CN1839922A - 一种治疗白癜风、银屑病的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗白癜风、银屑病(牛皮癣)的中药制剂，具体涉及了该中药冻干粉针剂的制备工艺及其产品。本发明以中药补骨脂为原料，经过提取浓缩后，加入辅料，经过先进的冻干工艺，制备成为粉针剂。本发明制备工艺先进、科学，质量可控，尤其增强了有效成分的稳定性，大大方便了药物的储存、运输和使用，更加节约了药物的包装、运输和使用成本，具有较高的社会和经济效益。

Description

一种治疗白癜风、银屑病的中药制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及纯中药技术领域，特别是一种治疗白癜风、银屑病的中药冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

白癜风是一种常见的皮肤病，病理学上认为是一种原发性、局限性或泛发性的皮肤色素脱失症，是由于皮肤和毛囊的黑色素细胞内酪氨酸酶系统功能减退或丧失所致，治疗颇为棘手。中医学认为，白癜风的发病是肾阳虚、肾气不足，导致机体阴阳失衡，气血失和。在此基础上，湿热风邪乘虚而入，客入肌肤，闭阻经络血脉，肌肤不得温煦，皮肤毛发失养导致色素细胞脱失，局部或周身皮肤形成白斑而发病，中医称为摆点、白蚀或白驳风。据有关资料报告，其发病率约占人群的千分之五左右，不仅影响患者美丽的容颜，而且给患者在学习、交友等方面造成难以逾越的障碍，直接威胁患者身心健康，影响患者的生活和工作。

银屑病是一种反复发作的慢性皮肤病，世界卫生组织已把此病列入世界十大顽症之一。其临床特征是不同部位皮肤反复发生红斑、丘疹、斑丘疹，该病病程较长，易复发故而严重影响患者的正常生活、身心健康或社会交往。

中药补骨脂为豆科植物补骨脂的干燥成熟果实，性温，味辛，具有补肾助阳之效；补骨脂含有补骨脂素和异补骨素，属于呋喃香豆素类物质。现代研究表明，补骨脂具有扩张血管、增加心肌收缩力、抗菌、抗肿瘤、雌性激素等一系列作用。

在目前的市场中，补骨脂注射剂产品只有小水针这一种制剂的生产供应，但是我们在实际应用当中，发现水针对运输条件的要求较高，冬天易结冰，一旦不加以注意，往往就会出现破瓶漏液的现象；再加上注射液中主要活性成分补骨脂素和异补骨脂素在生产、储存和运输等等环节中易受到外界因素的干扰而变质失去活性，易产生沉淀、变色等现象，影响患者的使用，浪费大量社会资源。

本发明针对上述问题，在筛选了多种辅料和冻干生产技术条件的基础上，将原来的小水针改为冻干粉针，本发明冻干粉针剂既节省了包装材料的用量，又便于药品的运输、储存和使用，更为重要的是很好的保持了补骨脂的药理药效，试验结果表明，本发明冻干粉针剂具有更好的稳定性和药理作用。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种补骨脂冻干粉针剂。

本发明的另一个目的在于提供该粉针剂的制备方法。

本发明的补骨脂冻干粉针剂，含补骨脂素(C₁₁H₆O₃)和异补骨脂素(C₁₁H₆O₈)，其中补骨脂素和异补骨脂素的重量配比为1-3∶2-6；优选1∶2。

优选单位剂量的本发明的补骨脂冻干粉针剂中含补骨脂素(C₁₁H₆O₃)和异补骨脂素(C₁₁H₆O₈)总量为100～300μg，优选160～260μg，其中补骨脂素和异补骨脂素的重量配比为1-3∶2-6；优选1∶2。

本发明的补骨脂冻干粉针剂中还含有至少一种药学上可接受的载体，包括赋形剂、抗氧剂、增容剂、稳定剂、脱色剂、pH调节剂，并且以在容器中以单位剂量形式提供。

药学上可接受的辅料包括：甘露醇、右旋糖酐、乳糖、甘氨酸、葡萄糖、丙氨酸、组氨酸、精氨酸、山梨醇、多元醇肌醇、白蛋白、明胶等，其中优选甘露醇、右旋糖酐。

本发明的补骨脂冻干粉针制剂的制备工艺为：

1、取补骨脂粗粉，用60％-75％乙醇作溶剂，浸渍24-48小时后缓缓渗漉，收集渗漉液，滤过，在60℃减压回收乙醇，并浓缩至20℃相对密度为1.05～1.10的补骨脂提取物浸膏，备用；

