CN1552448A - 脱水穿心莲内酯环糊精包合物、制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种脱水穿心莲内酯环糊精包合物、制剂及制备方法，脱水穿心莲内酯与环糊精或其衍生物(如β－环糊精、羟丙基－β－环糊精等)制成脱水穿心莲内酯环糊精包合物，解决了脱水穿心莲内酯的水溶性问题，稳定性大大提高，避免了吐温－80对机体的毒性，它可制备成各种制剂，如各种口服制剂、栓剂、喷雾剂、注射剂等，所制成的制剂具有水溶性好、稳定性强、疗效好、副作用小的优点。

Description

脱水穿心莲内酯环糊精包合物、制剂及制备方法

                              技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切在说是利用环糊精或其衍生物与脱水穿心莲内酯形成包合物或通过加入环糊精或其衍生物来提高脱水穿心莲内酯在水中的溶解度、稳定性，从而制成环糊精包合物及其制剂。

                              背景技术

脱水穿心莲内酯是从爵床科植物穿心莲全草中提取分离的有效单体，具有解热、抗炎、促进肾上腺皮质功能及镇静作用，可促进中性粒细胞、巨噬细胞吞噬能力，提高血清溶菌酶含量等作用，用于病毒性肺炎、婴幼儿痢疾、胆道感染、泌尿道感染等，疗效显著，副作用少，是穿心莲所含内酯化合物中作用最强的一个，是一种极有前途的药物，具有极大的开发价值。

脱水穿心莲内酯几乎不溶于水，在制备针剂时对其结构进行修饰引进亲水基团，增加其水溶性。目前脱水穿心莲内酯已有的制剂穿琥宁注射液、注射用穿琥宁采用脱水穿心莲琥珀酸半酯单钾盐为原料，注射用炎琥宁采用脱水穿心莲琥珀酸半酯钾钠盐为原料，其静脉滴注时，必须经过稀释，操作麻烦，并容易造成药液污染和医疗差错，影响用药质量和患者安全。而穿琥宁不够稳定，制成输液有一定的困难，目前已有的穿心莲口服制剂如穿心莲片、穿心莲内酯片、复合穿心莲内酯片、炎琥宁片等临床疗效显著，若将其活性最强的脱水穿心莲内酯制成口服制剂，疗效必然更加显著。因此我们运用现代制药技术，采用新型包合材料环糊精或其衍生物将其包合形成环糊精包合物并制成相应的剂型，为临床提供安全、稳定、疗效显著的药物，造福百姓，这对继承和发扬祖国医药遗产具有重大意义。

                              发明内容

本发明的目的是提供一种脱水穿心莲内酯环糊精包合物及其制剂，它具有吸收好、生物利用度高、疗效高、副作用小的特点。

本发明选择环糊精或其衍生物，如羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、碘酸基-β-环糊精、由其它植物提取或人工合成的葡萄糖苷-β-环糊精等作为包合材料，将脱水穿心莲内酯制成环糊精包合物。

本发明所述的脱水穿心莲内酯环糊精包合物，脱水穿心莲内酯与环糊精或其衍生物的重量比为：1∶1-200范围中的任何一种比例。

本发明中脱水穿心莲内酯包合物的制备方法可采用溶剂法、研磨法、超声法、冷冻干燥法、喷雾干燥法等中的任何一种。

本发明脱水穿心莲内酯包合物的制备：脱水穿心莲内酯可用适宜的溶剂溶解后加入进行包合，也可直接加入。所用的溶剂可以为乙醇、丙酯、氯仿等。

本发明所制成脱水穿心莲内酯环糊精包合物可制备成各种剂型，如口服制剂(包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、合剂、滴丸剂等)，注射剂(包括注射液、无菌粉针或冻干粉针及输液等)，还可制成栓剂、喷雾剂等。

本发明所说的口服制剂可以为常规制剂，也可以是缓释制剂/控释制剂。

本发明所述的“注射剂”中，可以含有抗氧剂，抗氧剂为氮气、二氧化碳气、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、半胱氨酸等。

本发明所述的“注射剂”中，可以含有3-20％的赋形剂。

本发明所说的“注射剂”可采用脱水穿心莲内酯羟丙基-β-环糊精包合物等包合物。

本发明所说的“注射液”主要含有脱水穿心莲内酯环糊精包合物、注射用水。

本发明所说的“冻干粉针”主要含有脱水穿心莲内酯环糊精包合物以及支持剂或赋形剂，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”等一种或几种混合使用，通过冷冻干燥而得。

本发明所说的“无菌粉针”主要含有脱水穿心莲内酯环糊精包合物以及适当支持剂或赋形剂，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”等一种或几种混合使用，通过“冷冻干燥”或“喷雾干燥”得到的粉末进行无菌分装而得。

本发明所说的“输液”主要含有脱水穿心莲内酯环糊精包合物、注射用水及适量的等渗调节物，如氯化钠、葡萄糖和其他药剂学上的可接受的等渗调节物，经制备而得。

本发明解决了脱水穿心莲内酯的水溶性问题，稳定性大大提高。本发明的脱水穿心莲内酯包合物可用于制成各种制剂，具有高效的优点，所制成的口服制剂可以为常规/缓释/控释制剂，所制成的注射剂具有无有机溶媒、无吐温-80等增溶剂，避免了吐温-80耐机体的毒性，单位体积中药物含量高、疗效好、毒副作用低的优点。

