CN105797218A - 涂布组合物及医疗器械 - Google Patents

Abstract

本发明涉及涂布组合物及医疗器械。本发明提供一种用于药物释放性的医疗器械的涂布组合物，其含有水不溶性药物和选自氨基酸侧链的亲水指数为0以下的氨基酸的酯化合物及其盐中的至少一种，在为了治疗再狭窄等血管患部而送达靶组织的过程中，可以在药物不会容易地从医疗器械上脱落的情况下送达。

Description

涂布组合物及医疗器械

本申请是发明名称为“涂布组合物及医疗器械”、申请日为2013年3月15日的中国发明专利申请No.201380015727.0(国际申请号为PCT/JP2013/057495)的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于药物溶出性的医疗器械的涂布组合物、药物溶出性的医疗器械的药物涂层和/或涂布有该涂布组合物的药物溶出性的医疗器械。

背景技术

作为局部给药治疗的一个例子，有药物溶出支架(DES)。DES以通过在局部长期持续地释放药物来防止血管再狭窄的方式而设计。可通过聚乳酸(PLA)等高分子复合物来实现DES的药物缓释，但由于该聚合物长期残留于生物体内，因此，病变患部的慢性炎症或延迟性血栓等严重的并发症成为课题。

目前，有报告称为了抑制再狭窄而需要长期的药物缓释。然而，近年来，逐渐明确使药物快速转移到靶组织，即使是短期的药物持续效果也可以防止再狭窄。快速送达药物的技术不需要用于缓释的PLA(聚乳酸)或PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)等高分子基质，规避了并发症，所以是有利的。

另外，近年来，还在积极地进行在球囊导管上涂布有药物的药物溶出球囊(DEB：DrugElutingBalloon)的开发，有报告称可有效地治疗及预防再狭窄。球囊涂布有包含药物及添加剂的涂层，在使血管扩张时，将球囊按压在血管壁上，使药物送达靶组织。

发明内容

然而，在球囊被送达至靶组织的过程中，如果药物容易地从球囊上脱落，则在被送达病变患部时已经处于球囊上没有残留有治疗效果充分的药物的状态，无法指望所期待的治疗效果。另外，在送达过程中容易地脱落下来的药物多余地暴露在血中，因此，在安全性方面也不优选。因而，期望一种药物涂层，其能使涂布有药物的球囊导管在药物不脱落的情况下送达病变患部，在扩张的同时将球囊按压在血管壁上，使药物迅速地释放。

另外，对于与药物一起涂布的低分子化合物，如果该化合物的疏水性过强，则与水不溶性药物的疏水性相互作用变强，且这些疏水性区域与球囊表面具有较强的亲和性，因此，即使球囊与患部(血管内表面)接触，药物也难以从球囊向患部释放(转移)。进而，如果与疏水性药物一起混合的低分子化合物的疏水性强，则有时水不溶性药物彼此之间的疏水性相互作用变强，容易在医疗器械表面凝聚，难以均匀地涂布。另外，以凝聚的状态涂布在医疗器械表面的药物在操作期间易从球囊表面脱落，在安全性及功能方面不优选。另一方面，如果低分子化合物的亲水性过强，则有时难以与水不溶性药物混合，难以制备稳定的药物涂层溶液，或因其较强的亲水性而可能与药物一起容易地被血流冲走。因而，希望在与药物一起涂布的低分子化合物上共存有：缓和水不溶性药物彼此之间的疏水性相互作用、能够使药物均匀地分散的亲水性区域、和与水不溶性药物有亲和性的疏水性区域，它们的平衡是重要的。

因此，本发明的课题在于提供一种用于药物溶出性的医疗器械的涂布组合物，该涂布组合物在为了治疗再狭窄等血管患部而送达靶组织的过程中，可以在药物不会容易地从医疗器械上脱落的情况下送达，送达后，在病变患部迅速地释放药物，可提高药物向靶组织的转移性。

本发明人等为了解决上述课题而反复进行了潜心研究，结果获知如果使用含有水不溶性药物和选自氨基酸侧链的亲水指数(hydropathyindex；HI)为0以下的氨基酸的酯化合物及其盐中的至少一种的涂布组合物，则可以在医疗器械的表面形成在为了治疗再狭窄等血管患部而送达靶组织的过程中可以在药物不会容易地从医疗器械上脱落的情况下送达的药物涂层，从而完成了本发明。

即，本发明提供以下的(1)～(13)。

(1)一种用于药物溶出性的医疗器械的涂布组合物，其含有水不溶性药物和选自氨基酸侧链的亲水指数为0以下的氨基酸的酯化合物及其盐中的至少一种。

(2)如上述(1)所述的涂布组合物，其中，所述氨基酸为α氨基酸。

(3)如上述(1)或(2)所述的涂布组合物，其中，所述酯化合物为选自下述组中的至少一种氨基酸和碳原子数5以下的一元醇的酯化合物，所述组由甘氨酸、丝氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、精氨酸、苏氨酸、组氨酸、赖氨酸、酪氨酸、色氨酸及这些氨基酸的α位的氨基的至少一个氢原子被碳原子数5以下的烷基、苄基或苯甲酰基取代的氨基酸、以及脯氨酸及脯氨酸的亚氨基的氢原子被碳原子数5以下的烷基、苄基或苯甲酰基取代的氨基酸构成。

(4)如上述(1)～(3)中任一项所述的涂布组合物，其中，所述酯化合物如下式所示。

[式中，R₁为氢原子、胍基丙基、氨基甲酰基甲基、羧甲基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、2-氨基甲酰基-乙基、2-羧基乙基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、(1H-咪唑-4-基)甲基、4-氨基丁基、羟基甲基、1-羟基乙基、(1H-吲哚-3-基)甲基或者4-羟基苄基，或R₁与R₂一起形成三亚甲基，R₂为氢原子，或R₂与R₁一起形成三亚甲基，R₃为氢原子、碳原子数5以下的烷基、苄基或苯甲酰基，R₄为碳原子数5以下的烷基。]

(5)如上述(1)～(4)中任一项所述的涂布组合物，其中，所述酯化合物为选自苄基甘氨酸乙酯、苄基甘氨酸甲酯、精氨酸乙酯、精氨酸甲酯、苯甲酰基精氨酸乙酯、苯甲酰基精氨酸甲酯、天冬氨酸二乙酯、天冬氨酸甲酯、天冬氨酸二甲酯、甘氨酸乙酯、甘氨酸甲酯、丝氨酸乙酯及丝氨酸甲酯中的至少一种。

(6)如上述(1)～(5)中任一项所述的涂布组合物，其中，进一步含有低级醇。

(7)如上述(6)所述的涂布组合物，其中，所述低级醇为甘油。

(8)如上述(1)～(7)中任一项所述的涂布组合物，其中，所述水不溶性药物为选自雷帕霉素、紫杉醇、多西他赛及依维莫司中的至少一种。

(9)如上述(1)～(8)中任一项所述的涂布组合物，其中，所述医疗器械为在管腔内能沿径向扩张的医疗器械。

(10)如上述(9)所述的涂布组合物，其中，所述在管腔内能沿径向扩张的医疗器械为球囊导管或支架。

(11)一种药物涂层，其利用上述(1)～(10)中任一项所述的涂布组合物形成于医疗器械的表面的至少一部分。

(12)一种药物溶出性的医疗器械，其外表面涂布有上述(1)～(10)中的任一项所述的涂布组合物。

(13)一种治疗方法，其具备如下步骤：将上述(12)所述的医疗器械送达管腔内的步骤；在所述管腔内使所述医疗器械沿径向扩张的步骤；和使药物从形成在所述医疗器械的表面的至少一部分上的药物涂层溶出，使药物在所述管腔内发挥作用的步骤。