2、在洁净条件下，取上述补骨脂提取物浸膏，经过稀释、去除杂质步骤，调节pH值，搅拌均匀，备用；

3、赋形剂溶液的配制：取适量赋形剂，优选甘露醇、右旋糖酐，搅拌溶解于注射用水中，制备成20～40％(w/v)的溶液，优选30％(w/v)，加入0.1～0.5％(w/v)的药用活性炭，优选0.3％(w/v)，煮沸10～60分钟，优选30分钟，脱碳，过滤，备用；

4、向步骤2制备的溶液中加入100～300ml赋形剂溶液，优选200ml，加注射用水至1500ml，精滤，除菌后，按照每瓶折合生药量1克分罐装于制剂小瓶中，置于冻干机中；

5、-10℃~-80℃预冷冻1～5小时，优选-30~-50℃，然后保温2~4小时；

6、升华干燥：将冷凝器温度降至-30℃以下，优选-50℃以下，开启真空泵，待真空度恒定后，搁板缓慢升温至-5~-20℃左右，保温约10~30小时，至样品干燥面结束后2小时，保持真空度1～100Pa，优选5～15Pa；

7、提高温度，每小时升温1～5℃，优选2～3℃，过0℃以后，每小时升温1～20℃，优选5～15℃，升温时保持真空不回落，当制品温度升至30℃后，保温2小时，冻干结束，调节pH值为5～7，加塞，充入惰性气体，压盖。

本发明冻干粉针配伍试验表明，本品溶解于5％的葡萄糖注射液、氯化钠注射液中，8小时内稳定；灭菌注射用水中，3小时内是稳定的。用法用量：肌内注射，一次一瓶，一日1～2次。

本发明冻干粉针克服了水针的不足，提高了药物的稳定性，有利于药物的储藏和运输，同时避免水针在冬天易结冰，影响药物的质量，延长药物的储存期，提高药物的质量，以便更安全更有效的发挥药物的治疗作用。以下就通过几个方面的研究来说明本发明技术方案的有益效果。

1、本发明冻干粉针剂药物稳定性研究

1.试验仪器和药品

仪器：

分析天平           TG328A

酸度计             PHS-3C

恒温培养箱         PYX-DHS

净化工作台         YJ-875DB

高效液相色谱仪     LC-10ATVP

2、药品：补骨脂冻干粉针，规格：0.26g/瓶，批号：20050501、20050502、20050503，补骨脂注射液(河南辅仁怀庆堂制药有限公司提供)，规格：2ml/支。

3.考察项目及检测方法

依据药物稳定性试验指导原则，确定以下重点考察项目：外观性状、鉴别、PH值、无菌、可见异物、有关物质、含量。按照注射用补骨脂质量标准(草案)进行检测。

4.试验方法

取三批供试样品以及未经冻干的补骨脂注射液，在市售包装条件下按照《中国药典》2005年版二部(附录XIX C)药物稳定性试验指导原则药物制剂加速试验项下规定的方法进行试验。在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，在试验期间第0个月、1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，按以上稳定性重点考察项目检测，结果见表1。

表1  加速稳定性试验结果

批次	时间(月)	外观性状	鉴别1、2	pH值	可见异物	干燥失重％	无菌	含量(μg/瓶)
									20050501	01236	浅棕色冻干块状物浅棕色冻干块状物浅棕色冻干块状物浅棕色冻干块状物浅棕色冻干块状物	均呈正反应均呈正反应均呈正反应均呈正反应均呈正反应	6.166.156.166.176.14	符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定	3.843.863.884.023.89	符合规定符合规定符合规定	248217257244237
20050502	01236	浅棕色冻干块状物浅棕色冻干块状物浅棕色冻干块状物浅棕色冻干块状物浅棕色冻干块状物	均呈正反应均呈正反应均呈正反应均呈正反应均呈正反应	6.176.136.156.146.15	符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定	3.863.833.873.883.91	符合规定符合规定符合规定	236259240226243
									20050503	01236	浅棕色冻干块状物浅棕色冻干块状物浅棕色冻干块状物浅棕色冻干块状物浅棕色冻干块状物	均呈正反应均呈正反应均呈正反应均呈正反应均呈正反应	6.166.146.156.126.15	符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定	3.833.863.873.933.97	符合规定符合规定符合规定	238255252246247
补骨脂注射液	01236	棕色液体棕色液体棕色液体红棕色液体深棕色液体	均呈正反应均呈正反应均呈正反应均呈正反应均呈正反应	5.75.65.65.55.2	符合规定符合规定符合规定有混浊有沉淀		符合规定符合规定符合规定	255256250235220

