JP6499120B2 - コーティング組成物および医療機器 - Google Patents
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Description
(1)水不溶性薬剤としてのラパマイシン、ドセタキセル、エベロリムス、その誘導体、その類似体、パクリタキセル誘導体、およびパクリタキセル類似体、からなる群から選択される少なくとも1つと、アミノ酸側鎖の疎水性指標が0以下であるアミノ酸のエステル化合物およびその塩からなる群から選択される少なくとも1つとを含有する、薬剤溶出性の医療機器のためのコーティング組成物;
ここで前記エステル化合物は、グリシン、セリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、アルギニン、トレオニン、ヒスチジン、リシン、チロシン、トリプトファンおよびこれらのアミノ酸のα位のアミノ基の水素原子の少なくとも1つが炭素数5以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基で置換されたアミノ酸、ならびにプロリンおよびプロリンのイミノ基の水素原子が炭素数5以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基で置換されたアミノ酸からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸と、炭素数5以下の一価アルコールとのエステル化合物である。
(2)前記アミノ酸が、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、セリンおよびこれらのアミノ酸のα位のアミノ基の水素原子の少なくとも1つが炭素数5以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基で置換されたアミノ酸からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸である(1)に記載の、薬剤溶出性の医療機器のためのコーティング組成物。
(3)前記エステル化合物が、グリシン、セリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、アルギニン、トレオニン、ヒスチジン、リシン、チロシン、トリプトファンおよびこれらのアミノ酸のα位のアミノ基の水素原子の少なくとも1つが炭素数5以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基で置換されたアミノ酸、ならびにプロリンおよびプロリンのイミノ基の水素原子が炭素数5以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基で置換されたアミノ酸からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸と、炭素数5以下の一価アルコールとのエステル化合物である、上記(1)または(2)に記載のコーティング組成物。
(4)前記エステル化合物が下記式
[式中、R1は、水素原子、グアニジノプロピル基、カルバモイルメチル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、2−カルバモイル−エチル基、2−カルボキシエチル基、2−メトキシカルボニルエチル基、2−エトキシカルボニルエチル基、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル基、4−アミノブチル基、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、(1H-インドール−3−イル)メチル基もしくは4−ヒドロキシベンジル基であるか、またはR2とともにトリメチレン基を形成し、R2は、水素原子であるか、またはR1とともにトリメチレン基を形成し、R3は、水素原子、炭素数5以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基であり、R4は、炭素数5以下のアルキル基である。]で表される、上記(1)〜(3)のいずれかに記載のコーティング組成物。
(5)前記エステル化合物がベンジルグリシンエチルエステル、ベンジルグリシンメチルエステル、アルギニンエチルエステル、アルギニンメチルエステル、ベンゾイルアルギニンエチルエステル、ベンゾイルアルギニンメチルエステル、アスパラギン酸ジエチルエステル、アスパラギン酸メチルエステル、アスパラギン酸ジメチルエステル、グリシンエチルエステル、グリシンメチルエステル、セリンエチルエステルおよびセリンメチルエステルからなる群から選択される少なくとも1つである、上記(1)〜(4)のいずれかに記載のコーティング組成物。
(6)さらに低級アルコールを含有する、上記(1)〜(5)のいずれかに記載のコーティング組成物。
(7)前記低級アルコールがグリセリンである、上記(6)に記載のコーティング組成物。
(8)前記医療機器が管腔内で径方向に拡張可能な医療機器である上記(1)ないし(7)のいずれか1に記載のコーティング組成物。
(9)前記管腔内で径方向に拡張可能な医療機器がバルーンカテーテルまたはステントである、上記(8)に記載のコーティング組成物。
(10)上記(1)〜(9)のいずれかに記載のコーティング組成物により医療機器の表面の少なくとも一部に形成される薬剤コート層。
(11)上記(1)〜(9)のいずれかに記載のコーティング組成物で外面がコートされた薬剤溶出性の医療機器。
(12)上記(11)に記載の医療機器を管腔内に送達するステップと、上記管腔内で上記医療機器を径方向に拡張させるステップと、上記医療機器の表面の少なくとも一部に形成された薬剤コート層から薬剤を溶出させ、上記管腔に薬剤を作用させるステップとを備える医療機器の作動方法。
(13)前記水不溶性薬剤がラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスであるからなる群から選択される少なくとも1つであってもよい上記記載のコーティング組成物、薬剤コート層、医療機器、医療機器の作動方法。
