CN1569041A - 一种具有抗癌镇痛作用的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种源于单味中药的具有抗癌镇痛作用的药物组合物,其可静脉给药,包括含尿嘧啶、6-氧嘌呤与氨基酸的宽体金线蛭提取物和注射用水。
Description
技术领域
本发明涉及从单味中药中提取具有抗癌镇痛作用的有效部位,以及含有该有效部位的药物组合物。
背景技术
水蛭是虫类动物药,我国药典中收载了三种水蛭,即:宽体金线蛭(Whitmania pigrawhitman),亦称为“宽体蚂蟥”,日本医蛭(Hirude nipponica whitman)和柳叶蚂蟥(Whitmaniaaccanulata whitman),柳叶蚂蟥也称茶色蛭。日本医蛭为性猛嗜血的医蛭,宽体金线蛭则体大温和。不同的水蛭品种其所含成分是不同的。日本医蛭成分中含蛋白质,主要为水蛭素(Hirudin),其是含有65-66个氨基酸硷基组成的单链多肽,分子量为7000,对凝血酶有高度的亲和力,形成共价键相结合的可逆性复合物。水蛭素易溶于水、生理盐水及吡啶中,不溶于醇、醚、丙酮及苯,在空气中遇热或在稀酸中均易破坏,干燥的水蛭药材中水蛭素已被破坏。此外还有透明质酸酶、抗血纤维蛋白溶酶和血管扩张素等,它们在活血化瘀功效中起着重要的作用。曾有人对药典收载的三种水蛭的活性成分和药理作用作了比较,研究结果表明:只有日本医蛭具有明显的抗凝血酶活性,宽体金钱蛭(蚂蟥)中则无此活性。
涉及水蛭的应用与研究很多,主要集中在二方面:国内申请涉及用含水蛭的复方治疗各类疾病,尤其是肿瘤与心脑血管病;国外申请均为从水蛭中提取和纯化具有抗凝血作用的成分。例如:中国专利申请号为94114000的阻瘤丹及其生产工艺,其产品包括水蛭、仙鹤草、薏仁米、川芎、赤芍的成分;中国专利申请号为88100417的癌静注射剂的制作方法,由元寸、牛黄、水蛭等中药为原料制备;外国申请的申请号为89104078的由南美水蛭中提取和纯化抗凝血成分;申请号为94190422的胶原蛋白激活的血小板凝集抑制剂。
发明人曾申请过有关用水蛭与海藻组配制备抗肿瘤的中药注射液的专利,其虽有疗效,但复方中的海藻在制备过程中产生一些问题。如海藻中含有大量脂肪、蛋白质和海藻多糖,不但使提取纯化过程困难,而且影响到制剂的稳定性、澄明度。例如含有海藻使提取物呈现酱油色,需要反复使用活性碳脱色,但多次脱色使有效成份损失,影响疗效,且不利于临床用药与工业化生产。该申请中没有公开具体的水蛭种类。
发明内容
为从中药材中提取临床疗效显著抗癌镇痛药物有效部位,并制成稳定的药物制剂,需要通过实验研究,进一步筛选药材、简化药材,尽可能用单味药材达到复方药物的效果,同时提取分离有效部分,了解有效部位的有关化学成分,并采用相对易于工业化生产的制备方法。
为解决上述问题,本发明提供如下技术方案。
一种可静脉给药的药物组合物,其包括宽体金线蛭的提取物,该提取物通过下述方法制备:取干燥宽体金线蛭,研磨成粉后用C1-C6醇提取,得C1-C6醇提取液;除去C1-C6醇提取液中的C1-C6醇溶剂后,得C1-C6醇提取物;再用乙酸乙酯和/或乙酸甲酯提取C1-C6醇提取物,得乙酸乙酯和/或乙酸甲酯提取液;除去乙酸乙酯和/或乙酸甲酯提取液中的乙酸乙酯和/或乙酸甲酯溶剂后,得宽体金线蛭的提取物。该制备方法中所述提取用的C1-C6醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙烯醇、丁醇、戊醇、己醇、环戊醇、环己醇,或者它们的混合物;提取方法是室温浸泡、加热回流提取和/或常规萃取。该制备方法中所用乙醇为85-98%乙醇。
前述药物组合物,其提取物中包括尿嘧啶、6-氧嘌呤与氨基酸。其中氨基酸主要为苏氨酸、丝氨酸、丙氨酸、胱氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和/或苯丙氨酸。
所述药物组合物,可进一步包括注射用水,将提取物与注射用水按1∶550比例混合,即1克提取物加550毫升水,每毫升注射液相当于含药材宽体金线蛭20-100mg。