结论：

上述试验结果表明，本发明冻干粉针剂，经加速试验和长期试验考察各6个月，其外观性状、鉴别、可见异物、有关物质、无菌、含量等均无明显变化，因此认为，本品处方设计合理，工艺成熟，质量稳定，本发明冻干粉针剂的稳定性优于补骨脂注射液。

2、本发明冻干粉针剂大鼠长期毒性试验

1.目的

通过重复给药的动物实验表征受试物的毒性作用，预测其可能对人体产生的不良反应，降低临床实验受试者和药品上市后使用人群的用药风险。

2.受试药物

本发明冻干粉针剂，规格：0.26克/瓶，批号050501，河南辅仁怀庆堂制药有限公司提供。临床用量每次一瓶，每日2次。用生理盐水将本发明冻干粉针分别稀释成高剂量组(4g/kg)、中剂量组(2.0g/kg)、低剂量组(1.0g/kg)用药。

3.动物

普通级SD大鼠，体重90～110g，河南省实验动物中心提供。

4.实验方法

按照高、中、低剂量组和对照组，随机分成4组，每组20只，雌雄各半。按照上述计量设置腹腔注射给药，对照组给同体积的生理盐水，连续给药60天，末次给药后24小时处死约2/3左右动物，雌雄各半，观察各项指标，剩余动物经行恢复期观察。

5.观察指标

一般症状：观察动物的一般情况，如精神状态反应，行为活动，排便情况，眼睛及鼻孔分泌物，毛色及清洁度等，体重变化情况及进食量等。

血液学检查：红细胞系数、白细胞系数、血小板系数。

血液生化学检查：血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)、血清碱性磷酸酶(ALP)、血清总胆固醇(CHO)。

系统尸检及脏器系数：动物放血处死，成体重后进行详细的系统尸解，解剖中注意观察实质性脏器的色泽如、质地、空腔脏器的粘膜完整性及色泽等。取心、肝、脾、肺、肾、脑等器官称重，按照下式计算脏器系数。

脏器系数＝(脏器湿重/体重)×100

6.组织学检查：取上述器官用生理盐水洗净、吸干水分后取材，常规固定于10％中性甲醛溶液中，经梯度乙醇洗脱，石腊包埋，切片后HE染色，于光学显微镜下观察组织变化。

7.统计方法：血液细胞学、血液生化学及脏器系数等剂量资料均采用X±SD表示，组间差异采用t检验。

8.实验结果

一般情况：实验周期内，各实验动物均无死亡，大剂量组动物注射后动物表现出烦躁不安，动物粪便变稀。动物一般状况良好，动物饮食、毛色、体重增加量与对照组比较无明显异常。

对大鼠血液学指标及生化学指标的影响：补骨脂冻干粉针在实验周期内，血液学与对照组比较无明显影响，血液生化学指标大剂量组谷丙转氨酶轻度升高，尿素氮、肌酐升高，其他未见异常。恢复期结束时各项指标均恢复正常。

