CN1556132A - 聚乙撑胺同聚乙二醇和聚氨基酸（酯）二元和三元共聚物 - Google Patents
聚乙撑胺同聚乙二醇和聚氨基酸（酯）二元和三元共聚物 Download PDFInfo
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Abstract
一种聚乙撑胺同聚乙二醇和聚氨基酸(酯)二元和三元共聚物的合成方法，合成聚乙二醇－聚乙撑胺二元共聚物，首先制得端基为异氰酸酯基的聚乙二醇单甲醚，制备聚乙二醇－聚乙撑胺－聚氨基酸三元共聚物，首先用聚乙撑胺的端胺基引发NCA开环聚合，生成含聚乙撑胺聚氨基酸(酯)且聚乙撑胺聚氨基酸(酯)直接相连的共聚物，其中聚乙二醇单分支的分子量为100～20000，共聚物各分支聚乙二醇分子量的总和为500～100000；聚乙撑胺为支化的，分子量小于30000，聚氨基酸(酯)为聚－L－谷氨酸γ－苄酯和聚－L－天冬氨酸β－苄酯或以及聚－L－谷氨酸γ－苄酯和聚－L－天冬氨酸β－苄酯中保护侧羧基的苄基被完全或者部分脱除的产物，聚氨基酸(酯)的分子量为200～100000。
Description
技术领域
本发明属于聚乙撑胺同聚乙二醇和聚氨基酸(酯)二元和三元共聚物合成方法。
技术背景
聚乙撑胺是近来常用的基因转移载体材料。在体液环境中，聚乙撑胺分子表面会带上正电荷，这会与带负电荷的细胞表面产生较强的相互作用，因而使得聚乙撑胺类载体具有良好的靶向作用。这一特点使得其在药物转移载体领域也有良好的应用前景。
聚乙二醇具有显著的生物相容性，抗凝血性，无毒和低免疫性，因此被广泛应用于生物医药领域。用聚乙二醇对聚乙撑胺进行改性，可以增加聚乙撑胺的溶解性，改善其作为药物载体的稳定。
合成聚氨基酸(酯)具有与天然多肽相似的性质，能在生物体内被酶所降解，具有很好的生物降解性和生物相容性，是组织工程和药物释放体系载体材料中理想的医用材料之一。同时有些具有功能侧基的聚氨基酸能在基因转移和药物释放体系中引进功能基团，具有重大的应用价值。目前合成聚氨基酸通常由伯胺引发α-氨基酸-N-羧酸酐(NCA)开环聚合得到。
本发明所合成的聚乙撑胺同聚乙二醇和/或聚氨基酸的二元和三嵌段共聚物集成了聚乙二醇、聚乙撑胺、聚氨基酸的性质。通过调节二嵌段或三嵌段各部分的比例，可以调节聚合物的亲水/亲油性，生物相容性，生物降解性，聚合物力学强度等性能。同时本发明所采用聚氨基酸在去除侧链保护基后，可得到侧链上具有功能基团为羧基的聚合物，在基因转移和药物缓释体系中具有重大的应用前景。可生物降解高分子材料具有良好的生物相容性，在生理条件下可自行降解、崩溃和代谢，进而被生物体吸收或排出体外，对人体无毒副作用。当被用作药物载体时，可以通过控制降解速率来调节药物释放速率。因此，本发明所合成的高分子材料在医学上有很高的使用价值，有广泛的应用前景。
发明内容
本发明的目之一是首先制得端基为异氰酸酯基的聚乙二醇单甲醚(mPEG-NCO)；
本发明的另一目的是合成聚乙二醇-聚乙撑胺二元共聚物；
本发明的第三个目的是用聚乙撑胺的端胺基引发NCA开环聚合，生成含聚乙撑胺聚氨基酸(酯)且聚乙撑胺聚氨基酸(酯)直接相连的共聚物；
本发明的第四个目的是利用前面所述的方法合成的产物制备聚乙二醇-聚乙撑胺-聚氨基酸三元共聚物。
端基为异氰酸酯基的聚乙二醇单甲醚的制备步骤如下：
将聚乙二醇单甲醚溶于溶剂中，再加入二异氰酸酯，加热至溶剂沸腾情况下反应2-48小时，反应结束后将混合物倒入沉淀剂中沉淀，将沉淀过滤，再用沉淀剂洗涤数次，然后将沉淀溶于适量溶剂中，再用石油醚沉淀，如此反复数次，最后将沉淀分离，真空干燥，得到端基为异氰酸酯基的聚乙二醇单甲醚。
聚乙二醇-聚乙撑胺二元共聚物的制备步骤如下：
聚乙撑胺和mPEG-NCO分别溶于溶剂中，mPEG-NCO的溶液滴加到聚乙撑胺的溶液中反应，反应在溶剂回流温度下进行，反应结束后将混合物浓缩，
用乙醚沉淀，然后真空干燥得产物。
用聚乙撑胺的端胺基引发NCA开环聚合，生成含聚乙撑胺聚氨基酸(酯)且聚乙撑胺聚氨基酸(酯)直接相连的共聚物的制备步骤如下：
在无水无氧条件下，将聚乙撑胺或含聚乙撑胺且还保留有聚乙撑胺的端胺基的聚合物和NCA单体溶于溶剂中，聚合温度为25-60℃，聚合时间为24-72小时；产物用溶剂溶解，用沉淀剂沉淀出聚合物，经过滤，洗涤，真空干燥，称量，得到含聚乙撑胺聚氨基酸(酯)共聚物，然后含聚乙撑胺和聚氨基酸(酯)共聚物中聚氨基酸酯段侧链的脱保护：将聚乙撑胺-聚氨基酸酯溶于经过干燥脱水的溶剂中，加入20％的钯/碳催化剂，在氢气鼓泡情况下搅拌反应，以此控制脱保护率反应结束，过滤除去钯/碳，滤液用大量乙醚沉淀，过滤，真空干燥得到聚氨基酸侧链保护基完全脱除或者部分脱除的产物。
利用前面所述的方法合成的产物制备聚乙二醇-聚乙撑胺-聚氨基酸三元共聚物，的制备步骤如下：
将端基为异氰酸酯的聚乙二醇单甲醚醇溶于溶剂中，滴加到聚乙撑胺-聚氨基酸酯共聚物的溶液中，加热反应生成聚乙二醇-聚乙撑胺-聚氨基酸(酯)共聚物，产物用乙醚或乙醇类沉淀剂沉降，过滤，洗涤，真空干燥；
或者用前面所述的方法合成的聚乙二醇-聚乙撑胺共聚物为大分子起始剂，溶解在有机溶剂中，利用聚乙撑胺上的端氨基引发氨基酸-羧酸酐NCA单体开环聚合得到聚乙二醇-聚乙撑胺-聚氨基酸(酯)共聚物，产物用乙醚或乙醇类沉淀剂沉降，过滤，洗涤，真空干燥。
