CN1186365C - 侧链含氟聚氨酯材料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供的侧链含氟聚氨酯材料，是由聚醚二元醇和/或聚碳酸酯二元醇构成的柔性链段与二异氰酸酯和扩链剂构成的刚性链段交替共聚而成，其特征在于扩链剂为侧链含全氟烷基的二元醇或与其它的低分子二元醇或二元胺的混合物。本发明还提供了制备这种侧链含氟聚氨酯材料的方法。由于本发明采用的含氟扩链剂为侧链含全氟烷基的二元醇，并相接于主链硬段上，因而氟碳链运动不会受到限制，在热加工或成膜过程中就可富集于材料表面，使材料不仅具有良好的生物稳定性、血液相容性，而且弹性高、耐氧化、耐水解，力学强度好，可用于制作长期植入体内的人工血管、人工心脏起博器导线、人工心脏瓣膜、各种医用介入导管等制品。

Description

侧链含氟聚氨酯材料及其制备方法

一、技术领域

本发明属于高分子生物医用材料及其制备技术领域，是一种侧链含氟聚氨酯热塑性弹性体材料及其制备方法。

二、背景技术

在植入体内和与血液接触的材料领域中，聚氨酯虽以其具有高强度、高弹性、良好生物相容性和加工性等获得了广泛的应用，如用作心脏起搏器导线的绝缘线，人工血管和各种医用导管等，但仍然存在一些问题，如与血液接触时，在聚氨酯材料表面有血栓形成，不能用于制造人工小血管，且聚酯型聚氨酯由于存在酯键易于水解，水解后将释放脂肪酸产生催化降解作用[见L.Pinchuk，Journal of Biomaterials Science：Polymer Edition，1994，6(3)：225-267]；而聚醚型聚氨酯在体内使用时会产生氧化降解，如用其制作心脏起搏器的绝缘导线时，发现材料表面出现了裂纹，体液进入后，心脏起搏器电源出现短路，给病人造成了生命危险[见K.Stokes，Journal of BiomaterialsScience：Polymer Edition，1990，1(3)：207-230]。为了解决聚酯型聚氨酯和聚醚型聚氨酯存在的问题，美国专利US 5,133,742公开了一种聚碳酸酯聚氨酯材料，据称由于采用了不含或很少含有醚键的脂肪族聚碳酸酯二元醇作为软段材料，因而适合长期植入体内。但近年有研究表明[见Ze Zhang，Biomaterials，1997，18：113-124]，聚碳酸酯聚氨酯人工血管在植入体内358天后，材料发生了水解降解，出现了微裂纹。因此，单纯聚碳酸酯聚氨酯材料仍不能满足植入体内长达数年的使用要求。

另外，有大量文献报道[Akemi，H.；Aoyagi，T.；et.al.；Makromol.Chem.1986，187，1627-1638.Mureokaku；Grimminger，L.C.；et.al.；J Polym.Sci.，A：Polym.Chem.1994，32，2187-2192.]，含氟聚合物具有很好血液相容性、生物稳定性、耐油性和在体内不吸附脂类物质，是目前体内稳定性最好的聚合物材料，但其力学强度较低(约为聚醚聚氨酯的四分之一)，弹性差，因此在体内的使用受到很大限制。鉴于体内降解主要是从材料表面开始的，因此理想的长期用于体内的含氟聚合物材料应具有以下性质：表面氟含量高，使材料具有良好的生物稳定性；材料本体具有良好的力学性能(包括强度和弹性)。因此结合含氟聚合物和聚氨酯二者的优点的含氟聚氨酯材料是目前的研究方向。

