ES2636251T3

ES2636251T3 - Composición de revestimiento y dispositivo médico

Info

Publication number: ES2636251T3
Application number: ES13768084.9T
Authority: ES
Inventors: Keiko Yamashita; Shigenori Nozawa
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 2012-03-27
Filing date: 2013-03-15
Publication date: 2017-10-05
Anticipated expiration: 2033-03-15
Also published as: US20170143663A1; RU2014143070A; JP2018114288A; AU2013238160A1; US9603974B2; JP2016198521A; EP3219335A1; AU2013238160B2; CN104203297B; JP6499120B2; CA2867429A1; US20150056265A1; EP2813250A4; JP6042876B2; HK1205002A1; CN105797218B; JPWO2013146377A1; US10045960B2; EP2813250A1; CA2867429C

Abstract

Una composición de revestimiento para un dispositivo médico eluyente de fármacos, que contiene un fármaco insoluble en agua y al menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en compuestos éster de aminoácidos que tienen un índice de hidrofobicidad de una cadena lateral de un aminoácido de cero o menor que cero y sus sales, en la que el fármaco insoluble en agua es al menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en paclitaxel, rapamicina, docetaxel y everolimus.

Description

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Los aminoácidos no están restringidos específicamente, siempre que tengan un índice de hidrofobicidad de una cadena lateral de cero o menor que cero; sin embargo, preferiblemente, los aminoácidos son α-aminoácidos.

Además, los compuestos éster no están particularmente restringidos, siempre que sean compuestos éster de aminoácidos que tengan una cadena lateral que tiene un índice de hidrofobicidad de cero o menor que cero. Preferentemente, sin embargo, los compuestos éster son compuestos éster de α-aminoácidos. Más preferentemente, los compuestos éster son compuestos éster de al menos un aminoácido y un alcohol monohídrico de hasta cinco átomos de carbono, seleccionándose el al menos un aminoácido de entre el grupo que consiste en glicina, serina, asparagina, ácido aspártico, glutamina, ácido glutámico, arginina, treonina, histidina, licina, tirosina, triptófano, aminoácidos obtenidos sustituyendo al menos uno de los átomos de hidrógeno de un grupo amino en la posición α en los aminoácidos mencionados anteriormente con un grupo alquilo de hasta cinco átomos de carbono, un grupo bencilo o un grupo benzoilo, prolina y aminoácidos obtenidos sustituyendo un átomo de hidrógeno de un grupo imino de prolina con un grupo alquilo de hasta cinco átomos de carbono, un grupo bencilo o un grupo benzoilo. Además, preferentemente, los compuestos éster son compuestos éster representados por la fórmula siguiente:

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en la que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo guanidinopropilo, un grupo carbamoilmetilo, un grupo carboximetilo, un grupo metoxicarbonilmetilo, un grupo etoxicarbonilmetilo, un grupo 2-carbamoil-etilo, un grupo 2-carboxietilo, un grupo 2metoxicarboniletilo, un grupo 2-etoxicarboniletilo, un grupo (1H-imidazol-4-il)metilo, un grupo 4-aminobutilo, un grupo hidroximetilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo (1H-indol-3-il)metilo o un grupo 4-hidroxibencilo, o forma un grupo trimetileno junto con R2, R2 es un átomo de hidrógeno o forma un grupo trimetileno junto con R1, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de hasta cinco átomos de carbono, un grupo bencilo o un grupo benzoilo, y R4 es un grupo alquilo de hasta cinco átomos de carbono. Todavía más preferentemente, el compuesto éster es al menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en éster etílico de bencilglicina, éster metílico de bencilglicina, éster etílico de arginina, éster metílico de arginina, éster etílico de benzoilarginina, éster metílico de benzoilarginina, aspartato de dietilo, aspartato de metilo, aspartato de dimetilo, éster etílico de glicina, éster metílico de glicina, éster etílico de serina y éster metílico de serina.

Las sales de los compuestos éster no están restringidas específicamente; sin embargo, las sales son preferentemente clorhidratos o acetatos, más preferentemente clorhidratos. Además, en el caso en que hay un grupo carboxilo libre que no forma parte de un enlace éster, las sales de los compuestos éster pueden ser sales de metales alcalinos, en las que el metal alcalino es preferentemente sodio.

La sal del compuesto éster del aminoácido aumenta su polaridad (solubilidad en agua) por una sal de un grupo amino, por ejemplo, clorhidrato de un grupo amino. Además, la sal del compuesto éster del aminoácido puede presentar propiedades diferentes tales como propiedad hidrófila o propiedad hidrófoba y propiedad básica o propiedad ácida, dependiendo de las propiedades de una cadena o cadenas laterales del aminoácido. En la presente invención, los compuestos éster de aminoácidos y sus sales no están restringidos específicamente, siempre que tengan una cadena lateral con un índice de hidrofobicidad de cero o menor que cero. Preferentemente, sin embargo, son polares. Más preferentemente, son polares y neutros, desde el punto de vista de la supresión de la descomposición, tal como la hidrólisis, de ellos mismos y/o del fármaco insoluble en agua que coexiste con los mismos. De esta manera, en la presente invención, los compuestos éster de aminoácidos y sus sales pueden tener polaridad, según las propiedades de sus cadenas laterales y la polaridad del grupo amino. Además, tienen diferentes tipos de polaridad, dependiendo del tipo de la cadena lateral del aminoácido, y pueden proporcionar composiciones de revestimiento favorables.