本発明のコーティング組成物は、水不溶性薬剤と、アミノ酸側鎖の疎水性指標が0以下であるアミノ酸のエステル化合物およびその塩からなる群から選択される少なくとも1つとを含有する、薬剤溶出性の医療機器のためのコーティング組成物である。
本発明のコーティング組成物は、均一にコーティングされ、患部に送達するまでの脱落を抑え、かつ患部で薬剤を効率良く放出することが望まれるため、水不溶性薬剤と混合される低分子化合物は、水および水混和性有機溶剤と混和することができ、かつ疎水性の水不溶性薬剤とも親和性を有するものが好ましく、この点から、疎水性指標が0以下の側鎖を有するアミノ酸のエステル化合物および/またはその塩が好ましい。
一方、例えば、クエン酸エステルなどは、カルボキシル基を1分子中に3個有するが、その部分がエステル化されることにより極性が大きく低下すると推測される。その結果、水不溶性薬剤との親和性は向上するが、極性が下がり水不溶性薬剤との疎水性相互作用が強くなるため、薬剤同士が凝集しやすくなり、また患部で薬剤がバルーン表面から放出しにくくなり、好ましいコーティング組成物は得られないと推測される。
水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、pH5〜8で5mg/mL未満である。その溶解度は、1mg/mL未満、さらに、0.1mg/mL未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。
2−1)アミノ酸側鎖の疎水性指標
アミノ酸側鎖の疎水性指標(hydropathy index)とは、アミノ酸の側鎖の疎水性、親水性を表し、数字が大きいほど、アミノ酸の疎水性が大きい。以下、単に「疎水性指標」という場合がある。
本発明において、疎水性指標は、“Kyte and Doolittle, J. Mol. Biol., 157, 105−132(1982)”による疎水性指標をいう。
疎水性指標は0以下であれば特に限定されない。
表1に、代表的なアミノ酸の疎水性指標を示す。表1中、“Amino acid”はアミノ酸を、“CAS no.”はCAS登録番号を、“H.I.”は疎水性指標を、それぞれ意味する。
上記アミノ酸は、側鎖の疎水性指標が0以下であれば特に限定されるものではないが、αアミノ酸が好ましい。
また、上記エステル化合物は、疎水性指標が0以下である側鎖を有するアミノ酸のエステル化合物であれば特に限定されないが、αアミノ酸のエステル化合物が好ましく、グリシン、セリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、アルギニン、トレオニン、ヒスチジン、リシン、チロシン、トリプトファンおよびこれらのアミノ酸のα位のアミノ基の水素原子の少なくとも1つが炭素数5以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基で置換されたアミノ酸、ならびにプロリンおよびプロリンのイミノ基の水素原子が炭素数5以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基で置換されたアミノ酸からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸と、炭素数5以下の一価アルコールとのエステル化合物がより好ましく、下記式
[式中、R1は、水素原子、グアニジノプロピル基、カルバモイルメチル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、2−カルバモイル−エチル基、2−カルボキシエチル基、2−メトキシカルボニルエチル基、2−エトキシカルボニルエチル基、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル基、4−アミノブチル基、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、(1H-インドール−3−イル)メチル基もしくは4−ヒドロキシベンジル基であるか、またはR2とともにトリメチレン基を形成し、R2は、水素原子であるか、またはR1とともにトリメチレン基を形成し、R3は、水素原子、炭素数5以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基であり、R4は、炭素数5以下のアルキル基である。]で表されるエステル化合物がさらに好ましく、ベンジルグリシンエチルエステル、ベンジルグリシンメチルエステル、アルギニンエチルエステル、アルギニンメチルエステル、ベンゾイルアルギニンエチルエステル、ベンゾイルアルギニンメチルエステル、アスパラギン酸ジエチルエステル、アスパラギン酸メチルエステル、アスパラギン酸ジメチルエステル、グリシンエチルエステル、グリシンメチルエステル、セリンエチルエステルおよびセリンメチルエステルからなる群から選択される少なくとも1つがいっそう好ましい。
本発明のコーティング組成物は、さらに低級アルコールを含有することが好ましい。低級アルコールを含有すると、水不溶性薬剤の血管浸透性を増強することができ、また、薬剤コート層の均一性を高めることができる。低級アルコールは、炭素数5以下のアルコールであれば特に限定されないが、炭素数5以下のトリオールまたはテトラオールが好ましく、グリセリン(「グリセロール」または「プロパン−1,2,3−トリオール」ともいう。)、1,2,4−ブタントリール(「ブタン−1,2,4−トリオール」ともいう。)またはエリトリトール(「(2R,3S)−ブタン−1,2,3,4−テトラオール」ともいう。)がより好ましく、グリセリンがさらに好ましい。
本発明のコーティング組成物は、上記成分の他に、水、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン等の、上記成分の溶媒を含んでもよく、さらに、本発明の効果を妨げないことを条件に、その他の添加剤を含有してもよい。