对含氟聚氨酯的研究报道主要有主链硬段含氟聚氨酯、主链软段含氟聚氨酯、软段侧链含氟聚氨酯以及氟碳化合物封端的聚氨酯等。主链硬段含氟聚氨酯主要采用含氟的小分子二醇做聚氨酯的扩链剂，氟碳链运动受到限制，材料表面的氟含量很低(低于本体氟含量)[Sung chul Yoon and Buddy D.Ratner.Macromolecules 1986，19，1068-1079.Sung chul Yoon and Buddy D.Ratner.Macromolecules 1988，21，2401-2404]；主链软段含氟聚氨酯采用了全氟聚醚二元醇做软段，价格非常昂贵，使用受到限制[C.Tonelli，T.Trombetta，et al.，J.Appl.Poly.Sci.，1996，59，311-327]；软段侧链含氟聚氨酯通常力学性能较差，并且在体内水相环境氟碳链易重新排列，倾向材料内部[T.M.Chapman，R.Benrashid，et al.，Macromolecules，1995，28，331-335]；而氟碳化合物封端的聚氨酯分子量一般较低[Y.W.TANG；et.al.；J.Appl.Poly.Sci.1996，62，1133～1145.]，力学性能较差。

三、发明内容

本发明的目的是克服已有技术存在的问题，提供一种表面氟含量高，力学性能优良，耐氧化，耐水解，且又具有良好生物稳定性和血液相容性的硬段侧链含氟碳链的聚氨酯材料。本发明的另一目的是提供这种聚氨酯材料的制备方法。

本发明提供的硬段侧链含氟碳链的聚氨酯材料是由聚醚二元醇和/或聚碳酸酯二元醇构成的柔性链段与二异氰酸酯和扩链剂构成的刚性链段交替共聚而成，其特征在于扩链剂为侧链含全氟烷基的二元醇或其与含碳原子2～10的低分子二元醇或二元胺的混合物，该共聚物的结构式可表示如下：

                                       硬段                                               软段或

                                             硬段                                        软段

上述结构中R₁为二异氰酸酯的烃基，R₂为侧链含全氟烷基的二元醇除去羟基和R_f的部分，R₃为含碳原子2～10的低分子二元醇或二元胺，当其为二元胺时，旁边的氧即为N元素，分子量为20000～250000。

本发明所用的侧链含全氟烷基的二元醇的结构如下：

或

或

其中Rf代表碳原子1～20的全氟烷基，Z代表一个化学键或氧原子或硫原子，m为0～12的整数，n为1或2，R代表氢原子或烷基，x，y为1或2或3。其中R优选H、甲基、乙基。Rf优选碳原子5～20的全氟烷基。

当扩链剂选用侧链含全氟烷基的二元醇与含碳原子2～10的低分子二元醇或二元胺的混合物时，侧链含全氟烷基的二元醇的加入量为扩链剂总重量的1～95％，优选1～50％。其中所用的含碳原子2～10的低分子二元醇为脂肪族二元醇中的至少一种，如乙二醇，一缩二乙二醇，1，4-丁二醇，新戊二醇，1，6-己二醇，1，8-辛二醇，1，2-丙二醇和1，3-丙二醇等。其中所用的含碳原子2～10的低分子二元胺为脂肪族二元胺中的至少一种，如乙二胺，1，3-丙二胺，1，4-丁二胺，1，5-戊二胺，1，6-己二胺，1，7-庚二胺，1，8-辛二胺，邻苯二胺，对苯二胺，1，4-环己基二胺等。

本发明所用的二异氰酸酯为芳香族二异氰酸酯或脂肪族二异氰酸酯。作为芳香族二异氰酸酯，可以举出：4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)，2，4-或2，6-甲苯二异氰酸酯(TDI)，1，4-苯撑二异氰酸酯，1，5-萘二异氰酸酯，四甲基对苯二异氰酸酯等。作为脂肪族二异氰酸酯，可以举出：1，6-己二异氰酸酯(HDI)，异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)，4，4′-二环己基甲烷二异氰酸酯(HMDI)，1，4-环己基二异氰酸酯等。