然后聚乙二醇-聚乙撑胺-聚氨基酸中聚氨基酸酯段侧链的脱保护：将聚乙二醇-聚乙撑胺-聚氨基酸酯溶于经过干燥脱水的溶剂中，加入20％的钯/碳催化剂，在氢气鼓泡情况下搅拌反应一定时间，以此控制脱保护率，反应结束，过滤除去钯/碳，滤液用大量乙醚或石油醚沉淀，过滤，真空干燥得到聚氨基酸侧链保护基完全脱除或者部分脱除的产物聚乙二醇-聚乙撑胺-聚氨基酸(酯)。
在本发明所进行的合成含聚乙撑胺聚氨基酸酯共聚物，以及合成聚乙二醇-脂肪族聚酯-聚氨基酸三嵌段共聚物实验中，聚乙二醇单分支的分子量为100～20000，共聚物各分支聚乙二醇分子量的总和为500～100000。聚乙撑胺分子量小于30000，用于聚合的NCA单体为γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐，β-苄基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐，NCA单体与起引发作用的端胺基的摩尔比为20-100∶1，调节这些工艺参数，组成不同分子量不同的共聚物。
具体实施方式
实施例1
用六次甲基二异氰酸酯(HDI)同分子量为550(mPEG550)的聚乙二醇单甲醚反应制备端羟基修饰为异氰酸酯基的聚乙二醇单甲醚OCN-mPEG550。
在装有球形冷凝器的50ml三口烧瓶中，将4.00克分子量为550的mPEG溶解于10毫升二氯甲烷溶液中，加入10ml六次甲基二异氰酸酯，回流反应8小时。反应结束将反应物倒入石油醚中沉淀，油状沉淀用100毫升石油醚洗3次。再将沉淀溶于20毫升二氯甲烷中，用250毫升石油醚沉淀，如此反复进行4次。最后将沉淀分离，减压除去残留溶剂。称重得OCN-mPEG500产物2.8克，mPEG550收率为53％。
制备操作相同的条件下，用乙醚代替石油醚为沉淀剂，得到OCN-mPEG550产物2.7克，mPEG550收率为52％。
分别用氯仿，四氢呋喃，二氧六环，苯，甲苯，二甲苯溶剂代替二氯甲烷，其它制备条件相同的条件下，得到产物的重量和收率如表1。
表1
| 溶剂 | OCN-mPEG550产物重量(g) | OCN-mPEG550收率(％) |
| 氯仿 | 2.6 | 50 |
| 四氢呋喃 | 2.4 | 46 |
| 二氧六环 | 2.6 | 50 |
| 苯 | 3.0 | 57 |
| 甲苯 | 3.2 | 61 |
| 二甲苯 | 3.3 | 63 |
实施例2
用甲苯二异氰酸酯(TDI)同分子量为550(mPEG550)的聚乙二醇单甲醚反应制备端羟基修饰为异氰酸酯基的聚乙二醇单甲醚OCN-mPEG550。
试验装置和操作步骤同实施例1相同，用TDI替代HDI。在装有球形冷凝器的50ml三口烧瓶中，将4.00克分子量为550的mPEG溶解于10毫升二氯甲烷溶液中，加入10mlTDI，回流反应12小时。其它步骤同实施例1。得产物3.1克，产率59％。
制备操作相同的条件下，用乙醚代替石油醚为沉淀剂，得到OCN-mPEG550产物2.9克，mPEG550收率为55％。
分别用氯仿，四氢呋喃，二氧六环，苯，甲苯，二甲苯溶剂代替二氯甲烷，其它制备条件相同的条件下，得到产物的重量和收率如表2。
表2
| 溶剂 | OCN-mPEG550产物重量(g) | OCN-mPEG550收率(％) |
| 氯仿 | 3.2 | 61 |
| 四氢呋喃 | 2.7 | 51 |
| 二氧六环 | 2.5 | 47 |
| 苯 | 3.4 | 65 |
| 甲苯 | 3.3 | 63 |
| 二甲苯 | 3.6 | 68 |
实施例3
用4，4’-二苯基二异氰酸酯(MDI)同分子量为550(mPEG550)的聚乙二醇单甲醚反应制备端羟基修饰为异氰酸酯基的聚乙二醇单甲醚OCN-mPEG550。
试验装置和操作步骤同实施例1相同，用MDI替代HDI。在装有球形冷凝器的50ml三口烧瓶中，将4.00克分子量为550的mPEG溶解于10毫升二氯甲烷溶液中，加入10mlMDI，回流反应12小时。其它步骤同实施例1。得产物2.5克，产率43％。
制备操作相同的条件下，用乙醚代替石油醚为沉淀剂，得到OCN-mPEG550产物2.5克，mPEG550收率为43％。
分别用氯仿，四氢呋喃，二氧六环，苯，甲苯，二甲苯溶剂代替二氯甲烷，其它制备条件相同的条件下，得到产物的重量和收率如表3。
表3
| 溶剂 | OCN-mPEG550产物重量(g) | OCN-mPEG550收率(％) |
| 氯仿 | 2.7 | 46 |
| 四氢呋喃 | 2.3 | 40 |
| 二氧六环 | 2.4 | 41 |
| 苯 | 2.9 | 50 |
| 甲苯 | 2.6 | 45 |
| 二甲苯 | 2.7 | 46 |
实施例4
用六次甲基二异氰酸酯(HDI)同分子量为5000(mPEG5000)的聚乙二醇单甲醚反应制备端羟基修饰为异氰酸酯基的聚乙二醇单甲醚OCN-mPEG5000。
