CN1589161A - 涂层,涂布体及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

一种多层涂层，特别适用于涂布植入物，比如骨科和牙科植入物，特别是金属植入物。第一层中包括一种致密材料的结合涂层，该材料在体液中是不溶性的和惰性的。第二层中包括磷灰石和一种粘合剂。第一层保护金属植入物，防止其受到腐蚀，磷灰石溶解，以及与磷灰石和该粘合剂发生界面反应。该第二层中的磷灰石是一种生物活性剂，能与组织发生骨连接。通过该粘合剂，能调整涂层和金属基片之间的热膨胀系数。该多层涂层对植入物具有高结合强度，同时对周围体组织具有极佳的生物活性。

Description

涂层，涂布体及其制造方法
关于联邦资助研究和开发的声明
本发明在美国国家卫生研究所授予的批准号为NIH1R43AR47278-02的支持下进行。因此美国政府对本发明拥有权利。
发明领域
本发明涉及磷灰石材料，特别涉及含有磷灰石的涂层。
发明背景
合成磷灰石，包括羟磷灰石(HA)，Ca10(PO4)6(OH)2，氟磷灰石Ca10(PO4)6F2，或羟氟磷灰石Ca10(PO4)6(OH)2-xFx(x＜1)具有与生物磷灰石(Ca10-x(HPO4)x(OH)2-x)相似的组成，而生物磷灰石是骨等硬组织的主要成分。至少部分由于它们极佳的骨传导性，磷灰石被用来作为生物固定中金属植入物或假体(如，假髋)上的涂层。这种磷灰石涂层具有两个界面，一个是与接受植入物的组织之间的界面，一个是与植入物本身之间的界面。磷灰石涂层的优点，特别是在早期固定中的优点，包括降低植入物表面处纤维组织的生长，减轻植入位置的疼痛，和加快涂布有磷灰石的金属植入物表面上骨或其他期望组织的生长。
虽然磷灰石涂层对骨和组织具有积极作用，但是磷灰石-植入物界面也可能成为问题源。在《生物材料》(Biomaterials)17：397-404，1996中，报道了至少部分由于磷灰石和金属植入物的固有特性而使涂布有磷灰石的植入物发生问题的情况，这些固有特性包括：无定形磷灰石在体液中的溶解，磷灰石和金属基片之间热膨胀系数的不匹配，以及植入物使用寿命内金属-涂层界面的腐蚀。晶状磷灰石，特别是晶状羟磷灰石，相对不溶于体液，而无定形磷灰石和可溶性杂质，比如磷酸钙(即，Ca3(PO4)2，Ca4P2O9)和CaO，能溶于体液，使磷灰石层分开，和使涂层中产生裂纹。裂纹也可以由于磷灰石和金属基片之间热膨胀系数差别大而产生。比如，羟磷灰石的热膨胀系数是αHA＝13.3×10-6/℃，金属合金，比如Ti6Al4V，的热膨胀系数是αTi合金＝10.3×10-6/℃。
磷灰石-植入物界面中一旦形成单个裂纹，就会发展成相互连接的裂纹。磷灰石-植入物界面中的裂纹，特别是相互连接的裂纹，能使体液发生迁移。体液迁移会腐蚀钛合金基片，从而在磷灰石-植入物界面上形成高浓度的质子(H+)(反应式1)。高浓度的H+接触磷灰石/Ti界面时，会溶解磷灰石涂层(反应式2)，使植入的假体出现问题。]
                       (1)
    (2)因为界面局部区域中基本没有体液循环，所以反应(1)和(2)能连续发生，直到磷灰石/Ti界面几乎或完全分离，并形成大的互连裂纹。当这些大裂纹被周围体液润湿时，体液循环会快速中和局部质子，并提高pH至寻常生物水平。当pH不再是酸性时，磷灰石的溶解会停止；但是，这时磷灰石-植入物界面已经受到显著破坏。
因此有必要为金属基片，比如假体或植入物，提出一种改进的含有磷灰石的涂层。
发明概述
通过植入物涂层能减轻上述缺点和不利之处，这种涂层包括一个第一层，其具有第一热膨胀系数，并包括一种选自氧化物，氮化物，硼化物，碳化物，以及上述两种或多种物质混合的材料；这种涂层还包括一个位于第一层上的第二层，其具有第二热膨胀系数，并包括一种结晶度大于约90％的磷灰石和一种在体液中是惰性的粘合剂，其中第一和第二热膨胀系数之差小于或等于约1×10-6/℃。
本发明进一步公开了一种涂布过的植入物，其中包括一个第一层，其具有第一热膨胀系数，其第一表面位于植入物上，其第二表面位于第二层上，第一层中包括一种选自氧化物，氮化物，硼化物，碳化物，和上述两种或多种物质混合的材料；还包括一个第二层，其具有第二热膨胀系数，其第一表面与第一层相邻，第二层中包括一种结晶度大于约90％的磷灰石和一种在体液中是惰性的粘合剂；而且第一和第二热膨胀系数之差小于或等于约1×10-6/℃。
本发明进一步公开了一种制造涂布过的植入物的方法，包括以下步骤：在金属基片上沉积第一层，第一层中包含一种选自氧化物，氮化物，硼化物，碳化物，和上述两种或多种物质混合的材料；在第一层上沉积一种浆料，该浆料中包括一种结晶度大于约90％的磷灰石和一种在体液中是惰性的粘合剂，形成一种生涂层(green coating)；和烧结生涂层形成第二层。
一种已经公开的对植入物施加磷灰石涂层的方法中包括将磷灰石组合物直接涂布于植入物上。这种组合物是组分梯度的磷灰石-生物玻璃组合物。这些组合物中生物玻璃的作用是将羟磷灰石-生物玻璃组合物的热膨胀系数调节成金属基片的值，并提供额外的生物活性。但是，该梯度磷灰石-生物玻璃组合物涂层会在生物玻璃/Ti界面上发生界面反应(3)和(4)。
                  (3)
                (4)
反应中产生的氧气会形成大气泡，并降低界面结合强度。存在体液时会产生更多的裂纹，并因为生物玻璃在体液中的溶解度而快速延伸。涂层质量对过程参数很敏感。
本发明公开的涂层是一种多层涂层，特别适合作为植入物或假体的涂层，特别是在Ti，Ti6Al4V，CrCoMo，不锈钢合金，和类似物上。这里所说的植入物或假体还可以是指一种金属基片或待涂布的基片。该涂层的第一层是一种含有不溶于体液材料的致密层，这种材料可以是氧化物，氮化物，硼化物，碳化物及上述物质的混合。该第一层的第一表面位于金属基片(即，假体)上。该第一层的第二表面位于第二层的第一表面上。涂层的第二层是一种包含磷灰石和一种不溶于体液的粘合剂的组合物。不溶于体液的粘合剂可以是一种玻璃，比如，具有高SiO2含量(即，大于67.8％)的医用玻璃。优选磷灰石-粘合剂组合物中的磷灰石以垂直于植入物表面的梯度形式存在，其中，靠近第二层第二表面(组织界面)处的磷灰石浓度大于第二层第一表面(假体界面)处的磷灰石浓度。第二层的优选厚度是约5微米到约100微米。
本发明公开的多层涂层具有多个优点。使用第一层或致密涂层能分隔第二层和金属植入物，从而防止第二层中的磷灰石或玻璃与金属基片发生反应。在含有磷灰石的层中使用不溶性粘合剂使调节涂层的热膨胀系数成为可能，从而减少或消除由于第一和第二层以及基片之间热膨胀系数不匹配而导致分层的现象。因此，该多层涂层具有与组织很好的生物反应性以及彼此之间和对金属基片很好的粘性。
