CN1545526A - 涂覆除白细胞的过滤器原材料用聚合物以及过滤器材料 - Google Patents
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Abstract
本发明提供除白细胞能力高的除白细胞过滤器原材料涂覆用聚合物,还提供一种可以从含有白细胞和血小板的血液制剂中同时高效地除白细胞和血小板二者的过滤器材料。通过由来自疏水性聚合性单体的单元、来自含有碱性含氮部分的聚合性单体的单元和来自含有质子性中性亲水性部分的聚合性单体的单元构成的除白细胞的过滤器原材料涂覆用聚合物,可以实现本发明。
Description
技术领域
本发明涉及除白细胞的过滤器原材料涂覆用聚合物,以及表面含有该新的聚合物的除白细胞的过滤器材料。本发明特别涉及适合用于对从输血用血液制剂高效除去成为输血时副作用的原因的混入白细胞的过滤器进行涂覆的聚合物,以及表面含有该新的聚合物的除白细胞的过滤器材料。另外本发明还涉及到可以同时高效除去成为输血时副作用的原因的白细胞和血小板的过滤器材料。
背景技术
近年来,在输血领域,逐渐地进行在除去血液制剂中含有的混入白细胞后输血,即所谓的进行除白细胞输血。这是由于人们已经明白伴随着输血引起的头痛、恶心、畏寒、非溶血性发热反应等副作用,以及对受血者造成深刻影响的同种抗原致敏、输血后移植片对宿主疾病(GVHD)、病毒感染等严重的副作用原因主要是混入到输血用血液制剂的白细胞引起的。
从血液制剂除白细胞的方法大致有利用血液成分的比重差别的离心分离法,以及以纤维原料和具有连续气孔的多孔材料作为过滤器材料的过滤法两种,但由于除白细胞能力高、操作简便、花费低等理由,过滤法被广泛使用。
然而,近来,随着除白细胞输血的重要性的认识提高,为了防止上述的严重副作用,人们期待着除白细胞能力更高的过滤器。
另外人们都清楚频繁输血时,血小板也会产生抗体,为了抑制抗血小板抗体的生成,也希望除去血小板。就以往方法来说,尝试过通过将用于捕捉血小板的过滤器原材料的纤维间距离变窄的方法将过滤器的孔径变小,同时除白细胞和血小板。但是,如果过滤器的孔径变小,血液等的过滤速度变低,产生了除白细胞、血小板需要的时间长的问题,所以人们在寻求利用过滤器的孔径变小以外的方法在除去白细胞的同时也高效率地除去血小板的手段。
为了使除白细胞过滤器的除白细胞能力卓越,有必要考虑过滤器材料的物理因素和化学因素。
所谓物理因素由于涉及到过滤器原材料的物理构造,所以就无纺布等纤维状介质来说,比表面积或纤维直径、空隙率或松密度、厚度相当于物理因素,在具有连续孔的多孔材料的场合下,孔径、气孔率、厚度等相当于物理因素。一般来说,人们清楚过滤器原材料的物理因素对过滤器材料的除白细胞能力贡献大,可以通过使用比表面积高的原料、具体来说使用纤维直径细的极细纤维,提高充填密度,或将孔径做小使除白细胞能力提高。
而所谓化学因素相当于为了提高与白细胞的亲和性,为了改善湿润性使聚合物等保持在过滤器原材料上的表面改性和表面加工等。一般如果使血液接触各种各样的高分子,由于材料表面不同在有无血栓发生、有无细胞活化上会出现差别。该差别的理由虽然还没有阐明,但人们认为是由血液中含有的细胞和使用的材料表面的复杂的相互作用引起的(《医疗用高分子材料》,医用高分子材料编辑委员会编,1981,学会出版中心)。
如果从亲水性、疏水性观点对改性和加工的材料表面进行分类,一般来说,具有亲水性表面的高分子材料表面与血液的表面能小,由于蛋白质和血液细胞的相互作用变小,有抑制血栓形成和细胞形态变化的倾向(《生物材料科学》第2集,135,1982,南江堂)。由于这一原因,处理血液的过滤器材料,对过滤器原材料进行亲水化处理是有效的,通过接枝聚合或涂覆等将亲水性单体或聚合物导入过滤器原材料表面作为众所周知的技术已为人们所知。
在WO87/05812(特公平6-51060号公报)公开了在表面含有非离子性亲水基团和碱性含氮官能团,该周围表面部分中的碱性氮原子的含量为0.2~4.0重量%的过滤器,记载了血小板损失少地高效除去白细胞。与以外众所周知的没有涂覆的过滤器相比(例如,特公平2-13587号公报),除白细胞性能好。另外在EP0606646(KR129767,特开平6-246862号公报)中报道了表面含有碱性官能团和非离子性亲水性基团,该表面含有的碱性官能团与非离子性亲水基团的摩尔比处于0.6~6范围内,碱性官能团为5×10-5~0.1meq/m2的具有除白细胞性能的过滤器。
而当导入非离子性亲水基团的同时,高密度地将二甲氨基、二乙氨基、季铵盐等正电荷官能团导入材料表面时,看到血液制剂中的细胞、特别是红细胞开始吸附于材料表面,争夺白细胞吸附位置,妨碍除白细胞能力的提高的倾向。即,利用以往的通过正电荷官能团进行的表面修饰技术中,白细胞和红细胞的吸附选择性小,很难给出高的除白细胞能力。而要想使除血小板能力提高,提高正电荷官能团密度,引起血小板形态变化等活化而不优选,不能同时用作除白细胞和血小板的过滤器材料的涂覆材料。
在WO89/03717(特表平3-502094号公报)报道了通过接枝二羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)和丙烯酸甲酯(MA)或甲基丙烯酸甲酯(MMA),改变他们的比例,做成临界湿润表面张力(CWST)为53~90dyn/cm的多孔纤维网,使用该纤维网的过滤器。但对于有效除血小板不合适。
作为用于同时有效除白细胞和除血小板的发明,在特开2000-197814号公报中报道了作为该技术上完成手段的含有季铵盐的亲水性涂覆材料。然而还不能说这些过滤器除白细胞能力和除血小板能力充分,另外通过使用季铵盐,亲水性迅速上升,从技术上虽然已经达到了超过WO89/03717(特表平3-502094号公报)的CWST,但为了降低溶出需要涂覆后的清洗工序。