所述药物组合物,较好的是每毫升注射液相当于含宽体金线蛭30-80mg;更适宜为每毫升注射液相当于含宽体金线蛭40-60mg。
该药物组合物,其注射液的紫外光谱测定在259~260nm处有最大吸收峰。
所述药物组合物,其注射液中尿嘧啶含量不低于0.3μg/ml,6-氧嘌呤含量不低于0.18μg/ml,氨基酸含量不低于4μg/ml。
本发明筛选了三种药典收载的水蛭,最终证明宽体金线蛭(简称水蛭,下同)的疗效最佳,且没有日本医蛭(Hirude nipponica whitman)和柳叶蚂蟥的抗凝血酶活性。宽体金线蛭提取物为单味中药宽体金线蛭的有效部位,用单味水蛭药材达到复方药物的效果,既减小了工艺的复杂程度与难度,又保证了抗癌镇痛的疗效,尤其是镇痛效果极为显著。与阳性对照药阿斯匹林相比,低剂量的镇痛效果与阿斯匹林相当,中剂量优于阿斯匹林,但是,无论是低剂量还是高剂量的实验数据均表明,水蛭提取物的镇痛作用的时间要远优于阿斯匹林,这对于需要长期进行镇痛治疗的癌症患者是非常适合的,更何况水蛭提取物本身亦有抗癌作用。单纯使用没有抗凝血酶活性成份的宽体金线蛭,也使得疗效明确,针对性强,同时也减少了提取分离过程的复杂程度。
本发明革除了海藻,也就省去了对海藻中所含的大量脂肪、蛋白质和海藻多糖的去除工艺,使得提取纯化工艺相对简单,而且能够保证制剂的稳定性、澄明度,有效成份含量稳定且提高,利于临床用药与工业化生产。
一、本发明水蛭提取物的镇痛作用的研究:
大鼠尾尖压痛法:
实验目的:观察本发明水蛭提取物对正常大鼠的镇痛作用。实验材料:药物:本发明水蛭提取物注射液,0.1g×2ml×10.批号950526。动物:SD大鼠,体重140±20g。
实验方法:用大鼠压痛测定仪,测定体重 140±20g的SD大鼠尾尖的痛阈,以产生嘶叫作为痛阈值,连续二次,取其平均值作为给药前对照,28只大鼠分成四组,分别为阴性对照(生理盐水),阳性对照(阿斯匹林),本发明水蛭提取物(低剂量、高剂量),观察一次iV给药后1,2,5小时(h)时痛阈的变化.。实验结果见表1。
表1、本发明水蛭提取物注射液静脉给药前后大鼠痛阈增高值(n=7)
剂量 用药后痛阈增高值(mmHg)(X±SD)
组别 (g/kg) 1h 2h 5h
本发明水蛭提取物 0.33 20±17** 31±19** 13±14*
本发明水蛭提取物 1.0 26±10*** 51±19*** 36±22**
生理盐水(阴) 等容量 1±13 13±11 8±14
阿斯匹林(阳) 0.5 23±14** 33±8*** 0±12*
与阴性对照组相比:**P<0.05 ***P<0.01
二、本发明水蛭提取物注射液对肿瘤细胞生长的影响:
实验目的:观察本品对体外培养的肿瘤细胞生长的影响。
实验材料:样品:本发明水蛭提取物注射液0.1g×2ml×10,批号950428。细胞株:胃癌823,Jurkat T淋巴细胞
实验方法:受试细胞在10%小牛血清的1640培养基中,置5%二氧化碳,37℃培养至一定数量后,室温1500rpm离心10分钟,收集细胞,调节细胞浓度为108/ml,于95孔培养板中,每孔加入200ul细胞悬液,加入不同浓度的本发明水蛭提取物注射液和IUCi3H-TDR,继续培养三天,测定每孔细胞同位素的掺入量(cpm)。
实验结果:本品对人胃癌细胞823和Jurkat T淋巴细胞均有显著抑制生长的作用,结果见表2,表3。
表2、本发明水蛭提取物注射液对人胃癌细胞823生长的抑制作用
3HTdR的掺入量(cpm×10-3)
本发明水蛭提取物(0.05g/ml)
加入量(ul) 0 10 15 20 25 30
1 0.9±0.2 0.9±0.08 0.2±0.9 0.2±0.08 0.3±0.2 0.2±0.03
2 1.5±0.4 1.3±0.2 0.2±0.01 0.2±0.01 0.2±0.1 0.2±0.07
3 1.5±0.4 1.2±0.2 0.2±0.01 0.2±0.01 0.3±0.02 0.2±0.04
P值 <0.5 <0.001 <0.001 <0.01 <0.001
表3、本发明水蛭提取物注射液对Jurkat T淋巴细胞生长的抑制作用
3HTdR的掺入量(cpm×10-3)
本发明水蛭提取物(0.05g/ml)