多层涂层的实例如附图1和2所示。第一层2是一种致密层，其中包含一种不溶于体液的化合物，第一层位于金属基片4上。第二层6是一种磷灰石和一种不溶性玻璃的混合物，上表面(即，与组织界面相邻)中含有纯的或接近纯的磷灰石。附图2中位于第二层上的可选第三层8中包含羟磷灰石。第一层起到第二层和金属基片之间反应障的作用。第二层为植入物表面上骨的加速生长提供生物活性。可选的第三层提供额外的生物活性。多层结构能使生物适应性和界面结合强度最大化。
第一层中包含一种不溶于体液的化合物。这里所说的体液是指哺乳动物体中的生理液体，特别是一种能与假体接触的液体。体液包括关节液，血液，脑脊髓液，唾液，和类似液体。比如，关节液是一种含有若干有机化合物，蛋白质，和金属的氯化物盐，磷酸盐，和硫酸盐的水溶液，这种金属可以是钙，镁，钾，和钠。哺乳动物的实例包括人类，狗，猫，马，和类似动物。
不溶于体液的材料选自氧化物，氮化物，碳化物，硼化物，和含有上述一种或多种物质的组合物。氧化物实例包括但并不限于Al2O3，Fe2O3，Y2O3，Cr2O3，MnO2，TiO2，SiO2，ZrO2，HfO2，和上述氧化物的组合。氮化物实例包括但并不限于TiN，CrN，ZrN，TiON，TiAlON和上述氮化物的组合。碳化物实例包括但并不限于TiC，CrC，ZrC，TiCN，TiAlCN和上述碳化物的组合。硼化物实例包括但并不限于TiB2，CrB，ZrB2和上述硼化物的组合。优选第一层中包含一种氮化物。更优选第一层中包含氮化钛(TiN)，氮化锆(ZrN)，氮化铬(CrN)，氮化铝钛(TiAlN或AlTiN)，以及上述一种或多种氮化物的组合。这种氮化物是生物相适应的，能抵抗体液腐蚀，但是具有不同的氧化温度，列在表1中。氧化温度越高，抗腐蚀性越好。
                         表1.氮化物涂层特性
    TiN     ZrN     CrN     TiAlN
  生物相适应性     极佳     极佳     极佳     极佳
  抗腐蚀性     是     是     是     是
  氧化温度     500℃     500/600℃     700℃     800℃
通常，选择致密的第一层物质，使其热膨胀系数与基片(即，植入物)的热膨胀系数之差小于或等于约1×10-6/℃。第一层的厚度优选是约0.5微米到约10.0微米。如果第一层厚度小于约0.5微米，则该层厚度不足以保护植入物防止其被腐蚀并提供一种扩散膜。如果该层厚度大于约10.0微米，由于涂覆过程后残余应力大，会使该层与植入物分离。
第一层提供了一种致密层，起到了腐蚀抑制层的作用，能减轻植入物在体液中的腐蚀。由钛，钛合金(Ti6Al4V)，不锈钢，和钴-铬合金制成的植入物会在体液中被腐蚀。当这些金属腐蚀时，形成一种不可逆的多孔氧化物表面层。该多孔氧化物层产生质子(溶液中的H+)，加速磷灰石的溶液，因此磷灰石-植入物界面被破坏，如反应式(1)和(2)中所示。多孔氧化物膜加速植入物失效，而致密层(即，氧化物，氮化物，硼化物和/或碳化物)能保护植入物。
比如，含有一种氮化物的第一层，比纯金属具有高得多的抗腐蚀性，因此能保护金属植入物。即使多层涂层中的其他层中具有能使体液渗透的裂纹，第一层也能提供一种屏障，减少体液与金属植入物的接触。比如，根据热力学计算，第一层TiN会在体液中发生反应式(5)所示的腐蚀。该氮化物腐蚀后生成铵离子，使磷灰石-氮化钛界面区域的局部pH更趋向碱性。结果是，磷灰石晶体保持稳定。因此，使用与植入物接触的致密第一层，能改善长期使用中羟磷灰石和金属植入物之间界面结合变差的问题。
                  (5)
该第一层还提供了一种反应障，能减少或消除金属植入物和涂层第二层组分，磷灰石和粘合剂，即，玻璃，之间发生的反应。植入物可以由钛合金(Ti6Al4V)，不锈钢，和钴-铬合金制成，这些都是活性金属，即，很容易与玻璃中的二氧化硅(在后续烧结过程中)反应生成硅化钛和氧气的金属。如上文所讨论，氧气会在玻璃/Ti合金界面区域上形成气泡，这对界面结合是有害的。金属植入物上的TiN致密第一层涂层会减少金属合金和其他层之间发生的反应。
第一层还能在其与植入物和第二层的界面上提供金属键合。通过界面的化学势梯度差异可以建立起跨界面的逆流扩散。虽然程度不同，但是氮化物，氧化物，硼化物和碳化物都能发生这种扩散。当来自第一层的原子在烧结条件下扩散入金属植入物表面时，就形成了金属键。比如，在约900℃的烧结温度下，来自TiN第一层的氮原子会扩散入Ti6Al4V合金，Al和V会从Ti6Al4V基片扩散入TiN。
而且，当烧结是在有氧存在下进行时，在第一层和基片及第二层的界面上会发生化学反应。比如，当第一层是一种氮化物时，表面反应会形成一薄层氧化物，即，氧氮化物。第一和第二层的界面上形成的氧氮化物能促进烧结过程中对第二层组分的润湿和扩散，从而有效形成另一个中间层。化学扩散形成的键(即，金属键)非常强，使界面具有非常强的结合强度。
第二层包括一种不溶于体液的粘合剂和一种磷灰石。涂层第二层中的磷灰石是一种生物相适应的磷灰石，优选是羟磷灰石Ca10(PO4)6(OH)2，氟磷灰石Ca10(PO4)6F2，羟氟磷灰石Ca10(PO4)6(OH)2-xFx(x＜1)，及类似物。对金属髋，膝，脊柱，和其他骨科植入物而言，优选的涂层物质是羟磷灰石，对涂覆牙科植入物而言，优选氟磷灰石和羟氟磷灰石。
第二层中的磷灰石具有高结晶度，能将涂层溶解问题降至最低。高结晶度是指结晶度等于或大于约90％，优选等于或大于约95％，更优选等于或大于约98％。在体内条件下，晶状磷灰石在体液中是相对不溶的。无定形磷灰石和其他磷酸钙是溶于体液的。虽然没有理论支持，但是据信晶状磷灰石不会明显地溶于体液，从而在植入物的使用期内能使涂层厚度基本保持一致，并提高植入物的长期耐用性。
相似的，第二层中磷灰石的纯度大于或等于约90％，优选大于或等于约95％，更优选大于或等于约98％，最优选大于或等于约99％。在高温高压下用高压釜处理初始磷灰石粉末，能获得高结晶度和高纯度，形成高度结晶的磷灰石。或者，可以通过液体中的化学反应制备磷灰石原料，通过高纯度的原料和高pH条件控制其组成，在只有磷灰石相才是稳定的条件下，可以从溶液中除去其他可溶性物质，比如磷酸三钙和磷酸四钙。在粘合剂存在下通过低温烧结可保持结晶度和纯度。磷灰石-玻璃涂层的烧结温度低于约950℃。在这个低温烧结温度下，磷灰石的稳定性很高，即，几乎没有磷灰石会转变成无定形相或分解。另外，粘合剂熔融后会包封磷灰石颗粒，在很大程度上防止磷灰石分解。
磷灰石可以具有微米级(大于0.1微米到最大值是约100微米)或纳米级(小于约100纳米)粒径。要使生物活性最大，优选在层中含有纳米级磷灰石(纳米磷灰石)。纳米结构或纳米级磷灰石是指磷灰石最大粒径是约100纳米。