在装有球形冷凝器的100ml三口烧瓶中，将16克分子量为5000的mPEG溶于15ml氯仿中，加入60ml HDI，回流反应24小时。反应混合物用600ml石油醚沉淀，用400ml石油醚洗涤三次。然后溶于20ml氯仿中，用500ml石油醚沉淀，如此反复沉降10次，最后将沉淀分离，真空干燥得产物mPEG-NCO5K，称重8.5克，mPEG5000的收率为51％。
制备操作相同的条件下，用乙醚代替石油醚为沉淀剂，得到OCN-mPEG5000产物8.7克，mPEG5000收率为53％。
分别用二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环，苯，甲苯，二甲苯溶剂代替氯仿，其它制备条件相同的条件下，得到产物的重量和收率如表4。
表4
| 溶剂 | OCN-mPEG5000产物重量(g) | OCN-mPEG5000收率(％) |
| 二氯甲烷 | 8.1 | 49 |
| 四氢呋喃 | 7.8 | 47 |
| 二氧六环 | 8.0 | 48 |
| 苯 | 9.2 | 56 |
| 甲苯 | 9.3 | 56 |
| 二甲苯 | 9.0 | 54 |
实施例5
用TDI同分子量为5000(mPEG5000)的聚乙二醇单甲醚反应制备端羟基修饰为异氰酸酯基的聚乙二醇单甲醚OCN-mPEG5000。
在装有球形冷凝器的100ml三口烧瓶中，将16克分子量为5000的mPEG溶于15ml氯仿中，加入60ml TDI，回流反应24小时。其他步骤同实施例4。得产物8.1克，产率49％。
制备操作相同的条件下，用乙醚代替石油醚为沉淀剂，得到OCN-mPEG5000产物8.0克，mPEG5000收率为48％。
分别用二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环，苯，甲苯，二甲苯溶剂代替氯仿，其它制备条件相同的条件下，得到产物的重量和收率如表5。
表5
| 溶剂 | OCN-mPEG5000产物重量(g) | OCN-mPEG5000收率(％) |
| 二氯甲烷 | 7.8 | 47 |
| 四氢呋喃 | 7.4 | 45 |
| 二氧六环 | 7.6 | 46 |
| 苯 | 8.3 | 50 |
| 甲苯 | 8.7 | 53 |
| 二甲苯 | 8.4 | 51 |
实施例6
用MDI同分子量为5000(mPEG5000)的聚乙二醇单甲醚反应制备端羟基修饰为异氰酸酯基的聚乙二醇单甲醚OCN-mPEG5000。
在装有球形冷凝器的100ml三口烧瓶中，将16克分子量为5000的mPEG溶于15ml氯仿中，加入80克MDI，回流反应24小时。其他步骤同实施例4。得产物7.5克，产率45％。
制备操作相同的条件下，用乙醚代替石油醚为沉淀剂，得到OCN-mPEG5000产物7.2克，mPEG5000收率为43％。
分别用二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环，苯，甲苯，二甲苯溶剂代替氯仿，其它制备条件相同的条件下，得到产物的重量和收率如表6。
表6
| 溶剂 | OCN-mPEG5000产物重量(g) | OCN-mPEG5000收率(％) |
| 二氯甲烷 | 7.1 | 42 |
| 四氢呋喃 | 6.8 | 40 |
| 二氧六环 | 7.0 | 42 |
| 苯 | 8.0 | 48 |
| 甲苯 | 7.8 | 46 |
| 二甲苯 | 7.6 | 45 |
实施例7
大约含75％(质量比)不同分子量PEI的PEG-PEI二元共聚物的合成。按表7所示，每组实验采用不同分子量的PEI进行反应。1.5克的PEI溶于150ml氯仿中，0.5克端基为异氰酸酯基(包括：HDI，MDI，TDI)的PEG溶于50ml氯仿中，PEG溶液滴加到PEI溶液中，在装有回流装置的三口烧瓶中回流反应12小时结束。反应液用乙醚沉淀，沉淀真空干燥，称重，计算产率，结果见表7。
表7：
| 样品号 | 异腈酸酯 | PEI含量，％(质量比) | PEG分子量 | PEI分子量 | 产率，％ |
| PEG(5K)-PEI(25K)75 | HDI | 75 | 5K | 25K | 69 |
| PEG(5K)-PEI(10K)73 | HDI | 73 | 5K | 10K | 62 |
| PEG(600)-PEI(600)77 | HDI | 77 | 600 | 600 | 56 |
| PEG(5K)-PEI(10K)74 | TDI | 74 | 5K | 10K | 63 |
| PEG(5K)-PEI(10K)76 | MDI | 76 | 5K | 10K | 64 |
上表中产率为产物重量与PEG和PEI总重量之比，表8至表12相同。
用溶剂二氯甲烷、四氢呋喃替代氯仿溶剂，或用它们之间的混合溶剂，对产物的分子量和溶剂影响不大。
实施例8
含25％(质量比)不同分子量PEG的PEG-PEI二元共聚物的合成。按表8所示，每组实验采用不同分子量的PEG进行反应。1.5克的PEI溶于150ml氯仿中，0.5克端基为异氰酸酯基(包括：HDI，MDI，TDI)的PEG溶于50ml氯仿中，PEG溶液滴加到PEI溶液中，在装有回流装置的三口烧瓶中回流反应24小时结束。反应液用乙醚沉淀，沉淀真空干燥，称重，计算产率，结果见表8。