根据本发明，可提供一种用于药物溶出性的医疗器械的涂布组合物，该涂布组合物在为了治疗再狭窄等血管患部而送达靶组织的过程中，可以在药物不会容易地从医疗器械上脱落的情况下送达，送达后，在病变患部迅速地释放药物，可提高药物向靶组织的转移性。

附图说明

图1是在使用了模拟血管的药物涂层耐性评价试验中，在设置于模拟血管内的导引导管中插入球囊导管的状态的实验装置的剖面示意图。

图2是表示使用了模拟血管的药物涂层耐性评价中的实施例1～7及比较例C1～C4的药物溶出球囊在传递操作后球囊上紫杉醇残留率的图表。

图3是表示兔子髂骨动脉中的药物组织转移性评价中的实施例8、比较例C5及C6的血管组织中紫杉醇量的图表。

图4是表示兔子腹主动脉的组织中药物滞留性评价中的实施例9及10的血管内扩张1小时后及24小时后的血管组织中紫杉醇量的图表。

图5是表示猪冠状动脉的有效性评价中的实施例9～11及比较例C6、C7的狭窄率的图表。

具体实施方式

1.涂布组合物

本发明的涂布组合物含有水不溶性药物和选自氨基酸侧链的亲水指数为0以下的氨基酸的酯化合物及其盐中的至少一种，是用于药物溶出性的医疗器械的涂布组合物。

本发明的涂布组合物含有水不溶性药物和选自氨基酸侧链的亲水指数为0以下的氨基酸的酯化合物及其盐中的至少一种，是这些成分混合而成的混合物(掺合物)，为非聚合物敷层。这些各成分相互不以共价键键合。

对于本发明的涂布组合物，期望均匀地涂布，抑制在送达患部之前的脱落，且在患部高效地释放药物，因此，与水不溶性药物混合的低分子化合物优选可以与水及水混合性有机溶剂混合且与疏水性的水不溶性药物也具有亲和性，从该方面考虑，优选具有亲水指数为0以下的侧链的氨基酸的酯化合物和/或其盐。

另一方面，例如柠檬酸酯等虽然1分子中具有3个羧基，但推测其中的一部分被酯化会导致极性大幅降低。结果，虽然与水不溶性药物的亲和性提高，但极性下降，与水不溶性药物的疏水性相互作用变强，因此，推测药物彼此之间容易凝聚，且药物在患部不容易从球囊表面释放，无法得到优选的涂布组合物。

(1)水不溶性药物

所谓水不溶性药物是指不溶于水或难溶性的药物，具体而言，对水的溶解度在pH为5～8时小于5mg/mL。其溶解度可以小于1mg/mL，进而可以小于0.1mg/mL。水不溶性药物包含脂溶性药物。

几种优选的水不溶性药物的例子包括：免疫抑制剂、例如包含环孢菌素的环孢菌素类、雷帕霉素等免疫活性剂、紫杉醇等抗癌剂、抗病毒剂或抗菌剂、抗肿瘤剂、镇痛剂及抗炎症剂、抗生素、抗癫痫剂、抗焦虑剂、抗麻痹剂、拮抗剂、神经元阻断剂、抗胆碱能剂及胆碱能剂、抗蕈毒碱剂及蕈毒碱剂、抗肾上腺素能剂、抗心律失常剂、抗高血压剂、激素剂以及营养剂。

作为水不溶性药物，优选选自雷帕霉素、紫杉醇、多西他赛及依维莫司中的至少一种。对于雷帕霉素、紫杉醇、多西他赛、依维莫司，只要具有同样的药效，就分别包含它们的类似物和/或它们的衍生物。例如，紫杉醇和多西他赛是类似物的关系，雷帕霉素和依维莫司是衍生物的关系。其中，进一步优选紫杉醇。

本发明的涂布组合物优选以5～60mg/mL的浓度、更优选以20～50mg/mL的浓度、进一步优选以30～40mg/mL的浓度含有上述水不溶性药物。

(2)氨基酸侧链的亲水指数为0以下的氨基酸的酯化合物及其盐

2-1)氨基酸侧链的亲水指数

氨基酸侧链的亲水指数(hydropathyindex)表示氨基酸的侧链的疏水性、亲水性，数字越大，氨基酸的疏水性越大。下面，有时简称为“亲水指数”。

在本发明中，亲水指数是指通过“KyteandDoolittle,J.Mol.Biol.,157,105-132(1982)”得到的亲水指数。

亲水指数为0以下即可，没有特别限制。

表1示出代表性的氨基酸的亲水指数。表1中，“Aminoacid”是指氨基酸，“CASno.”是指CAS注册编号，“H.I.”是指亲水指数。

[表1]

TABLE1

2-2)氨基酸的酯化合物及其盐

上述氨基酸只要侧链的亲水指数为0以下即可，没有特别限制，优选α氨基酸。

另外，上述酯化合物只要是具有亲水指数为0以下的侧链的氨基酸的酯化合物即可，没有特别限制，优选α氨基酸的酯化合物，更优选选自下述组中的至少一种氨基酸和碳原子数5以下的一元醇的酯化合物，所述组由甘氨酸、丝氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、精氨酸、苏氨酸、组氨酸、赖氨酸、酪氨酸、色氨酸及这些氨基酸的α位的氨基的至少一个氢原子被碳原子数5以下的烷基、苄基或苯甲酰基取代的氨基酸、以及脯氨酸及脯氨酸的亚氨基的氢原子被碳原子数5以下的烷基、苄基或苯甲酰基取代的氨基酸，进一步优选下式所示的酯化合物，更进一步优选选自苄基甘氨酸乙酯、苄基甘氨酸甲酯、精氨酸乙酯、精氨酸甲酯、苯甲酰基精氨酸乙酯、苯甲酰基精氨酸甲酯、天冬氨酸二乙酯、天冬氨酸甲酯、天冬氨酸二甲酯、甘氨酸乙酯、甘氨酸甲酯、丝氨酸乙酯及丝氨酸甲酯中的至少一种。

[式中，R₁为氢原子、胍基丙基、氨基甲酰基甲基、羧基甲基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、2-氨基甲酰基-乙基、2-羧基乙基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、(1H-咪唑-4-基)甲基、4-氨基丁基、羟基甲基、1-羟基乙基、(1H-吲哚-3-基)甲基或者4-羟基苄基，或R₁与R₂一起形成三亚甲基，R₂为氢原子，或R₂与R₁一起形成三亚甲基，R₃为氢原子、碳原子数5以下的烷基、苄基或苯甲酰基，R₄为碳原子数5以下的烷基。]

对上述酯化合物的盐没有特别限制，优选盐酸盐或乙酸盐，更优选盐酸盐。另外，在存在未成为酯键的一部分的游离羧基时，也可以为碱金属盐，作为碱金属，优选钠。

氨基酸的酯化合物的盐的极性(水溶性)因氨基的盐、例如盐酸盐而提高。另外，根据氨基酸的侧链的特性，可以显示出亲水性/疏水性、碱性/酸性等不同的性质。在本发明中，氨基酸的酯化合物及其盐只要是亲水指数为0以下的侧链即可，没有特别限制，优选为极性，从抑制它们自身和/或共存的水不溶性药物的水解等分解方面考虑，进一步优选为极性且中性。这样一来，在本发明中，氨基酸的酯化合物及其盐可以根据侧链的特性及氨基的极性而具有极性，另外，它们根据氨基酸的侧链的种类而具有不同的极性，可提供良好的涂布组合物。