本发明所用的聚醚二元醇和聚碳酸酯二元醇，可以举出：聚丙二醇，聚乙二醇，聚四氢呋喃醚二醇，聚(1，2-丙二醇)二醇，聚(1，4-丁二醇碳酸酯)二醇，聚(1，6-己二醇碳酸酯)二醇，聚(1，6-己二醇1，2-乙二醇碳酸酯)二醇，聚(1，5-戊二醇-1，6-己二醇碳酸酯)二醇等，其分子量为500～5000，最好为500～3000。

本发明提供的制备上述侧链含氟聚氨酯材料的方法是将聚醚二元醇和/或聚碳酸酯二元醇、二异氰酸酯、扩链剂等单体按配比用一步法或二步法或半预聚法的本体聚合或溶剂聚合制成，其特征在于所采用的原料单体配方(重量百分比)为：

聚醚二元醇和/或聚碳酸酯二元醇                15～90％

二异氰酸酯                                   5～45％

侧链含全氟烷基二元醇扩链剂                   0.1～50％

二元醇或胺扩链剂                             0～15％

本发明还可采用先分别合成侧链含氟聚氨酯、聚碳酸酯或聚醚聚氨酯，然后再将其熔融共混或溶剂共混的工艺，共混时，侧链含氟聚氨酯的用量为总重量的1～80％。

本发明所用的一步法或二步法或半预聚法的本体聚合或溶剂聚合，或先分别聚合然后再共混的工艺，以及需用的催化剂均在CN1371927A中有详细描述，略。

本发明与已有技术相比，具有以下优点：

1、由于本发明采用的含氟扩链剂为侧链含全氟烷基的二元醇，相接于主链硬段上，形成了主链硬段侧链含全氟碳链的聚氨酯材料，因而氟碳链运动不会受到限制，在热加工或成膜过程中就可富集于材料表面，使材料表面的氟含量大大高于材料本体的氟含量，在植入体内后，可长期抵抗体内的氧化介质和水解介质对材料的破坏，获得更为良好的生物稳定性。

2、本发明提供的侧链含氟聚氨酯材料除了具有更为良好的生物稳定性外，其力学性能也较高，即使是在氧化介质和水解介质的侵蚀下变化也不大，而且其血液相容性也有较大的提高，同时还保持着含氟聚合物本身具有的良好血液相容性、耐油性，因而是长期植入体内的理想医用聚氨酯材料。

3、本发明提供的侧链含氟聚氨酯材料适用面广，可以用来制作人工血管、人工心脏起博器导线、人工心脏瓣膜、介入导管等。

4、由于本发明采用的制备方法除原料单体配方外，其合成工艺方法均为已有的常规方法，故简单、成熟，也易于控制。

四、具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述本发明的内容对本发明作出一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