表8
| 样品号 | 异腈酸酯 | PEI含量，％(质量比) | PEG分子量 | PEI分子量 | 产率，％ |
| PEG(20K)-PEI(10K)72 | HDI | 72 | 20K | 10K | 75 |
| PEG(5K)-PEI(10K)73 | HDI | 73 | 5K | 10K | 71 |
| PEG(550)-PEI(10K)76 | HDI | 76 | 550 | 10K | 68 |
| PEG(5K)-PEI(10K)77 | TDI | 77 | 5K | 10K | 70 |
| PEG(5K)-PEI(10K)74 | MDI | 74 | 5K | 10K | 73 |
实施例9
含50％(质量比)不同分子量PEI的PEG-PEI二元共聚物的合成。按表9所示，每组实验采用不同分子量的PEI进行反应。1.0克的PEI溶于100ml氯仿中，1.0克端基为异氰酸酯基(包括：HDI，MDI，TDI)的PEG溶于100ml氯仿中，PEG溶液滴加到PEI溶液中，在装有回流装置的三口烧瓶中回流反应24小时结束。反应液用乙醚沉淀，沉淀真空干燥，称重，计算产率，结果见表9。
表9
| 样品号 | 异腈酸酯 | PEI含量，％(质量比) | PEG分子量 | PEI分子量 | 产率，％ |
| PEG(5K)-PEI(25K)51 | HDI | 51 | 5K | 25K | 77 |
| PEG(5K)-PEI(10K)48 | HDI | 48 | 5K | 10K | 70 |
| PEG(600)-PEI(600)53 | HDI | 53 | 600 | 600 | 65 |
| PEG(5K)-PEI(10K)48 | TDI | 49 | 5K | 10K | 72 |
| PEG(5K)-PEI(10K)48 | MDI | 52 | 5K | 10K | 68 |
实施例10
含50％(质量比)不同分子量PEG的PEG-PEI二元共聚物的合成。按表10所示，每组实验采用不同分子量的PEG进行反应。1.0克的PEI溶于100ml氯仿中，1.0克端基为HDI异氰酸酯基的PEG溶于100ml氯仿中，PEG溶液滴加到PEI溶液中，在装有回流装置的三口烧瓶中回流反应24小时结束。反应液用乙醚沉淀，沉淀真空干燥，称重，计算产率，结果见表10。
表10
| 样品号 | PEI含量，％(质量比) | PEG分子量 | PEI分子量 | 产率，％ |
| PEG(20K)-PEI(10K)49 | 49 | 20K | 10K | 73 |
| PEG(5K)-PEI(10K)50 | 50 | 5K | 10K | 70 |
| PEG(550)-PEI(10K)52 | 52 | 550 | 10K | 67 |
实施例11
含25％(质量比)不同分子量PEI的PEG-PEI二元共聚物的合成。按表11所示，每组实验采用不同分子量的PEI进行反应。0.5克的PEI溶于50ml氯仿中，1.5克端基为HDI异氰酸酯基的PEG溶于150ml氯仿中，PEG溶液滴加到PEI溶液中，在装有回流装置的三口烧瓶中回流反应24小时结束。反应液用乙醚沉淀，沉淀真空干燥，称重，计算产率，结果见表11。
表11
| 样品号 | PEI含量，％(质量比) | PEG分子量 | PEI分子量 | 产率，％ |
| PEG(550)-PEI(25K)25 | 25 | 550 | 25K | 66 |
| PEG(550)-PEI(10K)23 | 23 | 550 | 10K | 60 |
| PEG(550)-PEI(600)26 | 26 | 550 | 600 | 53 |
实施例12
含75％(质量比)不同分子量PEG的PEG-PEI二元共聚物的合成。按表12所示，每组实验采用不同分子量的PEG进行反应，在不同的溶剂中反应。0.5克的PEI溶于50ml溶剂中，1.5克端基为HDI的PEG溶于150ml溶剂中，PEG溶液滴加到PEI溶液中，在装有回流装置的三口烧瓶中回流反应24小时结束。反应液用乙醚沉淀，沉淀真空干燥，称重，计算产率，结果见表12。
表12
| 样品号 | 溶剂 | PEI含量，％(质量比) | PEG分子量 | PEI分子量 | 产率，％ |
| PEG(20K)-PEI(10K)24 | 氯仿 | 24 | 20K | 10K | 73 |
| PEG(5K)-PEI(10K)26 | 二氯甲烷 | 26 | 5K | 10K | 72 |
| PEG(550)-PEI(10K)23 | 四氢呋喃 | 23 | 550 | 10K | 68 |
| PEG(550)-PEI(10K)25 | 氯仿/二氯甲烷(1∶1) | 25 | 550 | 10K | 69 |
实施例13
聚乙撑胺和聚-L-谷氨酸γ-苄酯共聚物的制备。按表13的投料要求，在无水无氧条件下，分别将PEI与γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐(BLG-NCA)溶于氯仿溶剂中。25℃下搅拌反应72小时；产物用乙醚沉淀出来，过滤，洗涤，35℃下真空干燥24小时，称重，得到聚乙撑胺-聚-L-谷氨酸γ-苄酯二元共聚物，聚合结果见表13。