另外作为用于同时有效除白细胞和除血小板的发明,在USP5498336(EP500472、专利第3124565号,特开平6-142196号、专利第3273061号公报)报道了涉及到例如含有或结合带有象氨基那样的正电性官能团的物质的表面ζ电位为正的多孔过滤器材料、以及与该多孔过滤材料的ζ电位,通过将血液入口侧的主过滤器定为负,而出口侧主过滤器定为正,避免被白细胞、血小板堵塞的手段。然而,如果为了提高白细胞吸附能力提高ζ电位,通常的倾向是不仅看到白细胞和血小板吸附,也看到有红细胞吸附,处理压力上升,看到过滤器的除白细胞能力随时间推移而降低的缺点。另外为了避免过滤器的压力上升,提到在上层配置ζ电位为负的主过滤器材料等对策,以抑制上层的白细胞和血小板吸附为目标,虽然可以达到抑制整个处理时间的压力、降低白细胞的泄漏,但还不能说除白细胞和除血小板的能力充分。
另外在特开平7-25776号公报中报道了通过将含有疏水性部分和聚环氧乙烷链二者的聚合物涂覆在过滤器材料表面,在维持高的血小板通过性和除白细胞能力的同时,能够有选择除去白细胞的溶出物少的过滤器材料。在同一公报中例举了在含有疏水性部分的聚合性单体和聚环氧乙烷链上再含有碱性含氮官能团的除白细胞用涂覆用聚合物,但疏水性的导入是用于降低溶出物,聚环氧乙烷链的导入是用于使血小板的通过性上升,与使高白细胞除去能力和高血小板除去能力并存的本发明在用途上不同。
发明内容
本发明的课题在于,提供从含有白细胞的血液制剂中除白细胞时每单位面积的除白细胞能力好的除白细胞过滤器材料涂覆用聚合物。另外本发明课题还提供使用该聚合物的过滤装置体积小型、可以减少残留在过滤器内的有用成分的损失,由于红细胞吸附和一定流速引起的压力上升以及在落差处理时,看不到由于红细胞吸附引起的处理时间延长的除白细胞用过滤器材料。另外本发明还提供能够从含有白细胞和血小板的血液制剂同时高效除白细胞和血小板的过滤器材料。
本发明人等推测如果在具有高白细胞亲和性的同时又能抑制与红细胞的相互作用,有可能有比以往除白细胞性能更好的过滤器原材料涂覆用聚合物以及过滤器材料,努力进行了开发对白细胞和红细胞选择性好的除白细胞过滤器原材料涂覆用聚合物以及过滤器材料。结果发现,由来自疏水性聚合性单体的单元和来自含有碱性含氮部分的聚合性单体的单元和来自含有质子性中性亲水性部分的聚合性单体的单元构成的除白细胞过滤器原材料涂覆用聚合物既具有高白细胞亲和性又能抑制与红细胞的相互作用,直至完成本发明。另外本发明人等确认能够提供通过在过滤器原材料表面存在上述聚合物,红细胞吸附非常少,能够有选择地、而且高密度地吸附白细胞的除白细胞过滤器材料,直至完成本发明。
另外,利用上述过滤器材料,在对全血制剂、除去多血小板血浆后进行调整的红细胞制剂、缺血小板血浆以及除去浅黄色包衣层的红细胞制剂等的制剂(以下,常常将包含全部这些制剂的制剂简单称为“制剂”)进行处理时,可以做到既具有除高白细胞能力,而且过滤装置小型化,可以减少残留在过滤器内的有用成分的损失,另外发现由于红细胞吸附,一定流速处理时引起压力上升以及在落差处理时,处理时间并没有延长。
另外,本发明人等为了开发除白细胞和血小板非常优秀的除白细胞和血小板的过滤器进行了努力研究。结果发现,由来自疏水性聚合性单体的单元和来自含有碱性含氮官能团部分的聚合性单体的单元和来自含有质子性中性亲水性部分的聚合性单体的单元构成的聚合物的各个单元以特定的组成比例、以及特定的存在量存在于过滤器表面的过滤器材料能够解决上升问题。
另外,在利用上述过滤器材料处理全血制剂时,确认具有高的除白细胞能力和高的除血小板能力,另外在对除去多血小板血浆后进行调整的红细胞制剂或血浆以及除去浅黄色包衣层的红细胞制剂等制剂进行处理时,具有高的除白细胞能力,直至完成本发明。
就是说,本发明涉及到以下的内容。
1.由来自疏水性聚合性单体的单元、来自含有碱性含氮部分的聚合性单体的单元和来自含有质子性中性亲水性部分的聚合性单体的单元构成的涂覆除白细胞的过滤器原材料用聚合物。
2.第1项记载的除白细胞的过滤器原材料涂覆用聚合物,其特征在于,聚合物是乙烯系聚合物。
3.第1或2项记载的除白细胞的过滤器原材料涂覆用聚合物,聚合物是由丙烯酸衍生物和/或甲基丙烯酸衍生物构成的聚合性单体构成的。
4.第1至3的任一项记载的除白细胞的过滤器原材料涂覆用聚合物,碱性含氮部分是叔氨基。
5.第1至4的任一项记载的除白细胞的过滤器原材料涂覆用聚合物,质子性中性亲水性部分是羟基。
6.第1至5的任一项记载的除白细胞的过滤器原材料涂覆用聚合物,其特征在于,构成聚合物的各单元的组成如下:来自疏水性单体的单元为3mol%以上50mol%以下,来自含有碱性含氮部分的聚合性单体的单元为1mol%以上40mol%以下,其余部分为来自含有质子性中性亲水性部分的聚合性单体的单元。
7.除白细胞用过滤器材料,其特征在于,在过滤器原材料表面的至少一部分中存在第1~6的任一项记载的聚合物。
8.第7项记载的除白细胞用过滤器材料,其特征在于,过滤器原材料是纤维状介质或海绵状构造物。
9.第8项记载的除白细胞用过滤器材料,其特征在于,过滤器原材料是无纺布。
10.第8或9项记载的除白细胞用过滤器材料,其特征在于,过滤器原材料比表面积在1.0m2/g以上、空隙率在70%以上。
11.除白细胞和血小板用过滤器材料,其特征在于,在过滤器原材料表面的至少一部分保持来自疏水性聚合性单体的单元为5mol%以上45mol%以下,来自含有碱性含氮部分的聚合性单体的单元为1mol%以上15mol%以下,其余部分为来自含有质子性中性亲水性部分的聚合性单体的单元,而且过滤器材料表面每单位体积的聚合物的存在量在0.6mg/m2以上,83mg/m2以下。
12.第11项记载的除白细胞和血小板用过滤器材料,聚合物是乙烯系聚合物。
13.第11或12项记载的除白细胞和血小板用过滤器材料,聚合物是由丙烯酸衍生物和/或甲基丙烯酸衍生物构成的聚合性单体构成的。
14.第11~13的任一项记载的除白细胞和血小板用过滤器材料,碱性含氮部分是叔氨基。
15.第11~14的任一项记载的除白细胞和血小板用过滤器材料,质子性中性亲水性部分是羟基。
16.第11~15的任一项记载的除白细胞和血小板用过滤器材料,其特征在于,过滤器原材料是纤维状介质或海绵状构造物。