本発明の薬剤コート層は、本発明のコーティング組成物により医療機器の表面の少なくとも一部に形成された層であり、水不溶性薬剤と、アミノ酸側鎖の疎水性指標が0以下であるアミノ酸のエステル化合物およびその塩からなる群から選択される少なくとも1つとを含有する、層である。
本発明の薬剤溶出性の医療機器は、その表面上に直接、または有機溶剤、プライマー照射、UV照射等の前処理を介して上記薬剤コート層を有する。医療機器としては、血管等の管腔内で径方向(周方向)に拡張可能な医療機器が好ましく、バルーンカテーテルまたはステントがより好ましい。
本発明の薬剤溶出性の医療機器を用いる治療方法は、当該医療機器の表面の少なくとも一部に形成された薬剤コート層から薬剤を溶出するステップを備える。より詳細には、本発明の薬剤溶出性の医療機器を用いる治療方法は、当該医療機器を管腔内に送達するステップと、前記管腔内で前記医療機器を径方向に拡張させるステップと、前記医療機器の表面の少なくとも一部に形成された薬剤コート層から薬剤を溶出させ、前記管腔に薬剤を作用させるステップとを備えることが好ましい。
上記本発明の薬剤溶出性の医療機器を管腔内に送達するステップは、従来公知のバルーンやステントと同様に行うことができる。例えば、本発明の薬剤溶出性のバルーンまたはステントを冠動脈の狭窄部に送達する場合には、患者の手首または太股の動脈から筒状になっているガイディングカテーテルを心臓冠動脈の入口部まで挿入し、ガイディングカテーテルの中にガイドワイヤーを挿入し、バルーンカテーテルをガイドワイヤーに沿って挿入することで、バルーンまたはステントを狭窄部に送達することができる。
本発明の薬剤溶出性の医療機器を管腔内で径方向に拡張させるステップは、従来公知のバルーンやステントと同様に行うことができる。
本発明の薬剤溶出性の医療機器の表面の少なくとも一部に形成された薬剤コート層から薬剤を溶出させ、前記管腔に薬剤を作用させるステップは、管腔内で拡張させた医療機器を、薬剤溶出バルーンを拡張したまま数十秒間〜数分間保持したり、薬剤溶出ステントを留置したりすることによって行うことができる。これにより、管腔が拡張され、薬剤コート層の薬剤が管腔組織に作用する。
本発明の薬剤溶出性の医療機器を用いる治療方法は、例えば、血管狭窄症の治療に適用することができ、薬剤としてパクリタキセル等の抗がん剤や免疫抑制剤など細胞増殖を抑える薬剤を利用することで、再狭窄を防止することができる。
〈アミノ酸エステル溶液の調製例〉
(30mg/mL アルギニンエチルエステル溶液)
L−アルギニンエチルエステル二塩酸塩(CAS No.36589−29−4)(60mg)を量りとり、無水エタノール(1mL)およびRO水(1mL)からなるエタノール/水混合液に加えて溶解し、30mg/mL L−アルギニンエチルエステル溶液を調製した。
Nα−ベンゾイル−L−アルギニンエチルエステル塩酸塩(CAS No.2645−08−1)(60mg)を量りとり、無水エタノール(1mL)およびRO水(1mL)からなるエタノール/水混合液に加えて溶解し、30mg/mL Nα−ベンゾイル−L−アルギニンエチルエステル溶液を調製した。
L−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩(CAS No.32213−95−9)(60mg)を量りとり、無水エタノール(1mL)およびRO水(1mL)からなるエタノール/水混合液に加えて溶解し、30mg/mL L−アスパラギン酸ジメチルエステル溶液を調製した。
L−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩(50mg)を量りとり、無水エタノール(0.5mL)およびRO水(0.5mL)からなるエタノール/水混合液に加えて溶解し、50mg/mL L−アスパラギン酸ジメチルエステル溶液を調製した。
L−セリンエチルエステル塩酸塩(CAS No.26348−61−8)(60mg)を量りとり、無水エタノール(1mL)およびRO水(1mL)からなるエタノール/水混合液に加えて溶解し、30mg/mL L−セリンエチルエステル溶液を調製した。
L−セリンエチルエステル塩酸塩(140mg)を量りとり、無水エタノール(1mL)およびRO水(1mL)からなるエタノール/水混合液に加えて溶解し、70mg/mL L−セリンエチルエステル溶液を調製した。
L−セリンエチルエステル塩酸塩(140mg)を量りとり、RO水(1.5mL)および無水エタノール(0.5mL)からなるエタノール/水混合液に加えて溶解し、70mg/mL L−セリンエチルエステル溶液を調製した。
L−セリンエチルエステル塩酸塩(140mg)を量りとり、RO水(2mL)に加えて溶解し、70mg/mL L−セリンエチルエステル溶液を調製した。
グリシンエチルエステル塩酸塩(CAS No.623−33−6)(60mg)を量りとり、無水エタノール(1mL)およびRO水(1mL)からなるエタノール/水混合液に加えて溶解し、30mg/mL グリシンエチルエステル溶液を調製した。
N−ベンジルグリシンエチルエステル塩酸塩(CAS No.6344−42−9)(80mg)を量りとり、無水エタノール(1mL)およびRO水(1mL)からなるエタノール/水混合液に加えて溶解し、40mg/mL N−ベンジルグリシンエチルエステル溶液を調製した。
L−アラニンエチルエステル塩酸塩(CAS No.1115−59−9)(80mg)を量りとり、無水エタノール(1mL)およびRO水(1mL)からなるエタノール/水混合液に加えて溶解し、40mg/mL L−アラニンエチルエステル溶液を調製した。
L−バリンメチルエステル塩酸塩(CAS No.6306−52−1)(54mg)を量りとり、無水エタノール(1.5mL)およびRO水(0.3mL)からなるエタノール/水混合液に加えて溶解し、30mg/mL L−バリンメチルエステル溶液を調製した。
L−バリンメチルエステル塩酸塩(CAS No.6306−52−1)(90mg)を量りとり、無水エタノール(1.5mL)およびRO水(0.3mL)からなるエタノール/水混合液に加えて溶解し、50mg/mL L−バリンメチルエステル溶液を調製した。
(40mg/mL L−アルギニン溶液)
