CN1956742A - 可吸收的生物相容性材料 - Google Patents

Abstract

本发明描述了一种生物相容性载体材料，用于增强治疗药剂的递送。具体实施方式包括通过在医疗器件至少一部分表面形成可生物降解层而在医疗器件表面制作可生物降解涂层的材料和方法，该层含有共聚物和在把该器件植入病人体内之后可释放进入病人体内的治疗药剂，其中共聚物是可衍生为具有分子量为约14至约5000的疏水侧链的聚氨基酸。一个具体实施方式是包含至少一种改性后含有疏水侧链的氨基酸的一种多肽。氨基酸和疏水侧链的数目和类型可以进行改变，以调节所述材料在溶剂中的溶解性，并控制由此材料制成涂层的疏水－亲水平衡，由此增强治疗药剂的递送。也可以引入亲水性基团作为调节所述材料性能的其他方式。

Description

可吸收的生物相容性材料

相关申请

本申请要求2004年5月25日提交的美国临时专利申请60/574,250的优先权，在此引入作为参考。

技术领域

本发明一般涉及用于递送治疗药剂的生物可吸收的生物相容性涂层，也可以包括用疏水性侧链改性的多肽制成的涂层。

背景技术

一些医疗器件在植入病人体内后就释放治疗药剂。例如，脉管扩张器在放置于脉管系统之后就可以释放治疗药剂。治疗药剂也可以放置于载体材料之中，该载体材料有时也称为赋形剂，是不可吸收和/或不可降解的。

发明内容

此处描述的生物相容性载体材料用于增强治疗药剂的递送。一个具体实施方式是可降解材料，包括至少一种改性后含有疏水性侧链的氨基酸。氨基酸和疏水性侧链的数目和类型可以进行改变，以调节所述材料的性质。并且也可以引入亲水基团而作为另一种调节该材料性质的方法。

一些具体实施方式涉及涂层及其制作方法，例如，通过在医疗器件的至少一部分表面上形成(任选生物可降解的)层而在医疗器件表面制作涂层，所述层含有一种共聚物和一种在该医疗器件植入病人体内后可释放出来的治疗药剂，其中该共聚物含有第一单体单元和第二单体单元，第一单体单元含有一种氨基酸，而第二单体单元含有一种衍生后含有分子量为约14至约5000的疏水烃侧链的氨基酸。

其它具体实施方式涉及一种涂层和用医疗器件递送治疗药剂的方法，该方法包括：在医疗器件的至少一部分表面上施加一层含有该治疗药剂和水溶性聚氨基酸的层，相互交联这些聚氨基酸以稳定该层，其中所述治疗药剂在医疗器件植入病人体内时是可释放的。

附图说明

图1描述了治疗药剂从衍生的聚氨基酸中的连续释放；

图2描述了图1的具体实施方式，其中是基于每天而描述治疗药剂的释放。

图3描述了为了控制治疗药剂的释放而对层的性质进行的调节，其中调节了三种不同聚氨基酸的结构，而使之具有不同长度的疏水性侧链。

图4描述了图3的具体实施方式，其中是基于每天而描述治疗药剂的释放。

具体实施方式

含有具有改性后包含疏水性部分的氨基酸材料，可以用作医疗器件上的涂层，用于递送药物，这些材料也称为载体材料。在一些具体实施方式中，用疏水性基团修饰聚氨基酸以改变其在有机溶剂中的溶解性。可以控制衍生聚氨基酸的疏水性，以影响其与溶剂的相容性以及与聚氨基酸相关的药物释放速度。另外，亲水基团也可以引入该聚氨基酸中以进一步控制溶解性和释放分布。这种材料的优点之一是，其性质能够被调整以匹配该材料释放的治疗药剂的特性。例如，聚氨基酸可以用需要的疏水性侧链进行修饰，以使得该聚氨基酸溶解于具体的治疗药剂所需的溶剂之中。然后，所述聚氨基酸和治疗药剂都可以溶解于同种溶剂中而形成可以沉淀于医疗器件表面作为层的组合物。

医疗器件，例如扩张器、导管、导丝、人造血管、伤口闭合器等，不断地用于许多临床治疗过程中。这些器件的性能能够增强向病人体内具体位点递送治疗剂、诊断剂和其它药剂。这就要求提供这种递送的载体是可降解的和生物相容的。

载体材料可以是生物相容的，和/或可降解的，和/或可吸收的，和/或可清除的。可降解是指分解成更小碎片的过程。水解降解是通过暴露于水就有利于降解的降解过程。生物活性的降解是通过细胞或细胞产物介入的降解过程，包括蛋白酶、酶的作用，以及通过巨噬细胞自由基进攻。可吸收是此处使用的一个术语，是指材料能够分解成被有机体的生命过程可用的、可再循环利用的或完全破坏的组分。例如，氨基酸、多肽和脂肪酸被认为在其植入体内之后被吸收，可以直接结合至代谢过程或可以，例如在溶酶体内，被破坏。可清除的材料是指能够从有机体，例如经由尿液或汗液，排出来。

目前，人们对从扩张器(支架)的药物递送产生很大的商业关注，其使用了不可吸收的且不可降解的载体，在这种不可吸收的递送载体与宿主之间还可能存在长期的有毒反应的可能性。为了揭示这些问题，此处描述的具体实施方式包括了可生物相容的可生物吸收的多肽衍生物。其制备、表征和使用方法也进行了描述。

此处使用的术语氨基酸，不仅仅是指游离的氨基酸，也指相互之间反应或与连接基团反应的氨基酸。如果是反应形成大分子的情形，则氨基酸的氨基端基和羧基端基能够在更大的结构中被识别，以至于能够确定所述氨基酸的存在。氨基酸可以是天然的或人工合成的氨基酸。天然的氨基酸是指在自然界就能找到的氨基酸，而人工合成氨基酸是指在自然界找不到的氨基酸。氨基酸包括D或L构型，并且这些氨基酸也具有衍生的骨架结构。某些具体实施方式涉及衍生氨基酸，意味着其化学结构能够通过添加或取代氨基酸的N-末端、C-末端、侧链或这三种基团而得以实现。在一些情况下，分子是指已经被修饰的分子，意味着已经引入基团到分子中，通常是通过取代至少一个其它基团而实现。

氨基酸可以是衍生于天然氨基酸的部分，例如丙氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、天(门)冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。天然氨基酸具有通式H₂N-CH[R]-C(＝O)-OH(结构式1)，其中R是氨基酸侧链，例如对于赖氨酸而言R为-(CH₂)₄-NH₂(称为R₁)，而在谷氨酸酯(盐)的情况下，R为-(CH₂)₂-C)＝O)-OH(称为R₂)。就丙氨酸而言，R为-(CH₃)(称为R₃)。因此，-[HN-CH[R₁]-C(＝O)]_n-是聚赖氨酸的通式，其中n为重复单元的数目。正如所描述的，聚赖氨酸是一个均-氨基酸序列，意味着其始终具有相同类型的氨基酸。杂氨基酸序列含有至少两个类型的氨基酸，例如-[HN-CH[R₁]-C(＝O)]_n-[HN-CH[R₂]-C(＝O)]_m-[HN-CH[R₃]-C(＝O)]_q-(结构式2)，其中，n、m和q是指重复单元的数目。对于天然氨基酸而言，R的结构式是众所周知的。键连接至所述R的C称为α碳。

聚氨基酸可以具有通式H₂N-{CH[R]-L}_n-COOH(结构式3)，其中R是侧链基团，L是α碳之间的连接基团。L的结构将取决于反应形成α碳之间连接基团的氨基酸的α碳上的基团。在天然氨基酸的情形中，羧基和氨基反应形成酰胺键，以致L为C(＝O)-NH。其它连接基团也可以用于具有其它骨架结构的多肽。可替换地，聚氨基酸可以是通过氨基酸γ碳形成的γ聚氨基酸，例如，其中氨基酸的N末端与另一氨基酸侧链的羧酸反应成键。γ聚氨基酸可以具有一些或所有经由γ碳连接其间的氨基酸。

多肽(此处使用的一个可以与聚氨基酸相互交换的术语)的N-末端和C-末端可以使用本技术领域普通技术员已知的化学方法改性，以使多肽可以表示为Yn-{CH[R]-L}_n-Yc，其中Yn和Yc独立地选择为H、卤素、羟基、硫羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烯基或炔基。另外，Yn和/或Yc可以选择为X^*，正如在以下结构式4中提出来的那样。

一个具体实施方式是一种材料，其含有具有结构式A-Z-T(结构式4)的化学品，其中A是用Z和T衍生的天然或合成氨基酸；Z是一个键，或通过共价键连接所指示基团A和T的连接基团，并可以包括一个脂肪族基团和至少一个杂原子如P、O、S和N，所述脂肪族基团可以是例如烷烃、烯烃、炔烃或其组合，连接基团Z可以包括例如，约1至约100个原子；T具有H或-(CH₂)_n-X^*基团的结构式，其中X^*是H、卤素、羟基、硫羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烯基或炔基，-(CH₂)_n-是基团中n为1至约100(包括1和100)的整数的基团，一个或多个亚甲基任选被O、S、N、C、C＝O、NR_a基团、CR_b基团、CR_cR_d基团或SiR_eR_f取代，其中R_a、R_b、R_c、R_d、R_e和R_f每一独立地为键、π键、H、羟基、硫羟基、羧基、氨基甲酸酯、氧代碳(oxocarbon)、氨基、酰氨基、酰胺基、磷酸酯(盐)基、磺酸酯(盐)基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、硅氧烷或官能团。