使用具有纳米尺寸晶粒的磷灰石有多个优点。首先，纳米尺寸磷灰石晶粒具有比大颗粒更高的表面积对体积百分比，从而表面上的原子百分数更高。对纳米级羟磷灰石(纳米HA)而言，粒径为100纳米的表面原子百分比是6％，这比10.0微米(μm)羟磷灰石晶粒的表面原子百分数(0.06％)高100倍，如附图3所示。另外，如果羟磷灰石粒径降至2纳米(nm)，则高达约100％的原子都位于表面上，从而处于晶粒间界上。虽然没有理论支持，但是据信磷灰石涂层表面上原子百分数越高，从体液中沉积的新鲜生物磷灰石就越多。显著提高生物磷灰石的沉积有助于涂层上和涂层中的新骨生长和其他组织的生长。涂层中骨和组织的生长会提高涂层-组织界面上的固定。
第二个优点是，使用纳米尺寸磷灰石晶粒能加强磷灰石-粘合剂组合物本身强度。纳米尺寸的磷灰石晶粒对组合物涂层具有分散加强效应，使涂层本身强度增大。纳米尺寸晶粒的这种分散加强机理长久以来已经在钢铁，陶瓷，和橡胶工业中为人所知。本发明公开的涂层将同样的加强机理应用于生物医学材料。
第三，使用纳米尺寸磷灰石晶粒能帮助植入物的早期固定，因为磷灰石表面原子数越多，植入位置的愈合就越快。早期固定能减少植入物的微运动，从而减少磨损碎屑颗粒迁移进入涂层/植入物界面区域。早期固定还有助于延长植入物的使用寿命。
第二层中还包括一种不溶于体液的粘合剂。优选该粘合剂在生物样品中是惰性的。对玻璃材料而言，这里所说的惰性是指玻璃不与体液或体组织反应。优选的不溶性材料是一种玻璃，比如，一种在中性溶液中具有很好稳定性的硼硅酸盐玻璃，比如用于注射器等医用设备的玻璃。优选的玻璃组合物中包含占该玻璃总重量约67.8-80重量％的SiO2，约4-6重量％的Al2O3，约6-12重量％的B2O3，约8-15重量％的(Na2O，K2O，和Li2O)，约0.5-3.0重量％的(ZrO2+TiO2)，和约0.5-4.0重量％的(BaO，ZnO，MgO，和CaO)。优选玻璃的热膨胀系数是约4.0-8.0×10-6/℃。玻璃的优选组成将在下文详述。
SiO2形成玻璃的基本骨架，使玻璃具有均匀结构。如果SiO2含量小于约67.8重量％，则该玻璃的热膨胀系数就太高，无法将第二层的热膨胀系数调节至与第一层和金属基片的值相似。当第二层的热膨胀系数明显不同于第一层的值(即，差别大于约1.0×10-6/℃)时，涂层会从金属基片上脱落。另外，当SiO2含量大于约80重量％时，玻璃的热膨胀系数就太低，无法将第二层的热膨胀系数调节至与金属基片或第一层的值相似。
Al2O3能将硼硅酸盐玻璃的相分离现象降至最低。虽然没有理论支持，但是据信Al2O3使玻璃在体液中变得更稳定。如果Al2O3含量小于约4重量％，则玻璃熔融时的化学稳定性太低。如果Al2O3含量大于约6重量％，则玻璃的化学稳定性太低，比如在37℃的体液中。而且，玻璃在高温时的熔点和粘度会变得太高，导致第二层烧结困难。
B2O3可以形成玻璃的另一种基本骨架，降低玻璃的熔点，使玻璃变得更稳定(即，起到抗结晶剂的作用)。如果B2O3含量小于约6重量％，则硼硅酸盐玻璃熔点变高，相对更易结晶。如果B2O3含量大于约12重量％，则硼硅酸盐玻璃会分离成两相玻璃(即，一种硼酸盐玻璃和一种硅酸盐玻璃)。玻璃相分离和结晶现象都会导致玻璃在体液中的化学稳定性降低。
Na2O，K2O和Li2O能在SiO2和B2O3骨架之间提供桥氧。如果(Na2O，K2O，和Li2O)含量小于约8重量％，可能没有足够的桥氧来连接两种骨架。对熔融玻璃而言，其粘度太高。如果(Na2O，K2O，和Li2O)含量大于约15重量％，则两种骨架很容易断裂，导致形成易结晶的玻璃。(Na2O，K2O，和Li2O)含量大于约8-12重量％时，会降低玻璃在体液中的化学稳定性，使该玻璃不适合应用于金属涂层。
还可以使用BaO，ZnO，MgO和CaO，或用它们来替代至少部分Na2O，来提高玻璃在体液中的化学稳定性。这些化合物的优选量是约0.5-4重量％。如果含量大于约4.0重量％，则玻璃要么变得更易碎和对熔融过程更敏感，要么变得更多孔。
可以用少量ZrO2和TiO2(约0.5-3.0重量％)来提高硼硅酸盐玻璃在体液中的化学稳定性，但是大量ZrO2和TiO2(即，大于约3.0重量％)会使玻璃发生结晶。
虽然没有理论支持，但是据信向第二层中添加玻璃能调节涂层的热膨胀系数。磷灰石-粘合剂层的热膨胀系数α可以用等式(6)表示，其中Wh和Wg表示磷灰石和玻璃的体积分数，αh和αg分别表示磷灰石和玻璃的热膨胀系数，其中a和b是常数。比如，羟磷灰石的热膨胀系数(13.3×10-6/℃)大于Ti和Ti6Al4V植入物的值(对钛是9.6×10-6/℃，对Ti6Al4V是10.3×10-6/℃)。可以选择较低的αg，使组合物涂层的α尽可能接近金属植入物或第一层的α。如果热膨胀系数差别小于约1.0×10-6/℃，则当涂层厚度小于约100微米时，第二层会产生裂纹。
α＝aWhαh+bWgαg                      (6)不锈钢植入物的热膨胀系数是14-17×10-6/℃，比羟磷灰石的值高得多。要使不锈钢或CoCr合金植入物的热膨胀系数与第二层相适应，可以在不锈钢或CoCr合金上形成一个Ti，Ti6Al4V，Al2O3，TiN或其它中间层。这样，第二层的热膨胀系数就能与基片或基片上的涂层相匹配，基片上的涂层包括本发明公开的致密层或第一层。TiN的系数是9.6×10-6/℃，与Ti6Al4V的值非常接近。当基片上的涂层与第二层具有相似热膨胀系数时，热膨胀系数的不匹配降至最低。
向第二层中引入玻璃的另一个优点是能调节层烧结温度至低于Ti，Ti6Al4V，不锈钢，和CoCrMo，及类似物的相转变温度。典型金属物质相的转变温度是约975℃。低于975℃时，金属的机械性能得以保持。高于975℃时，金属的机械性能受到损害。而且，化学计量的羟磷灰石在温度低于约1000℃时，在空气和真空中是稳定的。但是，磷灰石，特别是羟磷灰石的烧结温度超过1000℃，通常是1100-1300℃。为了降低第二层的烧结温度，要向第二层中引入粘合剂，即玻璃。玻璃在较低温度范围(500-975℃)下会变软。通过调节玻璃的添加量和玻璃的组成，可以达到低温(低于或等于约975℃)烧结目的。
低温烧结的优点是保持磷灰石结晶度，保持磷灰石纯度，和保持磷灰石粒径。高结晶度和纯度来自于两个因素，原料和烧结过程。高温(即，大于约1000℃)烧结会生成无定形相磷灰石，并导致磷灰石在体液中分解。低温(即，小于约975℃)会使磷灰石在晶相具有非常高的稳定性，即，磷灰石不会转变成无定形相并分解。另外，烧结时玻璃会发生熔融，并包封纳米级磷灰石颗粒，防止磷灰石在水蒸气压较低环境中分解。
在第二层中使用玻璃的另一个好处是减少烧结时和烧结后裂纹的出现。Zhiitomirsky L.Gal-OR在《羟磷灰石的电泳沉积》(“ElectrophoreticDeposition of Hydroxyapatite”)，J.Mater.Sci.Med.8：213-219，1997中报告说，由于烧结发生的收缩，裂纹是在平行于植入物表面的方向上产生的。在第二层中混入玻璃时，假设磷灰石和玻璃组合物的烧结是液体烧结，即，烧结收缩是通过液体玻璃变形，而不是磷灰石收缩产生的。通过液体玻璃变形而非磷灰石收缩产生的烧结收缩会减少第二层中的裂纹。