为了表述方便，在给出的实施例中采用了以下代号：

PTMG＝聚四亚甲基醚二醇                 PHC＝聚(1，6-己二醇碳酸酯)二醇

PBC＝聚(1，4-丁二醇碳酸酯)二醇         PPG＝聚(1，2-丙二醇)二醇

PHPC＝聚(1，6-己二醇-1，5-戊二醇碳酸酯)二醇，其中己二醇链节与戊二醇链节摩尔比为3∶2。

MDI＝4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯       NDI＝1，5-萘二异氰酸酯

HMDI＝4，4′-二环己基甲烷二异氰酸酯    HDI＝1，6-己二异氰酸酯

IPDI＝异佛尔酮二异氰酸酯               DMF＝N，N-二甲基甲酰胺

THF＝四氢呋喃                          DMAc＝N，N-二甲基乙酰胺

HEPFOA＝N-(1，1-二羟甲基乙基)全氟辛酰胺

HEPFPA＝N-(1，1-二羟甲基乙基)全氟戊酰胺

HEHFOU＝N-(1，1-二羟甲基乙基)-1，1，2，2-四氢十三氟辛基胺基甲酸酯

PDFDOL＝3-(2’，2’，3’，3’，4’，4’，5’，5’，6’，6’，7’，7’，8’，8’，8’)-十五氟辛氧基)-1，2-丙二醇

实施例一、四、五

这三个实施例均采用一步法溶剂聚合工艺。

首先在一个装有搅拌器、温度计、回流装置的反应釜中依次加入溶剂和聚碳酸酯，搅拌，升温至50～80℃；其次加入扩链剂，如配方中有催化剂则加入催化剂，充分搅拌，使反应物完全溶解；然后加入二异氰酸酯，升温至80～100℃，反应4～6小时，停止搅拌、冷却。即得固含量约20％的聚氨酯溶液。其中实施例一、五所采用的溶剂为THF/DMAc(体积比1∶5)，实施例四所采用的溶剂为二氟四氯乙烷/DMF(体积比1∶3)。所有实施例采用的溶剂量与加入反应物的重量比均为4∶1。各实施例原料单体的配方见表3。

实施例二、九、十二

这三个实施例均采用两步法溶剂聚合或半预聚法工艺。

首先在一个装有搅拌器、温度计、回流装置的反应釜中依次加入溶剂和聚碳酸酯和/或聚醚二醇，搅拌，升温至50～80℃，充分溶解；其次如配方有催化剂则加入催化剂，充分搅拌至完全溶解；然后加入二异氰酸酯反应5～60分钟，反应过程中测定异氰酸根含量，在异氰酸根降至理论量时加入扩链剂，或在异氰酸根未与聚碳酸酯和/或聚醚二醇的羟基反应完全时加入扩链剂；加入扩链剂后再反应3～6小时，停止搅拌、冷却，即得固含量约20％的聚氨酯溶液。其中实施例二采用的溶剂为DMAc，实施例九、十二采用的溶剂为二氟四氯乙烷/DMF(体积比1∶3)。所有实施例采用的溶剂量与反应物的重量比均为4∶1。各实施例原料单体的配方见表3。

实施例六、八、十一

这三个实施例均采用一步法本体聚合工艺。

首先在一个装有搅拌器、温度计、真空装置的反应釜中加入聚碳酸酯或聚醚二元醇，搅拌升温至80～100℃，并在搅拌条件下真空脱气30～60分钟后，降温至50～70℃；其次如配方有催化剂则加入催化剂，并依次加入扩链剂和二异氰酸酯，搅拌升温至100℃反应3～20分钟；然后将反应混和物转移至100℃预热的聚四氟乙烯盘中，在100～120℃烘箱中后熟化3～6小时，冷却、切粒即得产品。各实施例原料单体的配方见表3。

实施例三、七、十

这三个实施例均采用两步法本体聚合或半预聚法工艺。

首先在一个装有搅拌器、温度计、真空装置的反应釜中加入聚碳酸酯或聚醚二醇，搅拌升温至80～100℃，在搅拌条件真空脱气30～60分钟后，降温至50～70℃；其次如配方有催化剂则加入催化剂，并同时加入二异氰酸酯反应5～60分钟，反应过程中测定异氰酸根含量，在异氰酸根降至理论量时加入扩链剂，或在异氰酸根未与聚碳酸酯和/或聚醚二醇的羟基完全反应时加入扩链剂，继续搅拌升温至100～110℃，反应3～20分钟；然后将反应混合物转移至100℃预热的聚四氟乙烯盘中，在100～120℃烘箱中后熟化3～6小时，冷却、切粒即得产品。各实施例原料单体的配方见表3。

比较例1

首先在一个装有搅拌器，温度计，真空装置的反应釜中加入分子量为1000的PHPC100g，升温至90℃，充分搅拌混合，真空脱气30分钟后降温至50℃；其次加入MDI 50g，反应40分钟；然后加入1，4-丁二醇9.0g，剧烈搅拌并升温至100℃反应15分钟；最后将反应混和物转移至100℃预热聚四氟乙烯盘中，在100℃烘箱中后熟化了4小时，即得聚碳酸酯聚氨酯。