在一个具体实施方式中，T含有n为约2至约100之间的疏水性脂肪族基团，并可以包括一个脂肪族基团和至少一个杂原子如P、O、S和N，所述脂肪族基团可以是例如烷烃、烯烃、炔烃或其组合。而且，所述脂肪烃链可以进一步具有至少一个，或约1至约50个疏水性脂肪族基团；本领域的普通技术员就会立即理解到，1至50这个明确表示范围内的值和范围是预期推算的。应该注意，Z和T因此可以选择为氨基酸的任何侧链。另外，应该注意，Z可以选择为键，而T可以选择为H，以使CH₂基团形成于骨架上。

一个具体实施方式是一种含有具有结构式5的化学物质的材料：

结构式5

或含有具有结构式6的化学物质的材料：

结构式6

其中

p是指聚合物单体单元的整数

n为约1至约500,000的整数；

T₁...T_n独立地进行选择以具有H或-(CH₂)_n-X^*的结构式，其中X^*为H，卤素、羟基、硫羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基，且-(CH₂)_n为基团中n为1至100(包括1和100)的整数的基团，一个或多个亚甲基任选被O、S、N、C、C＝O、NR_a、CR_b、CR_cR_d或SiR_eR_f取代，其中R_a、R_b、R_c、R_d、R_e和R_f每一个独立地为键、π键、H、羟基、硫羟基、羧基、氨基甲酸酯、氧代碳、氨基、酰氨基、酰胺基、磷酸酯基、磺酸酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、硅氧烷或官能团；L₁...L_n独立地选择为键，或通过共价键连接所指碳的连接基团，可以包括一个脂肪族基团和至少一个杂原子如P、O、S和N，脂肪族基团可以是例如烷烃、烯烃、炔烃或其组合，L可以包括例如约1至约100个原子；Z₁...Z_n独立地选择为键或通过共价键把所指C连接至T的连接基团，可以包括一个脂肪族基团和至少一个杂原子如P、O、S和N，脂肪族基团可以是例如烷烃、烯烃、炔烃或其组合，连接基团Z可以包括例如约1至约100个原子；以及Yc和Yn每一个独立地选择为H、卤素、羟基、硫羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、硅氧烷或官能团。另外，Yn和/或X^*可以定义为X^*，正如在上面的结构式4中提出的那样。

举例而言之，n＝3的结构式6具有以下结构式：

(化学式6a)，

其中T₁、T₂和T₃每一个独立地进行选择，正如Z₁、Z₂和Z₃。

在某些具体实施方式中，参照结构通式5至8，对于具有H或-(CH₂)_n-X^*基团结构通式的Tn，或Tn与Zn一起，含有n为约1至约100的疏水性脂肪族基团，并可以包括一个脂肪族基团和至少一个杂原子如P、O、S和N。脂肪族基团可以是例如烷烃、烯烃、炔烃或其组合。在本技术领域的普通技术员就会立即理解，明确表示的范围内的每一个值和范围是被涵盖的，不仅仅前面刚陈述的范围，而且也包括此处提出的其他范围。

在某些具体实施方式中，Tn包含约4至约100个(CH₂)，其中约1至约50个(CH₂)用至少具有至少一个杂原子如P、O、S和N的基团取代。

在某些具体实施方式中，结构通式5～8的化合物，Tn含有官能团，FG，用于与另一官能团形成共价键，例如，如结构通式7所示：

化学式7，

其中FGn代表一个任选官能团FG₁...FGn。FG的实例为：可聚合基团(例如，乙烯基、通过自由基、加成、缩合聚合的可聚合基团)、羧基、氨基、羟基或酰氯、酸酐、异氰酸酯、硫氰酸酯、叠氮化物、醛、酮、硫羟、烯丙基、丙烯酸酯(盐)、甲基丙烯酸酯、环氧化物、氮杂环丙烷、缩醛、缩酮、炔、酰卤、卤代烷、羟基醛和酮、二烯烃、酰胺、二酰胺、和酯、氨基羰基化合物、硫醇、氨基硫醇、酸酐、吖嗪、偶氮化合物、氧化偶氮基化合物、硼烷、氨基甲酸酯、碳二亚胺、碳酸酯(盐)、重氮化合物、异硫代硫酸盐、羟肟酸、羟基酸、羟基胺和酰胺、羟基胺、亚胺、内酰胺、腈化物、磺酰胺、砜、磺酸、硫氰酸盐(或酯)。

因此，结构式5～8可用于描述聚合物、嵌段聚合物或无规聚合物的化合物。作为实例，多肽骨架能够由赖氨酸构成，其中R₁为-(CH₂)₄-NH₂，同样所述胺在化学上能够与酰氯、酸酐、异氰酸酯和其他官能团反应。在自然界发现的多肽骨架具有酰胺连接基团，如结构式8的具体实施方式所示：

化学式8，

其中Yn和Yc的定义参照上面对结构式5和6的描述。在一些具体实施方式中Tn的定义参照上面对结构式5和6的描述；可选地，Tn可以选择仅仅含有H或直链或支链脂肪族基团，例如，C₁-C₅₀，或C₄-C₂₅。可替代地，可以采用杂原子取代为脂肪族基团，例如O、S、P和N。在一些具体实施方式中，Zn的定义参照上面对结构式5和6的描述；可替代地，Zn可以选择为键或含有2至5、2至10、2至15或2至20个原子的连接基团，而在Tn和C之间形成共价键。可替代地，Zn可以选择为键或被衍生以在所述侧链和Tn之间形成键的键氨基酸侧链。

多肽、多肽骨架或含多肽的分子可以是均氨基酸或杂氨基酸序列。例如多肽可以是嵌段共聚物、交替共聚物或无规共聚物。对于嵌段共聚物，每个嵌段能够含有一组相同的氨基酸类型，例如，KKKAAA，KKKAAAKKK或KKKKKAAAKKAAAKKKKAA-AA，其中K和A分别为赖氨酸和丙氨酸。对于交替共聚物，所述聚合物能够含有具体的规则结构，如KAKAKAKAKAK，KKAKKAKKAKKAKKA或KKAAKKAAKKAAKKAA。嵌段共聚物和交替共聚物能够按所需具有超过两种类型的氨基酸。或者，多肽可以是无规的，例如AKRCKKRACKRAAK，其中A、K、C和R是氨基酸。或者，骨架可以含有两氨基酸之间的连接基团，例如AKR-Z-AKR-Z-KKA-Z-C-Z-AA-，其中A、K、R和C是氨基酸，而Z是连接基团，如文中对结构式5和6所定义的。所述氨基酸的侧链或许是保护的、未保护的或衍生的，例如含有脂肪族链，例如，C2-C50。一个具体实施方式是具有以下结构式9的多肽：

结构式9

其中P₁、P₂、...、P_n是多肽序列中的单元，并可以是具有/不具有衍生侧链的氨基酸。Yn、Tn、Zn和Yc的定义可以如本文的其他具体实施方式如结构式5-8所定义的。因此，结构式9的具体实施方式可以具有杂-氨基酸、均-氨基酸的骨架，并可以具有嵌段或无规序列。

在一些具体实施方式中，多肽中的氨基酸侧链可以用烃链衍生，例如饱和的或单-不饱和的或多-不饱和的。这种长链烃可以是，但不限于，月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、芥子酸、亚油酸、(α)-亚油酸、花生四烯酸、二十五酸、二十六酸、1-二十醇、十一胺、十二胺、异氰酸十二酯、十二烯基琥珀酸酐、十二烷醇、十二醛、十二硫醇、十二醇酮、2-十二烯二酸、顺-5-十二烯酸、顺-7-十二烯-1-醇、十六胺、顺-9-十六醛、顺-11-十六烯-1-醇、异氰酸十六烯酯、十六硫醇、十六醇、十六烷基磺酰氯、十六酸酐、异氰酸十六酯、十七醇、1-十九醇、1-十八醇、1-十八硫醇、十八胺、十八酰胺、异氰酸十八酯、十五胺、十五硫醇、棕榈油酸、十三胺、十三醛、十三醇、十四胺、十四醛、顺-11-十四烯-1-醇、异氰酸十四酯。因此，例如Tn可以选择为烃链，例如从C₁至C₅₀。而且，例如，这种多肽可以是例如约4至约100,000或约6至约10,000长度的氨基酸，或具有分子量约1000至4,000,000的氨基酸。

本文使用的术语多肽包括的具体实施方式，含有用可取代化学部分修饰的天然或合成氨基酸。本领域的普通技术人员在阅读本公开后就能够实施多肽和衍生的多肽的制备。在此引入作为参考的多肽化学包括，例如，M.Bodanszky，“Peptide Chemistry”，Springer-Verlag，1998；Norbert Sewald，Peptides：Chemistry andBiology，Wiley，John & Sons，Incorporated，August 2002；GregoryA.Grant，Synthetic Peptides：A User’s Guide，Oxford University Press，March 2002；本文引入作为参考的出处用于提供衍生多肽反应方程的附加细节：T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，3^rdedition；Wiley：New York，1999；R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations：A guide to Functional Group Preparations，NewYork，1989；B.M.Trost，I.Fleming(eds.-in-chief)，ComprehensiveOrganic Synthesis：Selectivity，Strategy & Efficiency in ModernOrganic Chemistry：Cumulative Indexes，Volume 9。