17.第16项记载的除白细胞和血小板用过滤器材料,其特征在于,过滤器原材料是无纺布。
18.第16或17项记载的除白细胞和血小板用过滤器材料,其特征在于,过滤器原材料比表面积在1.0m2/g以上、空隙率在70%以上。
具体实施方式
本发明中所谓的聚合物是由来自疏水性聚合性单体的单元和来自含有碱性含氮部分的聚合性单体的单元和来自含有质子性中性亲水性部分的聚合性单体的单元构成的除白细胞的过滤器原材料涂覆用聚合物。
本发明中所谓的疏水性聚合性单体是对水的亲和性非常低的聚合性单体,而且分子内不含有碱性含氮部分,也不含有质子性中性亲水性部分的单体。
本发明中所谓的“单元”是聚合物分子中来自各个聚合性单体的重复最小单位。举个单元的例子,当单个双键打开,进行加成聚合时,作为CH2=CXY(X:H或H以外的取代基团;Y:X以外的取代基团)的乙烯基化合物的聚合性单体的单元,重复的最小单位为-(CH2-CXY)-。通过缩聚合成聚合物的例子,可举出如:AB从聚合物的前体A-(R)-B(R:聚合不脱离的部分,A、B:缩聚反应脱离部分)脱离后聚合时的重复最小单位为-(R)-作为单元。
本发明中所谓的疏水性单体指的是对20℃的水的溶解度为12(g/水100g)以下的聚合性单体。如果溶解度超过12(g/水100g),存在不能得到象本发明中得到的那样高的除白细胞能力的倾向,所以不优选。作为更优选的范围,溶解度在2(g/水100g)以下。
溶解度的测定,当聚合性单体为固体时,可以通过露点法、热分析法、测定溶液的电动势或电导度的电方法,气相色谱分析法、示踪法等众所周知的测定方法进行测定。聚合性单体为液体时,可以用与固体测定同样的方法进行测定,还可以用容量法、光散射法、蒸气压法等众所周知的方法进行测定。另外作为更简便的方法,当聚合性单体与水相比其沸点十分高时,也可以使用使水从聚合性单体的饱和水溶液中蒸发,对残存的重量进行测定的方法。
作为疏水性聚合性单体,具体来说,从得到容易程度、处理方面出发,可举出如苯乙烯、甲基苯乙烯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、苯基丙烯酸酯、苯基甲基丙烯酸酯、乙基己基丙烯酸酯、乙基己基甲基丙烯酸酯、三氯乙基丙烯酸酯、三氯乙基甲基丙烯酸酯等丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯,戊烯、己烯、庚烯、辛烯等的链烯类,聚硅氧烷和硅氧烷等有机硅化合物,乙烯的氢原子置换成1个以上的氟原子后的有机氟聚合性单体等,但疏水性聚合性单体并不限定于上述物质。其中由于单体容易获得、容易操作等理由优选通过加成聚合(乙烯基聚合)得到的乙烯系聚合物的聚合性部分是乙烯基的单体。其中,作为疏水性聚合性单体,更优选丙烯酸衍生物或甲基丙烯酸衍生物。作为疏水性聚合性单体,最优选丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。
含有碱性含氮官能团的材料据报道在生理体液中材料表面能够带有正电荷,使带有负电荷的白细胞吸附。
作为碱性含氮部分,如伯氨基、仲氨基、叔氨基、季氨基以及吡啶基、咪唑基等含氮芳香族等。叔氨基作为碱性含氮部分特别优选。
作为含有碱性含氮部分的聚合性单体具体来说,从得到容易程度、处理方面出发,可举出如乙烯基胺、2-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶、2-甲基-5-乙烯基吡啶、4-乙烯基咪唑、N-乙烯基-2-乙基咪唑、N-乙烯基-2-甲基咪唑等含氮芳香族环化合物的乙烯基衍生物,二甲基氨基乙基丙烯酸酯、二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯、3-二甲基氨基-2-羟丙基丙烯酸酯、3-二甲基氨基-2-羟丙基甲基丙烯酸酯等丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯,N,N-二甲基氨基乙基丙烯酰胺、N,N-二甲基氨基乙基甲基丙烯酰胺、N,N-二乙基氨基丙烯酰胺、N,N-二乙基氨基乙基甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基氨基乙基丙基丙烯酰胺等丙烯酰胺以及甲基丙烯酰胺衍生物,p-二甲基氨基甲基苯乙烯、p-二甲基氨基乙基苯乙烯等苯乙烯衍生物,以及通过卤化烷基将上述聚合性单体变成叔铵盐的衍生物等,含有碱性含氮部分的聚合性单体并不限定于上述物质。其中根据单体是否容易获得、容易操作等理由,优选通过加成聚合(乙烯基聚合)得到乙烯系聚合物的聚合性部分为乙烯基的单体。作为含有碱性含氮部分的聚合性单体优选丙烯酸衍生物或甲基丙烯酸衍生物。作为含有碱性含氮部分的聚合性单体,更优选丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。其中二甲基氨基乙基丙烯酸酯、二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯、二乙基氨基乙基丙烯酸酯、二乙基氨基乙基甲基丙烯酸酯最优选。
质子性中性亲水性部分是对过滤器原材料进行改性上聚合物中所必需的部分,主要为了在对制剂进行处理时,确保整个过滤器与制剂的湿润性、特别是为了使在制剂处理初期充满制剂的所谓“初期效应”(priming)的操作顺利进行。
所谓含有质子性中性亲水性部分的单体是非聚合部分解离后,释放出质子(H+)得到的部分,是不显示出象羧酸或碱性氨基那样的极端酸性、碱性的单体。另外,本发明中所谓的“质子性”指的是例如“Morrison和Boyd编有机化学4版(东京化学同人1985)1.构造和物性、1.22溶解度、p46”所示的那样性质。所谓“中性”指的是不显示出象羧酸或碱性氨基等那样的极端酸性、碱性。含有质子性中性亲水性部分的单体与含有非质子性中性亲水性部分的单体相比,表现出很高的亲水性,有很好的血液的初期效应、防止血液的沟道效应的特性。作为质子性中性亲水性部分,可举出羟基、α位存在质子的醛基和α位存在质子的酰胺基、1、3-二羰基等。作为非聚合性的质子性中性亲水性部分,特别优选羟基。