比较例2

本比较例只是将PHPC(分子量1000)换成了PTMG(分子量1000)，其组份配方和聚合工艺均同比较例1，略。最后即得聚醚型聚氨酯。

实施例十三～十五

这三个实施例均采用共溶剂法共混工艺。

取比较例1的聚碳酸酯聚氨酯30、60、70g分别溶于DAMC中，然后分别加入实施例一制备的含氟聚氨酯70g、实施例四制备的含氟聚氨酯40g、实施例十制备的含氟聚氨酯30g，依次作为实施例十三～十五的配比。由于实施例一、四的聚氨酯为溶液状态，其加入量应使其固体含量达到配方的要求。将所有实施例的固含量调整至30～40％，在25～60℃搅拌使固体聚氨酯全部溶解即得产品。

实施例十六～十九

这四个实施例均采用双螺杆挤出共混工艺。

取比较例2的聚醚型聚氨酯粒料95、80、25g，然后分别加入实施例七制备的含氟聚氨酯5g、实施例三制备的含氟聚氨酯20g、实施例十一制备的含氟聚氨酯75g，依次作为实施例十六～十九的配比。将混合的粒料一起加入双螺杆挤出机中，挤出机熔融段温度控制为180～200℃，挤出口模温度控制为160～190℃，熔融混合时间为3～15分钟，然后挤出造粒得产品。

为了考查本发明提供的侧链含氟聚氨酯的材料的力学性能和耐老化性能，采用了以下方法对实施例和比较例中制备的一些材料进行了测试：所有材料均采用10％的溶液浇铸成膜，膜厚约1mm，采用哑铃形标准样刀制成样片，每种材料各15片。其中5片用于老化前力学性能测试，5片用于0.1M NaAc/HAc(PH＝3.3-3.5)水解老化半年(37℃)，然后测试力学性能，另外5片在3％H₂O₂ 0.1MCoCl₂氧化介质中老化半年后(37℃)后测试力学性能(见Journal of Biomedical Materials Research，Vol.29，467-475，1995)。所有老化介质每周换2次。老化后样品在60℃真空烘箱干燥2天，除去所吸水份后进行力学性能测试。力学性能测试在Instron-4302型拉力试验机上进行，所得数据为五次测试的平均值，见表1。

从表中可以看出，聚碳酸酯型聚氨酯在NaAc/HAc(PH＝3.3-3.5)条件下力学强度下降很大，说明该材料不耐酸性条件下的水解(比较例1)。聚醚型聚氨酯在H₂O₂/CoCl₂条件下力学性能下降也很大(已龟裂，无法拉伸获得数据)，说明该材料不耐氧化(比较例2)。本发明所得侧链含氟聚氨酯材料在水解和氧化条件下力学性能变化不大，说明该材料既耐水解又耐氧化，具有良好的生物稳定性，同时又具有较好的力学性能。因此，本发明在聚碳酸酯聚氨酯和聚醚聚氨酯合成过程中引入侧链含氟硬段，通过溶液浇铸成膜或热处理等加工过程所得材料表面富集含氟侧链，大大提高了材料的生物稳定性。

另外，本发明还对部分实施例及比较例所得材料进行了凝血时间测试。凝血时间测试的方法为Lee-White法[郝和平，《医疗器械生物学评价标准实施指南》，中国标准出版社，2000：p.97]。测试结果见表2。