取代和取代基

为了获得关于该化合物的性质的各种物理效应，在化学基团上，以及在本文描述的结构式中占据某位置的原子上，取代是不受限制地进行的，这一点对于本领域的普通技术人员在阅读了本公开之后是显而易见的。在化学取代基的描述中，包括本技术领域一些共同的实践措施，只反映在语言的使用之上。术语基团是指一般叙述的化学实体(如烷基、烯基、芳基、环氧基、芳氨基、芳香杂环基、芳基、脂环基、脂族基、杂环非芳基等)，只要与其键价结构相一致，在其上可以具有任何取代基。例如，对于使用的术语“烷基”，该术语不仅仅包括未取代的直链、支链和环烷基，如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、十二烷基等，而且也包括含有杂原子的取代基如3-乙氧基丙基、4-(N-乙基氨基)丁基、3-羟基戊基、2-巯基己基、1，2，3-三溴丙基等。然而，与这种命名相一致，该术语中不会包括那些改变下面基团的基本键价结构的取代。例如，以苯基为例，取代如1-氨基苯基、2，4-二-羟基苯基、1，3，5-三巯基苯基、1，3，5-三甲氧基苯基等属于术语范畴，是可接受的，而1，1，2，2，3，3-六甲基苯基则是不可接受的，因为这种取代要求苯环的环键结构发生改变，变成了非芳香形式。

术语烷基，除非另外明确说明，是指饱和直链、支链或环烷烃，而且明确包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、3-甲基戊基、2，2--二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。烷基是能够任选被任何合适的基团取代的，包括而不限于一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸基、硫酸基、膦酸基、磷酸基或膦酸酯基的基团，可以是未保护的，如果必要也可以是保护的，这一点对本领域的那些技术员而言是已知的。术语烯基，除非另外说明，是指具有至少一个碳-碳双键的直链、支链或环(C_5-6的情况下)烃基，并可以如上所述进行取代。术语炔基，除非另外说明，是指具有至少一个碳-碳叁键的直链、支链烃基，并可以如上所述进行取代。在一些具体实施方式中，限制这些取代基的大小至例如小于约150，小于约50或小于约20个原子，是很有用的。

其他合适的取代基包括这些和其他的含氮化合物，如胺、酰胺、酰胺离子、胺基酰亚胺、胺氧化物、铵离子、氨基氮宾、氮宾、氧化胺、腈和腈亚胺。其他合适的取代基包括这些和其他的含硫化合物，如磺酸、硫酸酯(盐)、磺酸酯(盐)、氨基磺酸、硫烷、硫脑苷脂、亚磺酰胺、烃基硫(sulfene)、次磺酸、烃基锍离子、亚磺酰基、亚磺酰硫离子(sulfenylium ion)、亚磺酰氮宾、亚磺酰自由基、硫化物、(烃基)硫亚胺、硫酰亚胺、烃基硫亚胺、硫酰胺(sulfinamide)、硫酰二胺(sulfinamidine)、锍化物(sulfine)、亚磺酸、亚磺酸酐、亚磺酰亚胺、亚磺酰胺、脑硫脂(sulfolipid)、磺酰胺、磺酰二胺(sulfonamidine)、磺酰二亚胺(sulfonediimine)、砜、磺酸、磺酸酐、磺酰胺、砜化合物、砜酞、砜胺、亚砜、亚砜酰亚胺、亚砜亚胺、硫二酰亚胺、硫醇、硫缩醛、硫醛、硫醛S-氧化物、硫代酸酐、硫代羧酸、硫氰酸酯(盐)、硫醚、硫半缩醛、硫酮、硫酮S-氧化物、硫醇盐和亚硫酰胺。其他合适的取代基包括这些和其他含氧化合物，例如，具有ROH(醇)、RCOOH(羧酸)、RCHO(醛)、RR’C＝O(酮)、ROR’(醚)和RCOOR’(酯)的形式的化合物，其中R代表一个键或原子单元。其他合适的取代基包括这些和其他的含磷化合物，如膦、偏膦、磷脂酸、膦腈、氧化膦、磷化氢、次膦酸、亚膦基、三价膦酸、磷酸甘油酯、磷脂、膦酸、磷腈、膦化合物、磷叶立德、膦酰基、亚膦酸、磷酰胺和正膦。碳对于形成取代基也是有用的，例如当用2至n个原子形成带有例如O、P、S或N的取代基时，在杂原子结构中的碳数目可以是1至(n-1)个。在一些具体实施方式中，把取代基的大小限制至例如小于约150，小于约100，小于约50或小于约20个原子，是很有用的。

本文提出的结构式描述了很多种基团。这些不同的基团中所有的基团可以任选用取代基衍生，正如已经描述的那样。可以在“取代的”基团上存在的合的适取代基包括，例如，卤素如氟、氯、溴和碘；氰基；H，羟基；酯基；醚基、氨基甲酸酯基，含氧酸基团；氧代碳基，含氧羧酸基团，氧(代)基团，酮基团；硝基；叠氮基；巯基；烷酰基，例如C_1-6烷酰基如乙酰基等；羧酰胺基；烷基、烯基和炔基，包括具有一个或多个不饱和的连接基的基团；包括具有一个或多个氧连接基的烷氧基；芳氧基，如苯氧基；烷硫基；烷基亚硫酰基；烷基磺酰基；氨基烷基，如具有一个或多个N原子的基团；碳环芳基；芳氧基如苯氧基；具有1至3个独立的或稠合环的芳烷基；具有1至3个独立的或稠合环的芳烷氧基；或具有1至4个独立的或稠合环的，例如带有一个或多个N、O或S原子的杂芳、杂环或杂脂环基，例如香豆素基、喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基和吡咯烷基。其他取代基可以包括那些含O、S、Se、N、P、Si、C且具有2至约150个原子的基团。在一些具体实施方式中，把任何取代基的大小限制至例如小于约150，小于约100，小于约50或小于约20个原子，是很有用的。官能团也可以自由地取代到本文描述的基团上；这种基团的实例参照结构通式7描述为FG。

用于性质挑选的疏水性和亲水性基团

在一些具体实施方式中，载体材料含有至少其一部分具有含均-氨基酸序列和/或杂-氨基酸序列多肽骨架的分子，由此所述疏水性和亲水性平衡可通过化学连接到至少一个氨基酸侧链进行调节。可以引入疏水性基团以增加疏水性，而也可以引入亲水性基团增加亲水性。疏水性基团的实例有烷基、烯基、炔基、芳基(如苯)、许多环化结构(如环己烷)和磷脂。

亲水性基团的实例有聚环氧乙烷、糖残基、多糖、聚乙烯醇、聚二甲亚胺、聚丙烯酸和两性离子基团，如两性磷脂的端基。

作为替换方式，可以通过添加疏水性或亲水性基团来选择的聚合物的Tg；在这种情形下，选择聚合物，按需要加入疏水性或亲水性基团以达到所选的Tg。而且，疏水性或亲水性基团的加入可以进行调节，以实现所选治疗药剂的所选释放速度；在这种情形中，例如如图3至4所示，药剂从侧链进行了不同衍生的多肽层中的释放速度是可以测定的。所需的释放速度分布可以通过调节衍生侧链的数目和侧链上疏水性或亲水性部分的长度完成。

一个令人惊讶的意外结果是，疏水性相对较大的材料释放治疗药剂比含有疏水/亲水比率低的材料更快。这种趋势在例如图4中是显而易见的，其中相对而言疏水性最大的材料，紫杉醇的释放最快。不受具体理论的约束，通过相对更长的聚氨基酸的疏水部分形成的范围，更有利于所述治疗药剂通过该材料的迁移。释放的加速是令人吃惊的和出人预料的，因为在侧链长度中相对较小的变化会导致释放速度异常地增加。而且，该结果也令人惊讶，因为释放速度一般被认为与载体材料的水溶性高度相关，随着材料更可溶而更快地水合，会加速其中的治疗药剂释放。因此，一些具体的实施方式涉及本文描述的聚合物，其疏水性侧链的分子量至少为约50至500。

在一些具体实施方式中，多肽，本文也称为聚氨基酸，分子量为约1,000至4,000,000。另外，分子量可以为约20,000至约250,000。分子量对由这些材料制成的涂层具有影响。多肽的侧链可以相对于侧链总数被部分衍生或完全衍生，例如衍生侧链总数的约1％至约100％，或约3％至约95％。本领域的普通技术人员会立即理解，这些明确陈述的分子量和衍生范围内的范围和数值是被涵盖的。

聚赖氨酸就是一个实例，其用长链烃如硬脂酰基进行化学改性：---[HN-CH[R₁]-C(＝O)-O]_n-[HN-CH[^*R₁]-C(＝O)-O]_(n-q)---，(结构式10)，其中^*R为-(CH₂)₄-NH-C(＝O)-[CH₂]₁₆-CH₃，且(n-q)表示化学改性的程度。另外，聚赖氨酸可以通过把己烷连接到其侧链(例如，带有实施例1种所示的N-羟基琥珀酰亚胺酯)上而进行改性。所述聚赖氨酸在改性之前是溶于水性溶剂的，但在用己烷修饰后，在水中是不可溶的。所述衍生的聚赖氨酸溶于醇和二甲亚砜(DMSO)和二甲基甲酰胺(DMF)。所述聚赖氨酸约60％的侧链用疏水性基团改性，并随后对全部侧链的约94％进行了改性。

具有不同分子量和单体单元的各种聚氨基酸可以进行衍生，例如，聚赖氨酸(实施例1)，聚谷氨酸(实施例4)，聚天门冬氨酸(实施例5)，和具有其他氨基酸的聚氨基酸。通过改变反应就能够控制取代的程度，例如，如实施1(ii)和1(iii)所示，以便能够实现所获得侧链的约1％至约100％的取代。疏水性和亲水性基团的长度能够进行变化，例如，如实施例1至8所示，以致可以获得例如含有聚乙二醇或C₂-C₅₀的侧链。可以合成具有不同氨基酸的共聚物，例如，在实施例7中，是将天门冬氨酸和谷氨酸进行共聚，而衍生其侧链。

另外，聚合物的衍生部分可以进一步衍生以使其更具有疏水性或更具有亲水性。例如，在实施例8中，衍生的聚氨基酸的乙基基团用酯交换方法可以转化成丁基。并且，例如在实施例9中n-烷基经过酯交换而具有谷氨酸侧链。