本发明的涂布组合物相对于上述水不溶性药物100质量份，合计含有优选5～200质量份、更优选8～150质量份、进一步优选12～120质量份的上述酯化合物和/或其盐。

(3)其它优选的含有成分

本发明的涂布组合物优选进一步含有低级醇。如果含有低级醇，则可以增强水不溶性药物的血管渗透性，而且可以提高药物涂层的均匀性。低级醇只要是碳原子数为5以下的醇即可，没有特别限制，优选碳原子数为5以下的三醇或四醇，更优选甘油(也称为“丙三醇”或“丙烷-1,2,3-三醇”。)、1,2,4-丁烷三醇(也称为“丁烷-1,2,4-三醇”。)或赤藓醇(也称为“(2R,3S)-丁烷-1,2,3,4-四醇”。)，进一步优选甘油。

在本发明的涂布组合物含有上述低级醇的情况下，对其含量没有特别限制，相对于上述水不溶性药物100质量份，优选为10～500质量份，更优选为30～300质量份，进一步优选为50～200质量份。

(4)其它可以含有的成分

本发明的涂布组合物除了上述成分以外，还可以含有水、乙醇、丙酮、四氢呋喃等上述成分的溶剂，进而，在不妨碍本发明的效果的条件下，也可以含有其它添加剂。

2.药物涂层

本发明的药物涂层是通过本发明的涂布组合物形成于医疗器械的表面的至少一部分的层，是含有水不溶性药物和选自氨基酸侧链的亲水指数为0以下的氨基酸的酯化合物及其盐中的至少一种的层。

上述药物涂层可以通过将本发明的涂布组合物涂布在医疗器械的表面并使其干燥来形成，但并不限定于该方法。

在上述药物涂层中，对药物量没有特别限制，以0.1μg/mm²～10μg/mm²的密度、优选以0.5μg/mm²～5μg/mm²的密度、更优选以0.5μg/mm²～3.5μg/mm²的密度、进一步优选以1.0μg/mm²～3.0μg/mm²的密度含有药物。

3.药物溶出性的医疗器械

本发明的药物溶出性的医疗器械在其表面上直接、或通过有机溶剂或等离子体照射、UV照射等前处理而具有上述药物涂层。作为医疗器械，优选在血管等管腔内能沿径向(圆周方向)扩张的医疗器械，更优选球囊导管或支架。

在本发明的药物溶出性的医疗器械的表面的至少一部分，形成有含有水不溶性药物和选自氨基酸侧链的亲水指数为0以下的氨基酸的酯化合物及其盐中的至少一种的药物涂层。该药物涂层与医疗器械的表面的亲和性高，在该医疗器械的送达过程中不容易剥离或脱落，进而，与病变患部组织的亲和性也高，因此，可期待在靶组织中迅速地溶出药物。在为球囊导管的情况下，在扩张部(球囊)的外表面的至少一部分形成药物涂层。另外，在为支架的情况下，在扩张部的外表面的至少一部分形成药物涂层。

对于医疗器械的扩张部的材质，优选具有某种程度的柔软性和使其到达血管或组织等时扩张而能从其表面具有的药物涂层中释放药物的某种程度的硬度的材质。具体而言，设有药物涂层的扩张部的表面由树脂构成。作为构成扩张部的表面的树脂，没有特别限制，优选举出聚酰胺类。即，涂布药物的医疗器械的扩张部的表面的至少一部分为聚酰胺类。作为聚酰胺类，只要是具有酰胺键的聚合物即可，没有特别限制，例如，可举出：聚四亚甲基己二酰胺(尼龙46)、聚己内酰胺(尼龙6)、聚己二酰己二胺(尼龙66)、聚癸二酰己二胺(尼龙610)、聚十二烷二酰己二胺(尼龙612)、聚十一烷内酰胺(尼龙11)、聚十二烷内酰胺(尼龙12)等均聚物、己内酰胺/月桂内酰胺共聚物(尼龙6/12)、己内酰胺/氨基十一烷酸共聚物(尼龙6/11)、己内酰胺/ω-氨基壬酸共聚物(尼龙6/9)、己内酰胺/己二酰己二胺共聚物(尼龙6/66)等共聚物、己二酸和间苯二甲胺的共聚物、或六亚甲基二胺与间,对苯二甲酸的共聚物等芳香族聚酰胺等。进而，作为以尼龙6、尼龙66、尼龙11、尼龙12等为硬链段、以聚亚烷基二醇、聚醚或脂肪族聚酯等为软链段的嵌段共聚物的聚酰胺弹性体也可以用作本发明的医疗器械的基材。上述聚酰胺类可以单独使用1种，也可以并用2种以上。

另外，在医疗器械的扩张部的其它部分，可以使用例如：聚乙烯、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物等聚烯烃、聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯、聚氯乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、交联型乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氨酯等热塑性树脂、聚酰胺、聚酰胺弹性体、硅橡胶、胶乳橡胶等。

4.使用药物溶出性的医疗器械的治疗方法

本发明的使用药物溶出性的医疗器械的治疗方法具备使药物从形成于该医疗器械的表面的至少一部分的药物涂层中溶出的步骤。更详细而言，本发明的使用药物溶出性的医疗器械的治疗方法优选具备如下步骤：将该医疗器械送达管腔内的步骤；在所述管腔内使所述医疗器械沿径向扩张的步骤；使药物从形成于所述医疗器械的表面的至少一部分的药物涂层中溶出，并使药物在所述管腔发挥作用的步骤。

上述将本发明的药物溶出性的医疗器械送达管腔内的步骤可以与目前公知的球囊或支架同样地进行。例如，在将本发明的药物溶出性的球囊或支架送达冠状动脉的狭窄部的情况下，从患者的手腕或大腿的动脉将呈筒状的导引导管插入至心脏冠状动脉的入口部，在导引导管中插入导丝，并沿导丝插入球囊导管，由此可以将球囊或支架送达狭窄部。

使本发明的药物溶出性的医疗器械在管腔内沿径向扩张的步骤可以与目前公知的球囊或支架同样地进行。

使药物从形成于本发明的药物溶出性的医疗器械的表面的至少一部分的药物涂层中溶出、并使药物在所述管腔发挥作用的步骤可以通过如下操作进行：将在管腔内扩张了的医疗器械在使药物溶出球囊扩张的情况下保持数十秒～数分钟，或留置药物溶出支架。由此，管腔被扩张，药物涂层的药物在管腔组织发挥作用。

使用本发明的药物溶出性的医疗器械的治疗方法例如可以应用于血管狭窄症的治疗，通过作为药物利用紫杉醇等抗癌剂或免疫抑制剂等抑制细胞增殖的药物，可以防止再狭窄。

本发明的涂布组合物含有的氨基酸侧链的亲水指数为0以下的氨基酸的酯化合物及其盐不会引起诱导血栓形成等生物体适合性高，能迅速地生物降解，因此，可以提供在安全性方面也优选的药物溶出性的医疗器械。