动物进行系统尸检中，除肺组织偶见局灶性病变外，其他未见异常，各组动物的脏器系数均在正常范围内，与对照组比较无显著性差异。

组织学病理检查中，可见肾曲管上皮细胞浊肿、肾曲管有扩张，未见其他与药物相关的病理改变。

9.恢复期动物的监测指标同上，肾脏的病变改变消失。

结论：补骨脂冻干粉针(4g/kg)给SD大鼠腹腔注射给药60天，可见肾曲管上皮细胞浊肿、肾曲管有扩张，停药21天，病变消失，其他组未见明显毒性反应。

3、本发明冻干粉针治疗白癜风、银屑病动物实验

(一)本发明冻干粉针对白癜风动物模型皮肤黑色素及血MDA的影响

1.实验材料

1.1动物豚鼠，体重200～250g，雌雄兼用。

1.2实验药品

本发明冻干粉针：河南辅仁怀庆堂制药有限公司生产，批号20050718；白癜风胶囊：天津第五制药厂生产，批号050401。

2.方法与结果

2.1白癜风动物模型的复制

取黑色豚鼠60只，剪去背部黑色皮肤区毛约40cm2。随机取10只作对照组，其余50只在去毛区涂5％过氧化氢，每次0.5ml，每天2次，连续40天，制备白癜风动物模型。对照组则涂等容量蒸馏水。

2.2动物分组及给药方法

将复制的白癜风动物模型豚鼠均分为模型组、白癜风胶囊组(ig，2.9g/kg，以下简称胶囊组)、本发明冻干粉针小剂量(ip，0.87g/kg)、中剂量(ip，1.74g/kg)和大剂量(ip，3.48g/kg)组(以下简称本发明小、中、大剂量组)以及对照组(等容量蒸馏水)，连续用药1个月(给药期间各实验组过氧化氢继续应用)。

2.3实验结果

末次药后腹腔注射20％乌拉坦麻醉(0.5ml/100g体重)，由腹主动脉抽血测MDA，并在脱毛区用药的中心部位取1×0.5cm皮肤一块，进行皮肤黑色素检查，结果如下。

2.3.1对皮肤黑色素的影响

肉眼观察可见：用过5％过氧化氢后，病模组皮肤颜色最淡，呈苍白色，有的有白斑，黑毛变成黄毛，有的甚至长出白毛。用药组皮肤呈浅黑色或与正常组几无差别。正常组皮肤和毛色不变，呈黑色。病理结果可见：将所取皮肤用中性甲醛固定，常规石蜡包埋切片，用硫酸亚铁Lillie法进行黑素染色，用光镜观察皮肤棘层及表皮细胞黑色素分布，并随意观察50个毛囊，计算其中有黑色素毛囊数(表2)。

表2  本发明冻干粉针剂对皮肤黑色素的影响( X±s)

组别	标本数	黑色素分布	有黑色素毛囊数(个)
				对照组	10	+++	41.3±3.01
模型组	10	±	19.8±4.96ΔΔΔ
				胶囊组	10	++	31.5±6.07***
本发明(小)	10	+	36.4±4.33***
				本发明(中)	10	+++	37.7±5.65***
本发明(大)	10	+++	40.1±5.96***

与对照组比较ΔΔΔP＜0.001；与病模组比较***P＜0.001(下同)注：“+++”示有黑色素；“++”示1/2以上有黑色素，“+”示1/2～1/3有黑色素；“±”示偶见黑色素；“+”示有黑色素。

2.3.2对血MDA的影响

腹主动脉取血，用化学法测定MDA。结果见表23。

表3  本发明冻干粉针剂对血MDA的影响( X±s)

组别	动物数	剂量(g/kg)	MDA(nM/ml)
				对照组	10	等容量	5.02±1.09

病模组	10	等容量	6.77±0.46ΔΔ
				胶囊组	10	2.9	5.38±0.79**
本发明(小)	10	0.87	5.73±0.71*
				本发明(中)	10	1.74	5.40±0.90*
本发明(大)	10	3.48	5.61±0.85*

3.结论

现代研究认为：白癜风的产生与免疫介导的黑色素破坏有关。而本发明冻干粉针剂具有明显的调节免疫作用。我们根据黑色素的不稳定性，采用5％过氧化氢建立白癜风动物模型，并用该药进行治疗。结果显示：连续用药1个月后，白癜风模型动物皮肤棘层及表皮细胞黑色素以及黑色素毛囊数明显增加，MDA明显减少。说明本发明冻干粉针能显著改善模型动物的病理变化，为其临床应用提供了依据。

(二)本发明冻干粉针剂治疗银屑病的动物实验：

1.材料

1.1药物与试剂

本发明冻干粉针剂；已烯2雌酚注射液(上海第九制药厂，批号：040601，含量：2g/ml)；注射用甲氨碟呤(浙江万马药业有限公司，批号：040616，含量：5mg)；秋水仙碱(华美生物制品公司，批号：040512，效价：100％)。