在第二层中使用玻璃的另一个好处是能提高涂层结合强度。玻璃起到粘合剂的作用。这样，玻璃不仅粘合第二层中的磷灰石颗粒，还将第一层粘合于第二层上。而且，磷灰石-玻璃组合物可以在低于975℃的温度下烧结，从而减少无定形磷灰石和其他可溶性磷酸钙的形成。因此，第二层在体液中是稳定的，从而能在体内长期使用时保持粘合强度。
在第二层中，磷灰石占第二层总重量的约51-80重量％，不溶于体液的粘合剂(即，玻璃)占第二层总重量的约20％到约49％。优选组成是60-65重量％的磷灰石和35-40重量％的粘合剂。如果磷灰石含量小于约51重量％，则涂层粘合强度高(64兆帕)，但是生物活性低。如果磷灰石含量高于约80重量％，则生物活性高，但是粘合强度低(17兆帕，与传统热喷涂羟磷灰石涂层类似)。
在第二层中，磷灰石的分布可以是均匀的或存在浓度梯度。浓度梯度是指在垂直于植入物方向上，浓度从高向低变化，或从低向高变化。术语梯度并非暗示浓度均匀变化，虽然有这个可能。优选分布是，靠近组织界面的磷灰石重量百分比较高(即，约100％)，靠近第一层-第二层界面的磷灰石重量百分比较低(即，约1％到约30％)。在该实施方式中，第二层的热膨胀系数从一个界面逐渐变化到另一个界面，从而降低残余热应力。第二层涂层中磷灰石与玻璃的比例还取决于第一层。对Ti或Ti6Al4V植入物而言，第二层涂层中优选包含较少的磷灰石和较多的玻璃。对不锈钢和CoCrMo假体而言，较多磷灰石和较少玻璃比较合适。
第二层的优选厚度是约5微米到约100微米。总的来说，如果磷灰石-玻璃层厚度小于约5微米，则该涂层厚度不足以提供生物活性，而如果磷灰石-玻璃层厚度大于100微米，则该涂层也不会提供额外生物活性，而且成本更高。
多层涂层中可选包含一个优选与第二层的第二表面接触的第三层。该第三层优选包含一种磷灰石。与第二层相比，第三层中的磷灰石优选具有小于约90％，更优选小于约80％，最优选小于约70％的结晶度。第三层中的结晶度低于第二层，有助于植入物在周围组织中的同化。
该第三层中可选包含一种生理活性剂。或者，第二层上可以刷涂有一种生理活性剂。这里所说的活性剂是指一种具有诊断或治疗生理活性的试剂。因此，活性剂包括一种适用于体内定位析出试剂的可检测的示踪原子(比如，一种放射性示踪原子)。活性剂还包括可用于治疗疾病或处理病症的治疗试剂。可用于第三层中的生理活性剂包括但并不限于抗生素，抗感染剂，抗病毒剂，抗肿瘤剂，退热剂，止痛剂，消炎剂，治疗骨质疏松的药剂，酶，细胞分裂素，抗凝血剂，多糖，胶原蛋白，及其他。活性剂可以是蛋白质或肽试剂，DNA，RNA和PNA等核酸，和药剂。
抗生素的实例包括四环素，氨基糖苷，青霉素，先锋霉素，磺胺药物，琥珀酸钠氯霉素，红霉素，万古霉素，林可霉素，氯洁霉素，制霉菌素，两性霉素B，金刚胺，碘苷，对-氨基水杨酸，异烟肼，利福平，抗霉素D，光神霉素，道诺霉素，阿霉素，博莱霉素，长春灭瘟碱，长春新碱，甲苄肼，咪唑氨甲酰，及类似物。
抗肿瘤剂的实例包括亚德里亚霉素，道诺红菌素，紫杉酚，氨甲喋呤，和类似物。退热剂和止痛剂的实例包括阿司匹林，Motrin(美林，商品名)，布洛芬，甲氧基甲基萘乙酸，氯苯酰甲氧基甲基吲哚乙酸，醋氨酚，及类似物。
消炎剂的实例包括NSAIDS，阿司匹林，类固醇，地塞米松，氢化可的松，泼尼松，二氯苯胺苯乙酸钠，和类似物。
治疗骨质疏松和其他作用于骨和骨骼的药剂实例包括钙，阿仑磷酸盐，骨Gla肽，甲状旁腺激素及其活性组分，组蛋白H4-相关成骨和增生肽和突变，衍生物及其模拟物。
酶和辅酶的实例包括胰腺，左旋天门冬酰胺酶，玻璃糖酸酶，胰凝乳蛋白酶，胰蛋白酶，tPA，链激酶，尿激酶，胰酶，胶原酶，胰蛋白酶原，胰凝乳蛋白酶原，纤维蛋白溶酶原，链激酶，腺嘌呤环化酶，超氧化物歧化酶(SOD)，和类似物。
细胞分裂素的实例包括重排生长因子(TGFs)，成纤维细胞生长因子(FGFs)，血小板衍生生长因子(PDGFs)，表皮生长因子(EGFs)，结缔组织活化肽(CTAPs)，成骨因子，和生物活性模拟物，片段，以及这些生长因子的衍生物。重排生长因子(TGF)超基因系列物质是多官能调节蛋白质，通常是优选的。TGF超基因系列物质包括β重排生长因子(比如TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3)；骨形态成因蛋白质(比如，BMP-1，BMP-2，BMP-3，BMP-4，BMP-5，BMP-6，BMP-7，BMP-8，BMP-9)；肝素结合生长因子(比如，成纤维细胞生长因子(FGF)，表皮生长因子(EGF)，血小板衍生生长因子(PDGF)，类胰岛素生长因子(IGF)；抑制素(比如，抑制素A，抑制素B)；生长区分因子(比如，GDF-1)；和激活素(比如，激活素A，激活素B，激活素AB)。生长因子可以从哺乳动物细胞等天然或自然来源分离，或通过DNA重组技术或各种化学过程合成。另外，还可以使用这些因子的类似物，组分或衍生物，只要其具有至少部分原始分子的生物活性即可。比如，通过定位诱变的基因表达或其他基因工程技术制备模拟物。
抗凝血剂的实例包括华法令，肝素，水蛭素，和类似物。
作用于免疫系统的因子实例包括控制炎症和恶性肿瘤的因子和攻击传染性微生物的因子，比如超化性肽和舒缓激肽。
生理活性剂也可以是一种细胞。比如，可以引入间质干细胞生产与引入处组织同类的细胞。间质干细胞未加区别，因此可以通过活性剂的存在或对局部组织环境的作用(化学的，物理的，等)分别形成不同种类的新细胞。间质干细胞的实例包括成骨细胞，软骨细胞，和成纤维细胞。成骨细胞可以被引入骨缺陷处产生新骨；软骨细胞可以被引入软骨缺陷处产生新的软骨；成纤维细胞可以被引入需要新结缔组织处产生胶原；等。该细胞来源可以是同种或异种的。比如，细胞可以来源于不同于主样本的样本，并经过遗传修饰。
可以将生理活性剂通过混合掺入第三层中。或者将活性剂连接于合成聚合物的官能团上，将其掺入第三层中。使用官能活化的聚乙二醇共价结合生长因子等生理活性剂的过程如美国专利5162430中所述。这种组合物中包括容易被生物降解的键，比如被酶降解后，向目标组织中析出活性剂，发挥要求的治疗效果。
或者，以控制释放配方形式向第三层中添加生理活性剂。一种控制释放配方中包含分散或包封在共聚(乳酸/乙醇酸)等缓慢降解，无毒性，非抗原聚合物中的活性剂，如Kent，Lewis，Sanders和Tice在美国专利4675189中所述先锋性工作。可用的生物降解聚合物包括，聚乳酸(PLA)和共聚(乳酸/乙醇酸)(PLGA)。活性剂还可以被调配入胆固醇或其他脂基质颗粒，或硅塑料基质植入物中。其他缓释配方对本领域技术人员是显而易见的。参见J.R.Robinson所编《长效和控制释放给药系统》(Sustained and ControlledRelease Drug Delivery Systems)，Marcel Dekker，Inc.，New York，1978和R.W.Baker的《生物活性剂的控制释放》(Controlled Release ofBiologically Active Agents)，John Wiley & Sons，New York，1987。