L−アルギニン塩酸塩(CAS No.1119−34−2)(80mg)を量りとり、無水エタノール(1mL)およびRO水(1mL)からなるエタノール/水混合液に加えて溶解し、40mg/mL L−アルギニン溶液を調製した。
L−セリン(CAS No.56−45−1)(70mg)を量りとり、RO水(1mL)に加えて溶解し、70mg/mL L−セリン溶液を調製した。
(20mg/mL パクリタキセル溶液)
パクリタキセル(CAS No.33069−62−4)(40mg)を量りとり、無水エタノール(1mL)およびアセトン(1mL)からなるエタノール/アセトン混合液に加えて溶解し、20mg/mL パクリタキセル溶液を調製した。
パクリタキセル(CAS No.33069−62−4)(80mg)を量りとり、無水エタノール(1mL)およびアセトン(1mL)からなるエタノール/アセトン混合液に加えて溶解し、40mg/mL パクリタキセル溶液1を調製した。
パクリタキセル(160mg)を量りとり、テトラヒドロフラン(CAS No.109−99−9)(4mL)に加えて溶解し、40mg/mL パクリタキセル溶液2を調製した。
パクリタキセル(336mg)を量りとり、テトラヒドロフラン(6mL)に加えて溶解し、56mg/mL パクリタキセル溶液1を調製した。
パクリタキセル(224mg)を量りとり、テトラヒドロフラン(2.66mL)および無水エタノール(1.34mL)からなるTHF/エタノール混合液に加えて溶解し、56mg/mL パクリタキセル溶液2を調製した。
パクリタキセル(336mg)を量りとり、テトラヒドロフラン(4mL)および無水エタノール(2mL)からなるTHF/エタノール混合液に加えて溶解し、56mg/mL パクリタキセル溶液3を調製した。
パクリタキセル(224mg)を量りとり、テトラヒドロフラン(2mL)および無水エタノール(2mL)からなるTHF/エタノール混合液に加えて溶解し、56mg/mL パクリタキセル溶液4を調製した。
パクリタキセル(448mg)を量りとり、無水エタノール(4mL)およびアセトン(4mL)からなるエタノール/アセトン混合液に加えて溶解し、56mg/mL パクリタキセル溶液5を調製した。
(50% グリセリン溶液1)
グリセリン(CAS No.56−81−5)(100μL)と、無水エタノール(100μL)とを混合し、50% グリセリン溶液1を調製した。
グリセリン(500μL)と、無水エタノール(500μL)とを混合し、50% グリセリン溶液2を調製した。
(1)コーティング溶液1の調製
40mg/mL N−ベンジルグリシンエチルエステル溶液(25μL)と、40mg/mL パクリタキセル溶液1(150μL)と、無水エタノール(25μL)とを混合し、コーティング溶液1を調製した。コーティング溶液1中のパクリタキセルに対するベンジルグリシンエチルエステルの質量比(BnGly−OEt/PTX)は0.50であった。
(2)バルーンへの薬剤コーティング
拡張時サイズが直径3.0×長さ20mm(拡張部)のバルーンカテーテル(テルモ社製、バルーン(拡張部)の素材はナイロンエラストマー)を準備した。パクリタキセル量が約2μg/mm2となるように、コーティング溶液1を拡張したバルーンにピペットでコートし、バルーンを乾燥させ、薬剤溶出バルーンを作製した。
〈参考例2〉
(1)コーティング溶液2の調製
30mg/mL L−アルギニンエチルエステル溶液(50μL)と、40mg/mL パクリタキセル溶液1(60μL)とを混合し、コーティング溶液2を調製した。コーティング溶液2中のパクリタキセルに対するL−アルギニンエチルエステルの質量比(Arg−OEt/PTX)は0.63であった。
(2)バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液1の代わりにコーティング溶液2を用いた点を除き、参考例1と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。
(1)コーティング溶液3の調製
30mg/mL Nα−ベンゾイル−L−アルギニンエチルエステル溶液(50μL)と、40mg/mL パクリタキセル溶液1(50μL)とを混合し、コーティング溶液3を調製した。コーティング溶液3中のパクリタキセルに対するNα−ベンゾイル−L−アルギニンエチルエステルの質量比(BzArg−OEt/PTX)は0.75であった。
(2)バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液1の代わりにコーティング溶液3を用いた点を除き、参考例1と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。
(1)コーティング溶液4の調製
30mg/mL L−アスパラギン酸ジメチルエステル溶液(50μL)と、40mg/mL パクリタキセル溶液1(75μL)とを混合し、コーティング溶液4を調製した。コーティング溶液4中のパクリタキセルに対するL−アスパラギン酸ジメチルエステルの質量比(Asp−DiOMe/PTX)は0.63であった。
(2)バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液1の代わりにコーティング溶液4を用いた点を除き、参考例1と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。
(1)コーティング溶液5の調製
30mg/mL グリシンエチルエステル溶液(50μL)と、40mg/mLパクリタキセル溶液1(110μL)とを混合し、コーティング溶液5を調製した。コーティング溶液5中のパクリタキセルに対するグリシンエチルエステルの質量比(Gly−OEt/PTX)は0.63であった。
(2)バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液1の代わりにコーティング溶液5を用いた点を除き、参考例1と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。
(1)コーティング溶液6の調製