               表1  实施例及比较例所得材料老化前后力学性能比较

                老化前              NaAc/HAc老化后         H₂O₂/CoCl₂老化后

 材料    拉伸强度  断裂伸长率    拉伸强度  断裂伸长率    老化强度  断裂伸长率

           Mpa         ％          Mpa        ％           Mpa         ％

实施例1    56.3       340          55.8       350          56.1        330

实施例2    48.2       400          46.1       420          47.0        390

实施例3    57.3       320          56.0       316          54.5        309

实施例11   40.2       270          37.6       260          38.7        250

实施例7    28.6       660          28.4       650          26.5        610

比较例1    58.5       340          30.6       280          39.2        300

比较例2    40.3       650          36.7       580           /          /

实施例13   55.1       350          53.5       334          54.5        342

实施例16   35.8       640          34.6       632          33.2        600

     表2实施例和比较例材料凝血时间

材料                        凝血时间(分)

实施例                          180

实施例7                         72

实施例14                        75

实施例17                        68

比较例1                         45

比较例2                         50

玻璃(阳性对照)                  13

涂硅玻璃(阴性对照)              30

从表2可以看出，本发明所得的材料凝血时间明显高于传统聚氨酯材料(比较例1和2)，也高于阴性对照材料，因此本发明所得材料大大提高了材料的血液相容性。

表3  实施例配方表

Claims (9)

1、一种侧链含氟聚氨酯材料，是由聚醚二元醇和/或聚碳酸酯二元醇构成的柔性链段与二异氰酸酯和扩链剂构成的刚性链段交替共聚而成，其特征在于扩链剂为侧链含全氟烷基的二元醇或其与含碳原子2～10的低分子二元醇或二元胺的混合物，侧链含全氟烷基的二元醇结构如下：

或

或

其 中Rf代表碳原子1～20的全氟烷基，Z代表一个化学键或氧原子或硫原子，m为0～12的整数，n为1或2，R代表氢原子或烷基，x，y为1或2或3，所获得的共聚物分子量为20000～250000。

2、根据权利要求1所述的侧链含氟聚氨酯材料，其特征在于侧链含全氟烷基的二元醇结构中的Rf代表碳原子5～20的全氟烷基。

3、根据权利要求1或2所述的侧链含氟聚氨酯材料，其特征在于当扩链剂为侧链含全氟烷基的二元醇与含碳原子2～10的低分子二元醇或二元胺的混合物时，侧链含全氟烷基的二元醇为扩链剂总重量的1～95％。

4、根据权利要求3所述的侧链含氟聚氨酯材料，其特征在于当扩链剂为侧链含全氟烷基的二元醇与含碳原子2～10的低分子二元醇或二元胺的混合物时，侧链含全氟烷基的二元醇为扩链剂总重量的1～50％。

5、根据权利要求3所述的侧链含氟聚氨酯材料，其特征在于含碳原子2～10的低分子二元醇为脂肪族二元醇中的至少一种；含碳原子2～10的低分子二元胺为脂肪族二元胺中的至少一种。

6、根据权利要求4所述的侧链含氟聚氨酯材料，其特征在于含碳原子2～10的低分子二元醇为脂肪族二元醇中的至少一种；含碳原子2～10的低分子二元胺为脂肪族二元胺中的至少一种。

7、根据权利要求6所述的侧链含氟聚氨酯材料，其特征在于选用的聚醚二元醇和聚碳酸酯二元醇的分子量为500～5000。

8、制备权利要求1～7所述的侧链含氟聚氨酯材料的方法，该方法是将聚醚二元醇和/或聚碳酸酯二元醇、二异氰酸酯、扩链剂单体按配比用一步法或二步法或半预聚法的本体聚合或溶剂聚合制成，其特征在于所采用的原料单体配方的重量百分比为：

聚醚二元醇和/或聚碳酸酯二元醇            15～90％

二异氰酸酯                               5～45％

侧链含全氟烷基二元醇扩链剂               0.1～50％

二元醇或二元胺扩链剂                     0～15％。

9、根据权利要求8所述的侧链含氟聚氨酯材料的制备方法，其特征在于还可采用先分别合成侧链含氟聚氨酯、聚碳酸酯或聚醚聚氨酯，然后再将其熔融共混或溶剂共混，共混时，侧链含氟聚氨酯的用量为总重量的1～80％。