实施例

下面示出实施例更详细地说明本发明，但本发明并不限定于以下的实施例。

[药物溶出球囊的制作或市售的球囊的准备]

〈氨基酸酯溶液的制备例〉

(30mg/mL的精氨酸乙酯溶液)

量取L-精氨酸乙酯二盐酸盐(CASNo.36589-29-4)(60mg)，加入到包含无水乙醇(1mL)及RO水(1mL)的乙醇/水混合液中，进行溶解，制备30mg/mL的L-精氨酸乙酯溶液。

(30mg/mL的Nα-苯甲酰基-L-精氨酸乙酯溶液)

量取Nα-苯甲酰基-L-精氨酸乙酯盐酸盐(CASNo.2645-08-1)(60mg)，加入到包含无水乙醇(1mL)及RO水(1mL)的乙醇/水混合液中，进行溶解，制备30mg/mL的Nα-苯甲酰基-L-精氨酸乙酯溶液。

(30mg/mL的L-天冬氨酸二甲酯溶液)

量取L-天冬氨酸二甲酯盐酸盐(CASNo.32213-95-9)(60mg)，加入到包含无水乙醇(1mL)及RO水(1mL)的乙醇/水混合液中，进行溶解，制备30mg/mL的L-天冬氨酸二甲酯溶液。

(50mg/mL的L-天冬氨酸二甲酯溶液)

量取L-天冬氨酸二甲酯盐酸盐(50mg)，加入到包含无水乙醇(0.5mL)及RO水(0.5mL)的乙醇/水混合液中，进行溶解，制备50mg/mL的L-天冬氨酸二甲酯溶液。

(30mg/mL的L-丝氨酸乙酯溶液)

量取L-丝氨酸乙酯盐酸盐(CASNo.26348-61-8)(60mg)，加入到包含无水乙醇(1mL)及RO水(1mL)的乙醇/水混合液中，进行溶解，制备30mg/mL的L-丝氨酸乙酯溶液。

(70mg/mL的L-丝氨酸乙酯溶液1)

量取L-丝氨酸乙酯盐酸盐(140mg)，加入到包含无水乙醇(1mL)及RO水(1mL)的乙醇/水混合液中，进行溶解，制备70mg/mL的L-丝氨酸乙酯溶液。

(70mg/mL的L-丝氨酸乙酯溶液2)

量取L-丝氨酸乙酯盐酸盐(140mg)，加入到包含RO水(1.5mL)及无水乙醇(0.5mL)的乙醇/水混合液中，进行溶解，制备70mg/mL的L-丝氨酸乙酯溶液。

(70mg/mL的L-丝氨酸乙酯溶液3)

量取L-丝氨酸乙酯盐酸盐(140mg)，加入到RO水(2mL)中，进行溶解，制备70mg/mL的L-丝氨酸乙酯溶液。

(30mg/mL的甘氨酸乙酯溶液)

量取甘氨酸乙酯盐酸盐(CASNo.623-33-6)(60mg)，加入到包含无水乙醇(1mL)及RO水(1mL)的乙醇/水混合液中，进行溶解，制备30mg/mL的甘氨酸乙酯溶液。

(40mg/mL的N-苄基甘氨酸乙酯溶液)

量取N-苄基甘氨酸乙酯盐酸盐(CASNo.6344-42-9)(80mg)，加入到包含无水乙醇(1mL)及RO水(1mL)的乙醇/水混合液中，进行溶解，制备40mg/mL的N-苄基甘氨酸乙酯溶液。

(40mg/mL的L-丙氨酸乙酯溶液)

量取L-丙氨酸乙酯盐酸盐(CASNo.1115-59-9)(80mg)，加入到包含无水乙醇(1mL)及RO水(1mL)的乙醇/水混合液中，进行溶解，制备40mg/mL的L-丙氨酸乙酯溶液。

(30mg/mL的L-缬氨酸甲酯溶液)

量取L-缬氨酸甲酯盐酸盐(CASNo.6306-52-1)(54mg)，加入到包含无水乙醇(1.5mL)及RO水(0.3mL)的乙醇/水混合液中，进行溶解，制备30mg/mL的L-缬氨酸甲酯溶液。

(50mg/mL的L-缬氨酸甲酯溶液)

量取L-缬氨酸甲酯盐酸盐(CASNo.6306-52-1)(90mg)，加入到包含无水乙醇(1.5mL)及RO水(0.3mL)的乙醇/水混合液中，进行溶解，制备50mg/mL的L-缬氨酸甲酯溶液。

〈氨基酸溶液的制备例〉

(40mg/mL的L-精氨酸溶液)

量取L-精氨酸盐酸盐(CASNo.1119-34-2)(80mg)，加入到包含无水乙醇(1mL)及RO水(1mL)的乙醇/水混合液中，进行溶解，制备40mg/mL的L-精氨酸溶液。

(70mg/mL的L-丝氨酸溶液)

量取L-丝氨酸(CASNo.56-45-1)(70mg)，加入到RO水(1mL)中，进行溶解，制备70mg/mL的L-丝氨酸溶液。

〈紫杉醇溶液的制备例〉

(20mg/mL的紫杉醇溶液)

量取紫杉醇(CASNo.33069-62-4)(40mg)，加入到包含无水乙醇(1mL)及丙酮(1mL)的乙醇/丙酮混合液中，进行溶解，制备20mg/mL的紫杉醇溶液。

(40mg/mL的紫杉醇溶液1)

量取紫杉醇(CASNo.33069-62-4)(80mg)，加入到包含无水乙醇(1mL)及丙酮(1mL)的乙醇/丙酮混合液中，进行溶解，制备40mg/mL的紫杉醇溶液1。

(40mg/mL的紫杉醇溶液2)

量取紫杉醇(160mg)，加入到四氢呋喃(CASNo.109-99-9)(4mL)中，进行溶解，制备40mg/mL的紫杉醇溶液2。

(56mg/mL的紫杉醇溶液1)

量取紫杉醇(336mg)，加入到四氢呋喃(6mL)中，进行溶解，制备56mg/mL的紫杉醇溶液1。

(56mg/mL的紫杉醇溶液2)

量取紫杉醇(224mg)，加入到包含四氢呋喃(2.66mL)及无水乙醇(1.34mL)的THF/乙醇混合液中，进行溶解，制备56mg/mL的紫杉醇溶液2。

(56mg/mL的紫杉醇溶液3)

量取紫杉醇(336mg)，加入到包含四氢呋喃(4mL)及无水乙醇(2mL)的THF/乙醇混合液中，进行溶解，制备56mg/mL的紫杉醇溶液3。

(56mg/mL的紫杉醇溶液4)

量取紫杉醇(224mg)，加入到包含四氢呋喃(2mL)及无水乙醇(2mL)的THF/乙醇混合液中，进行溶解，制备56mg/mL的紫杉醇溶液4。

(56mg/mL的紫杉醇溶液5)

量取紫杉醇(448mg)，加入到包含无水乙醇(4mL)及丙酮(4mL)的乙醇/丙酮混合液中，进行溶解，制备56mg/mL的紫杉醇溶液5。

〈甘油溶液的制备例〉

(50％的甘油溶液1)

将甘油(CASNo.56-81-5)(100μL)与无水乙醇(100μL)混合，制备50％的甘油溶液1。

(50％的甘油溶液2)