30mg/mL L−セリンエチルエステル溶液(50μL)と、40mg/mL パクリタキセル溶液1(90μL)とを混合し、コーティング溶液6を調製した。コーティング溶液6中のパクリタキセルに対するL−セリンエチルエステルの質量比(Ser−OEt/PTX)は0.42であった。
(2)バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液1の代わりにコーティング溶液6を用いた点を除き、参考例1と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。
(1)コーティング溶液7の調製
30mg/mL L−アルギニンエチルエステル溶液(160μL)と、40mg/mL パクリタキセル溶液1(200μL)と、50%グリセリン溶液1(20μL)とを混合し、コーティング溶液7を調製した。コーティング溶液7中のパクリタキセルに対するL−アルギニンエチルエステルの質量比(Arg−OEt/PTX)は0.60であった。
コーティング溶液7は、L−アルギニンエチルエステル(Arg−OEt、アミノ酸側鎖の疎水性指標=−4.5)およびパクリタキセル(PTX)に加えて、さらにグリセリンを含有するコーティング溶液である。
(2)バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液1の代わりにコーティング溶液7を用いた点を除き、参考例1と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。
(1)コーティング溶液8の調製
50mg/mL L−アスパラギン酸ジメチルエステル溶液(90μL)と、40mg/mL パクリタキセル溶液2(240μL)とを混合し、コーティング溶液8を調製した。コーティング溶液8中のパクリタキセルに対するL−アスパラギン酸ジメチルエステルの質量比(Asp−DiOMe/PTX)は0.47であった。
(2)バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液1の代わりにコーティング溶液8を用いた点およびパクリタキセル量が約3μg/mm2となるようにコートした点を除き、参考例1と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。
(1)コーティング溶液9の調製
70mg/mL L−セリンエチルエステル溶液1(80μL)と、56mg/mL パクリタキセル溶液1(240μL)と、50% グリセリン溶液2(16μL)とを混合し、コーティング溶液9を調製した。コーティング溶液9中のパクリタキセルに対するL−セリンエチルエステルの質量比(Ser−OEt/PTX)は0.42であった。
(2)バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液1の代わりにコーティング溶液9を用いた点およびパクリタキセル量が約3μg/mm2となるようにコートした点を除き、参考例1と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。
(1)コーティング溶液10の調製
70mg/mL L−セリンエチルエステル溶液1(80μL)と、56mg/mL パクリタキセル溶液1(240μL)とを混合し、コーティング溶液10を調製した。コーティング溶液10中のパクリタキセルに対するL−セリンエチルエステルの質量比(Ser−OEt/PTX)は0.42であった。
(2)バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液1の代わりにコーティング溶液10を用いた点およびパクリタキセル量が約3μg/mm2となるようにコートした点を除き、参考例1と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。
(1)コーティング溶液11の調製
70mg/mL L−セリンエチルエステル溶液1(800μL)と、56mg/mL パクリタキセル溶液2(2400μL)とを混合し、コーティング溶液11を調製した。コーティング溶液11中のパクリタキセルに対するL−セリンエチルエステルの質量比(Ser−OEt/PT)は0.42であった。
(2)バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液1の代わりにコーティング溶液11を用いた点およびパクリタキセル量が約3μg/mm2となるようにコートした点を除き、参考例1と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。
(1)コーティング溶液12の調製
70mg/mL L−セリンエチルエステル溶液1(600μL)と、56mg/mL パクリタキセル溶液5(1800μL)とを混合し、コーティング溶液12を調製した。コーティング溶液12中のパクリタキセルに対するL−セリンエチルエステルの質量比(Ser−OEt/PTX)は0.42であった。
(2)バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液1の代わりにコーティング溶液12を用いた点およびパクリタキセル量が約3μg/mm2となるようにコートした点を除き、参考例1と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。
(1)コーティング溶液13の調製
70mg/mL L−セリンエチルエステル溶液1(600μL)と、56mg/mL パクリタキセル溶液3(1800μL)とを混合し、コーティング溶液13を調製した。コーティング溶液13中のパクリタキセルに対するL−セリンエチルエステルの質量比(Ser−OEt/PTX)は0.42であった。
(2)バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液1の代わりにコーティング溶液13を用いた点およびパクリタキセル量が約3μg/mm2となるようにコートした点を除き、参考例1と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。