La composición de revestimiento de la presente invención contiene el compuesto éster y/o sus sales en una cantidad total de preferentemente de 5 a 200 partes en peso, más preferentemente de 8 a 150 partes en peso, y más preferentemente de 12 a 120 partes en peso, en base a 100 partes en peso del fármaco insoluble en agua.

(3) Otros ingredientes preferentes

Preferentemente, la composición de revestimiento de la presente invención contiene además un alcohol inferior. Cuando la composición de revestimiento contiene un alcohol inferior, puede mejorarse la propiedad del fármaco insoluble en agua para la penetración en los vasos sanguíneos, y puede mejorarse la uniformidad de la capa de revestimiento del fármaco.

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Se pesó diclorhidrato de éster etílico de L-arginina (Nº CAS 36589-29-4) en una cantidad de 60 mg, y se añadió y se disolvió en una mezcla de etanol-agua que contenía 1 ml de etanol anhidro y 1 ml de agua RO, para preparar una solución de éster etílico de L-arginina de 30 mg/ml.

(Solución de 30 mg/ml de éster etílico de Nα--benzoil-L-arginina)

Se pesó clorhidrato de éster etílico de Nα-benzoil-L-arginina (Nº CAS 2645-08-1) en una cantidad de 60 mg, y se añadió y disolvió en una mezcla de etanol-agua que contenía 1 ml de etanol anhidro y 1 ml de agua RO, para preparar una solución de éster etílico de Nα-benzoil-L-arginina de 30 mg/ml.

(Solución de L-aspartato de dimetilo de 30 mg/ml)

Se pesó clorhidrato de L-aspartato de dimetilo (Nº CAS 32213-95-9) en una cantidad de 60 mg, y se añadió y disolvió en una mezcla de etanol-agua que contenía 1 ml de etanol anhidro y 1 ml de agua RO, para preparar una solución de Laspartato de dimetilo de 30 mg/ml.

(Solución de L-aspartato de dimetilo de 50 mg/ml)

Se pesó clorhidrato de L-aspartato de dimetilo en una cantidad de 50 mg y se añadió y disolvió en una mezcla de etanolagua que contenía 0,5 ml de etanol anhidro y 0,5 ml de agua RO para preparar una solución de L-aspartato de dimetilo de 50 mg/ml.

(Solución de éster etílico de L-serina de 30 mg/ml)

Se pesó clorhidrato de éster etílico de L-serina (Nº CAS 26348-61-8) en una cantidad de 60 mg, y se añadió y disolvió en una mezcla de etanol-agua que contenía 1 ml de etanol anhidro y 1 ml de agua RO, para preparar una solución de éster etílico de L-serina 30 mg/ml.

(Solución 1 de éster etílico de L-serina de 70 mg/ml)

Se pesó clorhidrato de éster etílico de L-serina en una cantidad de 140 mg y se añadió y disolvió en una mezcla de etanolagua que contenía 1 ml de etanol anhidro y 1 ml de agua RO, para preparar una solución de éster etílico de L-serina de 70 mg/ml.

(Solución 2 de éster etílico de L-serina de 70 mg/ml)

Se pesó clorhidrato de éster etílico de L-serina en una cantidad de 140 mg, y se añadió y disolvió en una mezcla de etanol-agua que contenía 1,5 ml de agua RO y 0,5 ml de etanol anhidro, para preparar una solución de éster etílico de Lserina de 70 mg/ml.

(Solución 3 de éster etílico de L-serina de 70 mg/ml)

Se pesó clorhidrato de éster etílico de L-serina en una cantidad de 140 mg, y se añadió y disolvió en 2 ml de agua RO, para preparar una solución de éster etílico de L-serina de 70 mg/ml.

(Solución de éster etílico de glicina de 30 mg/ml)

Se pesó clorhidrato de éster etílico de glicina (Nº CAS 623-33-6) en una cantidad de 60 mg, y se añadió y disolvió en una mezcla de etanol-agua que contenía 1 ml de etanol anhidro y 1 ml de agua RO, para preparar una solución de éster etílico de glicina de 30 mg/ml.

(Solución de éster etílico de N-bencilglicina de 40 mg/ml)

Se pesó clorhidrato de éster etílico de N-bencilglicina (Nº CAS 6344-42-9) en una cantidad de 80 mg, y se añadió y disolvió en una mezcla de etanol-agua que contenía 1 ml de etanol anhidro y 1 ml de agua RO, para preparar una solución de éster etílico de N-bencilglicina de 40 mg/ml.

(Solución de éster etílico de L-alanina de 40 mg/ml)

Se pesó clorhidrato de éster etílico de L-alanina (No. CAS 1115-59-9) en una cantidad de 80 mg, y se añadió y disolvió en una mezcla de etanol-agua que contenía 1 ml de etanol anhidro y 1 ml de agua RO, para preparar una solución de éster etílico de L-alanina de 40 mg/ml.