活性剂可以按特定情况要求与各种其他试剂一起添加。药用赋形剂和载体溶液的配方对本领域技术人员是众所周知的。术语“有效量”是指为了获得理想效果需要的活性剂用量。因此，组合物的“组织生长促进量”是指为了产生可检测程度的组织生长促进效果需要的用量。本申请中的组织包括结缔组织，骨，软骨，和其它组织。实际用量是随尺寸，条件，病人性别和年龄等因素变化的有效量，本领域技术人员能够很容易地加以确定。
在另一个实施方式中，提供了一种涂覆有第一和第二层以及可选的第三层的基片或植入物。基片包括一种骨科或牙科假体或植入物。基片优选是一种金属基片。植入物包括代用物，假肢，加强物等，对硬组织而言是牙齿，人造牙根，人造骨，骨板，和类似物。植入物可以是人造髋，膝，脊柱，踝，指，手，腿，和类似物。基片的适用材料包括：金属，比如Ti，Ti6Al4V，CrCoMo，不锈钢，和类似物；和陶瓷材料。基片表面可以具有一定的孔隙度和粗糙度。需要的话，可以通过适当处理提高孔隙度和粗糙度，比如激光处理，砂磨，等离子喷涂，和类似技术。表面粗糙度是约10到约500微米，表面粗糙度并非关键因素。
在另一个实施方式中，提供了一种涂覆植入物的方法。将第一层沉积在金属植入物表面，沉积磷灰石和粘合剂组合物形成一个生涂层，以低于约975℃的温度烧结该生涂层，在金属基片上形成多层涂层。
基片可以是Ti，Ti6Al4V，不锈钢316，或ASTM F75的CoCrMo合金。可选在沉积第一层之前对样品进行喷砂处理。
如上文所详述，第一层可以包括氧化物，氮化物，硼化物和碳化物。第一层的沉积方法至少部分取决于后续磷灰石-粘合剂组合物的沉积方法。适用的第一层沉积方法包括等离子喷涂，烘焙，热分解，溅射，化学气相沉积(CVD)，阳极化，物理气相沉积(PVD)，和类似技术。对氧化物而言，当随后将用非电方法沉积磷灰石-粘合剂组合物时，化学气相沉积和阳极化是优选的，非电方法包括空气喷涂，浸渍涂层，刷涂，和类似技术。对氮化物，硼化物和碳化物而言，当将用电方法沉积磷灰石-粘合剂组合物时，CVD和PVD是优选的，电方法包括电泳沉积。
在第一层上沉积至少一种包含磷灰石，粘合剂和溶剂的浆料，形成磷灰石和粘合剂组合物的生涂层。溶剂选自水和有机溶剂，优选极性有机溶剂，比如含有1到约4个碳原子的醇。优选磷灰石是纳米级磷灰石。高压釜处理的粒径小于约40纳米和结晶度约为100％的羟磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)颗粒从Berkeley Biomaterials，Inc.，CA获得。其他纳米级羟磷灰石材料从AlfarAesar Inc.，MA获得，也可以采用Inframat内部过程。可以使用其他由化学沉淀和压热法制备的纳米级磷灰石，比如氟磷灰石Ca10(PO4)6F2，羟氟磷灰石Ca10(PO4)6(OH)2-xFx(x＜1)，和类似物。浆料中包含约30-100重量％的磷灰石。粘合剂的粒径取决于采用的涂覆方法。比如，对电泳沉积而言，优选的初始粘合剂粒径小于或等于约10微米。对刷涂而言，优选的初始粒径小于或等于约50微米。粒径是约1微米的玻璃粉末从Corning Glass Co.获得。玻璃的组成可以是占玻璃总重量67.8-75重量％的SiO2，4-6重量％的Al2O3，6-12重量％的B2O3，8-15重量％的(Na2O+K2O+Li2O)，0.5-3.0重量％的(ZrO2+TiO2)，和0.5-4.0重量％的(BaO+ZnO+MgO+CaO)。分散前，用高能球磨处理约3到约72小时，将玻璃粒径降至亚微米级。
浆料中的粉末含量可以占浆料总重量的5-20重量％。可以制备含有不同浓度磷灰石的浆料，比如占羟磷灰石和玻璃总重量的30％，40％，50％，55％，60％，70％，80％，和100％的磷灰石颗粒。
可以采用空气喷涂，浸渍涂覆，刷涂或电泳沉积(EPD)的方法，将浆料涂覆于第一层上。沉积时所用阳极是铂制或石墨的，阴极包括涂覆有致密层的金属基片。电极间的距离是约5到约25厘米。可以采用电镀过程进行EPD。
优选的生涂层中包含磷灰石在粘合剂中的浓度梯度。将含有递增浓度磷灰石的浆料涂覆于致密涂层的基片上，形成梯度。先制备多种浆料，然后将磷灰石浓度更高的层涂覆于前一层上。通过改变电压和时间(使用导电法)或者仅改变时间(采用非导电法)，控制沉积每层浆料时的涂层厚度。优选最靠近第一层的浆料层中的磷灰石浓度是约30重量％，离第一层最远的浆料层中磷灰石浓度是100重量％。涂覆后，浆料在室温或温度为10℃到200℃的烘箱中被烘干。
生涂层在低于约975℃的温度下烧结。烧结可以通过氧化和烧结两个步骤进行。氧化是在含有氧气的气氛中以约500℃到约800℃进行约30到约120分钟，形成含氧层。烧结是在氮气气氛中温度为约850℃到约975℃下进行5到30分钟。或者烧结在真空，氮气，氩气，氦气或其他惰性气氛中，以约500℃到小于约975℃的温度加热约5到约240分钟。预氧化步骤的升温速率控制在10℃/分钟，烧结步骤的升温速率控制在20℃/分钟。
在第一和第二层烧结之后，可以沉积可选的第三层，防止任何添加的生理活性剂发生分解。优选通过空气喷涂，浸渍涂覆，刷涂，或电泳沉积(EPD)技术沉积第三层。然后，将第三层干燥。
通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。
附图简要说明
附图1是一种多层涂布过的物件的实施方式的示意图。
附图2是另一种多层涂布过的物件的实施方式的示意图。
附图3是表面原子体积百分数随磷灰石粒径减小而增加的示意图，晶粒是球形的，并假设表面层厚度是1.0纳米。
附图4是含有纳米级羟磷灰石的烧结多层涂层(上图)和现有技术中单层羟磷灰石涂层(下图)的X射线衍射(XRD)图谱的对比。
附图5是纯羟磷灰石表面结构(左图)和多层涂层截面结构(右图)的扫描电镜显微照片(SEM)。
附图6是多层涂层(●)和现有技术中单层羟磷灰石涂层(■，◆)在模拟体液中进行体外试验时，结合强度对浸渍时间的图。
附图7是含有纳米尺寸晶粒羟磷灰石的多层涂层和现有技术中单层羟磷灰石涂层的电极化腐蚀曲线的对比。
附图8是多层涂层的金属/涂层界面结构(上图)和现有技术中单层羟磷灰石涂层(下图)的SEM显微照片。左图是电极化腐蚀和HF蚀刻之前的，右图是电极化腐蚀和HF蚀刻之后的。
附图9是多层涂层(●)和现有技术中单层羟磷灰石涂层(■，▲)在体外试验时，pH随浸渍时间变化的对比。
附图10是多层涂层和现有技术中单层羟磷灰石涂层被析出到模拟体液中的钙含量对比。