加入量(ul) 0 4 8 12 16 20
1 7.3±0.1 6.2±1.0 1.3±0.4 1.2±0.09 1.3±0.1 1.1±0.05
2 4.7±0.1 3.4±0.3 0.6±0.01 1.0±0.1 0.8±0.2 0.9±0.1
3 5.7±0.1 2.1±0.2 1.1±0.1 0.9±0.01 1.3±0.02 0.6±0.05
P值 >0.2 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001
三、本发明水蛭提取物注射液急性毒性试验
小鼠最大耐受量测定
经预试本发明水蛭提取物注射液因受浓度和体积限制,一次给药无法测出LD50,故做最大耐受量测定,选用拟推荐临床试验的给药途径,以最大浓度(500%)、最大体积(50ml/kg)的药量一次给予小鼠,观察7天,20只小鼠均无一死亡,未见明显的毒性症状,活动正常。测得本发明水蛭提取物注射液小鼠静脉给药最大耐受量为50ml/kg(每50ml含生药250g),即相当生药250g/kg,按动物系数计算,相当于成人临床每日有效量(2g/70kg)的950倍。
四、本发明水蛭提取物注射液毒理学研究结果:
1、一般药理试验:采用杂种犬和青紫兰家兔在麻醉情况下,首先测定给药前正常家犬、家兔的血压、呼吸、心率及EKG,然后静脉注射本发明水蛭提取物60、240、1000mg/kg和10、50、500mg/kg三个剂量组,观察给药后上述各项指标的变化,结果家犬和家免剂量分别高达1000mg/kg和500mg/kg时对血压、心率、呼吸、心电图均无明显影响,经统计学处理无显著性差异;对清醒动物K.M种小鼠注射本发明水蛭提取物1000mg/kg,观察7天,结果自发性活动正常,精神神经系统无明显的兴奋或抑制现象,毛发光润,饮食、粪便未见异常,说明本发明水蛭提取物注射液对神经系统、心血管系统和呼吸系统均无毒副作用。
2、急性毒性试验:由于本发明水蛭提取物注射液毒性低,无法求出LD50,因此采用最大耐受量测定,以最大浓度5g/ml,最大体积50ml/mg的药量一次尾静脉注射(相当生药250g/kg)观察7天,20只小鼠均无一只死亡,未见明显的毒副症状,饮食、活动正常,根据临床成人每日有效量为2g/70kg,按体重计算,相当于成人每日有效量的8750倍,按动物系数计算,相当于成人有效量的950倍,说明本发明水蛭提取物注射剂静脉注射给药时无急性毒性作用。
3、长期毒性试验:家犬连续静脉注射本发明水蛭提取物200mg/kg和1000mg/kg90天,实验期间,各组动物未见中毒症状,活动、行为、饮食、粪便未见异常,体重增长与对照组接近;给药前、给药后45天和90天以及停药后10天分别测定心电图、血液学、血液生化、尿液分析25项检测项目,结果用药两组与对照组基本一致;用药90天后和停药后10天,对大剂量8只,中剂量6只,对照组6只,进行12项脏器系数及25项组织学镜检,除大剂量一例发现肝细胞轻度局灶性浊浓外,其余均未见异常;停药后动物行为未见异常,说明本发明水蛭提取物注射液无积蓄中毒作用。
本发明水蛭提取物注射剂在0.2g/kg及1.0g/kg超大剂量下(比临床剂量大35-175倍,比动物有效量大20-100倍)给家犬连续静脉注射90天,停药后继续观察10天,实验期间,各组动物均未见有中毒症状。动物的活动、行为、饮食、粪便未见异常变化。体重增长情况与对照组相近(P>0.05)。前中后及停药后四次检查时,用药两组与对照组基本一致。病理学检查,用药90天后及停药10天后,共检查大剂量8只,中剂量6只,对照组6只,12项脏器系数及25项组织学镜检,除大剂量一例发现肝细胞局灶性浊脓外,均未见异常。提示:肝脏有可能是毒性靶器官。停药后,动物行为未见发病现象,第10天激发试验结果为阴性。
上述实验数据表明:本发明水蛭提取物长期毒性很小,无毒剂量为0.2g/kg,临床用0.4g/kg/70kg,相当于0.005g/kg,是非常安全的。
五、本发明水蛭提取物的化学成分的研究