(Solución de éster metílico de L-valina de 30 mg/ml)

Se pesó clorhidrato de éster metílico de L-valina (Nº CAS 6306-52-1) en una cantidad de 54 mg, y se añadió y disolvió en una mezcla de etanol-agua que contenía 1,5 ml de etanol anhidro y 0,3 ml de agua RO, para preparar una solución de

éster metílico de L-valina de 30 mg/ml. (Solución de éster metílico de L-valina de 50 mg/ml) Se pesó clorhidrato de éster metílico de L-valina (Nº CAS 6306-52-1) en una cantidad de 90 mg y se añadió y disolvió en

una mezcla de etanol-agua que contenía 1,5 ml de etanol anhidro y 0,3 ml de agua RO, para preparar una solución de éster metílico de L-valina de 50 mg/ml. <Ejemplos de preparación de una solución de aminoácidos>

(Solución de L-arginina de 40 mg/ml) Se pesó clorhidrato de L-arginina (Nº CAS 1119-34-2) en una cantidad de 80 mg, y se añadió y disolvió en una mezcla de etanol-agua que contenía 1 ml de etanol anhidro y 1 ml de agua RO, para preparar una solución de L-arginina de 40 mg/ml.

(Solución de L-serina de 70 mg/ml)

Se pesó L-serina (Nº CAS 56-45-1) en una cantidad de 70 mg, y se añadió y disolvió en 1 ml de agua RO, para preparar

una solución de L-serina de 70 mg/ml.

(Solución de paclitaxel de 20 mg/ml)

Se pesó paclitaxel (Nº CAS 33069-62-4) en una cantidad de 40 mg, y se añadió y disolvió en una mezcla de etanol

acetona que contenía 1 ml de etanol anhidro y 1 ml de acetona, para preparar una solución de paclitaxel de 20 mg/ml. (Solución 1 de paclitaxel de 40 mg/ml) Se pesó paclitaxel (Nº CAS 33069-62-4) en una cantidad de 80 mg, y se añadió y disolvió en una mezcla de etanol

acetona que contenía 1 ml de etanol anhidro y 1 ml de acetona, para preparar una solución 1 de paclitaxel de 40 mg/ml. (Solución 2 de paclitaxel de 40 mg/ml) Se pesó paclitaxel en una cantidad de 160 mg y se añadió y disolvió en 4 ml de tetrahidrofurano (Nº CAS 109-99-9), para

preparar una solución 2 de paclitaxel de 40 mg/ml. (Solución 1 de paclitaxel de 56 mg/ml) Se pesó paclitaxel en una cantidad de 336 mg, y se añadió y disolvió en 6 ml de tetrahidrofurano, para preparar una

solución 1 de paclitaxel de 56 mg/ml. (Solución 2 de paclitaxel de 56 mg/ml) Se pesó paclitaxel en una cantidad de 224 mg, y se añadió y disolvió en una mezcla de THF-etanol que contenía 2,66 ml

de tetrahidrofurano y 1,34 ml de etanol anhidro, para preparar una solución 2 de paclitaxel de 56 mg/ml. (Solución 3 de paclitaxel de 56 mg/ml) Se pesó paclitaxel en una cantidad de 336 mg, y se añadió y disolvió en una mezcla de THF-etanol que contenía 4 ml de

tetrahidrofurano y 2 ml de etanol anhidro, para preparar una solución 3 de paclitaxel de 56 mg/ml. (Solución 4 de paclitaxel de 56 mg/ml) Se pesó paclitaxel en una cantidad de 224 mg, y se añadió y disolvió en una mezcla de THF-etanol que contenía 2 ml de

tetrahidrofurano y 2 ml de etanol anhidro, para preparar una solución 4 de paclitaxel de 56 mg/ml. (Solución 5 de paclitaxel de 56 mg/ml) Se pesó paclitaxel en una cantidad de 448 mg y se añadió y disolvió en una mezcla etanol-acetona que contenía 4 ml de

etanol anhidro y 4 ml de acetona, para preparar una solución 5 de paclitaxel 56 mg/ml. <Ejemplos de preparación de solución de glicerina> (Solución 1 de glicerina al 50%) Se mezclaron juntos glicerina (Nº CAS 56-81-5) en una cantidad de 100 μl y etanol anhidro en una cantidad de 100 μl,

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paclitaxel en la solución 5 de revestimiento (Gly-OEt/PTX) fue de 0,63.

(2) Revestimiento de balón con fármaco

Se fabricó un balón eluyente de fármacos de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que se usó la solución 5 de revestimiento en lugar de la solución 1 de revestimiento.

(1): Preparación de la solución 6 de revestimiento

La solución de éster etílico de L-serina de 30 mg/ml en una cantidad de 50 μl se mezcló con 90 μl de la solución 1 de paclitaxel de 40 mg/ml, para preparar una solución 6 de revestimiento. La relación en masa de éster etílico de L-serina a paclitaxel en la solución 6 de revestimiento (Ser-OEt/PTX) fue de 0,42.

(2): Revestimiento de balón con fármaco

Se fabricó un balón eluyente de fármacos de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que se usó la solución 6 de revestimiento en lugar de la solución 1 de revestimiento.

(1) Preparación de la solución 7 de revestimiento

La solución de éster etílico de L-arginina de 30 mg/ml en una cantidad de 160 μl se mezcló con 200 μl de la solución 1 de paclitaxel de 40 mg/ml y 20 μl de la solución 1 de glicerina al 50% para preparar una solución 7 de revestimiento. La relación en masa de éster etílico de L-arginina a paclitaxel en la solución 7 de revestimiento (Arg-OEt/PTX) fue de 0,60.

La solución 7 de revestimiento es una solución de revestimiento que contiene glicerina, además del éster etílico de Larginina (Arg-OEt, que tiene un índice de hidrofobicidad de una cadena lateral de un aminoácido de -4,5) y paclitaxel (PTX).