表13：
| 编号 | PEI分子量 | PEI的投料量，g | BLG-NCA投料量，g | 聚合物中PBLG的含量，％ | 产率％ | Mn |
| 1 | 5K | 1.0 | 2.0 | 64 | 93.6 | 14300 |
| 2 | 10K | 1.0 | 2.0 | 63 | 91.3 | 28700 |
| 3 | 20K | 1.0 | 2.0 | 63 | 90.4 | 44800 |
| 4 | 5K | 2.0 | 2.0 | 47 | 95.2 | 10200 |
| 5 | 10K | 2.0 | 2.0 | 47 | 94.6 | 22400 |
| 6 | 20K | 2.0 | 2.0 | 47 | 94.3 | 37100 |
| 7 | 5K | 2.0 | 1.0 | 31 | 96.6 | 8600 |
| 8 | 10K | 2.0 | 1.0 | 30 | 95.8 | 14700 |
| 9 | 20K | 2.0 | 1.0 | 30 | 95.1 | 26200 |
上表中产率为二元聚合物产量与PEI和BLG-NCA投料量总和之比的百分数；Mn为数均分子量，由1HNMR测定得到。
用石油醚、甲醇、乙醇或它们之间的混合沉淀剂替代乙醚对二元共聚物的产率和共聚物的组成影响不大。
用二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、苯甲苯、二甲苯或用它们之间的混合溶剂分别替代氯仿溶剂，对二元共聚物的产率和共聚物的组成影响不大。
实施例14
聚乙撑胺和聚-L-天冬氨酸β-苄酯共聚物的制备。按表14的投料要求，在无水无氧条件下，分别将PEI(分子量为10K)与β-苄基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐(BLA-NCA)溶于氯仿溶剂中。25℃下搅拌反应72小时；产物用乙醚沉淀出来，过滤，洗涤，35℃下真空干燥24小时，称重，得到聚乙撑胺-聚-L-天冬氨酸β-苄酯二元共聚物，聚合结果见表14。
表14：
| 编号 | PEI分子量 | PEI的投料量，g | BLA-NCA投料量，g | 聚合物中PBLA的含量，％ | 产率％ | Mn |
| 1 | 5K | 1.0 | 2.0 | 64 | 92.2 | 12400 |
| 2 | 10K | 1.0 | 2.0 | 61 | 90.5 | 23600 |
| 3 | 20K | 1.0 | 2.0 | 62 | 90.7 | 41300 |
| 4 | 5K | 2.0 | 2.0 | 46 | 93.3 | 10400 |
| 5 | 10K | 2.0 | 2.0 | 48 | 94.1 | 21800 |
| 6 | 20K | 2.0 | 2.0 | 47 | 93.6 | 35800 |
| 7 | 5K | 2.0 | 1.0 | 32 | 95.8 | 7800 |
| 8 | 10K | 2.0 | 1.0 | 30 | 93.4 | 13200 |
| 9 | 20K | 2.0 | 1.0 | 31 | 93.8 | 26600 |
上表中产率为二元聚合物产量与PEI和BLA-NCA投料量总和之比的百分数；Mn为数均分子量，由1HNMR测定得到。
用石油醚、甲醇、乙醇或它们之间的混合沉淀剂替代乙醚对二元共聚物的产率和共聚物的组成影响不大。
用二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、苯甲苯、二甲苯或用它们之间的混合溶剂分别替代氯仿溶剂，对二元共聚物的产率和共聚物的组成影响不大。
实施例15
聚乙二醇-聚乙撑胺和聚-L-谷氨酸γ-苄酯三元共聚物的制备。按表15的投料要求，在无水无氧条件下，分别将PEG(5K)-PEI(10K)73与γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐(BLG-NCA)溶于氯仿溶剂中。25℃下搅拌反应72小时；产物用乙醚沉淀出来，过滤，洗涤，35℃下真空干燥24小时，称重，得到聚乙二醇-聚乙撑胺-聚-L-谷氨酸γ-苄酯三元共聚物，聚合结果见表15。
表15：
| 编号 | PEG-PEI聚合物 | PEG-PEI投料量，g | BLG-NCA投料量，g | 产率％ | PEG-PEI-PBLG Mn |
| 1 | PEG(5K)-PEI(10K)73 | 0.26 | 2.34 | 89.0 | 87300 |
| 2 | PEG(5K)-PEI(10K)73 | 0.78 | 1.82 | 90.2 | 54200 |
| 3 | PEG(5K)-PEI(10K)73 | 1.3 | 1.3 | 87.5 | 32100 |
| 4 | PEG(5K)-PEI(10K)73 | 1.82 | 0.78 | 90.6 | 22700 |
| 5 | PEG(5K)-PEI(10K)73 | 2.34 | 0.26 | 91.3 | 18500 |