本发明水蛭提取物氨基酸的分析测定,用日立835-50型高效氨基酸分析仪,进行常规测定,本发明水蛭提取物注射液中,三个批号含10-12种氨基酸,主要为苏氨酸、丝氨酸、丙氨酸、胱氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸。氨基酸总含量分别为4.61μg/ml、4.98μg/ml、7.7μg/ml。
本发明水蛭提取物注射液经紫外扫描确定,在260nm处有最大吸收峰,当2ml稀释成50ml时,其吸收值不得低于0.200,说明有蛋白质的降解产物如肽、氨基酸的存在;而280nm处无吸收峰。
本发明水蛭提取物有效成分分析:经与标准化合物的红外光谱图、质谱图及紫外光谱图比较,本发明水蛭提取物有效成分还包括尿嘧啶、6-氧嘌呤。尿嘧啶不低于0.3μg/ml,6-氧嘌呤不低于0.18μg/ml。
具体实施方式
原料来源:市购干燥全虫,即宽体金线蛭(Whitmania pigra whitman)(简称水蛭,全文同)。
实施例一:水蛭提取物注射液的制备
取水蛭100g(细粉)用85%乙醇1000g回流提取5小时,将乙醇提取液过滤后,常规减压除去乙醇。取除去乙醇的水蛭提取物,用1000g乙酸乙酯萃取,滤取乙酸乙酯萃取液,除去乙酸乙酯溶剂,得水蛭提取物,得率5%。按1∶550比例(即1克提取物加550毫升水,下同)加注射用水得水蛭提取物注射液。每毫升注射液中相当于含生药36.4mg。
实施例二:水蛭提取物注射液的制备
取水蛭100g(细粉)用90%乙醇1000g浸泡12小时,过滤乙醇浸泡液(浸泡液亦称为提取液),常规减压除去乙醇;取除去乙醇的水蛭提取物,再用1000g乙酸乙酯回流提取,滤取乙酸乙酯提取液,除去乙酸乙酯溶剂,得水蛭提取物,得率5%。按1∶550比例加注射用水得水蛭提取物注射液。每毫升注射液中相当于含生药36.4mg。
实施例三:水蛭提取物注射液的制备
取水蛭100g(细粉)用95%乙醇1000g浸泡16小时,将乙醇浸泡液过滤除去药渣后,常规减压除去乙醇。取除去乙醇的水蛭提取物,用1000g乙酸乙酯萃取,滤取乙酸乙酯萃取液,除去乙酸乙酯溶剂,得水蛭提取物,得率4%。按1∶550比例加注射用水得水蛭提取物注射液。每毫升注射液中相当于含生药45.5mg。
实施例四:水蛭提取物注射液的制备
取水蛭100g(细粉)用98%乙醇1000g室温浸泡24小时,将乙醇浸泡液过滤除去药渣后,常规减压除去乙醇。取除去乙醇的水蛭提取物,用1000g乙酸乙酯萃取,滤取乙酸乙酯萃取液,除去乙酸乙酯溶剂,得水蛭提取物,得率6%。按1∶550比例加注射用水得水蛭提取物注射液。每毫升注射液中相当于含生药30.3mg。
实施例五:水蛭提取物注射液的制备
取水蛭100g(细粉)用甲醇1000g浸泡12小时,将甲醇浸泡液过滤除去药渣后,常规减压除去甲醇。取除去甲醇的水蛭提取物,用1000g乙酸甲酯萃取,滤取乙酸甲酯萃取液,除去乙酸甲酯溶剂,得水蛭提取物,得率7%。按1∶550比例加注射用水得水蛭提取物注射液。每毫升注射液中相当于含生药26.0mg。
实施例六:水蛭提取物注射液的制备
取水蛭100g(细粉)用丙醇1000g浸泡12小时,将丙醇浸泡液过滤除去药渣后,常规减压除去丙醇。取除去丙醇的水蛭提取物,用1000g乙酸甲酯萃取,滤取乙酸甲酯萃取液,除去乙酸甲酯溶剂,得水蛭提取物,得率3%。按1∶550比例加注射用水得水蛭提取物注射液。每毫升注射液中相当于含生药60.1mg。
实施例七:水蛭提取物注射液的制备
取水蛭100g(细粉)用丙烯醇1000g浸泡12小时,将丙烯醇浸泡液过滤除去药渣后,常规减压除去丙烯醇。取除去丙烯醇的水蛭提取物,用1000g乙酸甲酯萃取,滤取乙酸甲酯萃取液,除去乙酸甲酯溶剂,得水蛭提取物,得率2%。按1∶550比例加注射用水得水蛭提取物注射液。每毫升注射液中相当于含生药90.9mg。
实施例八:本发明水蛭提取物注射液稳定性及质量检测
1、本发明水蛭提取物注射液稳定性试验
表4、本发明水蛭提取物注射液稳定性试验
鉴(1)259nm±1nm波长处有吸收峰别(2)颜色反应 | 260nm符合规定 | 259nm符合规定 | 259nm符合规定 | 260nm符合规定 | |