作为含有质子性中性亲水性部分的单体,可举出2-羟乙基甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺等,含有质子性中性亲水性部分的单体并不限定于上述物质。根据单体容易获得、容易操作等理由,优选通过加成聚合(乙烯基聚合)得到的乙烯系聚合物的聚合性部分是乙烯基的单体。其中,作为含有质子性中性亲水性部分的聚合性单体,优选丙烯酸衍生物或丙烯酸甲酯衍生物。作为含有质子性中性亲水性部分的聚合性单体,最优选丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。
在本发明中所谓的乙烯系聚合物指的是广义上的乙烯系聚合物,主链是非环式的聚合物。作为其具体的例子,可举出“JBrandrup;E.H.Immergut.1989.“Polymer Hand book ThirdEdition”A Willey-interscience Publication、pVII-5~VII-18」所示的聚丙烯酸的α-取代物和其衍生物、聚乙烯醚、聚乙烯醇、聚乙烯酯、聚苯乙烯和其衍生物、以及含有它们的共聚物等。
为了实现更高的除白细胞能力,构成聚合物的上述各个单体的组成(摩尔百分率)疏水性聚合性单体为3mol%以上50mol%以下,并且含有碱性含氮部分的聚合性单体的组成为1mol%以上40mol%以下,且聚合物中的含有质子性中性亲水性部分的聚合性单体的组成(摩尔%)优选聚合物中疏水性聚合性单体的组成(摩尔%)与聚合物中的含有碱性含氮部分的聚合性单体的组成(摩尔%)的总计的剩余部分。
聚合物中疏水性聚合组成不到3mol%或超过50mol%时,或聚合物中的含有碱性含氮部分的聚合性单体的组成不到1mol%或超过40mol%时,存在着看不到除白细胞能力提高的倾向,或看到湿润性低或溶血等倾向,不优选。
再进一步实现更高的除白细胞能力(为了确认其性能,有必要在过负荷的血液处理条件下进行性能评价),构成聚合物的上述各个单体的组成(摩尔%):疏水性聚合性单体为5mol%以上45mol%以下,且含有碱性含氮部分的聚合性单体的组成为1mol%以上15mol%以下,且聚合物中含有质子性中性亲水性部分的聚合性单体的组成(摩尔%)优选聚合物中疏水性聚合性单体的组成(摩尔%)和聚合物中的含有碱性含氮部分的聚合性单体的组成(摩尔%)的总计的剩余部分。
特别优选的是,聚合物中的疏水性重合性单体的共聚组成为10mol%以上、40mol%以下,且聚合物中的具有碱性含氮部分的聚合性单体的共聚组成为1mol%以上、15mol%以下,且剩余的是聚合物中含有质子性中性亲水性部分的聚合性单体。
另外在本发明中当将优选的聚合物的组成比例、或特别优选的聚合物的组成比例特别规定时,对通常的血液处理条件以上过负荷处理的条件下,对除白细胞和血小板能力进行了评价。结果在本发明中将在过负荷处理条件下将除白细胞和/或血小板能力满足一定水平的基准的范围作为本发明中的优选范围。过负荷的处理条件由于比通常的处理条件更苛刻,所以在过负荷条件即使没有满足一定水平的基准,依据通常的处理条件进行处理时也可满足基准,所以那样的场合也处于本发明的范围内。
聚合物中的单体的组成可以通过一般的物理化学手法进行测定。有关测定共聚合组成的物理化学手法如可以利用核磁共振光谱法(NMR、-1H、-13C)、热分析GC质谱法等众所周知的手法进行测定。是否按照供给的单体组合物进行聚合,以及批间变动等也可以确认。另外,将涂覆在除白细胞和血小板用过滤器原材料的表面的聚合物使用该聚合物的溶剂进行溶解和萃取,利用上述同样的方法也可以对其萃取物质聚合物中的各个单体的共聚合组成进行测定。另外将存在于除白细胞和血小板用过滤器原材料和表面的聚合物溶解于重氢化的溶剂,通过核磁共振光谱法(NMR、-1H、-13C)的手法进行测定的方法也可以用作测定共聚合组成的方法。
聚合物的分子量可以用公知的凝胶渗透色谱法进行测定。优选的重均分子量(Mw)的范围为5万以上300万以下,更优选10万以上200万以下,最优选的是20万以上150万以下。当重均分子量(Mw)不到5万时,在从含有白细胞的血液制剂进行除白细胞处理时,向制剂中溶出,这是不优选的。而当重均分子量Mw超过300万时,存在着对涂覆时的溶剂的溶解度降低,另外在聚合时,担心不能稳定制造等,不优选。
另外聚合物无论是无规共聚物、还是嵌段共聚物都可以,但由于嵌段共聚物存在着在溶液中有胶束形成等损害涂覆均一性的倾向,所以优选无规共聚物。无论是直链状聚合物,还是分支状聚合物都可以,但分支状聚合物链存在着在进行涂覆时对溶剂的溶解度低下的倾向,另外在溶液中由于形成胶束等损害涂覆均一性,所以更优选直链状聚合物链。
作为聚合物的合成方法使用一般的聚合方法就可以。可以使用作为连锁反应的加成聚合(乙烯基聚合)等也可以,也可以利用异构化聚合、作为逐级反应的脱离反应、加聚、加成缩聚等。
当进行聚合物聚合时,作为链载体(chain carrier)可以使用自由基、离子等。
作为聚合方式,可举出溶液聚合、块状聚合、析出聚合、乳液聚合等。其中溶液聚合好。
以下列举聚合方法。
作为溶剂可以使用乙醇,在氮气氛围下、在乙醇沸点以下的一定温度下边搅拌,边滴下溶解了各个单体和重氮系引发剂的乙醇溶液,使它们反应。也可以适当添加稳定剂等。反应的收率通过气相色谱法等众所周知的方法进行测定、确认。
为了除去制剂处理中可能溶出的存在于聚合物中和含有聚合物的反应液中的低分子量成分、未反应物等杂质,可以使用一般的化学纯化方法进行纯化。作为纯化方法的例子,可举出注入到溶解杂质而不溶解聚合物的溶剂中,使聚合物沉淀,过滤分级、倾析等分出沉淀的方法,另外根据需要,可以用比沉淀溶剂溶解性稍高的溶剂(沉淀溶剂和溶剂的混合物等)洗涤沉淀,通过减压干燥将沉淀干燥至衡量为止,得到固体状聚合物的方法。