附图11是多层涂层和现有技术中单层羟磷灰石涂层在37℃的模拟体液中，一个月后重量损失的对比。
附图12(A)是涂层-植入物界面上抗裂强度可能结果的示意图，(B)是多层涂层的结果。
本发明优选实施方式
实施例1
基片是从Prudential Titanium Inc.，MA购得的Ti6Al4V。金属基片尺寸是1.0英寸直径乘0.125英寸厚度，经过喷砂处理。样品在Ionbond Inc.，NJ用PVD过程涂覆有TiN第一层。第一层厚度是约4微米。
第二层中包含稳定的硅酸盐玻璃和纳米级羟磷灰石粉末。硅酸盐玻璃的组成是67.8重量％的SiO2，10.30重量％的B2O3，8.30重量％的Na2O，5.20重量％的Al2O3，4.20重量％的K2O，2.10重量％的LiO2，1.05重量％的ZrO2，和1.05重量％的TiO2。玻璃被研磨成粉末，粒径小于约1.0微米。玻璃粉末在热水中是稳定的，热膨胀系数是7.8×10-6/℃。纳米级羟磷灰石由InframatCorporation采用化学沉淀和压热处理合成。羟磷灰石粒径是约30-50纳米。将羟磷灰石颗粒，医用玻璃颗粒，和2-丙醇球磨混合成浆料。浆料的固体含量是10重量％。
采用电泳沉积(EPD)形成纳米级羟磷灰石复合生涂层。在EPD过程中，阳极是铂，在沉积中是惰性的。阴极是TiN涂层过的Ti6Al4V基片。电极间的距离是10厘米。每个组合物都在5伏电泳沉积5分钟。依次电泳沉积30重量％的纳米级羟磷灰石浆料，50重量％的纳米级羟磷灰石浆料，60重量％的纳米级羟磷灰石浆料，80重量％的纳米级羟磷灰石浆料，和100重量％的纳米级羟磷灰石浆料。当生涂层组合物的总厚度达到约30微米时，结束EPD过程。在烘箱中以50℃将生涂层干燥过夜。
烧结分为两个阶段。第一阶段是在混合的干燥空气中以600℃加热30分钟，氧化TiN表面。氧化能提高玻璃对基片的润湿能力。第二阶段是以950℃烧结30分钟，使涂层致密。
实施例2
基片是从Prudential Titanium Inc.，MA购得的Ti。金属基片尺寸是1.0英寸直径乘0.125英寸厚度，经过喷砂处理。样品在Ionbond Inc.，NJ用PVD过程涂覆有TiN第一层。第一层厚度是约4微米。
第二层中包含稳定的硅酸盐玻璃和纳米级羟磷灰石粉末。硅酸盐玻璃的组成是70.80重量％的SiO2，9.30重量％的B2O3，8.30重量％的Na2O，5.20重量％的Al2O3，2.20重量％的K2O，2.10重量％的LiO2，1.05重量％的ZrO2，和1.05重量％的TiO2。玻璃被研磨成粉末，粒径小于约1.0微米。玻璃粉末在热水中是稳定的，热膨胀系数是6.6×10-6/℃。纳米级羟磷灰石由InframatCorporation采用化学沉淀和压热处理合成。羟磷灰石粒径是约30-50纳米。将羟磷灰石颗粒，医用玻璃颗粒，和2-丙醇球磨混合成浆料。浆料的固体含量是50重量％。
采用电泳沉积(EPD)形成多层纳米羟磷灰石复合生涂层。在EPD过程中，阳极是铂，在沉积中是惰性的。阴极是TiN涂覆的Ti6Al4V基片。电极间的距离是8厘米。每个组合物都在6伏电泳沉积3分钟。依次电泳沉积40重量％的纳米级羟磷灰石浆料，60重量％的纳米级羟磷灰石浆料，70重量％的纳米级羟磷灰石浆料，90重量％的纳米级羟磷灰石浆料，和100重量％的纳米级羟磷灰石浆料。当生涂层组合物的总厚度达到约40微米时，结束EPD过程。在烘箱中以80℃将生涂层干燥过夜。
烧结分为两个阶段。第一阶段是在混合的干燥空气中以550℃加热40分钟，氧化TiN表面。氧化能提高玻璃对基片的润湿能力。第二阶段是以970℃烧结60分钟，使涂层致密。
对比例1
原料羟磷灰石粉末从Alpha Aesar，Inc.购得。原料羟磷灰石先在1300℃烧结2小时，减小表面积。将烧结的羟磷灰石粉末压碎并用水盘磨2小时。将羟磷灰石水浆料喷雾干燥成粒径是40到60微米的烧结粉末。
将烧结粉末热喷涂至Ti6Al4V基片(ASTM F136)上。在等离子热喷涂之前，用氧化铝颗粒喷砂处理基片使其表面变粗糙。等离子热喷涂的参数是：次等离子气体氢气(H2)流速是2升/分钟，喷涂电流600安培，投射距离7.5厘米，涂层厚度约75微米。主等离子气体是氩气，流速是4升/分钟。载气是氩气，流速是3.2升/分钟。粉末投料速度是20克/分钟，表面速度7500厘米/分钟，横向速度是60厘米/分钟。
在一些情况下，对对比例1的涂层进行热处理(参见附图9的样品)。热处理是在氩气中以950℃加热2小时。X射线衍射数据表明热喷涂的羟磷灰石涂层经过热处理后，结晶度大于90％，其他10％是可溶性磷酸钙，比如Ca3(PO4)2和CaO。
对比例2
根据Yong等人在《由电沉积和碱处理过程制备的羟磷灰石涂层的表征和稳定性》(“Characterization and stability of hydroxyapatite coatingsprepared by an electrodeposition and alkaline-treated process”)，J.Biomed.Mater.Research.54：96-101，2000中的方法，对对比例2进行化学沉积。
多层涂层1和2的表征
用于表征涂层的方法如下文所详述：
用X射线衍射(XRD)研究合成粉末和涂层的结晶程度和种类。用CuKα辐射，0.02°/分钟的扫描阶(scanning step)，和10-60°的2θ范围进行XRD分析。用以下等式D＝0.89λ/[(W2-W0 2)1/2cosθ]计算粉末粒径D，其中λ是X射线束的波长(对CuKα1辐射，λ＝0.154纳米)，W是测试样品在2θ角度XRD峰的半宽，W0是标准样品峰的半宽，即，传统微米尺寸羟磷灰石热喷涂原料粉末在空气中以1300℃烧结2小时。
用光学显微镜，和与能量分散谱(EDS)联用的SEM检查和分析涂层/金属基片界面的抛光截面。用EDS对反应层和接近界面的涂层与合金进行元素分析。EDS分析的检测限是约1重量％，逐点分辨率是约1微米。
根据ASTM标准F 1147-99，“磷酸钙和金属涂层的拉伸试验标准测试方法”(“Standard Test Method for Tension Testing of Calcium Phosphateand Metallic Coatings”)，测量结合强度。
体外试验时，将面积为10×10毫米的样品在37℃的20毫升模拟体液(SBF)中浸渍一个月。SBF的组成列在表2中。用50毫摩尔/升的三羟甲基氨基甲烷[(CH2OH)3CNH2]和45毫摩尔/升的盐酸(HCl)将溶液缓冲为在36.5℃下pH是7.25的生理盐水。测试后，从液体中取出样品，在蒸馏水中冲洗并用喷气枪干燥以备进一步分析。为了进行比较，采用相同的步骤同时测试传统热喷涂HA涂层。
                                             表2.