PH值3.5-5.5检 热原异常毒性溶血注验刺激性查 澄明度无菌 | 4.7符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 4.6符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 4.6符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 4.8符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | |
含量测于 | 总固体不得少于15.0ug/ml6-氧嘌呤(C5H4N4O)不得少于0.180μg/ml尿嘧啶(C4H4N4O2)不得少于0.3μg/ml | 20.1μg/ml0.251μg/ml0.33μg/ml | 20.6μg/ml0.250μg/ml0.31μg/ml | 21.0μg/ml0.245μg/ml0.32μg/ml | 21.2μg/ml0.252μg/ml0.33μg/ml |
2、本发明水蛭提取物注射液性状:
色泽:本发明水蛭提取物注射液为无色或微黄色澄明水溶性无菌制剂。
嗅味:有特异腥臭味。
酸度:pH 3.5-5.5
热源:符合规定
异常毒性:符合规定
溶血:符合规定
重金属:符合规定
澄明度:符合规定
无菌:符合规定
装量:符合规定
3、本发明水蛭提取物注射液鉴别方法:
本发明水蛭提取物注射液一滴点于滤纸上,加0.5%茚三酮试剂一滴,于110℃加热2分钟后,显紫红色。
本发明水蛭提取物注射液2ml置50ml容量瓶中,加入蒸馏水定容,于紫外分光光度计中,分别在260nm和280nm波长处测定吸收值,其吸收值分别为:260nm处有最大吸收,其吸收值应大于0.200(A≥0.200);280nm处吸收值应为O(A=O)。
4、本发明水蛭提取物注射液含量测定:
(水蛭提取物中尿嘧啶及6-氧嘌呤含量测定方法分别参照中国药典1995年版一部附录VD、VID中的高效液相色谱法;氨基酸的分析测定,用日立835-50型高效氨基酸分析仪,进行常规测定)
尿嘧啶不低于0.3μg/ml;6-氧嘌呤不低于0.18μg/ml;氨基酸不低于4μg/m。
Claims (10)
1、一种可静脉给药的药物组合物,其包括宽体金线蛭的提取物,该提取物通过下述方法制备:
取干燥宽体金线蛭,研磨成粉后用C1-C6醇提取,得C1-C6醇提取液;除去C1-C6醇提取液中的C1-C6醇溶剂后,得C1-C6醇提取物;再用乙酸乙酯和/或乙酸甲酯提取C1-C6醇提取物,得乙酸乙酯和/或乙酸甲酯提取液;除去乙酸乙酯和/或乙酸甲酯提取液中的乙酸乙酯和/或乙酸甲酯溶剂后,得宽体金线蛭的提取物。
2、权利要求1的药物组合物,制备方法中所述提取用的C1-C6醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙烯醇、丁醇、戊醇、己醇、环戊醇、环己醇,或者它们的混合物;提取方法是室温浸泡、加热回流提取和/或常规萃取。
3、权利要求2的药物组合物,制备方法中所用乙醇为85-98%乙醇。
4、权利要求1-3之一的药物组合物,其提取物中包括尿嘧啶、6-氧嘌呤与氨基酸。
5、权利要求4的药物组合物,其中氨基酸主要为苏氨酸、丝氨酸、丙氨酸、胱氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和/或苯丙氨酸。
6、权利要求1-3之一的药物组合物,进一步包括注射用水,每毫升注射液相当于含药材宽体金线蛭20-100mg。
7、权利要求6的药物组合物,每毫升注射液相当于含宽体金线蛭30-80mg。
8、权利要求7的药物组合物,每毫升注射液相当于含宽体金线蛭40-60mg。
9、权利要求7的药物组合物,注射液的紫外光谱测定在259~260nm处有最大吸收峰。
10、权利要求7的药物组合物,其注射液中尿嘧啶含量不低于0.3μg/ml,6-氧嘌呤含量不低于0.18μg/ml,氨基酸含量不低于4μg/m。
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CN1269488C (zh) | 2006-08-16 |
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