将甘油(500μL)和无水乙醇(500μL)混合，制备50％的甘油溶液2。

〈实施例1〉

(1)涂布溶液1的制备

将40mg/mL的N-苄基甘氨酸乙酯溶液(25μL)、40mg/mL的紫杉醇溶液1(150μL)和无水乙醇(25μL)混合，制备涂布溶液1。涂布溶液1中的苄基甘氨酸乙酯相对于紫杉醇的质量比(BnGly-OEt/PTX)为0.50。

(2)向球囊上涂布药物

准备扩张时尺寸为直径3.0×长度20mm(扩张部)的球囊导管(TERUMO公司制、球囊(扩张部)的材料为尼龙弹性体)。以使紫杉醇量为约2μg/mm²的方式用移液管在扩张了的球囊上涂布涂布溶液1，使球囊干燥，制作药物溶出球囊。

〈实施例2〉

(1)涂布溶液2的制备

将30mg/mL的L-精氨酸乙酯溶液(50μL)与40mg/mL的紫杉醇溶液1(60μL)混合，制备涂布溶液2。涂布溶液2中的L-精氨酸乙酯相对于紫杉醇的质量比(Arg-OEt/PTX)为0.63。

(2)向球囊上涂布药物

除了使用涂布溶液2代替涂布溶液1这一点以外，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。

〈实施例3〉

(1)涂布溶液3的制备

将30mg/mL的Nα-苯甲酰基-L-精氨酸乙酯溶液(50μL)与40mg/mL的紫杉醇溶液1(50μL)混合，制备涂布溶液3。涂布溶液3中的Nα-苯甲酰基-L-精氨酸乙酯相对于紫杉醇的质量比(BzArg-OEt/PTX)为0.75。

(2)向球囊上涂布药物

除了使用涂布溶液3代替涂布溶液1这一点以外，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。

〈实施例4〉

(1)涂布溶液4的制备

将30mg/mL的L-天冬氨酸二甲酯溶液(50μL)与40mg/mL的紫杉醇溶液1(75μL)混合，制备涂布溶液4。涂布溶液4中的L-天冬氨酸二甲酯相对于紫杉醇的质量比(Asp-DiOMe/PTX)为0.63。

(2)向球囊上涂布药物

除了使用涂布溶液4代替涂布溶液1这一点以外，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。

〈实施例5〉

(1)涂布溶液5的制备

将30mg/mL的甘氨酸乙酯溶液(50μL)与40mg/mL紫杉醇溶液1(110μL)混合，制备涂布溶液5。涂布溶液5中的甘氨酸乙酯相对于紫杉醇的质量比(Gly-OEt/PTX)为0.63。

(2)向球囊上涂布药物

除了使用涂布溶液5代替涂布溶液1这一点以外，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。

〈实施例6〉

(1)涂布溶液6的制备

将30mg/mL的L-丝氨酸乙酯溶液(50μL)与40mg/mL的紫杉醇溶液1(90μL)混合，制备涂布溶液6。涂布溶液6中的L-丝氨酸乙酯相对于紫杉醇的质量比(Ser-OEt/PTX)为0.42。

(2)向球囊上涂布药物

除了使用涂布溶液6代替涂布溶液1这一点以外，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。

〈实施例7〉

(1)涂布溶液7的制备

将30mg/mL的L-精氨酸乙酯溶液(160μL)、40mg/mL的紫杉醇溶液1(200μL)和50％甘油溶液1(20μL)混合，制备涂布溶液7。涂布溶液7中的L-精氨酸乙酯相对于紫杉醇的质量比(Arg-OEt/PTX)为0.60。

涂布溶液7是除了含有L-精氨酸乙酯(Arg-OEt、氨基酸侧链的亲水指数＝-4.5)及紫杉醇(PTX)以外还含有甘油的涂布溶液。

(2)向球囊上涂布药物

除了使用涂布溶液7代替涂布溶液1这一点以外，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。

〈实施例8〉

(1)涂布溶液8的制备

将50mg/mL的L-天冬氨酸二甲酯溶液(90μL)与40mg/mL的紫杉醇溶液2(240μL)混合，制备涂布溶液8。涂布溶液8中的L-天冬氨酸二甲酯相对于紫杉醇的质量比(Asp-DiOMe/PTX)为0.47。

(2)向球囊上涂布药物

除了使用涂布溶液8代替涂布溶液1这一点及以使紫杉醇量为约3μg/mm²的方式进行涂布这一点以外，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。

〈实施例9〉

(1)涂布溶液9的制备

将70mg/mL的L-丝氨酸乙酯溶液1(80μL)、56mg/mL的紫杉醇溶液1(240μL)和50％的甘油溶液2(16μL)混合，制备涂布溶液9。涂布溶液9中的L-丝氨酸乙酯相对于紫杉醇的质量比(Ser-OEt/PTX)为0.42。

(2)向球囊上涂布药物

除了使用涂布溶液9代替涂布溶液1这一点及以使紫杉醇量为约3μg/mm²的方式进行涂布这一点以外，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。

〈实施例10〉

(1)涂布溶液10的制备

将70mg/mL的L-丝氨酸乙酯溶液1(80μL)与56mg/mL的紫杉醇溶液1(240μL)混合，制备涂布溶液10。涂布溶液10中的L-丝氨酸乙酯相对于紫杉醇的质量比(Ser-OEt/PTX)为0.42。

(2)向球囊上涂布药物

除了使用涂布溶液10代替涂布溶液1这一点及以使紫杉醇量为约3μg/mm²的方式进行涂布这一点以外，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。

〈实施例11〉

(1)涂布溶液11的制备

将70mg/mL的L-丝氨酸乙酯溶液1(800μL)与56mg/mL的紫杉醇溶液2(2400μL)混合，制备涂布溶液11。涂布溶液11中的L-丝氨酸乙酯相对于紫杉醇的质量比(Ser-OEt/PTX)为0.42。

(2)向球囊上涂布药物

除了使用涂布溶液11代替涂布溶液1这一点及以使紫杉醇量为约3μg/mm²的方式进行涂布这一点以外，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。

〈实施例12〉

(1)涂布溶液12的制备

将70mg/mL的L-丝氨酸乙酯溶液1(600μL)与56mg/mL的紫杉醇溶液5(1800μL)混合，制备涂布溶液12。涂布溶液12中的L-丝氨酸乙酯相对于紫杉醇的质量比(Ser-OEt/PTX)为0.42。

(2)向球囊上涂布药物

除了使用涂布溶液12代替涂布溶液1这一点及以使紫杉醇量为约3μg/mm²的方式进行涂布这一点以外，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。

〈实施例13〉

(1)涂布溶液13的制备

将70mg/mL的L-丝氨酸乙酯溶液1(600μL)与56mg/mL的紫杉醇溶液3(1800μL)混合，制备涂布溶液13。涂布溶液13中的L-丝氨酸乙酯相对于紫杉醇的质量比(Ser-OEt/PTX)为0.42。

(2)向球囊上涂布药物

除了使用涂布溶液13代替涂布溶液1这一点及以使紫杉醇量为约3μg/mm²的方式进行涂布这一点以外，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。

〈实施例14〉

(1)涂布溶液14的制备

将70mg/mL的L-丝氨酸乙酯溶液2(500μL)与56mg/mL的紫杉醇溶液4(1500μL)混合，制备涂布溶液14。涂布溶液14中的L-丝氨酸乙酯相对于紫杉醇的质量比(Ser-OEt/PTX)为0.42。