(2) Revestimiento de balón con fármaco

Se fabricó un balón eluyente de fármacos de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que se usó la solución 7 de revestimiento en lugar de la solución 1 de revestimiento.

(1): Preparación de la solución 8 de revestimiento

La solución de L-aspartato de dimetilo de 50 mg/ml en una cantidad de 90 μl se mezcló con 240 μl de la solución 2 de paclitaxel de 40 mg/ml, para preparar una solución 8 de revestimiento. La relación en masa de L-aspartato de dimetilo a paclitaxel en la solución 8 de revestimiento (Asp-DiOMe/PTX) fue de 0,47.

(2): Revestimiento de balón con fármaco

Se fabricó un balón eluyente de fármacos de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que se usó la solución 8 de revestimiento en lugar de la solución 1 de revestimiento y que el revestimiento se llevó a cabo de manera que la cantidad de paclitaxel fuese de aproximadamente 3 μg/mm2.

(1): Preparación de la solución 9 de revestimiento

La solución 1 de éster etílico de L-serina de 70 mg/ml en una cantidad de 80 μl se mezcló con 240 μl de la solución 1 de paclitaxel de 56 mg/ml y 16 μl de solución 2 de glicerina al 50% para preparar una solución 9 de revestimiento. La relación en masa de éster etílico de L-serina a paclitaxel en la solución 9 de revestimiento (Ser-OEt/PTX) fue de 0,42.

(2): Revestimiento de balón con fármaco

Se fabricó un balón eluyente de fármacos de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que se usó la solución 9 de revestimiento en lugar de la solución 1 de revestimiento y que el revestimiento se llevó a cabo de manera que la cantidad de paclitaxel fuese de aproximadamente 3 μg/mm2.

(1): Preparación de la solución 10 de revestimiento

(1): Preparación de la solución 15 de revestimiento

La solución 3 de éster etílico de L-serina de 70 mg/ml en una cantidad de 500 μl se mezcló con 1.500 μl de la solución 4 de paclitaxel de 56 mg/ml para preparar una solución 15 de revestimiento. La relación en masa de éster etílico de L-serina a paclitaxel en la solución 15 de revestimiento (Ser-OEt/PTX) fue de 0,42.

(2): Revestimiento de balón con fármaco

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Se fabricó un balón eluyente de fármacos de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que se usó la solución 15 de revestimiento en lugar de la solución 1 de revestimiento y que el revestimiento se realizó de manera que la cantidad de paclitaxel fuese de aproximadamente 3 μg/mm2.

(1): Preparación de la solución 16 de paclitaxel

La solución de éster etílico de L-alanina de 40 mg/ml en una cantidad de 60 μl se mezcló con 50 μl de la solución 1 de paclitaxel de 40 mg/ml, para preparar una solución 16 de paclitaxel. La relación en masa de éster etílico de L-alanina a paclitaxel en la solución 16 de paclitaxel (Ala-OEt/PTX) fue de 1,20.

(2): Revestimiento de balón con fármaco

Se fabricó un balón eluyente de fármacos de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que se usó la solución 16 de paclitaxel en lugar de la solución 1 de revestimiento.

(1): Preparación de la solución 17 de paclitaxel

La solución de éster metílico de L-valina de 30 mg/ml en una cantidad de 70 μl se mezcló con 50 μl de la solución 1 de paclitaxel de 40 mg/ml, para preparar una solución 17 de paclitaxel. La relación en masa de éster metílico de L-valina a paclitaxel en la solución 17 de paclitaxel (Val-OMe/PTX) fue de 1,05.

(2): Revestimiento de balón con fármaco

Se fabricó un balón eluyente de fármacos de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que se usó la solución 17 de paclitaxel en lugar de la solución 1 de revestimiento.

(1): Preparación de la solución 18 de paclitaxel

La solución de arginina de 40 mg/ml en una cantidad de 60 μl se mezcló con 50 μl de la solución 1 de paclitaxel de 40 mg/ml, para preparar una solución 18 de paclitaxel. La relación en masa de L-arginina a paclitaxel en la solución 18 de paclitaxel (Arg/PTX) fue de 1,05.

(2): Revestimiento de balón con fármaco

Se fabricó un balón eluyente de fármacos de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que se usó la solución 18 de paclitaxel en lugar de la solución 1 de revestimiento.

(1): Preparación de la solución 19 de paclitaxel

Se hizo que la solución de paclitaxel de 20 mg/ml fuese una solución 19 de paclitaxel. La solución 19 de paclitaxel es una solución de paclitaxel (PTX) que no contiene un éster de aminoácido o un aminoácido.

(2): Revestimiento de balón con fármaco

Se fabricó un balón eluyente de fármacos de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que se usó la solución 19 de paclitaxel en lugar de la solución 1 de revestimiento y que el revestimiento se llevó a cabo de manera que la cantidad de paclitaxel fuese de aproximadamente 3 μg/mm2.