本发明所谓的除白细胞用过滤器原材料只要是带有能够过滤血液的细孔的原材料,并没有特别限定,也包括具有任何原材料形态的物品,具体来说,天然纤维、玻璃纤维、编布、织布、无纺布等纤维状介质和多孔膜、具有三维网状连续孔的海绵状构造物特别好。另外只要是难于损伤红细胞,可以使用各种制品,没有特别限定,可举出有机高分子材料、无机高分子材料、金属等。其中有机高分子材料由于有利于切断等加工,是优选的原料。例如聚酯、聚烯烃、聚丙烯酰腈、聚酰胺、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氟乙烯、聚氨酯、聚乙烯醇、聚乙烯缩乙醛、聚砜、聚氟偏乙烯、聚三氟氯乙烯、氟偏乙烯-四氟乙烯共聚物、聚醚砜、聚丙烯酸酯、丁二烯-丙烯酰腈共聚物、聚醚-聚酰胺嵌段共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、纤维素、纤维素乙酸酯等,本发明的过滤器原材料并不限定于上述列举的。优选聚酯、聚烯烃,特别优选聚酯。
过滤器原材料的物理构造对除白细胞贡献很大已为人们所知,为了使除白细胞能力提高,该过滤器原材料的选择也成为重要的因素。
作为过滤器原材料的物理构造,其比表面积在1.0m2/g以上,最好是在1.4m2/g以上。另外用实际的通过血液过滤器处理制剂中,优选使多个比表面积的过滤器原材料向出口一侧使其变得更大那样配置。
作为过滤器原材料的物理构造,其空隙率在70%以上,优选在80%以上。
在将无纺布等纤维状介质作为过滤器原材料时,平均纤维直径希望在0.3μm以上3.0μm以下,优选0.5μm以上2.5μm以下比较好,1μm以上2μm以下更好。另外在实际的用血液过滤器对制剂的处理中,优选将多个平均纤维直径的过滤器原材料朝向出口一侧,变得更细那样配置。另外在实际的用血液过滤器对制剂的处理中,根据需要,也可以在过滤器原材料的入口一侧配置以除去微小凝集体为主要目的的平均纤维直径在10μm以上40μm以下的预过滤器。
另外平均气孔直径在1μm以上60μm以下,优选1μm以上30μm以下,更优选1μm以上20μm以下。另外在实际的用血液过滤器对制剂的处理中,优选将多个平均气孔直径的过滤器原材料朝向出口一侧,变得更小那样配置。另外在实际的用血液过滤器对制剂的处理中,根据需要也可以在过滤器原材料的入口一侧配置以除去微小凝集体为主要目的的平均气孔直径在50μm以上200μm以下的预过滤器。另外在实际的用血液过滤器对制剂的处理中,根据需要也可以在过滤器原材料的出口一侧配置以防止偏流为主要目的的平均气孔直径在50μm以上200μm以下的后过滤器。
另外,在向用于除白细胞的容器内充填该纤维状介质时的充填密度优选在0.1g/cm3以上0.5g/cm3以下,更优选0.1g/cm3以上0.3g/cm3以下。对有关充填密度的测定方法进行示例。将充填的无纺布按照充填裁剪尺寸(cm2)进行裁剪,测定其重量(g),由在实际的容器内被压缩的状态下的距离(cm)可以求出充填密度。
过滤器原材料的比表面积如果达不到1.0m2/g,要高效除白细胞比较难,而且不能小型化。
过滤器的空隙率如果达不到70%,血液等的过滤速度变低,存在着要除白细胞和血小板需要的时间长的问题。
平均纤维直径如果达不到0.3μm,平均气孔直径达不到1μm,或充填密度超过0.5g/cm3,就会引起血细胞堵塞和压力损失增大,如果平均纤维直径超过3.0μm,平均气孔直径超过60μm,或充填密度达不到0.1g/cm3,由于除白细胞能力低下,不优选。
将多孔膜、具有三维网状连续孔的海绵状构造物用作过滤器原材料时,优选具有平均气孔直径在1μm以上60μm以下。如果平均气孔直径达不到1μm,就会引起血细胞堵塞和压力损失,如果平均气孔直径超过60μm,由于除白细胞能力低下,这是所不优选的。
为了同时实现更高的除白细胞能力和除血小板能力,在过滤器原材料表面的至少一部分存在上述聚合物的过滤器,在过滤器原材料表面优选保持来自疏水性聚合性单体的单元在5mol%以上45mol%以下,来自含有碱性含氮部分的聚合性单体的单元在1mol%以上15mol%以下,剩余为来自含有质子性中性亲水性部分的聚合性单体的单元的聚合物,而且过滤器材料表面每单位体积的聚合物存在量在0.6mg/m2以上83mg/m2以下。
在本发明中当将聚合物的存在量特定时,对在通常血液处理条件以上过负荷处理条件下对除白细胞和血小板能力进行评价,将除白细胞和血小板能力都满足一定水平基准的范围作为同时除白细胞和血小板的优选存在量的范围。
在本发明中所谓的在过滤器原材料表面存在聚合物指的是聚合物在制剂处理中不容易溶出,固定于过滤器原材料表面的状态。另外,该聚合物向过滤器原材料表面固定的方法可以是通过化学的共价键,也可以通过物理化学的非共价键来实施的方法。其存在量在过滤器材料总表面每单位体积的聚合物达不到0.6mg/m2时,存在着除白细胞能力低下的倾向,而如果超过83mg/m2,除血小板能力低下,或由于涂覆不均引起性能偏差变大等倾向,这是所不优选的。更优选的存在量是过滤器材料总表面每单位体积的聚合物在5mg/m2以上50mg/m2以下,更优选的存在量是过滤器材料总表面每单位体积的聚合物在10mg/m2以上20mg/m2以下。
过滤器原材料表面的聚合物的存在量可以通过一般的物理化学手法进行测定。如果举一个测定过滤器原材料表面的聚合物的存在量的方法,可举出将存在于过滤器原材料和表面的聚合物溶解于重氢化的溶剂,通过核磁共振光谱法(NMR、-1H、-13C)的手法进行测定的方法。
在本发明中使聚合物存在于过滤器原材料表面的方法如通过化学共价键固定的方法(接枝等),通过物理化学的非共价键的方法(离子键、范德华力等)固定的方法(包衣等)、包埋等众所周知的方法使上述说明的各聚合性单体或聚合物固定于过滤器原材料的方法。更具体地讲,通过放射线接枝或等离子体接枝等接枝聚合法,使各聚合性单体或聚合物直接接枝到过滤器原材料表面的方法,或使过滤器原材料浸含或涂布转写溶解了聚合物的溶液,对表面进行涂覆的方法比较容易制造,而且稳定、性能好,更优选。