                 Hank溶液的组成(一种模拟体液，10倍浓缩不含钙，镁和碳酸氢盐)
  化合物   NaCl     KCl   葡萄糖   KH2PO4   NaH2PO4   酚红
  浓度   80克/升     4克/升   10克/升   600毫克/升   475毫克/升   170毫克/升
在从Sigma Diagnostics，Inc.获得的Hank平衡盐溶液中对多层涂层的腐蚀进行测试。用去离子水将Hank溶液稀释10倍。将每个涂覆有Ti6Al4V的样品浸渍在塑料烧杯中的20毫升稀释Hank溶液中。为了保温，将八个塑料烧杯置于一个电加热的12英寸×10英寸×20英寸水浴中。用数字控温仪(Fisher Scientific，Model11-463-47 A)自动调节温度。用数字pH计(Corning，pH-25)记录含有多层涂覆样品的Hank溶液的pH值。用原子吸收测量从纳米级羟磷灰石涂层析出到Hank溶液中的钙。在测量前，用一系列标准钙溶液校准。对于结合强度测试而言，将20个多层涂覆的样品浸渍在37℃的400毫升Hank溶液中。在腐蚀测试中每暴露一个月，接续取出6个样品。为了进行比较，采用相同过程同时对传统热喷涂羟磷灰石涂层进行测试。
用100％稠环氧树脂将多层样品固定在样品支架上。用环氧树脂密封样品的未涂覆区域，使测试时只有含磷灰石的层暴露于Hank溶液中。含磷灰石的层作为工作电极，铂作为反电极，甘汞作为参比电极。实验中使用的仪器是Potentiostat/Galvanostat，Princeton Applied Research，Model 173。扫描范围是-0，2-3.0伏，扫描速度是0.02伏/分钟。
用3％的HF(氟化氢)溶液刷涂在多层涂层表面的抛光面上或多层涂层的抛光截面上，进行酸性蚀刻。作用3分钟后，用去离子水冲洗5次，洗去3％的氢氟酸。
测试结果如下。
附图4表示含有纳米尺寸羟磷灰石晶粒的多层涂层烧结后表面的XRD衍射图谱。XRD分析表明第二层中的是羟磷灰石单晶相。不含无定形羟磷灰石或其他磷酸钙相。羟磷灰石的宽峰表示其粒径是约60纳米(通过峰加宽计算方法求得)。根据ASTM标准D5357-98用积分峰面积和峰强度方法计算结晶度。将微米尺寸的羟磷灰石粉末在1300℃下烧结2小时作为标准样品。结果是：
(1).相对结晶度(峰强度比)＝(690/662)×100％＝104.23％
(2).相对结晶度(积分面积比)＝(3260/3136)×100％＝103.95％两种方法给出基本一致的最终结果，即，结晶度是104％，表示含有纳米尺寸羟磷灰石晶粒的多层涂层的结晶度与标准粉末相同。测试的标准偏差是4％。
附图5表示含有纳米尺寸羟磷灰石晶粒的多层涂层的表面结构(左图)和截面结构(右图)。羟磷灰石具有发育良好的结晶性质，而且涂层的最上层表面具有若干微米尺寸的孔。具有一些孔的纯羟磷灰石材料有利于新骨的结合，或与哺乳动物软组织的结合。而且，在Ti6Al4V基片上有以下层：一个粘结涂层膜和一个纳米级羟磷灰石梯度复合物涂层。这个结构具有以下性质。
(1).所有层都是非常致密的。粘结涂层是完全致密膜。纳米级羟磷灰石梯度复合物涂层是几乎没有孤立孔的致密层。纯羟磷灰石位于顶面上。
(2).所有界面都是紧密的，没有任何裂纹或孔。
(3).所有界面都通过原子扩散化学键合在一起。
所有测得的含有纳米尺寸羟磷灰石晶粒的多层涂层的结合强度都大于或等于约60兆帕(附图6)。测量误差是约10％，取决于所用胶水和熟化过程。所有测试的多层涂层样品在胶水上都失效，即，涂层的结合强度大于胶水结合的60兆帕强度。60兆帕的结合强度值大于FDA要求的50兆帕。对照物单层涂层的结合强度是30兆帕或更低。
附图6还表示结合强度是在37℃模拟体液(SBF)中浸渍时间的函数。实施例1和2的涂层具有比单层羟磷灰石涂层和化学沉积的单层羟磷灰石涂层在模拟体液中体外腐蚀前高得多的初始拉伸结合强度。在体外测试时，比如8个星期内，多层涂层的结合强度保持恒定值(＞60兆帕)，但是由等离子喷涂制备的单层涂层发生明显的结合强度损失(4星期内损失25％-30％)。化学沉淀的单层羟磷灰石涂层的结合强度损失较小，但是总强度低。
附图7表示多层涂层的抗腐蚀性。模拟体液中多层涂层的腐蚀比由热喷涂制备的单层羟磷灰石涂层小300倍。
附图8表示在模拟体液中电极化腐蚀前(附图7，左上)和在模拟体液中电极化腐蚀后(附图7，右上)，Ti6Al4V基片上多层涂层的含金属界面结构的SEM显微照片。很明显，电极化之前和之后，多层涂层都紧密地与Ti6Al4V基片结合。多层涂层/Ti界面几乎没有改变。与之成对比，在电极化腐蚀之前，热喷涂单层羟磷灰石涂层上已经有了一些裂纹(附图7，左下)。腐蚀后，界面完全分离，如附图8所示(右下)。
附图9表示多层涂层的pH随37℃时模拟体液中浸渍时间的改变。为了进行比较，在相同条件下对等离子喷涂的单层羟磷灰石涂层进行测试。发现含有纳米尺寸羟磷灰石晶粒的多层涂层在模拟体液中浸渍超过60天时，pH值恒定在6.5。但是，对等离子喷涂的单层羟磷灰石涂层而言，模拟体液的pH突然升高到9.7。两天后到达其最高值10.5。然后，pH逐渐减小至7.5并在30天内到达稳定值。这些曲线证明，在用模拟体液进行体外试验时，多层涂层比传统的单层热喷涂羟磷灰石涂层稳定得多。
附图10表示热喷涂(“T/S”)单层羟磷灰石涂层和实施例1与2的多层涂层的钙浓度随其浸渍时间的变化。钙浓度析出顺序可以表示为：
非热处理T/S HA涂层＞热处理T/S HA涂层＞＞多层涂层
两种热喷涂单层羟磷灰石涂层都表现出高钙析出，这是由于暴露于模拟体液中时，涂层中无定形羟磷灰石和其它磷酸钙杂质的溶解造成的。相反，实施例1和2的多层涂层浸渍61和90天后，模拟体液中的钙含量是零，表示没有钙被析出到模拟体液中。
附图11表示37℃时体外试验一个月后的羟磷灰石涂层的重量损失。总的趋势与附图10一致。热喷涂单层羟磷灰石涂层在模拟体液中浸渍一个月后的重量损失很大，而多层涂层在测试期间没有重量损失。