具有疏水部分的化学改性程度越高，亲水和疏水平衡的迁移就会变得更疏水。化学改性的程度影响生物吸收的速度，而随之影响治疗药剂或诊断试剂的递送速度。

就以另一个实施例为例，多肽骨架由谷氨酸和丙氨酸构成，而谷氨酸单元用羰基二咪唑活化羟基的长链烃进行了化学改性：-[HN-CH[^*R₂]-C(＝O)-O]_(m-p)-[HN-CH[R₃]-C(＝O)-O]_q-(结构式11)

其中

^*R₂是-(CH₂)₂-C(＝O)-O-[CH₂]₁₆-CH₃，且(m-p)是指化学改性的程度，R₃为-(CH₃)。

同样地，化学改性的程度越高，就会导致亲水和疏水的平衡就会移向更疏水。化学改性的程度影响生物吸收的速度，而随之影响治疗药剂或诊断试剂的递送速度。

作为参考，生物释放剂(BIORELEASE)应该指含有均-氨基酸和/或杂-氨基酸序列的多肽骨架，由此通过化学连接到多肽骨架而能够调节疏水和亲水平衡。而且，作为参考，BIORELEASE-Lys30-Lauric50应该指的是含有赖氨酸序列的均-多肽骨架，30应该是指聚赖氨酸分子量的范围，该骨架被化学改性，以引入月桂酸，50应该是指引入月桂基的程度，这通过相应的酰氯或其他合适的基团与多肽骨架上的胺反应就能够实现。

在另一个具体实施方式中，药品负载入BIORELEASE是通过利用该药品和BIORELEASE在合适的共溶剂如异丙醇(IPA)/四氢呋喃(THF)中的溶解性实现的。BIORELEASE-Lys30-Lauri50和紫杉醇就是这种实例，其中这两种物质都溶于IPA/THF。医疗器件如扩张器能够通过浸涂或喷涂技术进行涂敷。释放速度分布和降解速度可以在实验室内进行测定。

在另一个具体实施方式中，制成的BIORELEASE-Lys1.5-Lauri50是与BIORELEASE-Glu15-Dodecan50偶联而得到BIORELEASE(Lys15-Lauri50)-(Glu15-Dodecan50)的最终BIORELEASE成分。BIORELEASE-Glu1.5-Dodecan50是通过该多肽骨架上的酸基团与羰基二咪唑活化的1-十二醇反应而制备的。同样地，药品负载入BIORELEASE是通过利用该药品和BIORELEASE在合适的共溶剂如IPA/THF中的溶解性实现的。BIORELEASE(Lys15-Lauri50)-(Glu15-Dodecan50)和紫杉醇就是这种实例，其中这两种物质都溶于IPA/THF。医疗器件如扩张器能够通过浸涂或喷涂技术进行涂敷。释放速度分布和降解速度可以在实验室内进行测定。

在另一个具体实施方式中，单个氨基酸通过长链烃进行化学改性，这些改性的单个多肽进行化学连接而形成BIORELEASE。

作为一个实例，氨基酸赖氨酸用长链烃如硬脂酰氯进行化学改性而得到(Lys-Stearic)。氨基酸谷氨酸用羰基二咪唑活化的1-十二醇进行化学改性而得到(Glu-Dodecan)，随后通过化学偶联而得到BIORELEASE：[(Lys-Stearic)_n-(Glu-Dodecan)_m]_y(结构式12)，其中n、m和y是重复单元的数目。

作为参考，这种类型的BIORELEASE  应该称为BIORELEASE-[(LS)_n-(GD)_m]_y。

疏水性和/或亲水性基团和/或治疗药剂可以通过各种方式连接至氨基酸侧链上。例如，经由酰胺、酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、肟酯、缩醛、缩酮、尿烷、脲、烯醇酯、偏噁唑啉(oxazolindies)、酸酐或肟酯。作为实例，可以用如下的氨基甲酸酯连接基：

氨基甲酸酯

反应方程1

或可以用碳酸酯连接基：

碳酸酯

反应方案2

或可以用肟酯连接基：

肟酯

反应方案3

涂层

在物件上形成涂层。相反，其他结构如鞘、套、膜和模制物件能够与具体的器件分开制造。因此，涂层不同于其他类型的聚合物结构。例如，套、鞘或膜要求具有一定最小的机械强度，以在与物件相联系之前维持其同一性。而且，涂层的加工在所述涂层和器件之间产生了紧密接触，这经常是所期望的；考虑到该理由，一些方法中使用涂覆，而不是其他制造工序。另外，涂覆物件的一些方法如浸涂或喷涂方法产生的物理性质或加工机会在其他方法中是不能获得的。而且，与器件处理相关的其他指导方法由于这些差异并不适合涂层。

然而，已经知道，涂层可能具有可变的特性。因此，涂层在某些点上与表面可能不连续，仍保持其作为涂层的特性。涂层也可以形成单层，或者多层。涂层和层可能具有不恒定的厚度，不恒定的组成，不恒定的化学性质。涂层和层可以覆盖全部或部分表面。例如，层可以层叠到其他层上以产生涂层。

在物件如医疗器件上形成层的方法，可以包括通过喷涂把组合物施加于器件上或通过把器件浸入组合物而形成聚合物层。这些和其他方法对这些技术领域内的普通技术人员一般是已知的。本文推荐的衍生多肽可以在医疗器件上形成于层中，包括覆盖整个器件的层，覆盖部分器件的层，和层叠于其他层上的层。相互接触的层可以进行相互交联，例如通过层中聚合物之间的共价交联作用。

一些具体实施方式的层是通过制备衍生多肽的组合物并把其施加于表面上形成。其他的具体实施方式是通过以下方式形成的：把具有官能团的反应性衍生多肽的组合物施加于器件上或层上，引发聚合或官能团的其他反应以形成层。同样地，衍生多肽可以施加于器件上或层上，在此处反应而形成层。

层也可以交联在一起。方法之一是施加具有第一套反应性官能团的第一层，并施加具有第二套反应性官能团的第二层，与第一套官能团形成共价交联。第一层和第二层可以以任何次序进行施加，例如先施加第一层，然后第二层，或者相反。附加层可以同样形成或使用。

层可以由单种衍生多肽、多种衍生多肽，联合另一种化合物(例如，聚合物或及其组合)制成。例如，能够使用单种衍生多肽，或每一种单独制备的许多衍生多肽也能够使用。或单种反应性衍生多肽能够与可反应的或不可反应的聚合物混合。

一些层对于提供一个与器件接触的基础层是很有用的，起到固定随后施加的层的作用。例如，含有反应性官能团的第一层可以施加于器件上，随后的层可以交联到该基础层上。

一些层是通过与其他层发生化学反应形成，例如，使用表面化学进行。例如，层可以具有反应性官能团，该官能团暴露于具有官能团的聚合物或非聚合物的化学组合物，就在那里与其反应。或者，例如，把层暴露于可以与其反应的反应性官能团。例如，层可以暴露于光可引发分子的组合物中，通过光引发它与层之间的反应。或者，具有亲核基团的层可以暴露于具有亲电基团的分子组合物中，使亲电基团与亲核基团反应。

任何这些层都可以与治疗药剂产生作用，可以在存在或不存在治疗药剂的情况下形成于医疗器件上。治疗药剂可以在施加到器件之前、期间或之后与层的组分产生作用。因此，层和治疗药剂可以基本上同时施加于器件之上。这样施加具有一些优点，例如，容易制作。例如，衍生的多肽可以与治疗药剂产生作用，而共聚物-治疗药剂间的作用可以施加于器件上。或者，例如，治疗药剂可以是施加于表面的组合物的部分，随后激活形成新的共聚物。如上所示，某些共聚物可以有利地与治疗药剂组合，而完成药剂的递送。

治疗药剂可以在衍生多肽施加于器件上之前与衍生多肽产生作用。可以制备衍生多肽，然后将其暴露于含有溶解治疗药剂的溶剂的溶液。治疗药剂和衍生多肽容许相互接触，治疗药剂就与衍生多肽发生作用。

或者治疗药剂可以基本上同时暴露于衍生多肽，以致治疗药剂和共聚物基本上同时施加于器件上。治疗药剂和共聚物能够处于相同的或不同的溶剂中。非溶剂和溶剂是使用的稍微广义的术语，包括其严格的意义，也包括用其他物质稀释的混合物。这些术语是根据具体应用而使用的，有时候表达的意思是指相对好或相对差的溶解能力。

治疗药剂也可以在层施加于器件之后与层发生作用。例如，合适的方法包括：把层暴露于含治疗药剂的混合物。混合物可以进一步含有对治疗剂和层都属于相对较好的溶剂，以致层发生溶胀而致使治疗药剂迁移通过。当除去溶剂时，该治疗药剂或其至少一部分保留在该层中。

上述把层与器件相关联的上述方法学的组合，能够用于引入单一治疗药剂或治疗药剂的组合。

把涂层施加于医疗器件可以根据该器件所处的具体环境进行协调。例如，关于厚度，具体的应用可以指示什么是合适的。例如，扩张器能够穿过血管的曲折系统而到达病人体内的递送点。因此在该扩张器上的涂层应该具有合适的物理性质和厚度。聚合物层的厚度要具有递送治疗药剂、而不妨碍药物的药效和该医疗器件性能的合适范围，例如扩张器的聚合物层厚可以为例如约0.01μm至约150μm，或约1至约300μm。其他医疗器件的其他范围可以变化很大，但是一些范围低于约3mm，低于约1mm，低于约0.1mm，低于约0.01mm，约1至100μm，约10至约1000μm，约1至约10,000μm，和约10至约500μm；本技术领域的普通技术员将会意识到，这些明确的范围内的所有值和范围是被涵盖的，其他的范围根据器件和/或应用也可能是适合的。