将本发明的聚合物向过滤器原材料涂覆的方法只要能够不明显堵塞过滤器原材料的细孔,而且过滤器原材料表面在一定程度的范围能均一地涂覆,可以使用各种方法,没有特别限定。例如,使过滤器原材料含浸溶解了聚合物的溶液的方法,将溶解了聚合物的溶液喷到过滤器材料的原材料的方法,将溶解了聚合物的溶液使用照像凹版辊涂布和转移到过滤器材料的原材料上的方法等,本发明的聚合物向过滤器原材料涂覆的方法并不限定于上述列举的方法。其中,使过滤器原材料含浸溶解了聚合物的溶液后挤过滤器原材料的方法、将溶解了聚合物的溶液使用照像凹版辊涂布和转写到过滤器材料的原材料上的方法从连续生产性好,花费低方面看是优选的方法。
作为溶解聚合物的溶剂,只要是不明显溶解过滤器原材料,可以使用各种溶剂,没有特别限定,例如水和含有无机盐的水溶液、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类,丙酮、甲基乙基甲酮等酮类,乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类,苯、环己烷等烃类,氯仿、二氯甲烷等卤化烃类,二甲亚砜等含硫溶剂,N、N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类以及上述多个溶剂的可溶范围内的混合物等,溶解本发明的聚合物的溶剂并不限定于上述列举的。
另外作为涂覆后的干燥,可以使用通过机械的压缩、重力、空气或氮气等气体吹等除去剩余的溶液,在干燥气体中或减压下常温或加热等方法。另外在涂覆前,为了进一步提高本发明聚合物和过滤器原材料的粘合性,可以用酸、碱等适当的药品对过滤器原材料表面进行处理,也可以照射等离子体。进一步,在聚合物涂覆后可以实施热处理,照射γ射线、电子射线等放射线的后加工,可以进一步强化聚合物和过滤器原材料的粘合性。另外涂覆可以在制造过滤器原材料时进行,也可以在过滤器原材料制造后进行。
[实施例]
以下通过实施例对本发明进行更详细地说明,但本发明并不限定于这些实施例。
在实施例、比较例中使用的诸数值通过以下方法进行测定。
(过滤器原材料的比表面积)
本发明所谓的比表面积(m2/g)指的是使用岛津制作所「アキユソ-ブ2100」或与此相当的仪器,将秤量范围在0.50g~0.55g的过滤器材料充填于样品管中,于上述的アキユソ-ブ本体中在1×10-4mmHg的减压度(室温下)进行20小时脱气处理后,在吸附气体:氪气、吸附温度:液氮温度下测定的值。
(空隙率)
本发明所说的空隙率,具体以无纺布为例,指的是由目付(g/m2)和整体厚度(bulk thickness)(m)和过滤器原材料的比重(g/m3),用过滤器原材料的表观体积(m3)(一定面积m2×整体厚度(m))减去过滤器原材料的实质体积(m3)(一定面积m2×目付(g/m2)/比重(g/m3)),相对于原来表观体积进行规格后以百分率表示的值。作为PET的比重使用1.35×106(g/m3)。
(评价纤维直径的测定)
对每块无纺布随意拍5处左右的无纺布电镜照片。将描了格子的透明片重叠在上述拍摄的照片上,将与格子的交点重叠的线径进行n=100测定,将已知直径的聚苯乙烯乳胶换算为标度,算出平均纤维直径。
(平均气孔直径的测定)
平均气孔直径表示按照ASTM F316-86记载的鼓风法于PROFIL(COULTER ELECTRONICS LTD.制品)液中测定的平均孔径。
(平均过滤器材料总表面每单位面积的聚合物保持量)
本发明中所谓的过滤器材料总表面积(m2)指的是由过滤器材料的重量(g)和过滤器材料的比表面积(m2/g)的乘积得到的值。
另外本发明中过滤器材料总表面每单位面积(m2)的聚合物保持量(mg/m2)是通过将一定面积(重量)的过滤器材料溶解于过滤器材料和涂覆剂通用的重氢化溶剂,测定NMR求出的。举一具体例子,将聚酯无纺布涂覆了由甲基丙烯酸甲酯(MMA)、二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯、2-羟甲基丙烯酸酯构成的聚合物的过滤器材料的一定重量溶解于重氢化的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇,由明确归属于无纺布的信号(例如苯环的质子)和明确归属于涂覆剂的信号(例如与MMA(甲基丙烯酸甲酯)的酯邻接的甲基的质子)的强度比和另外测定的涂覆剂共聚合组成求出无纺布每单位重量的聚合物涂覆量。另外,每单位重量的涂覆量可以换算成相当于过滤器总表面积测定的涂覆量。
(除白细胞性能试验方法、回收时压力试验、过滤后的过滤器的扫描电镜观察)
用于血液评价的血液是添加CPD的新鲜人全血,从供血者采血,保存于室温下,大约在2小时以内进行除白细胞性能试验。将聚合物定量溶解于作为涂覆溶剂的特级乙醇中,涂覆加工成比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布(旭化成公司制造“Microweb”)。为了通过小柱试验对这样进行了涂覆的织布进行评价,将涂覆材料冲裁成20mmφ,柱子构成由比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布16块或24块组合、装配。另外来自小柱形状的柱过滤面积为133mm2。通过注射泵以流速0.74ml/min通过,回收6ml回收量或13.3ml回收量。
在由小柱入口侧管分叉的管的前端用经压力校正后的压力计进行测定。
过滤后的过滤器用生理盐水洗净后,用戊二醛进行固定后,利用众所周知的方法用扫描电镜进行观察,观察红细胞附着程度。
(除白细胞和血小板性能试验方法)