(1)コーティング溶液14の調製
70mg/mL L−セリンエチルエステル溶液2(500μL)と、56mg/mL パクリタキセル溶液4(1500μL)とを混合し、コーティング溶液14を調製した。コーティング溶液14中のパクリタキセルに対するL−セリンエチルエステルの質量比(Ser−OEt/PTX)は0.42であった。
(2)バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液1の代わりにコーティング溶液14を用いた点およびパクリタキセル量が約3μg/mm2となるようにコートした点を除き、参考例1と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。
(1)コーティング溶液15の調製
70mg/mL L−セリンエチルエステル溶液3(500μL)と、56mg/mL パクリタキセル溶液4(1500μL)とを混合し、コーティング溶液15を調製した。コーティング溶液15中のパクリタキセルに対するL−セリンエチルエステルの質量比(Ser−OEt/PTX)は0.42であった。
(2)バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液1の代わりにコーティング溶液15を用いた点およびパクリタキセル量が約3μg/mm2となるようにコートした点を除き、参考例1と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。
(1)パクリタキセル溶液16の調製
40mg/mL L−アラニンエチルエステル溶液(60μL)と、40mg/mL パクリタキセル溶液1(50μL)とを混合し、パクリタキセル溶液16を調製した。パクリタキセル溶液16中のパクリタキセルに対するL−アラニンエチルエステルの質量比(Ala−OEt/PTX)は1.20であった。
(2)バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液1の代わりにパクリタキセル溶液16を用いた点を除き、参考例1と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。
(1)パクリタキセル溶液17の調製
30mg/mL L−バリンメチルエステル溶液(70μL)と、40mg/mL パクリタキセル溶液1(50μL)とを混合し、パクリタキセル溶液17を調製した。パクリタキセル溶液17中のパクリタキセルに対するL−バリンメチルエステルの質量比(Val−OME/PTX)は1.05であった。
(2)バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液1の代わりにパクリタキセル溶液17を用いた点を除き、参考例1と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。
(1)パクリタキセル溶液18の調製
40mg/mL アルギニン溶液(60μL)と、40mg/mL パクリタキセル溶液1(50μL)とを混合し、パクリタキセル溶液18を調製した。パクリタキセル溶液18中のパクリタキセルに対するL−アルギニンの質量比(Arg/PTX)は1.05であった。
(2)バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液1の代わりにパクリタキセル溶液18を用いた点を除き、参考例1と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。
(1)パクリタキセル溶液19の調製
20mg/mL パクリタキセル溶液をパクリタキセル溶液19とした。パクリタキセル溶液19は、アミノ酸エステルまたはアミノ酸を含有しない、パクリタキセル(PTX)溶液である。
(2)バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液1の代わりにパクリタキセル溶液19を用いた点およびパクリタキセル量が約3μg/mm2となるようにコートした点を除き、参考例1と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。
(1)パクリタキセル溶液20の調製
50mg/mL L−バリンメチルエステル溶液(80μL)と、40mg/mL パクリタキセル溶液2(240μL)とを混合し、パクリタキセル溶液20を調製した。パクリタキセル溶液20中のパクリタキセルに対するL−バリンメチルエステルの質量比(Val−OMe/PTX)は0.42であった。
(2)バルーンへの薬剤コーティング
調製したパクリタキセル溶液20を用いて、参考例1と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。
市販品のバルーンカテーテルであるIN.PACT(Invatec社)を準備した。比較例C6のバルーンは、パクリタキセルが表面にコートされた薬剤溶出バルーンである。
拡張時サイズが直径3.0×長さ20mm(拡張部)のバルーンカテーテル(テルモ社製、ナイロンエラストマー素材)を準備した。比較例C7のバルーンは、薬剤がコートされていない薬剤無塗布バルーンである。
(1)コーティング溶液21の調製
70mg/mL L−セリン溶液(300μL)と、56mg/mL パクリタキセル溶液3(900μL)とを混合し、コーティング溶液20を調製した。コーティング溶液は白濁していた。
(2)バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液21は白濁していたため、バルーンにコートすることができなかった。従って、L−セリン溶液では、薬剤コーティング溶液を調製できないことが明らかとなった。
参考例1〜15および比較例C1〜C5の薬剤溶出バルーンについて、バルーンにコートされたパクリタキセル量を、以下の手順により測定した。