(1) Preparación de la solución 20 de paclitaxel

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[Tabla 2]

Ejemplos/: Solución de revestimiento

Ejemplos comparativos: Nº Fármaco Éster de aminoácido/aminoácido Alcohol inferior Disolventes

Abreviatura: Índice de

hidropatía

1
1: PTX Bn-Gly-Et -0,4 - EtOH/RO-W

2
2: PTX L-Arg-Et -4,5 - EtOH/RO-W

3
3: PTX Bnz-L-Arg-Et -4,5 - EtOH/RO-W

4
4: PTX L-Asp-2Me -3,5 - EtOH/RO-W

5
5: PTX GLy-Et -0,4 - EtOH/RO-W

6
6: PTX L-Ser-Et -0,5 - EtOH/RO-W

7
7: PTX L-Arg-Et -4,5 Glicerina EtOH/RO-W

8
8: PTX L-Asp-2Me -3,5 - EtOH/RO-W

9
9: PTX L-Ser-Et -0,8 Glicerina THF/EtOH/RO-W

10
10: PTX L-Ser-Et -0,8 - THF/EtOH/RO-W

11
11: PTX L-Ser-Et -0,8 - THF/EtOH/RO-W

12
12: PTX L-Ser-Et -0,8 - THF/AC/RO-W

13
13: PTX L-Ser-Et -0,8 - THF/EtOH/RO-W

14
14: PTX L-Ser-Et -0,8 - THF/EtOH/RO-W

15
15: PTX L-Ser-Et -0,8 - THF/EtOH/RO-W

C1: 16 PTX L-Ala-Et 1,8 - EtOH/RO-W

C2: 17 PTX L-Val-Me 4,2 - EtOH/RO-W

C3: 18 PTX L-Arg -4,5 - EtOH/RO-W

C4: 19 PTX - - - EtOH/RO-W

C5: 20 PTX L-Val-Me 4,2 - EtOH/RO-W

C6: 21 PTX L-Ser -0,8 - THF/EtOH/RO-W

[Medición de la cantidad de paclitaxel en el revestimiento sobre el balón]

Para los balones eluyentes de fármacos en los Ejemplos 1 a 15 y los Ejemplos comparativos C1 a C5, la cantidad de 5 paclitaxel en el revestimiento sobre el balón se midió mediante el siguiente procedimiento.

1. Procedimiento

El balón eluyente de fármacos preparado se sumergió en una solución de metanol, seguido de agitación mediante el uso de una máquina de agitación durante 10 minutos, de manera que se extrajo el paclitaxel en el revestimiento sobre el balón. La capacidad de absorción de la solución de metanol en la que se había extraído el paclitaxel se midió mediante

10 cromatografía líquida de alto rendimiento usando un absorctiómetro visible en el ultravioleta, y se determinó la cantidad de paclitaxel por cada balón ([μg/balón]). Además, a partir de la cantidad de paclitaxel determinada de esta manera y el área superficial del balón, se calculó la cantidad de paclitaxel por unidad de área ([μg/mm2]).

2. Resultados

Se obtuvieron los resultados expuestos en la Tabla 3. En la Tabla 3, 1 a 15 en la columna de "Ejemplos/Ejemplos Comparativos" son Ejemplos y C1 a C5 en la columna son Ejemplos comparativos. Además, en la Tabla 3, "Área superficial de un balón" representa la superficie del balón en estado expandido (unidad: mm2), "por cada" en "Cantidad de PTX sobre un balón" representa la cantidad de paclitaxel por cada balón (unidad: μg/balón) y "por unidad de área" en "Cantidad de PTX sobre un balón" representa la cantidad de paclitaxel por cada 1 mm2 del área superficial del balón (unidad: μg/mm2), respectivamente.

[Tabla 3]

Ejemplos / Ejemplos comparativos: Solución de revestimiento Área superficial de un balón Cantidad de PTS sobre un balón

Nº: [mm2] por cada [µg/balón] por unidad de área [µg/mm2]

1
1: 188,4 305,8 1,5

2
2: 188,4 278,3 1,5

3
3: 188,4 290,4 1,5

4
4: 188,4 342,5 1,8

5
5: 188,4 294,3 1,6

6
6: 188,4 285,4 1,5

7
7: 188,4 333,1 1,8

8
8: 188,4 597,2 3,2

9
9: 188,4 504,5 2,7

10
10: 188,4 560,2 3,0

11
11: 188,4 588,9 3,1

12
12: 188,4 489,2 2,6

13
13: 188,4 523,0 2,8

14
14: 188,4 653,2 3,5

15
15: 188,4 652,6 3,5

C1: 16 188,4 321,7 1,7

C2: 17 188,4 367,0 2,0

C3: 18 188,4 342,5 1,8

C4: 19 188,4 492,4 2,6

C5: 20 188,4 579,5 3,1

10 Tal como se muestra en la Tabla 3, en cada uno de los Ejemplos 1 a 15 y los Ejemplos comparativos C1 a C5, la cantidad de paclitaxel en el revestimiento sobre el balón era de aproximadamente 2 μg/mm2 (Ejemplos 1 a 7, Ejemplos comparativos C1 a C3) o de aproximadamente 3 μg/mm2 (Ejemplos 8 a 15, Ejemplos comparativos C4 y C5), lo que significa que podría proporcionarse una cantidad deseada de paclitaxel en el revestimiento sobre la superficie del balón.

[Evaluación de la durabilidad de la capa de revestimiento de fármaco mediante el uso de una imitación de vaso sanguíneo]

15 Con el fin de evaluar la cantidad de capa de revestimiento de fármaco que se separa desde el balón en el procedimiento

18 de suministro del balón a una parte afectada de una lesión, para los balones eluyentes de fármacos en los Ejemplos 1 a 7 y los Ejemplos comparativos C1 a C4, se llevó a cabo un ensayo de durabilidad de la capa de revestimiento de fármaco llevando a cabo una operación de administración usando una imitación de vaso sanguíneo y determinando la cantidad de paclitaxel que queda sobre el balón después de la administración.