一些器件和应用需要可膨胀的或弹性的层。正如实施例中所提出的，在此处本文的具体实施方式能够提供弹性和/或可膨胀性。就扩张器而言，张扩器的大多数设计要求在病人体内使用时需要一个膨胀步骤。适应该扩张器使用的可膨胀层是很有利的。就医疗气囊而言，其在病人体内的使用需要一个膨胀步骤；相应地，在这种气囊上的涂层应该制成有利于适应那种膨胀。

这种涂层的一个方面可以是该涂层的疏水性平衡。就疏水性治疗药剂混合进疏水性涂层的情况，药剂通过涂层的扩散可以控制药剂从涂层释放的速度。可以调节涂层的疏水性程度以影响释放速度。对于上面结构式所示成分的情况，存在的疏水性基团的数目与由该结构式之一描述的化学物质制成的涂层的疏水性相关，疏水性基团越多，疏水性就增加。

医疗器件

衍生的多肽可以制成能够涂敷预定的医疗器件，如扩张器；能够引入治疗药剂，如诊断剂或其他物质；和/或能够生物降解成生物相容的、无毒的碎片。

医疗器件包括例如，可移植的，局部使用的或与其他活体组织接触至少一定时间的任何器件。这些医疗器件例如，可以由聚合物制成，如导管；可以由金属制成，如导丝、扩张器、栓塞卷；可以由聚合物纤维制成，如人造血管、覆膜支架；可以由陶瓷制成，如人造心脏瓣膜，或这些材料的组合。其他器件包括，例如，心脏瓣膜、可移植心脏血管去纤颤器、起搏器、外科手术胶布、药膏胶布、伤口缝合材料、微球、生物传感器、传感器(可移植的，体外的和分析器)眼睛植入物和隐形眼镜；由陶瓷、玻璃制成的医疗器件；组织工程学支架。也包括至少部分可降解的医疗器件。至少部分可降解的医疗器件的实例包括扩张器，例如尿道扩张器、腹主动脉瘤扩张器、血管扩张器、心脏扩张器、冠状动脉扩张器。至少部分可生物降解医疗器件的其他实例是栓塞卷、外科手术胶布、外伤缝合材料、眼睛植入物、敷料(绷带)、移植物和心脏瓣膜。医疗器件在以下文献中讨论：例如，美国专利申请5,464,650；5,900,246；6,214,901；6,517,858；US 2002/0002353；以及专利申请WO01/87342 A2；WO 03/024500，其在此引入作为参考。

另外的具体实施方式包括至少部分由本文描述的材料制成的医疗器件，其至少是部分可降解的。例如，医疗器件至少部分由含有第一单体单元和第二单体单元的共聚物制成，其中第一单体单元含有一种氨基酸，而第二单体单元含有衍生后具有分子量为约14至约500的疏水性侧链的氨基酸。例如，医疗器件可以至少部分由结构式5至9表达的聚合物制成。医疗器件可以任选包括在把器件植入病人体内后可释放入病人体内的治疗药剂。医疗器件的和至少部分可降解的医疗器件实例如上面所描述。

治疗药剂

本文提出的材料可以与治疗药剂相作用，包括例如，药物、造影剂、诊断剂、避孕药、止血剂、组织工程学试剂、一氧化氮释放剂、基因治疗剂、用于增强外伤愈合的试剂，以及生物活性试剂。治疗药剂可以与处于溶液中或是分散于溶剂且可以形成聚合物的聚合物前体混合。另外，该治疗药剂可以在聚合物形成之后或在聚合物形成过程中的中间点引入。使用的术语治疗药剂包括，例如，治疗和/或诊断剂，和/或可以从涂层释放出来的试剂。

在以前的文献60/574,250中提出了许多治疗药剂的实例。例如，治疗药剂包括公开于美国专利6,214,901中的那些；治疗药剂、以及聚合物涂层方法、反应单体、溶剂等的其他具体实施方式都提出于美国专利5,464,650，5,782,908，5,900,246，5,980,972，6,231,600，6,251,136，6,387,379，6,503,556和6,517,858，其中每一个在此引入作为参考。

玻璃化温度和聚合物专用名词

本文描述的共聚物的某些具体实施方式与称为玻璃化温度Tg的性质相关。Tg是无定形聚合物(或在部分-晶体聚合物中无定形区域)由硬的相对较脆的状态变化成粘性的或橡胶状时的温度。玻璃化温度可以通过示差扫描量热(DSC)或示差热分析方法测定。其他方法包括体积膨胀系数、NMR谱和折射系数。Tg是聚合物的一种性质。

聚合物是一种重复子单元构成的分子。本文中每个子单元被称为单体单元。仅仅少数单体单元的聚合物有时称为低聚物。术语聚合物包括，例如，均聚物、共聚物、三聚物、嵌段共聚物、无规共聚物、低聚物等的意思。

本文的一些具体实施方式涉及具有特定Tg值或平均值的共聚物。除非另有说明，平均Tg值是基于单体单元的分子量直接测量的或估计的。另外的方法是通过摩尔质量计算平均值。因此，当通过重量计算含有单体单元的组合物的平均Tg时，使用这个公式：

其中W1、W2、W3、Wn分别是指第一、第二、第三和第n种单体单元的重量(例如以g计)，而Tg1、Tg2、Tg3和Tgn分别是指第一、第二、第三和第n中单体单元均聚物的Tg。均聚物的Tg在MW低于约20,00时随着MW变化而变化，因此习惯上认为均聚物Tg就是MW在约20,000或以上时的Tg。这个方法可以用于计算单体单元(被处理在共聚物中)的组合物的平均Tg。

应该理解到，通常使用的合成方法提供的是聚合物分子量分布。因此，一组聚合物具有平均分子量和这些分子量的平均分布。因此，一些具体实施方式涉及的一组聚合物或多肽具有一些性质或组成的平均值或分布，而聚合物的其他方面涉及计算聚合物平均分子量。一种这样的方法是重均分子量，其按以下方法计算：称重许多聚合物分子的重量，把这些重量的平方值加起来，然后除以所有分子的总重量。数均分子量是确定聚合物分子量的另外一种方式，其通过以下方法计算：测定n个聚合物分子的分子重量，进行这些重量值的求和，然后除以n。聚合物的数均分子量能够通过例如渗透压测定法、端基滴定法和依数性法进行测定，还有各种其他用于估计聚合物的数均分子量或重均分子量的方法。

聚合物可以包括嵌段。一组相同的单体单元加在一起就形成了一个嵌段。聚合物也可以没有嵌段，或者具有许多嵌段。来自一组聚合物或一种聚合物的嵌段可以相互联系形成区域(domain)。热力学力的驱使作用致使这种区域的形成，嵌段之间的化学吸引或排斥造成这种驱动力。例如，有些嵌段会因为离子-离子相互作用或疏水-亲水力的缘故而倾向于相互联系。因此，在一些条件下，具有亲水性嵌段和疏水性嵌段的聚合物组合物中可能预计形成具有疏水性嵌段的区域和具有亲水性嵌段的区域。共聚物是具有至少两种不同单体单元的聚合物。一些共聚物具有嵌段，而其他的共聚物具有无规结构，而一些共聚物既具有嵌段又具有无规共聚物键接的区域。共聚物可以由反应性单体、低聚物、聚合物或其他共聚物制成。共聚物是一个术语，涵盖了至少两种不同单体单元制成的低聚物。

聚合物、Tg和用在Tg上具有预选差异性的单体单元制成的共聚物

此处某些具体实施方式涉及的共聚物由单体单元形成，其中该单体单元形成均聚物的Tg在他们之间具有所选择的差异性。本文中单体单元有时被说成具有一个Tg，其意思是指由该单体单元形成的分子量约为20000的均聚物的Tg。并不限于具体的工作原理，本文提出的预定差异性被认为对区域(domain))形成作出贡献，而增强某些所需的聚合物性质。一种这样的性质是治疗药剂与该区域之间的被增强的联系。这种区域-区域间作用可以产生治疗药剂的小微腔，或者可以与治疗药剂形成化学联系，其可以是键接联系或静电作用。

单体单元之间合适的预定Tg差异包括至少约30℃，至少约50℃和至少约70℃。在单体单元中其他合适的Tg差异为约30至约150℃，约50至约300℃和约70至约200℃。本技术领域的普通技术人员在阅读本公开后将会理解到，所有的这些明确陈述范围的值和范围都是被涵盖的。

Tg是共聚物组分的嵌段或区域的可动性的一个间接和近似的指示。对于与药剂具有非共价化学联系或物理联系的共聚物，更大的迁移率，或更低的Tg，将会预期导致更快的释放速度。影响释放的其他因素是药剂的尺寸、化学特性，以及与其周围聚合物相联系的程度。一些化学特性为，例如，亲水性、形状/大小、电荷的存在和极性。然而，药剂最期望的释放速度是取决于其应用。一些环境要求快速释放，一些要求持续释放，而一些要求快速猝发，而随后持续释放。而且，许多药剂可以与聚合物，或层，或涂层发生联系，以致调节Tg而反映药剂的化学行为。