調製した薬剤溶出バルーンをメタノール溶液に浸して、その後、10分間、振とう機を用いて振とうし、バルーンにコートされたパクリタキセルを抽出した。パクリタキセルを抽出したメタノール溶液の227nmでの吸光度を、紫外可視吸光光度計を用いて高速液体クロマトグラフィーにて測定し、バルーンあたりのパクリタキセル量([μg/balloon])を求めた。さらに、求めたパクリタキセル量と、バルーン表面積とから、バルーンの単位面積あたりのパクリタキセル量([μg/mm2])を算出した。
表3に示す結果を得た。表3中、参考例/比較例の列の1〜15は参考例であり、C1〜C5は比較例である。また、表3中、「バルーン表面積」はバルーンの拡張時表面積(単位:mm2)を、「バルーン上のPTX量」の「バルーンあたり」はバルーン1個あたりのパクリタキセル量(単位:μg/バルーン)を、「バルーン上のPTX量」の「単位面積あたり」はバルーンの表面積1mm2あたりのパクリタキセル量(単位:μg/mm2)を、それぞれ表す。
参考例1〜7および比較例C1〜C4の薬剤溶出バルーンについて、病変患部に送達する過程でどれだけ薬剤コート層が脱落するかを評価するために、模倣血管を用いてデリバリー操作を行い、デリバリー後のバルーン上に残存するパクリタキセルを定量することで薬剤コート層耐性試験を行った。
(1)90度の角度がついている中空の模倣血管1を準備し、その中にガイディングカテーテル2(外径:5Fr.)を通した(図1を参照)。
(2)ガイディングカテーテル2の内部を37℃で加温したPBSで満たした。
(3)作製した薬剤溶出バルーン(拡張時サイズ 直径3.0×長さ20mm)を、ラッピング機で折りたたんだ。
(4)ラッピング後のバルーンカテーテル3を、PBSで満たしたガイディングカテーテル内に挿入し、ガイディングカテーテルの出口に向かって1分間にわたりバルーン4のデリバリー操作を行った。
(5)ガイディングカテーテル内をデリバリー後のバルーンを回収し、液体クロマトグラフによってバルーン上に残存したパクリタキセル量(残存PTX量)を定量した。さらに、薬剤溶出バルーンにコートされたパクリタキセル量(搭載PTX量)と残存PTX量とから、バルーン上のパクリタキセルの残存率(PTX残存率)を算出した。
表4に示す結果を得た。表4中、参考例/比較例の列の1〜7は参考例であり、C1〜C4は比較例である。また、表4中、「搭載PTX量」は薬剤溶出バルーン1個当たりにコートされたパクリタキセル量(単位:μg/バルーン)を、「バルーン上残存PTX量」はデリバリー操作後のバルーン1個あたりに残存したパクリタキセル量(単位:μg/バルーン)を、「バルーン上PTX残存率」はデリバリー操作後にバルーン上に残存していたパクリタキセルの割合(単位:質量%)を、それぞれ表す。
参考例8、比較例C5およびC6の薬剤溶出バルーンについて、以下の手順により、ウサギ腸骨動脈におけるバルーン拡張1時間後の血管へのパクリタキセル組織移行性を評価した。
(1)ウサギにガイドワイヤーをX線透視下で右腸骨動脈または左腸骨動脈まで挿入した。次いで、薬剤溶出バルーン(拡張時サイズ直径3.0×長さ20mm(拡張部))を、ガイドワイヤーに沿わせて、該腸骨動脈まで移行させた。
(2)7atmで1分間バルーンを拡張させた。その後、直ちに、バルーンを抜去した。
(3)バルーン拡張60分後に、血管(分枝より約3.5cmの範囲)を採取した。
(4)採取した血管にメタノールを添加し、ホモジネイトして、組織ホモジネイトとした。
(5)組織ホモジネイトを、高速液体クロマトグラフを用いて分析し、組織中パクリタキセル量(組織1gあたりのパクリタキセル量)を定量した。さらに、薬剤溶出バルーンにコートされたパクリタキセル量と、バルーン上に残存したパクリタキセル量とから、バルーン上のパクリタキセルの残存率(バルーン上PTX残存率)を算出した。
表5に示す結果を得た。表5中、参考例/比較例の列の8は参考例であり、C5およびC6は比較例である。また、表5中、「組織中PTX量」は血管組織1g中に含まれるパクリタキセル量(単位:μg/g組織)を、「組織へのPTX移行率」はバルーン上から血管組織中に移行したパクリタキセルの割合(単位:質量%)を、「バルーン上PTX残存率」はバルーン上に残存したパクリタキセルの割合(単位:質量%)を、それぞれ表す。
参考例9および10の薬剤溶出バルーンについて、以下の手順により、ウサギ腹大動脈におけるバルーン拡張1時間後および24時間後の組織中パクリタキセル量を求め、薬剤滞留性を評価した。
(1)薬剤溶出バルーンをラッピング後、ステントをプレマウントした。ステントプレマウント後の薬剤溶出バルーンを用いた。
(2)ウサギにガイドワイヤーをX線透視下で腹大動脈まで挿入した後、ガイドワイヤーの位置を保持しながら、ガイディングカテーテルを抜去した。次いで、ステントプレマウントした薬剤溶出バルーン(拡張時サイズ直径3.0×長さ20mm(拡張部))を、ガイドワイヤーに沿わせながら、該腹大動脈まで移行させた。
(3)7atmで1分間バルーンを拡張させた。その後、直ちに、バルーンを抜去した。
(4)バルーン拡張1時間後および24時間後に、血管(分枝より約3.5cmの範囲)を採取した。
(5)採取した血管にメタノールを添加し、ホモジネイトして、組織ホモジネイトとした。
(6)組織ホモジネイトを、高速液体クロマトグラフを用いて分析し、バルーン拡張1時間後および24時間後の組織中パクリタキセル量(組織1gあたりのパクリタキセル量)を定量した。さらに、薬剤溶出バルーンにコートされたパクリタキセル量と、バルーン拡張1時間後および24時間後の組織中パクリタキセル量とから、バルーン拡張1時間後および24時間後のパクリタキセルの組織への移行率(組織へのPTX移行率)を算出し、バルーン上に残存したパクリタキセル量から残存率(バルーン上PTX残存率)を算出した。
表6に示す結果を得た。表6中、参考例の列の9、10は参考例である。また、表6中、「組織中PTX量」は血管組織1g中に含まれるパクリタキセル量(単位:μg/g組織)を、「組織へのPTX移行率」はバルーン上から血管組織中に移行したパクリタキセルの割合(単位:質量%)を、「バルーン上PTX残存率」はバルーン上に残存したパクリタキセルの割合(単位:質量%)を、それぞれ表す。さらに、「組織中PTX量」および「組織へのPTX移行率」の列の「1H」および「24H」は、それぞれ血管内拡張1時間後および24時間後を意味する。