(2)向球囊上涂布药物

除了使用涂布溶液14代替涂布溶液1这一点及以使紫杉醇量为约3μg/mm²的方式进行涂布这一点以外，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。

〈实施例15〉

(1)涂布溶液15的制备

将70mg/mL的L-丝氨酸乙酯溶液3(500μL)与56mg/mL的紫杉醇溶液4(1500μL)混合，制备涂布溶液15。涂布溶液15中的L-丝氨酸乙酯相对于紫杉醇的质量比(Ser-OEt/PTX)为0.42。

(2)向球囊上涂布药物

除了使用涂布溶液15代替涂布溶液1这一点及以使紫杉醇量为约3μg/mm²的方式进行涂布这一点以外，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。

〈比较例C1〉

(1)紫杉醇溶液16的制备

将40mg/mL的L-丙氨酸乙酯溶液(60μL)与40mg/mL的紫杉醇溶液1(50μL)混合，制备紫杉醇溶液16。紫杉醇溶液16中的L-丙氨酸乙酯相对于紫杉醇的质量比(Ala-OEt/PTX)为1.20。

(2)向球囊上涂布药物

除了使用紫杉醇溶液16代替涂布溶液1这一点以外，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。

〈比较例C2〉

(1)紫杉醇溶液17的制备

将30mg/mL的L-缬氨酸甲酯溶液(70μL)与40mg/mL的紫杉醇溶液1(50μL)混合，制备紫杉醇溶液17。紫杉醇溶液17中的L-缬氨酸甲酯相对于紫杉醇的质量比(Val-OME/PTX)为1.05。

(2)向球囊上涂布药物

除了使用紫杉醇溶液17代替涂布溶液1这一点以外，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。

〈比较例C3〉

(1)紫杉醇溶液18的制备

将40mg/mL的精氨酸溶液(60μL)与40mg/mL的紫杉醇溶液1(50μL)混合，制备紫杉醇溶液18。紫杉醇溶液18中的L-精氨酸相对于紫杉醇的质量比(Arg/PTX)为1.05。

(2)向球囊上涂布药物

除了使用紫杉醇溶液18代替涂布溶液1这一点以外，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。

〈比较例C4〉

(1)紫杉醇溶液19的制备

将20mg/mL的紫杉醇溶液设为紫杉醇溶液19。紫杉醇溶液19为不含氨基酸酯或氨基酸的紫杉醇(PTX)溶液。

(2)向球囊上涂布药物

除了使用紫杉醇溶液19代替涂布溶液1这一点及以使紫杉醇量为约3μg/mm²的方式进行涂布这一点以外，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。

〈比较例C5〉

(1)紫杉醇溶液20的制备

将50mg/mL的L-缬氨酸甲酯溶液(80μL)与40mg/mL的紫杉醇溶液2(240μL)混合，制备紫杉醇溶液20。紫杉醇溶液20中的L-缬氨酸甲酯相对于紫杉醇的质量比(Val-OMe/PTX)为0.42。

(2)向球囊上涂布药物

使用制备的紫杉醇溶液20，与实施例1同样操作，制作药物溶出球囊。

〈比较例C6〉

准备作为市售品的球囊导管的IN.PACT(Invatec公司)。比较例C6的球囊为表面涂布有紫杉醇的药物溶出球囊。

〈比较例C7〉

准备扩张时尺寸为直径3.0×长度20mm(扩张部)的球囊导管(TERUMO公司制、尼龙弹性体材料)。比较例C7的球囊是没有涂布药物的未涂布药物球囊。

〈比较例C8〉

(1)涂布溶液21的制备

将70mg/mL的L-丝氨酸溶液(300μL)与56mg/mL的紫杉醇溶液3(900μL)混合，制备涂布溶液20。涂布溶液出现白色混浊。

(2)向球囊上涂布药物

由于涂布溶液21出现白色混浊，因此，无法涂布于球囊。因而，表明L-丝氨酸溶液无法制备药物涂布溶液。

对于实施例1～15、比较例C1～C5及C8，将制备的涂布溶液、该涂布溶液中所含的药物、氨基酸酯盐酸盐/氨基酸、该氨基酸酯盐酸盐或氨基酸的亲水指数、低级醇(限于使用的情况)及溶剂记载于表2。表2中，实施例/比较例列的1～15为实施例，C1～C5及C8为比较例。另外，药物列的“PTX”是指紫杉醇，氨基酸酯/氨基酸列的“Bn-Gly-Et”是指N-苄基甘氨酸乙酯，“L-Arg-Et”是指L-精氨酸乙酯，“Bnz-Arg-Et”是指Nα-苯甲酰基-L-精氨酸乙酯，“L-Asp-2Me”是指L-天冬氨酸二甲酯，“Gly-Et”是指甘氨酸乙酯，“L-Ser-Et”是指L-丝氨酸乙酯，“L-Ala-Et”是指L-丙氨酸乙酯，“L-Val-Me”是指L-缬氨酸甲酯，“L-Arg”是指L-精氨酸，“L-Ser”是指L-丝氨酸。另外，低级醇列的“Glycerine”是指甘油。另外，溶剂列的“EtOH”是指乙醇，“RO-W”是指RO水，“THF”是指四氢呋喃，“AC”是指丙酮。

[表2]

TABLE2

[涂布于球囊的紫杉醇量的测定]

对于实施例1～15及比较例C1～C5的药物溶出球囊，通过以下的顺序测定涂布于球囊的紫杉醇量。

1.方法

将制作的药物溶出球囊浸于甲醇溶液中，其后，使用振荡机振荡10分钟，提取涂布于球囊的紫杉醇。使用紫外可见吸光光度计并通过高效液相色谱测定提取有紫杉醇的甲醇溶液在227nm处的吸光度，求出每个球囊的紫杉醇量([μg/balloon])。进而，由求出的紫杉醇量和球囊表面积，计算出球囊的每单位面积的紫杉醇量([μg/mm²])。

2.结果

得到表3所示的结果。表3中，实施例/比较例列的1～15为实施例，C1～C5为比较例。另外，表3中，“球囊表面积”表示球囊的扩张时表面积(单位：mm²)，“球囊上的PTX量”的“每个球囊”表示每一个球囊的紫杉醇量(单位：μg/球囊)，“球囊上的PTX量”的“每单位面积”表示球囊的每1mm²表面积的紫杉醇量(单位：μg/mm²)。

[表3]

TABLE3

如表3所示，实施例1～15及比较例C1～C5的涂布于球囊的紫杉醇量均为约2μg/mm²(实施例1～7、比较例C1～C3)或约3μg/mm²(实施例8～15、比较例C4及C5)，可以将目标紫杉醇量涂布于球囊表面。

[使用了模拟血管的药物涂层耐性评价]

对于实施例1～7及比较例C1～C4的药物溶出球囊，为了评价在送达病变患部的过程中有多少药物涂层脱落，使用模拟血管进行传递操作，对传递后的球囊上残留的紫杉醇进行定量，由此进行药物涂层耐性试验。