1.2昆明种小鼠，体重25～30g，♀♂兼用。由河南省实验动物中心提供，合格证号：医动字410116号。

2.方法与结果

2.1本发明冻干粉针对雌激素周期小鼠阴道上皮细胞有丝分裂的影响

取♀小鼠连续3天腹腔注射已烯雌酚，每次0.2mg，使小鼠阴道上皮处于雌激素期，第4天将模型小鼠随机分为4组，每组10只。两组腹腔注射本发明冻干粉针，每次剂量分别为0.64g和1.28g·kg-1体重(为临床用量的2，4倍)，药物用生理盐水稀释成0.065g·10g-1体重，空白对照组腹腔注射同体积的生理盐水，阳性对照组腹腔注射甲氨碟呤(MTX)1mg·kg-1体重(为临床用量的5倍)，连续注射3天。为了避免昼夜节律对细胞有丝分裂的影响，末次注射统一时间为上午8时，9时4组小鼠均腹腔注射秋水仙碱2mg·kg-1体重。6h后杀死小鼠，切取阴道组织，用10％甲醛溶液固定，石蜡包埋，HE染色，在光学显微镜下，计数300个基底细胞中的有丝分裂数，折算出每100个基底细胞中的有丝分裂数，称为有丝分裂指数。比较各组小鼠阴道上皮细胞的有丝分裂指数，进行统计学处理。

实验结果表明，显微镜下可见小鼠阴道上皮呈多层上皮，出现角化，证实属于雌激素周期的阴道上皮。各组小鼠阴道上皮细胞的有丝分裂指数见表4。可见，本发明冻干粉针高低剂量组和MTX组的小鼠阴道上皮细胞的有丝分裂指数非常显著地低于生理盐水组(P＜0.01)。

表4本发明冻干粉针对小鼠阴道上皮细胞有丝分裂的影响

组别	剂量	动物数	平均有丝分裂指数±s
				生理盐水		10	7.22±3.45
高剂量	1.283g·kg-1	10	5.02±4.06*
				中剂量	0.64g·kg-1	10	7.44±5.02*
MTX	1m·kg-1	10	8.36±3.03*

注：秩和检验，生理盐水组比较：*P＜0.01

2.2本发明冻干粉针对小鼠尾部鳞片表皮颗粒层形成的影响

取小鼠40只，随机分为4组，每组10只。两组腹腔注射本发明冻干粉针，每次剂量分别为0.64g和1.28g·kg-1体重，药物用生理盐水稀释成0.065g·kg-1体重的浓度，空白对照组腹腔注射同体积的生理盐水，阳性对照组腹腔注射甲氨碟呤(MTX)1mg·kg-1体重。各组每日给药1次，连续给药15d后杀死小鼠，取鼠尾距根部约1.8cm处皮肤一长条，用10％甲醛溶液固定，石蜡包埋，HE染色，在光学显微镜下观察每个小鼠的尾部鳞片。凡鳞片表皮有连续成行的颗粒细胞者，称为有颗粒层形成的鳞片。计数每100个鳞片中有颗粒层的鳞片数，对各组数据进行比较，并作统计学处理。实验结果见表5，复方苦参注射液高低剂量组和MTX组小鼠每100个鼠尾鳞片中有颗粒层形成的鳞片数非常显著地多于生理盐水组(P＜0.01)，且本发明冻干粉针高低剂量组促进颗粒层形成的作用与药物剂量呈正相关。复方苦参注射液高低两个剂量组与MTX组比较，其颗粒层形成作用均更强。

表5  本发明冻干粉针对鼠尾鳞片表皮颗粒层形成的影响

组别	剂量	动物数	每100个鳞片中有颗粒层形成的鳞片数均值±s
				生理盐水		10	6.96±3.97
高剂量	1.28g·kg-1	10	26.05±8.49*
				中剂量	0.64g·kg-1	10	23.14±6.81*
MTX	1mg·kg-1	10	21.00±7.01*