1. Procedimiento

(1): Se preparó una imitación de vaso 1 sanguíneo hueco con un ángulo de 90 grados y se insertó y se pasó un catéter 2 guía (diámetro exterior: 5 Fr.) en y a través de la imitación de vaso 1 sanguíneo (véase la Fig. 1).

(2): El interior del catéter 2 guía se llenó con PBS calentado hasta 37ºC.

(3): El balón eluyente de fármacos fabricado (tamaño de 3,0 mm de diámetro y 20 mm de longitud cuando estaba expandido) se plegó mediante el uso de una máquina de embalaje.

(4): El catéter 3 de balón después del embalaje se insertó en el catéter guía lleno con PBS y se llevó a cabo una operación de suministro del balón 4 hacia una salida del catéter guía durante un minuto.

(5): Una vez suministrado al catéter guía, el balón se recuperó y la cantidad de paclitaxel que quedaba en el balón (cantidad de PTX restante) se determinó mediante cromatografía líquida. Además, a partir de la cantidad de paclitaxel en el revestimiento sobre el balón eluyente de fármacos (cantidad de PTX revestida sobre un balón) y la cantidad de PTX restante, se calculó la tasa restante de paclitaxel sobre el balón (tasas de PTX restante).

2. Resultados

Se obtuvieron los resultados expuestos en la Tabla 4. En la Tabla 4, 1 a 7 en la columna "Ejemplos/Ejemplos comparativos" son Ejemplos y C1 a C4 en la columna son Ejemplos comparativos. Además, en la Tabla 4, "Cantidad de PTX revestida sobre un balón" representa la cantidad de paclitaxel proporcionada en el revestimiento por cada balón eluyente de fármacos (unidad: μg/balón), "Cantidad de PTX que queda sobre un balón" representa la cantidad de paclitaxel restante por balón después de la operación de suministro (unidad: μg/balón), y "Tasas de PTX restantes sobre un balón" representa las tasas de paclitaxel que quedan sobre el balón después de la operación de suministro (unidad: % en masa).

Además, la Fig. 2 muestra un gráfico que representa las tasas de paclitaxel que quedan sobre el balón después de la operación de suministro del balón eluyente de fármacos en los Ejemplos 1 a 7 y los Ejemplos comparativos C1 a C4, en la evaluación de la durabilidad de la capa de revestimiento de fármaco usando la imitación de vaso sanguíneo. En la Fig. 2, el eje de abscisas representa los Ejemplos o los Ejemplos comparativos, en los que los números 1 a 7 significan los Ejemplos 1 a 7, respectivamente, y los números acompañados de letra C1 a C4 significan Ejemplos comparativos C1 a C4, respectivamente. Además, el eje de ordenadas representa la tasa restante de paclitaxel sobre el balón después de la operación de suministro (unidad: % en masa). "% en masa" significa "% en masa".

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30 [Tabla 4]

Ejemplos / Ejemplos: Cantidad de PTX revestido Cantidad de PTX restante Tasas de PTX restante sobre

comparativos: sobre un balón [μg/balón] sobre un balón [μg/balón] un balón [% en masa]

1: 308 284 93

2: 278 225 81

3: 290 209 72

4: 343 243 71

5: 294 212 72

6: 285 200 70

7: 333 257 77

C1: 322 106 33

C2: 367 187 51

C3: 343 171 50

C4: 492 227 46

En este sistema de evaluación, en el caso en el que la cantidad del fármaco que queda sobre el balón después de la operación de suministro es igual o superior al 60% en masa, la capacidad de retener el fármaco durante la operación de administración es buena y puede administrarse mucho fármaco a la parte afectada de una lesión. Cuando la cantidad es inferior al 60% en masa, por otra parte, gran parte del fármaco se separa durante la operación de suministro, lo cual no es deseable desde el punto de vista de la seguridad, también. En este caso, además, la cantidad de fármaco que puede administrarse a la parte afectada de una lesión es pequeña y, por lo tanto, no puede esperarse una transferencia satisfactoria del fármaco al tejido. Por consiguiente, en este sistema de evaluación, cuando la cantidad de paclitaxel que queda sobre el balón después de la operación de suministro es igual o superior al 60% en masa, puede considerarse que se asegura una buena capacidad para retener el fármaco durante el procedimiento de suministro.

Tal como se muestra en la Tabla 4, para los balones eluyentes de fármacos fabricados en los Ejemplos 1 a 7, la cantidad de paclitaxel que queda sobre el balón después de la operación de suministro era igual o superior al 60% en masa en base a la cantidad de revestimiento. Por otra parte, para los balones eluyentes de fármacos fabricados en los Ejemplos comparativos C1 a C4, la cantidad de paclitaxel que queda sobre el balón era igual o menor del 50% en masa. A partir de los resultados anteriores, se ha verificado que los compuestos de clorhidrato de éster de aminoácido que tienen un índice de hidrofobicidad de una cadena lateral de un aminoácido de cero o menor que cero que se usaron en los Ejemplos 1 a 7 aseguran un revestimiento uniforme con paclitaxel, mejoran la adhesión de paclitaxel al balón, y mejoran la capacidad de retener el fármaco durante la operación de suministro. Por otra parte, en los casos de los compuestos de clorhidrato de éster de aminoácido que tienen un índice de hidrofobicidad de una cadena lateral de un aminoácido superior a 1 y que tienen una hidrofobicidad comparativamente alta, era difícil mejorar la capacidad de retener el fármaco durante la operación de suministro. Además, tal como se muestra en el Ejemplo comparativo C3, en el caso de un aminoácido que tiene un índice de hidrofobicidad de una cadena lateral de cero o menor que cero pero que todavía no está esterificado, no pudo obtenerse un rendimiento de durabilidad de fármaco favorable.