用于血液评价的血液是添加CPD的新鲜人全血,从供血者捏裱))于室温下保存,大约在2小时以内进行除白细胞性能试验。将聚合物定量溶解于作为涂覆溶剂的特级乙醇,涂覆加工成比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布(旭化成公司制造“Microweb”)。为了通过小柱试验对进行了这样涂覆的原材料进行评价,将涂覆材料冲裁成20mmφ,柱子构成由具有比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布16块或24块组合、装配。另外来自小柱形状的柱过滤面积为133mm2。通过注射泵以流速0.74ml/min通过,回收13.3ml回收量。
(除白细胞能力)
根据以下给出的(1)式进行计算。
除白细胞能力=-log[(回收液中的白细胞浓度)/(过滤前液中白细胞浓度)](1)
而过滤前液中白细胞浓度用特克(Turk)溶液对血液进行白细胞染色和稀释、充分混合,注满特克计数盘,在光学显微镜下对划分为8区的白细胞数进行计数。(每1计数室区的容积=0.1μL)。另外回收液中的白细胞浓度按照TRANSFUSION,vol.32,No.6,p565-571(1992)列举的白细胞数的计数法进行测定。而样品制备方法(p565)依据TypeB或TypeC(白细胞浓度极端少时)。
(除血小板能力)
根据以下(2)式进行计算。使用多项目自动血细胞计数装置(日本SYSMEX公司制造K-4500)和流式细胞仪(FACSCaliberTM、BectonDickinson公司制造)测定过滤前以及过滤后的血小板浓度。作为流式细胞仪测定时的血小板的标志,可以示例CD61(Becton Dickinson公司制造)。
除血小板能力=-log(过滤后的血小板浓度)/(过滤前的血小板浓度)(2)
另外由于精度不高等理由,过滤后的血小板浓度变稀,难于定量时,记载为精度足够高的数值“以上”。
(涂覆后无纺布的溶出物试验(蒸发残留物试验))
在样品量1g水100ml的条件下灭菌后按照输血规定标准(平成10年12月11日医药发第1079号)实施涂覆后的无纺布的溶出试验。(基准1.0mg以下)。
[实施例1]
使用乙醇作为聚合溶剂,在氮气氛围下,于78℃下边搅拌,边滴下溶解了上述聚合性单体和重氮系引发剂的乙醇溶液,进行聚合。加入的各聚合性单体为甲基丙烯酸甲酯(以下称为MMA)3mol%,二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯(以下称为DM)6mol%,二羟乙基甲基丙烯酸酯(以下称为HEMA)91mol%。将聚合液于过量的水中进行精制,减压干燥。通过1H-NMR测定聚合物的共聚合组成。结果大致与加入比例一样,聚合物中的MMA的共聚合组成为3mol%,聚合物中的DM的共聚合组成为6mol%,聚合物中的HEMA的共聚合组成为91mol%。(以下称为HAM036)。重均分子量Mw为30万。用乙醇作为涂覆溶剂,聚合物浓度定为1重量(g)/容量(ml)%(以下记为“w/v%”)。对作为原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布16块于上述聚合物浓度下进行涂覆。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,在回收量为6ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为4.5。
[实施例2]
各聚合性单体的加入比例为MMA 5mol%,DM 6mol%,HEMA 89mol%,在与实施例1同样的条件下进行聚合、纯化、干燥。通过1H-NMR测定聚合物的共聚合组成。聚合物中的MMA的共聚合组成为5mol%,聚合物中的DM的共聚合组成为6mol%,聚合物中的HEMA的共聚合组成为89mol%。(以下称为HAM056)。重均分子量Mw为30万。用乙醇作为涂覆溶剂,在浓度1w/v%下,对作为原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布16块进行涂覆。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为6ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为4.7。
[实施例3]
各聚合性单体的加入比例为MMA 30mol%,DM 6mol%,HEMA64mol%,在与实施例1同样的条件下进行聚合、纯化、干燥。通过1H-NMR测定聚合物的共聚合组成。聚合物中的MMA的共聚合组成为30mol%,聚合物中的DM的共聚合组成为6mol%,聚合物中的HEMA的共聚合组成为64mol%。(以下称为HAM306)。重均分子量Mw为24万。用乙醇作为涂覆溶剂,在浓度1w/v%下,对作为原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布16块进行涂覆。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为6ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为5.4。
[实施例4]
各聚合性单体的加入比例为MMA 40mol%,DM 6mol%,HEMA54mol%,在与实施例1同样的条件下进行聚合、纯化、干燥。通过1H-NMR测定聚合物的共聚合组成。聚合物中的MMA的共聚合组成为40mol%,聚合物中的DM的共聚合组成为6mol%,聚合物中的HEMA的共聚合组成为54mol%。(以下称为HAM406)。重均分子量Mw为18万。用乙醇作为涂覆溶剂,在浓度1w/v%下,对作为原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布16块进行涂覆。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为6ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为4.9。
[实施例5]