| 6 | PEG(10K)-PEI(10K)48 | 1.5 | 1.5 | 91.3 | 42300 |
| 7 | PEG(550)-PEI(600)53 | 1.5 | 1.5 | 89.4 | 8700 |
表中产率为PEG-PEI-PBLG的产量与PEG-PEI和BLG-NCA投料量总和之比的百分数；Mn为聚乙二醇-聚乙撑胺-聚-L-谷氨酸γ-苄酯的数均分子量，由1HNMR测定得到。
用二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、苯甲苯、二甲苯或用它们之间的混合溶剂分别替代氯仿溶剂，对共聚物的产率和共聚物的组成影响不大。
实施例16
聚乙二醇-聚乙撑胺-聚-L-谷氨酸γ-苄酯的制备。按表16所示，每组实验采用不同的PEI-PBLG进行反应。1.0克的PEI-PBLG溶于150ml溶剂中，1.0克端基为HDI异氰酸酯基的PEG溶于100ml溶剂中，PEG溶液滴加到PEI-PBLG溶液中，在装有回流装置的三口烧瓶中回流反应24小时结束。反应液用乙醚沉淀，沉淀真空干燥，称重，计算产率，结果见表16。
表16
| 编号 | PEI-PBLG种类 | PEI-PBLG分子量 | PEG分子量 | 溶剂 | 产率，％ | PEI-PBLG-PEG分子量 |
| 1 | PEI(10K)-PBLG(19K) | 28700 | 550 | 氯仿 | 86 | 52300 |
| 2 | PEI(10K)-PBLG(5K) | 14700 | 550 | 氯仿 | 88 | 26900 |
| 3 | PEI(10K)-PBLG(19K) | 28700 | 5000 | 氯仿 | 84 | 46800 |
| 4 | PEI(10K)-PBLG(5K) | 14700 | 5000 | 氯仿 | 85 | 25000 |
| 5 | PEI(10K)-PBLG(19K) | 28700 | 10000 | 氯仿 | 73 | 45600 |
| 6 | PEI(10K)-PBLG(5K) | 14700 | 10000 | 氯仿 | 75 | 25400 |
| 7 | PEI(20K)-PBLG(17K) | 37100 | 5000 | 氯仿 | 63 | 58200 |
| 8 | PEI(5K)-PBLG(9K) | 14300 | 5000 | 氯仿 | 81 | 23900 |
| 9 | PEI(10K)-PBLG(5K) | 14700 | 5000 | 二氯甲烷 | 84 | 24600 |
| 10 | PEI(10K)-PBLG(5K) | 14700 | 5000 | 四氢呋喃 | 83 | 23800 |
| 11 | PEI(10K)-PBLG(5K) | 14700 | 5000 | 二氧六环 | 83 | 24000 |
| 12 | PEI(10K)-PBLG(5K) | 14700 | 5000 | 苯 | 86 | 25300 |
| 13 | PEI(10K)-PBLG(5K) | 14700 | 5000 | 甲苯 | 86 | 25800 |
| 14 | PEI(10K)-PBLG(5K) | 14700 | 5000 | 二甲苯 | 85 | 25600 |
上表中产率为三元聚合物产量与PEI-PBLG和PEG投料量总和之比的百分数；Mn为数均分子量，由1HNMR测定得到。
实施例17
聚乙二醇-聚乙撑胺-聚-L-天冬氨酸β-苄酯的制备。按表17所示，每组实验采用不同的PEI-PBLA进行反应。1.0克的PEI-PBLA溶于150ml溶剂中，1.0克端基为HDI异氰酸酯基的PEG溶于100ml溶剂中，PEG溶液滴加到PEI-PBLA溶液中，在装有回流装置的三口烧瓶中回流反应24小时结束。反应液用乙醚沉淀，沉淀真空干燥，称重，计算产率，结果见表17。
表17
| 编号 | PEI-PBLA种类 | PEI-PBLA分子量 | PEG分子量 | 溶剂 | 产率，％ | PEI-PBLA-PEG分子量 |
| 1 | PEI(10K)-PBLA(12K) | 23600 | 550 | 氯仿 | 84 | 43500 |
| 2 | PEI(10K)-PBLA(3.2K) | 13200 | 550 | 氯仿 | 87 | 25100 |
| 3 | PEI(10K)-PBLA(12K) | 23600 | 5000 | 氯仿 | 82 | 38700 |
| 4 | PEI(10K)-PBLA(3.2K) | 13200 | 5000 | 氯仿 | 83 | 24700 |
| 5 | PEI(10K)-PBLA(12K) | 23600 | 10000 | 氯仿 | 72 | 41400 |
| 6 | PEI(10K)-PBLA(3.2K) | 13200 | 10000 | 氯仿 | 73 | 25400 |
| 7 | PEI(20K)-PBLA(16K) | 35800 | 5000 | 氯仿 | 65 | 57800 |
| 8 | PEI(5K)-PBLA(7.4K) | 12400 | 550 | 氯仿 | 74 | 20900 |