参考例9〜11および比較例C6の薬剤溶出バルーンならびに比較例C7の薬剤無塗布バルーンについて、ブタ冠動脈における有効性評価を、以下の手順により行った。
(1)ガイドワイヤーとともにガイディングカテーテルを8Fr.シースより挿入し、エックス線透視下でブタの左および右冠動脈開口部まで誘導した。
(2)各冠動脈の造影を行い(冠動脈:左冠動脈前下行枝(LAD)、右冠動脈(RCA)、左冠動脈回旋枝(LCX))、造影で得られた冠動脈の血管経をQCAソフトにより測定した。
(3)血管径に対しステントの径が1.2倍、かつ薬剤溶出バルーンの径が1.3倍になる部位を選択し、ステント留置以降の作業を実施した。
(4)選択した冠動脈内でステント(ステント径3mm×長さ15mm) を1.2倍になるように30秒間拡張した後、ステント留置用バルーンカテーテルを抜去した。ステント留置部位にて薬剤溶出バルーン(バルーン径:3mm×長さ20mm)を血管径に対し1.3倍になるように1分間拡張させた後、カテーテルを抜去した。
(5)薬剤溶出バルーン拡張終了後、ガイディングカテーテルおよびシースを抜去し、頚動脈の中枢側を結紮した後、頚部の創口は剥離した筋肉間を手術用縫合糸で縫合し、皮膚縫合用ステープラーで皮膚を縫合した。
(6)バルーン拡張28日後に、剖検を実施した。剖検時には冠動脈造影検査を行い、ステント留置部位の開存性(狭窄率)を確認し、血管径を測定した。バルーン拡張直後の平均血管径と28日後の平均血管径より狭窄率(%)を算出した。
表7に示す結果を得た。表7中、参考例/比較例の列の9〜11は参考例であり、C6およびC7は比較例である。
これに対して、参考例9〜11の本発明の薬剤放出バルーンで処置した血管の狭窄率は、それぞれ、16.1%、6.5%、7.3%であった。
以上のことから、アミノ酸側鎖の疎水性指標が0以下であるアミノ酸エステル塩酸塩(およびグリセリン)とパクリタキセルとを含む薬剤コーティング層は、良好な狭窄抑制効果を示すことが明らかとなった。
2 ガイディングカテーテル
3 バルーンカテーテル
4 バルーン
Claims (9)
- 水不溶性薬剤としてのドセタキセル、ラパマイシンおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも1つと、アミノ酸側鎖の疎水性指標が0以下であるアミノ酸のエステル化合物およびその塩からなる群から選択される少なくとも1つとを含有する、薬剤溶出性のステントまたはバルーンカテーテルのためのコーティング組成物;
ここで前記エステル化合物は、グリシン、セリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、アルギニン、トレオニン、ヒスチジン、リシン、チロシン、トリプトファンおよびこれらのアミノ酸のα位のアミノ基の水素原子の少なくとも1つが炭素数5以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基で置換されたアミノ酸、ならびにプロリンおよびプロリンのイミノ基の水素原子が炭素数5以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基で置換されたアミノ酸からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸と、炭素数5以下の一価アルコールとのエステル化合物である。 - 前記アミノ酸が、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、セリンおよびこれらのアミノ酸のα位のアミノ基の水素原子の少なくとも1つが炭素数5以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基で置換されたアミノ酸からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸である請求項1に記載の、薬剤溶出性のステントまたはバルーンカテーテルのためのコーティング組成物。
- 前記エステル化合物がベンジルグリシンエチルエステル、ベンジルグリシンメチルエステル、アルギニンエチルエステル、アルギニンメチルエステル、ベンゾイルアルギニンエチルエステル、ベンゾイルアルギニンメチルエステル、アスパラギン酸ジエチルエステル、アスパラギン酸メチルエステル、アスパラギン酸ジメチルエステル、グリシンエチルエステル、グリシンメチルエステル、セリンエチルエステルおよびセリンメチルエステルからなる群から選択される少なくとも1つである、請求項1または2に記載の薬剤溶出性のステントまたはバルーンカテーテルのためのコーティング組成物。
- 前記エステル化合物および/またはその塩を、前記水不溶性薬剤100質量部に対して、5〜200質量部有する請求項1ないし3のいずれか1項に記載の薬剤溶出性のステントまたはバルーンカテーテルのためのコーティング組成物。
- さらに低級アルコールを含有する、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の薬剤溶出性のステントまたはバルーンカテーテルのためのコーティング組成物。
- 前記低級アルコールがグリセリンである、請求項5に記載の薬剤溶出性のステントまたはバルーンカテーテルのためのコーティング組成物。
- 前記水不溶性薬剤がさらに、パクリタキセルを含有する、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の薬剤溶出性のステントまたはバルーンカテーテルのためのコーティング組成物。
- 請求項1ないし7のいずれか1項に記載のコーティング組成物によりステントまたはバルーンカテーテルの表面の少なくとも一部に形成される薬剤コート層。
- 請求項1ないし7のいずれか1項に記載のコーティング組成物で外面がコートされた薬剤溶出性ステントまたはバルーンカテーテル。
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