[Evaluación de la transferibilidad de fármaco a tejido en arteria ilíaca de conejo]

Para los balones eluyentes de fármacos en el Ejemplo 8 y los Ejemplos comparativos C5 y C6, la capacidad de transferencia de paclitaxel al tejido de los vasos sanguíneos después de una hora desde la expansión del balón en una arteria ilíaca de conejo se evaluó mediante el siguiente procedimiento.

1. Procedimiento

(1): Se insertó un alambre guía en una arteria ilíaca derecha o una arteria ilíaca izquierda de un conejo bajo observación radioscópica. A continuación, el balón eluyente de fármacos (que tiene una parte expansible dimensionada para tener 3,0 mm de diámetro y 20 mm de longitud cuando está dilatado) se transfirió a lo largo del alambre guía a la arteria ilíaca.

(2): El balón se expandió a 709,2 kPa durante un minuto. Inmediatamente después, el balón se retiró. 20

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(2): Tras insertar un alambre guía en una aorta abdominal de un conejo bajo observación radioscópica, se extrajo un catéter guía mientras se mantenía la posición del alambre guía. A continuación, el balón eluyente de fármacos (que tenía una parte expansible dimensionada para tener 3,0 mm de diámetro y 20 mm de longitud cuando estaba expandido) con el stent premontado sobre el mismo se transfirió a lo largo del alambre guía a la aorta abdominal.

(3): El balón se expandió a 709, kPa durante un minuto. Inmediatamente después, el balón se retiró.

(4): Después de una hora y después de 24 horas desde la expansión del balón, se tomaron muestras de un vaso sanguíneo (un intervalo de aproximadamente 3,5 cm desde la ramificación).

(5): Se añadió metanol a las muestras de vaso sanguíneo obtenidas de esta manera, seguido de homogeneización, para obtener un homogeneizado de tejido.

(6): El homogeneizado de tejido se analizó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento para determinar la cantidad de paclitaxel contenida en el tejido (la cantidad de paclitaxel por cada 1 g de tejido) después de una hora y después de 24 horas desde la expansión del balón. Además, a partir de la cantidad de paclitaxel presente en el revestimiento sobre el balón eluyente de fármacos y las cantidades de paclitaxel contenidas en el tejido después de una hora y después de 24 horas desde la expansión del balón, se calcularon las tasas de transferencia de paclitaxel a tejido (tasas de PTX transferido al tejido) después de una hora y después de 24 horas desde la expansión del balón, y la tasa que quedaba (tasa de PTX que quedaba sobre un balón) se calculó a partir de la cantidad de paclitaxel que quedaba sobre el balón.

2. Resultados

Se obtuvieron los resultados expuestos en la Tabla 6. En la Tabla 6, 9 y 10 en la columna "Ejemplos" son Ejemplos. Además, en la Tabla 6, "Cantidad de PTX contenida en tejido" representa la cantidad de paclitaxel contenida en 1 g de tejido de vaso sanguíneo (unidad: μg/g de tejido), "Tasas de PTX transferidas al tejido" representa las tasas de paclitaxel transferidas desde el revestimiento sobre el balón al tejido de vaso sanguíneo (unidad: % en masa), y "Tasas de PTX que quedan sobre un balón" representan las tasas de paclitaxel que quedan sobre el balón (unidad: % en masa). Además, "1H" y "24H" en las columnas "Cantidad de PTX contenida en tejido" y "Tasas de PTX transferidas al tejido" significan una hora después de la expansión del lumen del vaso sanguíneo y 24 horas después de la expansión del lumen del vaso sanguíneo, respectivamente.

La Fig. 4 muestra un gráfico que representa la cantidad de paclitaxel que queda en el tejido de vaso sanguíneo después de una hora y después de 24 horas desde la expansión del lumen del vaso sanguíneo en los Ejemplos 9 y 10, en la evaluación de la retención de fármaco en el tejido en una aorta abdominal de conejo. En la Fig. 4, el eje de abscisas representa Ejemplos, en los que los números 9 y 10 significan Ejemplos 9 y 10, respectivamente. El eje de ordenadas representa la cantidad de paclitaxel contenida en 1 g de tejido de vaso sanguíneo (unidad: μg/g de tejido). En la leyenda, "1H" y "24H" significan una hora después de la expansión del lumen del vaso sanguíneo y 24 horas después de la expansión del lumen del vaso sanguíneo, respectivamente. "μg/g tejido" significa "microgramos por cada gramo de tejido."