除了选择共聚物中单体单元的预定Tg差异以外，其他具体实施方式涉及选择多组具有与该组平均Tg相关的特定Tg的单体单元。在一些具体实施方式中，选择一特定的平均Tg是很有利的。例如，负载有治疗药剂的聚合物移植器件能够用具有接近生理温度的Tg的聚合物或共聚物制成。在聚合物中的单体单元的Tg提供了所得聚合物Tg的近似值。因此，单体单元组合物的加权平均Tg可以进行选择，而使共聚物具有所需的性质。另外，其他应用也要求平均Tg适合随那些应用温度而发生变化，例如，从低温存储到超热蒸汽的变动，从CO₂存储到炉中，从冷冻到煮沸，从冷却器到热水浴等。本文提出的共聚物和聚合物的加权平均Tg，包括约-200至约500℃，约-80至约250℃，约-20至约100℃，约0至约40℃。本技术领域的普通技术人员在阅读本公开后将会理解到，所有的这些明确陈述范围的值和范围都被涵盖。

实施例

使用的材料：N-羟基琥珀酰胺，己酸，N，N”-二环己基碳二亚胺，三乙胺，2，4，6-三硝基苯磺酸，L-谷氨酸，L-天门冬氨酸，聚L-赖氨酸溴化氢(M.W.70,000至150,000)，四硼酸钠，聚乙二醇单甲醚(F.W.550)，1，1’-羰基二咪唑，n-丁醇，n-十二醇，n-十四醇，n-十六醇，n-十八醇，聚L-谷氨酸乙酯(M.W.100,000)，对甲苯磺酸，聚L-谷氨酸钠盐(M.W.50,000至100,000)，1-溴丁烷，碳酸氢钠和所有的溶剂购自Sigma-Aldrich化学公司。

实施例1

聚(L-赖氨酸)接枝正己基共聚物的合成

i.己酸N-羟基琥珀酰亚胺酯

反应方案4

己酸N-羟基琥珀酰亚胺酯是使用Y.Lapidot，S.Rappoport和Y.Wolman.Journal of Lipid Research(1967)142-145.3所描述的方法合成的。

向N-羟基琥珀酰亚胺(20g，0.172mol)的无水乙酸乙酯(750ml)溶液中加入己酸(20g，0.172mol)。并加入二环己基碳二亚胺(35.49g，0.172mol)的无水乙酸乙酯(35mL)溶液，反应混合物在室温下搅拌16h。通过过滤除去二环己基脲，滤液在减压条件下浓缩而得到白色沉淀。用石油醚分几次冲洗沉淀，除去二环己基碳二亚胺，以及痕量的己酸酐和己酸。

产物溶解于乙醚(100mL)并在15℃下储存16h。通过过滤除去沉淀出的痕量酰基脲。在减压下除去乙醚得到白色晶体(20g，产率50％)。薄层色谱(二氯甲烷或石油醚(b.p.40至60℃)-乙醚8∶2)显示单点。

ii.己酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的部分连接至聚(L-赖氨酸)的氨基官能团

反应方案5

为了获得既可溶于有机溶剂又具有亲水部分的聚(L-赖氨酸)接枝共聚物，仅仅让一些可用的氨基与己酸连接。

参照文献(D.Derrieu，P.Midoux，C.Petit，E.Negre，R.Mayer，M.Monsigny和A-C Roche.Glycoconjugate Journal 6，(1989)241～255.)进行合成，但作了有些改进。将聚L-赖氨酸溴化氢(M.W.70,000～150,000)(2g)溶解于无水二甲亚砜(DMSO)(50mL)中。把溶解于无水DMSO(10mL)中的己酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(1.33g，6.228×10^-3mol)逐滴加入该溶液中。然后，向上述溶液逐滴加入在DMSO(8mL)和甲醇(2mL)混合溶液中的三乙胺(0.628g，6.213×10^-3mol)，并搅拌1h。把溶液倾倒入丙酮(600mL)并搅拌10min。过滤出沉淀的聚L-赖氨酸衍生物后，然后于丙酮中再悬浮，搅拌10min，再过滤并在40℃真空炉干燥2h。得到2g聚(L-赖氨酸)接枝n-己基共聚物。

产物可溶于醇(甲醇、乙醇和2-丙醇)、DMSO、DMF，但不溶于水。凝胶渗透色谱(GPC)显示M.W-范围为80,000～160,000。

发现己酸与聚L-赖氨酸的连接度为60％。也就是说在聚L-赖氨酸上60％的可利用氨基经由酰胺键化学连接上己酸(该方法的细节在以下给出)。

iii.己酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯与聚(L-赖氨酸)的氨基官能团的更高的连接

实施例1(ii)的产物(2g)溶解于甲醇(40mL)中。向该甲醇溶液中加入过量的己酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(1g，4.69×10^-3mol)的甲醇溶液(20mL)。三乙胺(0.726g)的甲醇(10mL)溶液在15min内逐滴加入上述溶液中。完成之后，溶液搅拌30min。然后把溶液倾入丙酮(600mL)中沉淀出产物。过滤出产物并随后在丙酮中再悬浮后重新过滤。

把产物在水(2L)中悬浮并搅拌16h，然后过滤除去任何三乙胺溴化氢。产物在真空(40℃)下干燥6h。得到2.1g产物。GPC显示MW范围为90,000～180,000。用TNBS分析游离氨基的分析结果显示，聚L-赖氨酸中94％的游离氨基经由氨基键接偶联至己酸(以下给出该过程的详细细节)。

iv.TNBS分析游离氨基

2，4，6-三硝基苯磺酸用于测定游离氨基(S.Snyder and P.Sobocinski.Anal.Biochem，64，(1975)284～288)。在接枝聚L-赖氨酸中游离氨基的比例可以通过使用TNBS在改性和未改性聚L-赖氨酸中采用比较滴定游离氨基而测定。TNBS通过以下步骤实施：把聚L-赖氨酸接枝n-己基共聚物(5mg)溶解于甲醇(10mL)中；把5mL该溶液用四硼酸钠(0.1M)溶液稀释至10mL。把TNBS溶液(7.5μL，0.03M)加入到该甲醇的四硼酸钠溶液的5mL等分试样中。彻底混合所得溶液，并在室温下培育30min。在420nm(lambda2，Perkin Elmer)下读取吸光度，从用未改性聚L-赖氨酸制作的标准曲线查出未改性聚合物的重量百分比。

因此，实施例1(ii)中百分比为40％，则己酸引入度就是60％。同样，实施例1(iii)6％的未改性聚合物，己酸引入到聚L-赖氨酸上的引入度就是94％。

实施例2

聚(L-赖氨酸)接枝n-己基接枝聚乙二醇共聚物的合成

反

应方案6

疏水性/亲水性平衡能够通过把亲水性聚乙二醇接枝到聚L-赖氨酸上进一步实现。

从实施例1(ii)，使用部分连接的方法，把聚L-赖氨酸上85％的游离氨基连接上己酸，这可以使用TNBS方法分析。

聚乙二醇单甲醚(FW550)(10g)溶解于无水二氯甲烷(50mL)中，并向其中逐滴加入溶解于20mL二氯甲烷中的羰基二咪唑(CDI)(2.95g)溶液。把所得溶液搅拌3h，然后在减压下蒸出二氯甲烷，将产物悬浮于石油醚(b.p.40～60℃)中并过滤。把产物再悬浮于石油醚中，并加热至其沸点，同时进行热过滤并于真空(40℃)下干燥2h。I.R.显示羟基吸收峰3600消失。

聚赖氨酸接枝n-己基共聚物(来自上面)(2g)溶解于甲醇(40mL)中。向该溶液逐滴加入CDI-活化的聚乙二醇单甲醚(1.5g)的甲醇(20mL)溶液。把三乙胺(0.2mL，1.44×10^-3mol)溶解于甲醇(5mL)中，并逐滴加入于上述溶液。在加入溶液后，溶液搅拌4h。产物沉淀在过量的乙醚中，过滤，并于乙醚中再悬浮、过滤，并于真空(40℃)下干燥2h。

把产物在水(2L)中悬浮、搅拌16h，过滤并用水冲洗，在真空(40℃)下干燥6h。得到2.2g。

TNBS分析显示，聚合物上仅仅有5％的游离氨基存在。因此，85％的氨基经由酰胺键连接于己酸，而10％的氨基经由氨基甲酸酯键连接于聚乙二醇单甲醚(550)。

实施例3

94％引入己酸的接枝聚(L-赖氨酸)(1.5g)(实施例2(iii))溶解于丙-2-醇(50mL)。向该聚合物溶液的10mL等分试样加入溶解于四氢呋喃(THF)(10mL)的活性试剂紫杉醇(0.06g)。把不锈钢冠状动脉扩张器(18mm)固定到旋转芯棒上，把上述含聚合物和紫杉醇的丙-2-醇/THF溶液进行空气喷涂。所得的涂层扩张器在70℃真空干燥1h。

扩张器上的紫杉醇负载量通过以下步骤测定：把涂层的扩张器在乙腈(3ml)中培育并涡旋(30s)，然后测定227nm波长下的吸光度：药品负载量在标准曲线上查出。每个扩张器的典型药物负载量为100μg+/-10％。

紫杉醇释放分布(profile)在磷酸缓冲盐溶液(PBS)(0.5ml，pH7.4)于37℃下进行。在1h、24h或48h的时间间隔内读数。紫杉醇的定量在HPLC上实施，使用Nucleosil TM 100-5CIS柱(I.D.150mm×4.6mm)(Hichrom UK Ltd)；流动相50％水∶50％乙腈；流速2.0mL/min；柱温55℃；检测吸收波长227nm。图1&2显示了紫杉醇在37℃下从94％引入己酸的接枝聚(己基-L-赖氨酸)中释放的分布图。