| 9 | PEI(10K)-PBLA(3.2K) | 13200 | 5000 | 二氯甲烷 | 81 | 22300 |
| 10 | PEI(10K)-PBLA(3.2K) | 13200 | 5000 | 四氢呋喃 | 80 | 21200 |
| 11 | PEI(10K)-PBLA(3.2K) | 13200 | 5000 | 二氧六环 | 81 | 23100 |
| 12 | PEI(10K)-PBLA(3.2K) | 13200 | 5000 | 苯 | 84 | 24300 |
| 13 | PEI(10K)-PBLA(3.2K) | 13200 | 5000 | 甲苯 | 82 | 23800 |
| 14 | PEI(10K)-PBLA(3.2K) | 13200 | 5000 | 二甲苯 | 79 | 24000 |
上表中产率为三元聚合物产量与PEI-PBLA和PEG投料量总和之比的百分数；Mn为数均分子量，由1HNMR测定得到。
实施例18
聚乙二醇-聚乙撑胺-聚-L-谷氨酸γ-苄酯的制备。按表18所示。1.0克的PEI-PBLG溶于150ml氯仿溶剂中，1.0克端基为不同异氰酸酯基的PEG溶于100ml溶剂中，PEG溶液滴加到PEI-PBLG溶液中，在装有回流装置的三口烧瓶中回流反应24小时结束。反应液用乙醚沉淀，沉淀真空干燥，称重，计算产率，结果见表18。
表18
| 编号 | PEI-PBLG种类 | PEI-PBLG分子量 | PEG分子量 | 异腈酸酯 | 产率，％ | PEI-PBLG-PEG分子量 |
| 1 | PEI(10K)-PBLG(5K) | 14700 | 550 | HDI | 88 | 26900 |
| 2 | PEI(10K)-PBLG(5K) | 14700 | 550 | TDI | 86 | 26200 |
| 3 | PEI(10K)-PBLG(5K) | 14700 | 550 | MDI | 86 | 24800 |
上表中产率为三元聚合物产量与PEI-PBLG和PEG投料量总和之比的百分数；Mn为数均分子量，由1HNMR测定得到。
实施例19
聚乙二醇-聚乙撑胺-聚-L-天冬氨酸β-苄酯的制备。按表19所示。1.0克的PEI-PBLG溶于150ml氯仿溶剂中，1.0克端基为不同异氰酸酯基的PEG溶于100ml溶剂中，PEG溶液滴加到PEI-PBLG溶液中，在装有回流装置的三口烧瓶中回流反应24小时结束。反应液用乙醚沉淀，沉淀真空干燥，称重，计算产率，结果见表19。
表19
| 编号 | PEI-PBLG种类 | PEI-PBLG分子量 | PEG分子量 | 异腈酸酯 | 产率，％ | PEI-PBLG-PEG分子量 |
| 1 | PEI(10K)-PBLA(3.2K) | 13200 | 550 | HDI | 87 | 23600 |
| 2 | PEI(10K)-PBLA(3.2K) | 13200 | 550 | TDI | 87 | 22800 |
| 3 | PEI(10K)-PBLA(3.2K) | 13200 | 550 | MDI | 85 | 21600 |
上表中产率为三元聚合物产量与PEI-PBLA和PEG投料量总和之比的百分数；Mn为数均分子量，由1HNMR测定得到。
实施例20
含聚乙撑胺和聚-L-谷氨酸γ-苄酯共聚物中聚-L-谷氨酸γ-苄酯段苄醇的脱保护。按表20的投料要求和反应时间，将1克需要脱保护的聚合物溶于经过干燥脱水的二氧六环中，加入0.2克20％的钯/碳催化剂，60℃下在氢气鼓泡情况下搅拌反应一定时间，以此控制脱保护率。反应结束，过滤除去钯/碳，滤液用大量乙醚沉淀，过滤，真空干燥得到聚氨基酸侧链保护基完全脱除或者部分脱除的产物。
表20：
| 编号 | 聚合物种类 | 脱保护时间，小时 | 产率％ | 脱保护率％ | Mn |
| 1 | PEI(5K)-PBLG(11K) | 12 | 84.3 | 37 | 14600 |
| 2 | PEI(10K)-PBLG(19K) | 24 | 82.6 | 100 | 37500 |
| 3 | PEG(5K)-PEI(10K)75-PBLG(8K) | 8 | 88.9 | 16 | 21300 |
| 4 | PEG(5K)-PEI(10K)75-PBLG(8K) | 24 | 79.5 | 100 | 20600 |
| 5 | PEG(5K)-PEI(10K)75-PBLG(15K) | 12 | 85.3 | 41 | 27400 |
| 6 | PEG(5K)-PEI(10K)75-PBLG(15K) | 18 | 78.0 | 70 | 26700 |
上表中产率为脱保护后产物的重量与反应前产物的重量之比；Mn为数均分子量，由1HNMR测定得到。
实施例21
含聚乙撑胺和聚-L-天冬氨酸β-苄酯且聚乙撑胺和聚-L-天冬氨酸β-苄酯直接相连的共聚物中聚-L-天冬氨酸β-苄酯段苄醇的脱保护。
按表21的投料要求和反应时间，将1克需要脱保护的聚合物溶于经过干燥脱水的二氧六环中，加入0.2克20％的钯/碳催化剂，60℃下在氢气鼓泡情况下搅拌反应一定时间，以此控制脱保护率。反应结束，过滤除去钯/碳，滤液用大量乙醚沉淀，过滤，真空干燥得到聚氨基酸侧链保护基完全脱除或者部分脱除的产物。