[Tabla 6]

Ejemplos: Cantidad de PTX contenida Tasas de PTX transferido al Tasas de PTX que quedan

en el tejido [μg/g de tejido] 1H 24H: tejido [% en masa] 1H 24H sobre un balón [% en masa]

9: 945,0 1.106,1 5,6 5,1 10,4

10: 1.126,4 13.311,9 4,9 7,1 8,2

Tal como se muestra en la Tabla 6, en los Ejemplos 9 y 10, las cantidades de paclitaxel contenidas en el tejido de vaso sanguíneo después de una hora y después de 24 horas desde la expansión del vaso sanguíneo tenían valores aproximadamente iguales, lo que sugiere que la cantidad de paclitaxel en el tejido de vaso sanguíneo no se atenúa en gran medida con el lapso de tiempo. A partir de los resultados anteriores, se ha verificado que una capa de revestimiento de fármaco que contiene un clorhidrato de éster de aminoácido que tiene un índice de hidrofobicidad de una cadena lateral de un aminoácido de cero o menor que cero (específicamente, clorhidrato de éster etílico de L-serina, que tiene un índice de hidrofobicidad de una cadena lateral de un aminoácido de -0,8) y paclitaxel asegura que se retiene una cantidad suficiente del fármaco en el tejido durante un largo período de tiempo, después de la transferencia del fármaco al tejido. Cuando la capa de revestimiento de fármaco contiene glicerina, puede obtenerse también una retención suficiente de fármaco en el tejido.

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[Evaluación de la efectividad en la arteria coronaria de cerdo]

Para los balones eluyentes de fármacos en los Ejemplos 9 a 11 y el Ejemplo comparativo C6, así como el balón sin revestimiento de fármaco en el Ejemplo comparativo C7, se evaluó la efectividad en una arteria coronaria de cerdo mediante el siguiente procedimiento.

1. Procedimiento

(1): Se insertó un catéter guía a través de una vaina de 8 Fr. Junto con un alambre guía, y se guió a los orificios de las arterias coronarias izquierda y derecha de un cerdo bajo observación radioscópica.

(2): Se aplicó una angiografía a cada arteria coronaria (arteria coronaria: arteria coronaria descendente anterior izquierda (LAD), arteria coronaria derecha (RCA), arteria coronaria circunfleja izquierda (LCX)) y el diámetro del vaso sanguíneo de la arteria coronaria obtenido mediante la angiografía se midió mediante un software QCA.

(3): Se seleccionó una parte donde el diámetro del stent es 1,2 veces el diámetro del vaso sanguíneo y el diámetro del balón eluyente de fármacos es 1,3 veces el diámetro del vaso sanguíneo, y se llevaron a cabo operaciones desde una operación de colocación del stent.

(4): El stent (tamaño de stent de 3 mm de diámetro y 15 mm de longitud) se expandió hasta 1,2 veces en tamaño en la arteria coronaria seleccionada durante 30 segundos y, a continuación, se retiró un catéter de balón para colocar el catéter permanente. En el sitio del catéter permanente, el balón eluyente de fármacos (balón dimensionado para tener 3 mm de diámetro y 20 mm de longitud) se expandió hasta un diámetro de 1,3 veces el diámetro del vaso sanguíneo durante un minuto y, a continuación, se extrajo el catéter.

(5): Una vez finalizada la expansión del balón eluyente de fármacos, se extrajeron el catéter guía y la vaina, y el lado central de la arteria carótida se ligó. A continuación, en una abertura externa de la herida de una parte cervical, los músculos diseccionados se suturaron con una sutura quirúrgica, y las pieles se suturaron con una grapadora de sutura de piel.

(6): Después de 28 días desde la expansión del balón, se realizó la autopsia. En el momento de la autopsia, se realizó una angiografía coronaria, mediante la cual se comprobó la permeabilidad (tasa de estenosis) en el sitio del catéter permanente, y se midió el diámetro del vaso sanguíneo. La tasa de estenosis (%) se calculó a partir del diámetro medio del vaso sanguíneo inmediatamente después de la expansión del balón y el diámetro medio del vaso sanguíneo después de 28 días.

2. Resultados

Se obtuvieron los resultados expuestos en la Tabla 7. En la Tabla 7, 9 a 11 en la columna "Ejemplos/Ejemplos comparativos" son Ejemplos, y C6 y C7 en la columna son Ejemplos comparativos.

La Fig. 5 muestra un gráfico que representa la tasa de estenosis del vaso sanguíneo en los Ejemplos 9 a 11 y los Ejemplos comparativos C6 y C7, en la evaluación de la efectividad en una arteria coronaria de cerdo. En la Fig. 5, el eje de abscisas representa Ejemplos o Ejemplos comparativos, en los que los números 9 a 11 significan Ejemplos 9 a 11, respectivamente, mientras que los números acompañados por letra C6 y C7 significan Ejemplos comparativos C6 y C7, respectivamente. Además, el eje de ordenadas representa la tasa de estenosis del vaso sanguíneo (unidad: %).

[Tabla 7]

Ejemplos/Ejemplos comparativos: Tasa de estenosis [%] S.D.

9 10 11 C6 C7: 16,1 6,5 7,3 17,1 35,0 6,88 10,82 2,68 5,48 14,28

La tasa de estenosis de un vaso sanguíneo tratado con el balón no revestido con fármaco preparado como un control no tratado con fármaco en el Ejemplo comparativo C7 fue del 35,0%. Además, la tasa de estenosis de un vaso sanguíneo tratado con el balón eluyente de fármacos comercializado (IN.PACT) preparado en el Ejemplo comparativo C6 fue del

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Claims

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