1.方法

(1)准备附有90度的角度的中空模拟血管1，将导引导管2(外径：5Fr.)贯穿其中(参见图1)。

(2)用在37℃下加温的PBS充满导引导管2的内部。

(3)用折叠机折叠所制作的药物溶出球囊(扩张时尺寸为直径3.0×长度20mm)。

(4)将折叠后的球囊导管3插入充满PBS的导引导管内，向导引导管的出口经1分钟进行球囊4的传递操作。

(5)回收在导引导管内传递后的球囊，利用液相色谱对残留于球囊上的紫杉醇量(残留PTX量)进行定量。进而，由涂布于药物溶出球囊的紫杉醇量(搭载PTX量)和残留PTX量，计算出球囊上的紫杉醇的残留率(PTX残留率)。

2.结果

得到表4所示的结果。表4中，实施例/比较例列的1～7为实施例，C1～C4为比较例。另外，表4中，“搭载PTX量”表示涂布于每1个药物溶出球囊的紫杉醇量(单位：μg/球囊)，“球囊上残留PTX量”表示残留于每1个传递操作后的球囊的紫杉醇量(单位：μg/球囊)，“球囊上PTX残留率”表示传递操作后残留于球囊上的紫杉醇的比例(单位：质量％)。

另外，图2给出一图表，表示使用了模拟血管的药物涂层耐性评价中的实施例1～7及比较例C1～C4的药物溶出球囊的传递操作后的球囊上紫杉醇残留率。图2中，横坐标表示实施例或比较例，数字1～7分别是指实施例1～7，带字母的数字C1～C4分别是指比较例C1～C4。另外，纵坐标表示传递操作后的球囊上紫杉醇残留率(单位：质量％)。“mass％”是指“质量％”。

[表4]

TABLE4

在本评价体系中，当传递操作后的球囊残留药物量为60质量％以上时，传递操作中的药物保持能力良好，可以将大部分药物送达病变患部。另一方面，如果传递操作后的球囊残留药物量低于60质量％，则由于在传递操作中脱落的药物量较多，因此，在安全方面也不优选，且由于可以送达病变患部的药物量较少，因此，也无法期待组织转移性。因此，在本评价体系中，如果在传递操作后残留于球囊的紫杉醇量为60质量％以上，则可以判断为在送达过程中有良好的药物保持能力。

如表4所示，实施例1～7中制作的药物溶出球囊在传递操作后残留于球囊的紫杉醇量相对于涂布量为60质量％以上。另一方面，对于比较例C1～C4的药物溶出球囊而言，残留于球囊的紫杉醇量为50质量％以下。以上的结果表明，实施例1～7中使用的氨基酸侧链的亲水指数为0以下的氨基酸酯盐酸盐化合物均匀地涂布紫杉醇，可提高紫杉醇对球囊的附着力，提高传递操作中的药物保持能力。另一方面，氨基酸侧链的亲水指数大于1、疏水性较高的氨基酸的酯盐酸盐化合物难以提高传递操作中的药物保持能力。另外，如比较例C3所示，在侧链的亲水指数为0以下、未酯化的氨基酸的情况下，无法得到优选的药物耐性能力。

[兔子髂骨动脉中的药物组织转移性评价]

对于实施例8、比较例C5及C6的药物溶出球囊，通过以下顺序，评价兔子髂骨动脉中的球囊扩张1小时后紫杉醇向血管的组织转移性。

1.方法

(1)在X射线透视下将导丝插入至兔子的右髂骨动脉或左髂骨动脉。接着，使药物溶出球囊(扩张时尺寸为直径3.0×长度20mm(扩张部))沿导丝转移至该髂骨动脉。

(2)以7atm使球囊扩张1分钟。然后，立即拔去球囊。

(3)在球囊扩张60分钟后，采集血管(距离分支约3.5cm的范围)。

(4)在采集的血管中添加甲醇，进行匀浆，形成组织匀浆。

(5)使用高效液相色谱对组织匀浆进行分析，对组织中紫杉醇量(每1g组织的紫杉醇量)进行定量。进而，由涂布于药物溶出球囊的紫杉醇量和残留于球囊上的紫杉醇量，计算出球囊上的紫杉醇的残留率(球囊上PTX残留率)。

2.结果

得到表5所示的结果。表5中，实施例/比较例列的8为实施例，C5及C6为比较例。另外，表5中，“组织中PTX量”表示1g血管组织中所含的紫杉醇量(单位：μg/g组织)，“PTX向组织的转移率”表示从球囊上转移到血管组织中的紫杉醇的比例(单位：质量％)，“球囊上PTX残留率”表示残留于球囊上的紫杉醇的比例(单位：质量％)。

另外，图3给出一图表，表示兔子髂骨动脉中的药物组织转移性评价中的实施例8以及比较例C5及C6的血管组织中紫杉醇量。图3中，横坐标表示实施例或比较例，数字8是指实施例8，带字母的数字C5、C6分别是指比较例C5、C6。另外，纵坐标表示1g血管组织中所含的紫杉醇量(单位：μg/g组织)。“μg/gtissue”是指“μg/g组织”。

[表5]

TABLE5

实施例8的球囊的每单位面积的紫杉醇量为3.2μg/mm²，比比较例C6的IN.PACT(Invatec公司制)的4.1μg/mm²少。然而，如表5及图3所示，血管内扩张60分钟后所回收的组织中紫杉醇量每1g组织超过500μg，超过比较例C6，表明紫杉醇向血管组织的良好的转移。另一方面，对于使用了疏水性氨基酸酯盐酸盐(L-缬氨酸甲酯、氨基酸侧链的亲水指数＝4.2)的比较例C5的药物溶出球囊而言，紫杉醇在球囊上的残留量高，紫杉醇向血管组织的转移率低。以上情形表明，与氨基酸侧链的亲水指数为0以下的氨基酸酯盐酸盐一起涂布的紫杉醇可高效地向组织转移药物，显示出良好的药物转移性。

[兔子腹主动脉的组织中药物滞留性评价]

对于实施例9及10的药物溶出球囊，通过以下顺序，求出兔子腹主动脉中的球囊扩张1小时后及24小时后的组织中紫杉醇量，评价药物滞留性。

1.方法

(1)将药物溶出球囊折叠后，预搭载支架。使用预搭载支架后的药物溶出球囊。

(2)在X射线透视下将导丝插入至兔子的腹主动脉后，在保持导丝的位置的同时拔去导引导管。接着，使预搭载支架后的药物溶出球囊(扩张时尺寸为直径3.0×长度20mm(扩张部))沿导丝转移至该腹主动脉。

(3)以7atm使球囊扩张1分钟。然后，立即拔去球囊。

(4)在球囊扩张1小时后及24小时后，采集血管(距离分支约3.5cm的范围)。

(5)在采集的血管中添加甲醇，进行匀浆，形成组织匀浆。

(6)使用高效液相色谱对组织匀浆进行分析，对球囊扩张1小时后及24小时后的组织中紫杉醇量(每1g组织的紫杉醇量)进行定量。进而，由涂布于药物溶出球囊的紫杉醇量和球囊扩张1小时后及24小时后的组织中紫杉醇量，计算出球囊扩张1小时后及24小时后的紫杉醇向组织的转移率(PTX向组织的转移率)，由残留于球囊上的紫杉醇量计算出残留率(球囊上PTX残留率)。

2.结果

得到表6所示的结果。表6中，实施例列的9、10为实施例。另外，表6中，“组织中PTX量”表示1g血管组织中所含的紫杉醇量(单位：μg/g组织)，“PTX向组织的转移率”表示从球囊上转移到血管组织中的紫杉醇的比例(单位：质量％)，“球囊上PTX残留率”表示残留于球囊上的紫杉醇的比例(单位：质量％)。进而，“组织中PTX量”及“PTX向组织的转移率”列的“1H”及“24H”分别是指血管内扩张1小时后及24小时后。