为了研究涂层的粘性，用刻压法定性评价界面的相对抗裂强度。附图12A是一种裂纹的示意图。当裂纹透过界面时，涂层的粘性差。当裂纹透过涂层时，涂层的粘性好。在涂层/金属界面的抛光截面上进行刻压试验(使用1微米Vickers金刚石四方锥)，所用负载范围是0.05到1.2千克，在室温空气中进行。如附图12B所示，多层涂层在涂层上有裂纹，而不是在界面上。因此多层涂层具有较好的粘性。
本发明公开的多层涂层特别适于作为金属植入物或假体的涂层。第一层是一种不溶于体液的致密层，比如TiN。第二层中包括磷灰石和一种不溶于体液的惰性粘合剂。磷灰石可以是纳米级的羟磷灰石，有利于第二层和组织的相互作用。粘合剂可以是含有大于67.8％的SiO2的玻璃。当将该多层涂层涂覆于金属基片上并暴露于体液中时，优选没有钙析出，没有pH变化和没有重量损失。该涂层应用于金属基片上时的拉伸强度优选大于或等于约60兆帕。而且，腐蚀电流密度小于约10-6毫安/平方厘米。涂覆有公开的多层涂层的植入物可以用作人造骨，膝，螺丝，牙齿，牙根，脊柱和其它类型的骨科和牙科材料。
参考优选实施例对本发明进行了说明，本领域技术人员可以在本发明范围内作出各种变化和用等同物替代要素。另外，可以在本发明的基本范围内进行多种修改使其适应于特定条件或材料。因此，本发明并不受限于公开的优选实施方式，也将包括所有在权利要求范围内的实施方式。

Claims (24)

1.一种植入物用的涂层，包括：
位于植入物上的第一层，具有第一热膨胀系数，包括一种选自氧化物，氮化物，硼化物，碳化物，和两种或多种上述物质混合物的材料；和
位于第一层上的第二层，具有第二热膨胀系数，包括一种结晶度大于约90％的磷灰石和一种在体液中是惰性的粘合剂；
其中该第一和第二热膨胀系数之差小于或等于约1×10-6/℃。
2.如权利要求1所述涂层，其特征在于该第一层中包括一种选自Al2O3，Fe2O3，Y2O3，Cr2O3，MnO2，TiO2，SiO2，ZrO2，HfO2，TiN，CrN，ZrN，TiON，TiAlON，TiC，CrC，ZrC，TiCN，TiAlCN，TiB2，CrB，ZrB2，和两种或多种上述物质组合的材料。
3.如上述权利要求任一项所述涂层，其特征在于磷灰石选自羟磷灰石，氟磷灰石，羟氟磷灰石，和两种或多种上述磷灰石的组合。
4.如上述权利要求任一项所述涂层，其特征在于第二层中的磷灰石具有约100纳米的最大粒度。
5.如上述权利要求任一项所述涂层，其特征在于该粘合剂包括一种含有占其总重量超过67.8重量％的SiO2的玻璃。
6.如上述权利要求任一项所述涂层，其特征在于该玻璃包含以比例总重量计的67.8-80重量％的SiO2，约4-6重量％的Al2O3，约6-12重量％的B2O3，约8-15重量％的(Na2O，K2O，和Li2O)，和约0.5-3.0重量％的(ZrO2+TiO2)。
7.如上述权利要求任一项所述涂层，其特征在于第二层中包括磷灰石浓度梯度，靠近第一层表面中该梯度中包含约1-30重量％的磷灰石，和靠近涂层-组织界面表面包含约100％的磷灰石，该梯度垂直于植入物。
8.如上述权利要求任一项所述涂层，其特征在于第一层的厚度为约0.5-10微米，第二层的厚度为约5-100微米。
9.如上述权利要求任一项所述涂层，其特征在于所述涂层还包括一个位于第二层上的第三层，该第三层中包含一种磷灰石。
10.如权利要求9所述涂层，其特征在于该第三层中还包括一种生理活性剂，选自抗生素，抗感染剂，抗病毒剂，抗肿瘤剂，退热剂，止痛剂，消炎剂，骨质疏松治疗剂，酶，细胞分裂素，抗凝血剂，多糖，胶原蛋白，细胞，和两种或多种上述活性剂的组合。
11.如权利要求10所述涂层，其特征在于该生理活性剂包括一种可控释放配方。
12.一种包含如上述权利要求任一项所述涂层的涂布过的植入物。
13.如权利要求12所述涂布过的植入物，其特征在于该植入物包括一种金属，选自Ti，Ti6Al4V，CrCoMo，和不锈钢合金。
14.如权利要求12或13所述涂布过的植入物，其特征在于该植入物是一种假体，选自牙科假体，髋，膝，脊柱，踝，指，手，和腿。
15.一种制造涂布过的植入物的方法，包括：
提供一种金属植入物；
在植入物上沉积第一层，其中该第一层包括一种选自氧化物，氮化物，硼化物，碳化物，和两种或多种上述物质混合物的材料；
形成至少一种包含磷灰石和粘合剂的浆料，其中该磷灰石的结晶度大于约90％，其中的粘合剂在体液中是惰性的；
在第一层上沉积该浆料形成一种生涂层；和
烧结该生涂层形成第二层。
16.如权利要求15所述方法，其特征在于沉积第一层的方法包括阳极化，化学气相沉积或物理气相沉积。
17.如权利要求15或16所述方法，其特征在于该第一层中包括一种选自Al2O3，Fe2O3，Y2O3，Cr2O3，MnO2，TiO2，SiO2，ZrO2，HfO2，TiN，CrN，ZrN，TiON，TiAlON，TiC，CrC，ZrC，TiCN，TiAlCN，TiB2，CrB，ZrB2，和两种或多种上述物质组合的材料。
18.如权利要求15，16或17所述方法，其特征在于该磷灰石包括羟磷灰石，其中的羟磷灰石具有约100纳米的最大粒度。
19.如权利要求15，16，17或18所述方法，其特征在于该粘合剂包括一种含有超过67.8重量％SiO2的玻璃。
20.如权利要求15，16，17，18或19所述方法，其特征在于所述方法还包括形成多种浆料的步骤，其中每种浆料各自含有30-100重量％的磷灰石。
21.如权利要求20所述方法，其特征在于沉积浆料变阻包括多种浆料的沉积，其中每种沉积的浆料都含有比现有浆料更高的磷灰石含量。
22.如权利要求21所述方法，其特征在于最后沉积的浆料含有约100％的磷灰石。
23.如权利要求15，16，17，18，19，20，21，或22所述方法，其特征在于烧结是在小于或等于约975℃温度下进行的。
24.如权利要求15，16，17，18，19，20，21，22或23所述方法，其特征在于该金属植入物包括一种金属，选自Ti，Ti6Al4V，CrCoMo，和不锈钢合金。
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