实施例4

聚(γ-n-十四烷基-L-谷氨酸)-(PTLG)的合成

γ-n-十四烷基-L-谷氨酸-(TLG)的合成

用D.Wasserman，Springfield，J.D.Garber，F.M.Meigs，US Patent3,285,953中详述的方法合成TLG。

反应方案7

在装有搅拌器、温度计和附加滴液漏斗的2L三口烧瓶放入L-谷氨酸(22g，0.15mol)、叔丁醇(150mL)和n-十四醇(128.4g，0.599mol)。该混合物进行搅拌并加热到55℃，然后通过滴液漏斗向其中逐滴加入硫酸(97％)(12mL，0.225mol)。随之体系温度升高至并维持在65℃直至体系变成澄清溶液。溶液在65℃下维持1h。停止加热并向其中逐滴加入三乙胺(10.4mL，0.075mol)以中和游离的硫酸。随后向其中加入40mL水，然后再加入550mL、95％的乙醇。一边搅拌，一边加入三乙胺(20.9mL，0.15mol)。

一旦冷却至室温，粗的游离谷氨酸酯就沉淀出来，过滤。回收的沉淀用水(500mL)在65℃下调浆30min，回收滤饼。滤饼用甲醇(200mL)冲洗，接着用乙醚(200mL)冲洗，然后在50℃真空炉中干燥2h。

粗沉淀悬浮在水/2-丙醇(2.5∶1)的混合物中，并加热到80℃，然后冷却，在40℃过滤。回收的沉淀用冷的水/丙-2-醇混合物冲洗，接着用甲醇(100mL)而最后用乙醚(100mL)冲洗，并在30℃真空炉中干燥至恒重。干的纯w-n-十四烷基-L-谷氨酸酯重为15g(27％)。

聚(γ-n-十四烷基-L-谷氨酸酯)-(PTLG)的合成

PTLG是由经过TLG的羧酸酐合成(W.D.Fuller，M.S.Verlander，M.Goodman.Biopolymers 15(1976)1869～1871)。TLG(15g，0.043mol)悬浮于无水THF(100mL)中，在65℃下与光气的甲苯溶液(2M，65mL)反应1h。溶液倾倒入过量的石油醚(bp 40～60℃)，并在-15℃下静置24h。滤出沉淀并用石油醚分几次冲洗，得到产物γ-n-十四烷基-L-谷氨酸酯羧酸酐，(15g，90％产率)。IR显示，NCA键在1762和1855出峰。

在装有冷凝器和干燥管的烧瓶中将γ-n-十四烷基-L-谷氨酸酯羧酸酐(15g)溶解于无水二氯甲烷(50mL)中。向该溶液中加入三丁胺(0.3g)，混合物在热水浴中加热并保持回流1h。接着，反应混合物在室温下搅拌48h。在减压下蒸去二氯甲烷，然后加入甲醇(100mL)。过滤沉淀出来的产物。把产物再悬浮于甲醇(100mL)中加热至沸，随后冷却，过滤出产物，并用甲醇(100mL)冲洗，接着在30℃真空炉中干燥至恒重。产量为10g。GPC显示M.W.为60,000～90,000。

实施例5

聚(γ-n-十四烷基-L-天门冬氨酸酯)-(PTLA)的合成

严格按照实施例4合成PTLG的描述合成PTLA。中间体和产

物的产率是近似的，但是通过GPC显示的M.W.为90,000～110,000。

实施例6

聚(γ-n-十二烷基(PDLG)、十六烷基(PHLG)和十八烷基-L-谷氨酸酯(POLG))的合成

上述具有链长度(十二烷基C12；十六烷基C16；十八烷基C18)的聚合物的合成是根据实施例4描述的方法合成的。这些聚合物具有相似的产率，而M.W.处于75,000～115,000之间。本技术领域经训练的人也可以生产具有所有三种链长度的聚合物，以及在相同聚合物骨架上具有更多链长度的聚合物。

实施例7

无规共聚物(γ-n-十四烷基-L-天门冬氨酸酯和γ-n-十四烷基-L-谷氨酸)的合成

两种氨基酸都具有疏水性链(n-十四烷基)的L-天门冬氨酸酯和L-谷氨酸酯无规共聚物的合成是使用实施例4种给出的方法完成的。GPC显示M.W.分布为30,000～70,000。

实施例8

由聚(γ-n-乙基-L-谷氨酸酯)-(PELG)经过酯交换合成聚(γ-n-丁基-L-谷氨酸酯)-(PBLG)

PELG(1g)经过加热溶解于无水1，2-二氯乙烷，溶解的PELG为混浊不透明溶液。向其中加入1-丁醇(4g)和对甲苯磺酸(0.3g)。混合物在80℃下回流24h。此时体系变为澄清溶液。在减压条件下蒸出1，2-二氯乙烷，接着在甲醇(50mL)中悬浮。滤出白色沉淀，并于甲醇(50mL)中再悬浮过滤，并用甲醇冲洗，在30℃真空炉中干燥至恒重。产量为1g。产物PBLG被溶于氯化溶剂和THF中，而PELG在氯化溶剂中仅仅得到混浊的不透明溶液。¹HNMR显示丁基取代乙基的取代度为96％。GPC显示M.W.分布为115,000～130,000。

实施例9

增加聚-n-烷基-谷氨酸酯亲水性的实例是部分酯化聚谷氨酸的n-烷基。带有钠盐的聚谷氨酸(M.W.50,000～100,000)(1g)溶解于水(50mL)中，向其中逐滴加入盐酸(0.1M)直到溶液的pH值为1.5。使用Cellu Sep膜(M.W.C.O.12,000～14,000)渗析水24h，然后冻干。产量0.7g。聚-n-烷基谷氨酸酯的部分合成可以按照T.Shimokuri，T.Kaneko，T.Serizawaand M.Akashi，MacromolecularBioscience 4(2004)407～411描述的方法进行。

聚谷氨酸(0.7g，5mmol)悬浮于N-甲基吡咯烷酮(50mL)，然后向其中加入碳酸氢钠(0.84g，10mmol)，在60℃下搅拌2h。接着加入1-溴丁烷(1.03g，7.5mmol)。溶液在60℃下搅拌24h。滤掉沉淀出来的溴化钠，并把反应混合物倾倒入甲醇(400mL)中。再次把过滤出的产物悬浮于甲醇(200mL)中，过滤，在40℃真空干燥2h。干燥的产物悬浮于水(2L)中并搅拌16h。产物过滤并在真空炉(40℃)中干燥6h。

酯化通过¹HNMR证实。用¹HNMR谱测定的酯化度为75％。聚合物不溶于水，但是溶于氯仿、苯、DMF和DMSO。本技术领域的技术员也可以生产聚烷基-L-天门冬氨酸(酯)的部分酯或聚烷基-L-谷氨酸(酯)和聚烷基-L-天门冬氨酸(酯)的部分酯混合物。这种已知的方法同样适用于聚-n-烷基γ-谷氨酸(酯)，其中根据所使用的溴代烷基的摩尔比不同，就能够实现部分或全部酯化(T.Shimokuri，T.Kaneko，T.Serizawa和M.Akashi，Macromolecular Bioscience 4(2004)407～411)。

实施例10

聚(γ-n-丁基L-谷氨酸酯)(0.15g)溶解于无水THF(20ml)中。向其中加入紫杉醇(0.04g)并搅拌至溶解。把不锈钢冠状动脉扩张器(12mm)固定到旋转芯棒上，用上述溶液进行空气喷涂。所得的涂层扩张器在70℃真空干燥1h。对于聚(γ-n-十四烷基-L-谷氨酸酯)也实施相同的操作。但是对于聚(γ-n-乙基-L-谷氨酸酯)而言，则聚合物溶解于1，2-二氯乙烷呈不透明溶液。

扩张器上的紫杉醇负载量通过以下步骤测定：把涂层的扩张器保持于乙腈(3ml)中并涡旋(30s)后测定227nm波长下的吸光度。药品负载量在标准曲线上查出。每个扩张器的典型药物负载量为120μg+/-10％。

紫杉醇释放分布在PBS(0.5ml，pH 7.4)于37℃下进行。在1h、24h或48h的时间间隔内读数。紫杉醇的定量在HPLC上实施，使用了Nucleosil TM 100-5CIS柱(I.D.150mm×4.6mm)(HichromUK Ltd)；流动相50％水∶50％乙腈；流速2.0mL/min；柱温55℃；检测吸收波长227nm。

图3和4举例说明了药物释放(紫杉醇)药物释放的对照。示出了三种具有不同链长度的聚γ-n-烷基L-谷氨酸酯中紫杉醇释放的情况。通过链长度就能实现对紫杉醇释放的调控。在这种情况下，链长度越长，紫杉醇释放速度越大。

实施例11

聚-L-赖氨酸衍生物的体外降解是在铺于PTFE板的聚合物薄膜上进行。把膜干燥，然后用crok-borer把圆形膜切成预定直径(50mm)。进一步把膜干燥到恒重(90～100mg)。

在玻璃试管内在37℃下用10mL溶液培养圆形膜。所述培养溶液为：

磷酸缓冲溶液(200mM)pH 7.4

磷酸缓冲溶液加上5mg α-胰凝乳蛋白酶。

上述溶液每24h更换一次。把膜从培养液移走，并用去离子水冲洗，干燥到恒重。

表1：所得结果总结。

聚合物	在磷酸缓冲溶液中的体外生物降解(14天后％失重)	在磷酸缓冲溶液+5mg α-胰凝乳蛋白酶中的体外生物降解(14天后％失重)
			聚(n-己基-L-赖氨酸)65％连接(实施例1ii)	2.1％	7.6％
聚(n-己基-L-赖氨酸)94％连接(实施例1iii)	0％	4.3％
			聚(n-己基-L-赖氨酸)聚乙二醇单甲醚-L-赖氨酸(实施例2)	2.2％	6.4％