另外，图4给出一图表，表示兔子腹主动脉的组织中药物滞留性评价中的实施例9及10的血管内扩张1小时后及24小时后的血管组织中紫杉醇量。图4中，横坐标表示实施例，数字9、10分别是指实施例9、10。另外，纵坐标表示1g血管组织中所含的紫杉醇量(单位：μg/g组织)。注释“1H”及“24H”分别是指血管内扩张1小时后及24小时后。“μg/gtissue”是指“μg/g组织”。

[表6]

TABLE6

如表6所示，在实施例9及实施例10中，血管扩张1小时后及24小时后的血管组织中紫杉醇量显示出大致相同的值，表明血管组织中的紫杉醇量没有随时间推移而大幅衰减。由此表明，对于含有氨基酸侧链的亲水指数为0以下的氨基酸酯盐酸盐(L-丝氨酸乙酯、氨基酸侧链的亲水指数＝-0.8)和紫杉醇的药物涂层而言，在药物转移至组织后也会使足够量的药物长期滞留在组织内。即使药物涂层中含有甘油，也能够得到充分的组织中药物滞留性。

[猪冠状动脉中的有效性评价]

对于实施例9～11及比较例C6的药物溶出球囊以及比较例C7的未涂布药物球囊，通过以下顺序进行猪冠状动脉中的有效性评价。

1.方法

(1)将导引导管与导丝一起从8Fr.鞘插入，在X射线透视下诱导至猪的左及右冠状动脉开口部。

(2)进行各冠状动脉的造影(冠状动脉：左冠状动脉前降支(LAD)、右冠状动脉(RCA)、左冠状动脉回旋支(LCX))，通过QCA软件测定造影中得到的冠状动脉的血管直径。

(3)相对于血管直径，选择支架的直径为1.2倍、且药物溶出球囊的直径为1.3倍的部位，实施支架留置以后的作业。

(4)在选择的冠状动脉内使支架(支架直径3mm×长度15mm)以1.2倍扩张30秒后，拔去支架留置用球囊导管。在支架留置部位使药物溶出球囊(球囊直径：3mm×长度20mm)以相对于血管直径达到1.3倍的方式扩张1分钟后，拔去导管。

(5)在药物溶出球囊扩张结束后，拔去导引导管及鞘，将头动脉的中枢侧结扎后，对于头部的创口，用手术用缝合线将剥离的肌肉间缝合，用皮肤缝合用缝合器缝合皮肤。

(6)在球囊扩张28天后，实施解剖检查。在解剖检查时进行冠状动脉造影检查，确认支架留置部位的通畅性(狭窄率)，测定血管直径。由球囊刚扩张后的平均血管直径和28天后的平均血管直径计算出狭窄率(％)。

2.结果

得到表7所示的结果。表7中，实施例/比较例列的9～11为实施例，C6及C7为比较例。

另外，图5给出一图表，表示猪冠状动脉的有效性评价中的实施例9～11及比较例C6、C7的血管狭窄率。图5中，横坐标表示实施例或比较例，数字9～11分别是指实施例9～11，带字母的数字C6、C7分别是指比较例C6、C7。另外，纵坐标表示血管的狭窄率(单位：％)。

[表7]

TABLE7

比较例C7中作为无药物处置对照的用未涂布药物球囊进行了处置的血管的狭窄率为35.0％。另外，比较例C6中用市售的药物溶出球囊(IN.PACT)进行了处置的血管的狭窄率为17.1％。

相对于此，实施例9～11的用本发明的药物释放球囊进行了处置的血管的狭窄率分别为16.1％、6.5％、7.3％。

以上情形表明，含有氨基酸侧链的亲水指数为0以下的氨基酸酯盐酸盐(及甘油)和紫杉醇的药物涂层显示出良好的抑制狭窄效果。

如果使用涂布有本发明的涂布组合物的医疗器械、例如球囊导管等，则在送达病变患部的过程中可抑制药物涂层脱落，同时可以使药物高效地送达病变患部，而且可以促进在病变患部处药物从医疗器械中迅速释放，提高药物的组织转移性。

符号说明

1模拟血管

2导引导管

3球囊导管

4球囊

Claims (10)

1.一种用于药物溶出性的医疗器械的涂布组合物，其含有：

水不溶性药物、和

选自由甘氨酸、天冬氨酸或丝氨酸的酯化合物及其盐组成的组中的至少一种。

2.如权利要求1所述的涂布组合物，其中，所述酯化合物如下式所示，

式中，R₁为氢原子、羧基甲基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基或羟基甲基；R₂为氢原子；R₃为氢原子、碳原子数5以下的烷基、苄基或苯甲酰基；R₄为碳原子数5以下的烷基。

3.如权利要求1或2所述的涂布组合物，其中，所述酯化合物为选自苄基甘氨酸乙酯、苄基甘氨酸甲酯、甘氨酸乙酯、甘氨酸甲酯、天冬氨酸二乙酯、天冬氨酸甲酯、天冬氨酸二甲酯、丝氨酸乙酯及丝氨酸甲酯中的至少一种。

4.如权利要求1～3中任一项所述的涂布组合物，其中，所述水不溶性药物为选自紫杉醇、雷帕霉素、多西他赛及依维莫司中的至少一种。

5.如权利要求1～4中任一项所述的涂布组合物，其中，所述水不溶性药物为紫杉醇，所述酯化合物为丝氨酸乙酯。

6.权利要求1～5中任一项所述的涂布组合物，所述涂布组合物是溶解于选自由水、乙醇、丙酮、四氢呋喃组成的组中的至少一种溶剂中而成的。

7.如权利要求1～6中任一项所述的涂布组合物，其中，所述酯化合物及/或其盐合计以相对于所述水不溶性药物100质量份而言5～200质量份的量被含有。

8.一种药物溶出性的医疗器械，其外表面涂布有权利要求1～7中任一项所述的涂布组合物。

9.如权利要求8所述的医疗器械，所述医疗器械为在管腔内能沿径向扩张的球囊导管，可扩张部的表面为选自下述(1)～(4)组成的组中的至少一种聚酰胺，

(1)均聚物，包括聚四亚甲基己二酰胺(尼龙46)、聚己内酰胺(尼龙6)、聚己二酰己二胺(尼龙66)、聚癸二酰己二胺(尼龙610)、聚十二烷二酰己二胺(尼龙612)、聚十一烷内酰胺(尼龙11)、聚十二烷内酰胺(尼龙12)，

(2)共聚物，包括己内酰胺/月桂内酰胺共聚物(尼龙6/12)、己内酰胺/氨基十一烷酸共聚物(尼龙6/11)、己内酰胺/ω-氨基壬酸共聚物(尼龙6/9)、己内酰胺/己二酰己二胺共聚物(尼龙6/66)，

(3)芳香族聚酰胺，包括己二酸和间苯二甲胺的共聚物、六亚甲基二胺与间,对苯二甲酸的共聚物，

(4)作为以尼龙6、尼龙66、尼龙11、尼龙12为硬链段、以聚亚烷基二醇、聚醚或脂肪族聚酯为软链段而得到的嵌段共聚物的聚酰胺弹性体。

10.如权利要求7或8所述的医疗器械，所述医疗器械用于再狭窄血管治疗。