注：秩和检验，与生理盐水组比较：*P＜0.01

3.结论

银屑病的基本病理特点是表皮细胞的增殖过快和角化不全。而雌激素周期的小鼠阴道上皮细胞增殖活跃，上皮细胞转换加快，从病理上与银屑病患者表皮细胞增殖过快相似。小鼠尾部鳞片的表皮，其天然角化形成与人类银屑病表皮相似，都缺少颗粒层的形成。目前，人们已公认应用上述两种方法试验药物抑制细胞有丝分裂和促进颗粒层形成的作用，从而评价和筛选治疗银屑病的药物。实验研究结果表明，本发明冻干粉针对小鼠阴道上皮细胞有丝分裂有显著的抑制作用(P＜0.01)，对小鼠尾部鳞片表皮的颗粒形成有显著的促进作用(P＜0.01)。实验结果进一步从病理上证实本发明冻干粉针治疗银屑病的疗效是可靠的。

依照本发明的技术方案制备的任意的补骨脂冻干粉针剂均可以实现上述的“本发明冻干粉针”的有益效果。

具体实施方式

下面通过具体实施例进一步说明本发明的技术方案

实施例1

取补骨脂粗粉500g，用75％乙醇作溶剂，浸渍48小时后缓缓渗漉，收集渗漉液2500ml，滤过，在60℃减压回收乙醇，并浓缩至20℃相对密度为1.05～1.10的补骨脂提取物浸膏；

用0.85％氯化钠溶液将上述浸膏稀释至1000ml，搅拌均匀，静置12小时，吸取上清液，加2g聚山梨酯80及3g活性炭，搅匀，在100℃加热30分钟，放冷至室温，用稀盐酸调pH值至3.0，在4℃冷藏24小时，滤过，用10％氢氧化钠溶液调pH值至7.0；

取60g右旋糖酐，溶于200ml注射用水中，加入0.3％药用活性炭煮沸30分钟后脱炭过滤，备用；

将上述右旋糖酐溶液加入到调节PH值之后的补骨脂提取物溶液中，加注射用水至1500ml，精滤，除菌过滤，按照每瓶折合生药量1克分罐装于制剂小瓶中，置于冻干机中；-30℃预冷冻5小时，保温4小时；将冷凝器温度降至-50℃以下，开启真空泵，待真空度恒定后，搁板缓慢升温至-20℃左右，保温约10小时，至样品干燥面结束后2小时，保持真空度5Pa；提高温度，每小时升温4℃，过0℃以后，每小时升温5℃，升温时保持真空不回落，当制品温度升至30℃后，保温2小时，冻干结束，加塞，含水量低于5％，充入惰性气体，压盖。

实施例2

取补骨脂粗粉500g，用70％乙醇作溶剂，浸渍48小时后缓缓渗漉，收集渗漉液2500ml，滤过，在60℃减压回收乙醇，并浓缩至20℃相对密度为1.05～1.10的补骨脂提取物浸膏；

用0.85％氯化钠溶液将上述浸膏稀释至1000ml，搅拌均匀，静置12小时，吸取上清液，加2g聚山梨酯80及3g活性炭，搅匀，在100℃加热30分钟，放冷至室温，用稀盐酸调pH值至3.0，在4℃冷藏24小时，滤过，用10％氢氧化钠溶液调pH值至7.0；

取60g甘露醇，溶于200ml注射用水中，加入0.3％药用活性炭煮沸30分钟后脱炭过滤，备用；

将上述甘露醇溶液加入到调节PH值之后的补骨脂提取物溶液中，加注射用水至1500ml，精滤，除菌过滤，按照每瓶折合生药量1克分罐装于制剂小瓶中，置于冻干机中；-30℃预冷冻5小时，保温4小时；将冷凝器温度降至-50℃以下，开启真空泵，待真空度恒定后，搁板缓慢升温至-20℃左右，保温约10小时，至样品干燥面结束后2小时，保持真空度5Pa；提高温度，每小时升温4℃，过0℃以后，每小时升温5℃，升温时保持真空不回落，当制品温度升至30℃后，保温2小时，冻干结束，加塞，含水量低于5％，充入惰性气体，压盖。

Claims (8)

1、一种补骨脂冻干粉针剂，含补骨脂素(C₁₁H₆O₃)和异补骨脂素(C₁₁H₆O₈)，其中补骨脂素和异补骨脂素的重量配比为1-3∶2-6；。

2、如权利要求1所述的补骨脂冻干粉针剂，其中补骨脂素和异补骨脂素的重量配比1∶2。

3、如权利要求1或2所述的补骨脂冻干粉针剂，其中每个单位剂量含补骨脂素(C11H6O3)和异补骨脂素(C11H6O8)的总量为100～300μg，并至少含有一种药学上可接受的辅料，包括赋形剂、抗氧剂、增容剂、稳定剂、脱色剂、pH调节剂等等，并且以在容器中以单位剂量形式提供。