                              具体实施

实施例1：脱水穿心莲内酯β-环糊精包合物的制备：按上述比例量称取脱水穿心莲内酯、β-环糊精；取β-环糊精加入适量水，加热，制成饱和溶，在一定速度搅拌/超声下，缓缓滴加脱水穿心莲内酯热乙醇溶液/脱水穿心莲内酯直接加入上述溶中，停止加热，继续搅拌/超声至规定时间，冷藏24小时，抽滤，洗涤，沉淀物低温干燥，即得。

实施例2：脱水穿心莲内酯羟丙基-β-环糊精包合物的制备：按上述比例量称取脱水穿心莲内酯、羟丙基-β-环糊精；羟丙基-β-环糊精用适量水搅拌溶解后，另取脱水穿心内莲用适量乙醇溶解滴加入上述溶液中，继续搅拌/超声至规定时间，用0.45μ的薄膜过滤后再用0.22μ的薄膜过滤，所得的溶液经真空干燥/喷雾干燥/冷冻干燥后，得白色粉末，即脱水穿心莲内酯羟丙基-β-环糊精包合物。

实施例3：脱水穿心莲内酯羟乙基-β-环糊精包合物的制备：按上述比例量称取脱水穿心莲内酯、羟乙基-β-环糊精；羟乙基-β-环糊精用适量水搅拌溶解后，另取脱水穿心内莲用适量乙醇溶解滴加入上述溶液中，继续搅拌/超声至规定时间，用0.45μ的薄膜过滤后再用0.22μ的薄膜过滤，所得的溶液经真空干燥/喷雾干燥/冷冻干燥后，得白色粉末，即脱水穿心莲内酯羟乙基-β-环糊精包合物。

实施例4：取适量脱水穿心莲内酯环糊精包合物与适量的辅料混匀制粒压片，得各种脱水穿心莲内酯片。选用不同的材料制粒后混匀压片，可得缓释/控释片。

实施例5：取适量脱水穿心莲内酯环糊精包合物与适量辅料混匀，直接制粒/制成微丸后，装胶囊，即得胶囊。将所制成的微丸以不同的包衣材料进行包衣后，混匀，装胶囊，即得缓释/控释胶囊。

实施例6：取适量脱水穿心莲内酯环糊精包合物与适量的基质混匀制成栓剂。

实施例7：取适量脱水穿心莲内酯羟丙基-β-环糊精包合物溶于注射用水中，加入适量乳糖和0.1-0.2％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤脱炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装于西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针。

实施例8：取适量脱水穿心莲内酯羟丙基-β-环糊精包合物溶于注射用水中，加入适量甘露醇和0.1-0.2％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤除炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装于西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针。

实施例9：取适量脱水穿心莲内酯羟丙基-β-环糊精包合物溶于注射用水中，加入0.1-0.2％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤除炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装，流通蒸汽灭菌30分钟，得注射液。

实施例10：取适量脱水穿心莲内酯羟丙基-β-环粗精包合物溶于注射用水中，加入适量注射用葡萄糖和0.1-0.3％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤除炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装于输液瓶中，115℃灭菌30分钟，得脱水穿心莲内酯葡萄糖注射液。

实施例11：取适量脱水穿心莲内酯羟丙基-β-环糊精包合物溶于注射用水中，加入适量注射用氯化钠和0.1-0.3％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤除炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装于输液瓶中，115℃灭菌30分钟，得脱水穿心莲内酯氯化钠注射液。

Claims (10)

1.一种脱水穿心莲内酯环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：利用环糊精以及其衍生物(β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精、由其它植物提取/人工合成的葡萄糖基-β-环糊精)与脱水穿心莲内酯形成包合物制备脱水穿心莲内酯环糊精包合物，来提高脱水穿心莲内酯在水中的溶解度和稳定性，并制成口服制剂、栓剂、喷雾剂、注射剂各种制剂。

2.根据权利要求1所述的脱水穿心莲内酯环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所用的“环糊精/其衍生物”与“脱水穿心莲内酯”的重量比为1-200∶1中的任何一种。

3.根据权利要求1所述的脱水穿心莲内酯环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所说的口服制剂包括片剂、丸剂、合剂、滴丸剂、胶囊剂，可以为常规制剂，也可以为缓释/控释制剂；所说的注射剂包括注射液、冻干粉针、无菌粉针、输液。

4.根据权利要求1、3所述的脱水穿心莲内酯环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所说的“注射液”主要含有脱水穿心莲内酯环糊精包合物和注射用水。

5.根据权利要求1、3所述的脱水穿心莲内酯环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所说的“冻干粉针”主要含有脱水穿心莲内酯环糊精包合物、适当支持剂/赋形剂，通过冷冻干燥而得。

6.根据权利要求1、3所述的脱水穿心莲内酯环糊精包合物及其制剂，其特征在于：所说的“无菌粉针”主要含有脱水穿心莲内酯环糊精包合物、适当支持剂/赋形剂，通过冷冻干燥/喷雾干燥得到的粉末进行无菌分装而得。

7.根据权利要求1、3所述的脱水穿心莲内酯环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所说的“输液”主要含有脱水穿心莲内酯环糊精包合物、注射用水、适量的等渗调节物(如氯化钠、葡萄糖和其他药剂学上可接受的等渗调节物)。

8.根据权利要求1所述的脱水穿心莲内酯环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所说的脱水穿心莲内酯环糊精包合物的制备可采用溶剂法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、超声法的任何一种。

9.根据权利要求1所述的脱水穿心莲内酯环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所说的注射剂中，可以含有抗氧剂(如氮气、二氧化碳气、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、半胱氨酸)。

10.根据权利要求1所述的脱水穿心莲内酯环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所说的注射剂中，可以含有3-20％的赋形剂(如甘露醇、乳糖、右旋糖苷、山梨醇一种/几种混合使用)。