实施例12

严格按照实施例11所描述的方法进行聚-L-谷氨酸(酯)或天门冬氨酸(酯)衍生物的体外降解。下表(表2)总结了所获得的结果。

表2

聚合物	在磷酸缓冲溶液中的体外生物降解(14天后％失重)	在磷酸缓冲溶液+5mgα-胰凝乳蛋白酶中的体外生物降解(14天后％失重)
			PELG	3.1％	8.2％
PBLG	0％	6.1％
			PDLG	0％	3.9％
PTLG	0％	4.0％
			PHLG	0％	4.2％
POLG	0％	2.1％
			聚(γ-n-十四烷基-L-天门冬氨酸(酯))共(γ-n-十四烷基-L-谷氨酸(酯))	0％	4.1％
聚(γ-n-丁基-L-谷氨酸(酯))(从实施例9部分酯化)	3％	8.1％

Claims (45)

1.一种在医疗器件表面制作可生物降解涂层的方法，包括：

在所述医疗器件的至少部分表面形成一层可生物降解层，所述层含有一种共聚物和在所述器件植入病人体内后可释放入病人体内的治疗药剂，

其中所述共聚物含有第一单体单元和第二单体单元，所述第一单体单元含有一种氨基酸，而第二单体单元含有被衍生以具有分子量约14至约5000的疏水性烃侧链的氨基酸。

2.根据权利要求1的方法，其中所述医疗器件在植入病人体内后可生物降解。

3.根据权利要求1的方法，其中所述疏水性烃侧链包括烷烃侧链。

4.根据权利要求1的方法，其中所述共聚物是通过聚合物侧链与疏水性烃部分反应形成所述共聚物的疏水性烃侧链而制成。

5.根据权利要求4的方法，其中所述聚合物中约3％至约100％的侧链用所述疏水性烃衍生。

6.根据权利要求4的方法，其中所述聚合物是一种均聚物。

7.根据权利要求1的方法，其中所述共聚物进一步包括亲水性侧链。

8.根据权利要求7的方法，其中所述亲水性侧链包括聚环氧乙烷、糖残基或多糖。

9.根据权利要求7的方法，其中所述亲水性侧链包括官能团。

10.根据权利要求7的方法，其中所述官能团选自羟基、羧基、两性离子、磺酸酯(盐)、磷酸酯(盐)和氨基构成的组。

11.根据权利要求1的方法，进一步包括通过调节所述共聚物中疏水性烃侧链的数目和长度而选择所述共聚物的玻璃化温度。

12.根据权利要求1的方法，进一步包括通过调节所述共聚物中疏水性烃侧链的数目和长度而选择所述治疗药剂从所述层的释放速度。

13.根据权利要求1的方法，进一步包括通过调节所述共聚物中疏水性烃侧链的数目和长度而选择所述共聚物在有机溶剂中的溶解性。

14.根据权利要求1的方法，其中连接所述氨基酸侧链和疏水性烃的化学基团包括酰胺、酯、碳酸酯(盐)、氨基甲酸酯、肟酯、缩醛、缩酮、氨基甲酸乙酯、脲、烯醇酯、噁唑啉、酐或肟酯。

15.根据权利要求1的方法，其中所述共聚物包括衍生的γ-聚氨基酸。

16.根据权利要求15的方法，其中所述γ-聚氨基酸包括聚谷氨酸、聚天门冬氨酸或聚赖氨酸。

17.根据权利要求1的方法，其中所述治疗药剂保留在所述层中或共价连接至所述共聚物。

18.根据权利要求1的方法，其中所述共聚物在有机溶剂内可溶而在水溶液中不可溶。

19.根据权利要求1的方法，其中第一氨基酸包括衍生的侧链。

20.根据权利要求1的方法，其中所述共聚物中所有氨基酸约5％至约95％包括衍生侧链。

21.根据权利要求1的方法，其中所述共聚物至少一部分包括以下结构式：

其中

p是表示所述聚合物单体单元的整数，p₁指第一单体单元，p₂指第二单体单元；

n为约1至约500,000的整数；

T₁...T_n独立地进行选择以具有H或-(CH₂)_m-X^*的结构式，

其中X^*为H，卤素、羟基、硫羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基，以及-(CH₂)_m是m为1至约100之间、包括1和100的整数的基团，一个或多个亚甲基任选被O、S、N、C、C＝O、NRa、CRb、CRcRd、或SiReRf取代，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf每一个独立地为键、π键、H、羟基、硫羟基、羧基、氨基甲酸酯、氧代碳、氨基、酰氨基、酰胺基、磷酸酯(盐)基、磺酸酯(盐)基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、硅氧烷或官能团；

其中所述疏水性烃侧链分子量为约14至约5000；

L₁...L_n独立地选择为键，或通过共价键连接所指示的碳的连接基团；

Z₁...Z_n独立地选择为键或少于约100个原子的连接基团；

以及

Yc和Yn每一个独立地选择为H、卤素、羟基、硫羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、硅氧烷或官能团。

22.一种医疗器件表面上的可生物降解涂层，包括：

在所述医疗器件的至少部分表面上的一层可生物降解层，所述层含有一种共聚物和在所述器件植入病人体内后可释放入病人体内的治疗药剂，其中所述共聚物含有第一单体单元和第二单体单元，所述第一单体单元含有一种氨基酸，而所述第二单体单元含有被衍生以具有分子量为约14至约5000的疏水性烃侧链的氨基酸。

23.根据权利要求22的涂层，其中所述医疗器件在植入病人体内后可生物降解。

24.根据权利要求22的涂层，其中所述疏水性烃侧链包括烷基。

25.根据权利要求22的涂层，其中第一单体单元和第二单体单元是衍生以形成至少部分共聚物的聚氨基酸的一部分。

26.根据权利要求25的涂层，其中所述聚氨基酸包括均聚物。

27.根据权利要求25的涂层，其中所述聚氨基酸的玻璃化温度通过向聚氨基酸添加所述疏水性烃而改变至少约10℃。

28.根据权利要求25的涂层，其中所述聚氨基酸的治疗药剂的释放速度通过向聚氨基酸添加所述疏水性烃而改变。

29.根据权利要求25的涂层，其中所述聚氨基酸上的疏水性烃赋予聚氨基酸在有机溶剂中的溶解性，其中所述聚氨基酸如果没有疏水性烃时在有机溶剂中是不能有效溶解的。

30.根据权利要求22的涂层，其中约5％至约100％的共聚物的所述侧链是由所述疏水性烃衍生的。

31.根据权利要求22的涂层，其中所述共聚物进一步包括亲水性侧链。

32.根据权利要求31的涂层，其中所述亲水性侧链包括聚环氧乙烷、糖残基、或多糖。

33.根据权利要求31的涂层，其中所述亲水性侧链包括官能团。

34.根据权利要求33的涂层，其中所述官能团选自由羟基、羧基、两性离子、磺酸酯(盐)基、磷酸酯(盐)基和氨基构成的组。

35.根据权利要求22的涂层，其中连接所述氨基酸侧链和疏水性烃基的化学基团包括酰胺、酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、肟酯、缩醛、缩酮、氨基甲酸乙酯、脲、烯醇酯、噁唑啉、酐或肟酯

36.根据权利要求22的涂层，其中所述共聚物包括衍生的γ-聚氨基酸。

37.根据权利要求36的涂层，其中所述γ-聚氨基酸包括聚谷氨酸、聚天门冬氨酸或聚赖氨酸。

38.根据权利要求22的涂层，其中所述治疗药剂保留在所述层中或共价连接于所述共聚物。

39.根据权利要求22的涂层，其中所述共聚物在有机溶剂中可溶而在水溶液中不可溶。

40.根据权利要求22的涂层，其中所述第一种氨基酸带有衍生的侧链。

41.根据权利要求22的涂层，其中所述聚合物的至少部分具有结构式：

其中

p是表示聚合物单体单元的整数，p₁指第一单体单元，p₂指第二单体单元；

n为约1至约500,000的整数；

T₁...T_n独立地进行选择以具有H或-(CH₂)_m-X^*的结构式，

其中X^*为H，卤素、羟基、硫羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基，且-(CH₂)_m为m为1至100、包括1和100的整数的基团，一个或多个亚甲基任选被O、S、N、C、C＝O、NRa、CRb、CRcRd、或SiReRf取代，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf每一个独立地为键、π键、H、羟基、硫羟基、羧基、氨基甲酸酯、氧代碳、氨基、酰氨基、酰胺基、磷酸酯(盐)基、磺酸酯(盐)基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、硅氧烷或官能团；

其中所述疏水性侧链分子量为约14至约5000；

L₁...L_n独立地选择为键，或通过共价键连接所指示碳的连接基团；

Z₁...Z_n独立地选择为键或少于约100个原子的连接基团；

以及

Yc和Yn每一个独立地选择为H、卤素、羟基、硫羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、硅氧烷或官能团。

42.一种用医疗器件递送治疗药剂的方法，该方法包括：向所述医疗器件的至少部分表面施加一层含有治疗药剂和水溶性聚氨基酸的层，相互交联所述聚氨基酸以稳定所述层，其中所述治疗药剂在所述医疗器件植入病人体内时是可释放的。

43.根据权利要求42的方法，其中所述交联包括用加热或施加紫外能量固化所述层。

44.一种在医疗器件之上的涂层，包括通过权利要求42方法制备的层。

45.一种在医疗器件表面制作涂层的方法，包括：

在所述医疗器件的至少部分表面形成一层可生物降解层，所述层含有一种共聚物和一种在该器件植入病人体内后可释放入病人体内的治疗药剂，以及通过调节所述共聚物中疏水性烃侧链的数目或长度而选择所述治疗药剂从所述层释放的速度，

其中所述共聚物包括第一单体单元和第二单体单元，所述第一单体单元含有一种氨基酸，而第二单体单元含有被衍生以具有分子量为约14至约5000的疏水性烃侧链的氨基酸。

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