4、如权利要求3所述的补骨脂冻干粉针剂，其中每个单位剂量含补骨脂素(C11H6O3)和异补骨脂素(C11H6O8)的总量为160～260μg。

5、如权利要求3、4所述的补骨脂冻干粉针，其中加入的药学上可接受的辅料包含下列的一种或几种：甘露醇、右旋糖酐、乳糖、甘氨酸、葡萄糖、丙氨酸、组氨酸、精氨酸、山梨醇、多元醇肌醇、白蛋白、明胶。

6、如权利要求5所述的补骨脂冻干粉针，其中加入的药学上可接受的辅料为甘露醇或右旋糖酐。

7、如权利要求1-4任意一项所述的以补骨脂冻干粉针的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：

1)、取补骨脂粗粉，用60％-75％乙醇作溶剂，浸渍24-48小时后缓缓渗漉，收集渗漉液，滤过，在60℃减压回收乙醇，并浓缩至20℃相对密度为1.05～1.10的补骨脂提取物浸膏，备用；

2)、在洁净条件下，取上述补骨脂提取物浸膏，经过稀释、去除杂质步骤，调节pH值，搅拌均匀，备用；

3)、赋形剂溶液的配制：取适量赋形剂，优选甘露醇、右旋糖酐，搅拌溶解于注射用水中，制备成20～40％(w/v)的溶液，加入0.1～0.5％(w/v)的药用活性炭，煮沸10～60分钟，优选30分钟，脱碳，过滤，备用；

4)、向步骤2制备的溶液中加入100～300ml赋形剂溶液，优选200ml，加注射用水至1500ml，精滤，除菌后，按照每瓶折合生药量1克分罐装于制剂小瓶中，置于冻干机中；

5)、-10℃~-80℃预冷冻1～5小时，然后保温2~4小时；

6)、升华干燥：将冷凝器温度降至-30℃以下，优选-50℃以下，开启真空泵，待真空度恒定后，搁板缓慢升温至-5~-20℃左右，保温约10~30小时，至样品干燥面结束后2小时，保持真空度1～100Pa，

7)、提高温度，每小时升温1～5℃，过0℃以后，每小时升温1～20℃，升温时保持真空不回落，当制品温度升至30℃后，保温2小时，冻干结束，调节pH值为5～7，加塞，充入惰性气体，压盖。

8、如权利要求5所述的以补骨脂为原料的中药冻干粉针制备工艺，其特征在于：

1)、取补骨脂粗粉，用70％-75％乙醇作溶剂，浸渍24-48小时后缓缓渗漉，收集渗漉液，滤过，在60℃减压回收乙醇，并浓缩至20℃相对密度为1.05～1.10的补骨脂提取物浸膏，备用；

2)、在洁净条件下，取上述补骨脂提取物浸膏，经过稀释、去除杂质步骤，调节pH值，搅拌均匀，备用；

3)、赋形剂溶液的配制：取适量赋形剂，优选甘露醇、右旋糖酐，搅拌溶解于注射用水中，制备成30％(w/v)的溶液，，加入0.3％(w/v)的药用活性炭，煮沸30分钟，脱碳，过滤，备用；

4)、向步骤2制备的溶液中加入200ml赋形剂溶液，加注射用水至1500ml，精滤，除菌后，按照每瓶折合生药量1克分罐装于制剂小瓶中，置于冻干机中；

5)、-30~-50℃预冷冻1～5小时，然后保温2~4小时；

6)、升华干燥：将冷凝器温度降至-50℃以下，开启真空泵，待真空度恒定后，搁板缓慢升温至-5~-20℃左右，保温约10~30小时，至样品干燥面结束后2小时，保持真空度5～15Pa；

7)、提高温度，每小时升温2～3℃，过0℃以后，每小时升温5～15℃，升温时保持真空不回落，当制品温度升至30℃后，保温2小时，冻干结束，调节pH值为5～7，加塞，充入惰性气体，压盖。