表21
| 编号 | 聚合物种类 | 脱保护时间，小时 | 产率％ | 脱保护率 | Mn |
| 1 | PEI(5K)-PBLA(10K) | 12 | 90.6 | 43 | 14300 |
| 2 | PEI(10K)-PBLA(10K) | 24 | 87.6 | 100 | 17800 |
| 3 | PEG(5K)-PEI(10K)75-PBLA(25K) | 8 | 77.3 | 13 | 25600 |
| 4 | PEG(5K)-PEI(10K)75-PBLA(25K)PEG(5K)-PEI(10K)75 | 24 | 87.6 | 100 | 23700 |
| 5 | PEG(10K)-PEI(10K)75-PBLA(15K) | 16 | 85.3 | 62 | 24300 |
| 6 | PEG(10K)-PEI(10K)75-PBLA(15K) | 12 | 88.1 | 39 | 22500 |
表中产率为脱保护后聚合物重量与脱保护后聚合物重量之比；Mn为数均分子量，由1HNMR测定得到。
Claims (3)
1、一种聚乙撑胺同聚乙二醇和聚氨基酸(酯)二元和三元共聚物的合成方法，合成聚乙二醇-聚乙撑胺二元共聚物，首先制得端基为异氰酸酯基的聚乙二醇单甲醚，制备聚乙二醇-聚乙撑胺-聚氨基酸三元共聚物，首先用聚乙撑胺的端胺基引发NCA开环聚合，生成含聚乙撑胺聚氨基酸(酯)且聚乙撑胺聚氨基酸(酯)直接相连的共聚物，其中聚乙二醇单分支的分子量为100～20000，共聚物各分支聚乙二醇分子量的总和为500～100000；聚乙撑胺为支化的，分子量小于30000，聚氨基酸(酯)为聚-L-谷氨酸γ-苄酯和聚-L-天冬氨酸β-苄酯或以及聚-L-谷氨酸γ-苄酯和聚-L-天冬氨酸β-苄酯中保护侧羧基的苄基被完全或者部分脱除的产物，聚氨基酸(酯)的分子量为200～100000；
端基为异氰酸酯基的聚乙二醇单甲醚的制备步骤如下：
将聚乙二醇单甲醚溶于有机溶剂中，再加入二异氰酸酯，加热至溶剂沸腾情况下反应2-48小时，反应结束后将混合物倒入沉淀剂乙醚或石油醚中，将沉淀过滤，再用沉淀剂洗涤数次，然后将沉淀溶于适量溶剂中，再用沉淀剂沉淀，如此反复数次，最后将沉淀分离，真空干燥，得到端基为异氰酸酯基的聚乙二醇单甲醚；
聚乙二醇-聚乙撑胺二元共聚物的制备步骤如下：
聚乙撑胺和mPEG-NCO分别溶于溶剂中，mPEG-NCO的溶液滴加到聚乙撑胺的溶液中反应，反应在溶剂回流温度下进行，反应结束后将混合物浓缩，用乙醚沉淀，然后真空干燥得产物；
用聚乙撑胺的端胺基引发NCA开环聚合，生成含聚乙撑胺聚氨基酸(酯)且聚乙撑胺聚氨基酸(酯)直接相连的共聚物的制备步骤如下：
在无水无氧条件下，将聚乙撑胺或含聚乙撑胺且还保留有聚乙撑胺的端胺基的聚合物和NCA单体溶于溶剂中，聚合温度为25-60℃，聚合时间为24-72小时；产物用溶剂溶解，用沉淀剂沉淀出聚合物，经过滤，洗涤，真空干燥，称量，得到含聚乙撑胺聚氨基酸(酯)共聚物，然后含聚乙撑胺和聚氨基酸(酯)共聚物中聚氨基酸酯段侧链的脱保护：将聚乙撑胺-聚氨基酸酯溶于经过干燥脱水的溶剂中，加入20％的钯/碳催化剂，在氢气鼓泡情况下搅拌反应，以此控制脱保护率反应结束，过滤除去钯/碳，滤液用大量乙醚沉淀，过滤，真空干燥得到聚氨基酸侧链保护基完全脱除或者部分脱除的产物；
制备聚乙二醇-聚乙撑胺-聚氨基酸三元共聚物的制备步骤如下：
将端基为异氰酸酯的聚乙二醇单甲醚醇溶于溶剂中，滴加到聚乙撑胺-聚氨基酸酯共聚物的溶液中，加热反应生成聚乙二醇-聚乙撑胺-聚氨基酸(酯)共聚物，产物用乙醚或乙醇类沉淀剂沉降，过滤，洗涤，真空干燥；
或者用前面所述的方法合成的聚乙二醇-聚乙撑胺共聚物为大分子起始剂，溶解在有机溶剂中，利用聚乙撑胺上的端氨基引发氨基酸-羧酸酐NCA单体开环聚合得到聚乙二醇-聚乙撑胺-聚氨基酸(酯)共聚物，产物用乙醚或乙醇类沉淀剂沉降，过滤，洗涤，真空干燥；
聚乙二醇-聚乙撑胺-聚氨基酸中聚氨基酸酯段侧链的脱保护：将聚乙二醇-聚乙撑胺-聚氨基酸酯溶于经过干燥脱水的溶剂中，加入20％的钯/碳催化剂，在氢气鼓泡情况下搅拌反应，控制脱保护率，反应结束，过滤除去钯/碳，滤液用大量乙醚或石油醚沉淀，过滤，真空干燥得到聚氨基酸侧链保护基完全脱除或者部分脱除的产物聚乙二醇-聚乙撑胺-聚氨基酸(酯)。
2、按照权利要求1所述的一种聚乙撑胺同聚乙二醇和聚氨基酸(酯)二元和三元共聚物的合成方法，所述聚乙二醇单甲醚和二异氰酸酯溶于有机溶剂中，有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯或二甲苯其中任何一种或二种以上。
3、按照权利要求1所述的一种聚乙撑胺同聚乙二醇和聚氨基酸(酯)二元和三元共聚物的合成方法，所述二异氰酸酯为六次甲基二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯或4，4’-二苯基二异氰酸酯。
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