各聚合性单体的加入比例为MMA 45mol%,DM 6mol%,HEMA49mol%,在与实施例1同样的条件下进行聚合、纯化、干燥。通过1H-NMR测定聚合物的共聚合组成。聚合物中的MMA的共聚合组成为45mol%,聚合物中的DM的共聚合组成为6mol%,聚合物中的HEMA的共聚合组成为49mol%。(以下称为HAM456)。重均分子量Mw为20万。用乙醇作为涂覆溶剂,在浓度1w/v%下,对作为原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布16块进行涂覆。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为6ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为4.5。
[实施例6]
各聚合性单体的加入比例为MMA 50mol%,DM 6mol%,HEMA44mol%,在与实施例1同样的条件下进行聚合、纯化、干燥。通过1H-NMR测定聚合物的共聚合组成。聚合物中的MMA的共聚合组成为50mol%,聚合物中的DM的共聚合组成为6mol%,聚合物中的HEMA的共聚合组成为44mol%。(以下称为HAM506)。重均分子量Mw为18万。用乙醇作为涂覆溶剂,在浓度1w/v%下,对作为原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布16块进行涂覆。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为6ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为4.4。
[实施例7]
各聚合性单体的加入比例为MMA 60mol%,DM 6mol%,HEMA34mol%,在与实施例1同样的条件下进行聚合、纯化、干燥。通过1H-NMR测定聚合物的共聚合组成。聚合物中的MMA的共聚合组成为60mol%,聚合物中的DM的共聚合组成为6mol%,聚合物中的HEMA的共聚合组成为34mol%。(以下称为HAM606)。重均分子量Mw为22万。用乙醇作为涂覆溶剂,在浓度1w/v%下,对作为原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布16块进行涂覆。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为6ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为4.0。
[比较例1]
对DM为6mol%,HEMA为94mol%的聚合物象实施例1那样进行聚合、纯化、干燥。通过1H-NMR测定聚合物的共聚合组成。聚合物中的DM的共聚合组成为6mol%,聚合物中的HEMA的共聚合组成为94mol%。(以下称为HAM006)。重均分子量Mw为34万。用乙醇作为涂覆溶剂,在浓度1w/v%下,对作为原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布16块进行涂覆。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为6ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为3.7。
[比较例2]
组装小柱,于回收量为6ml的条件下,对没有涂覆(略称:无涂覆)的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布16块实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为2.3。
[实施例8]
各聚合性单体的加入比例为MMA 30mol%,DM 1mol%,HEMA69mol%,在与实施例1同样的条件下进行聚合、纯化、干燥。通过1H-NMR测定聚合物的共聚合组成。聚合物中的MMA的共聚合组成为30mol%,聚合物中的DM的共聚合组成为1mol%,聚合物中的HEMA的共聚合组成为69mol%。(以下称为HAM301)。重均分子量Mw为25万。用乙醇作为涂覆溶剂,在浓度1w/v%下,对作为原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布16块进行涂覆。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为6ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为4.5。
[实施例9]
各聚合性单体的加入比例为MMA 30mol%,DM 15mol%,HEMA55mol%,在与实施例1同样的条件下进行聚合、纯化、干燥。通过1H-NMR测定聚合物的共聚合组成。聚合物中的MMA的共聚合组成为30mol%,聚合物中的DM的共聚合组成为15mol%,聚合物中的HEMA的共聚合组成为55mol%。(以下称为HAM3015)。重均分子量Mw为23万。用乙醇作为涂覆溶剂,在浓度1w/v%下,对作为原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布16块进行涂覆。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为6ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为5.1。
[实施例10]
各聚合性单体的加入比例为MMA 30mol%,DM 20mol%,HEMA50mol%,在与实施例1同样的条件下进行聚合、纯化、干燥。通过1H-NMR测定聚合物的共聚合组成。聚合物中的MMA的共聚合组成为30mol%,聚合物中的DM的共聚合组成为20mol%,聚合物中的HEMA的共聚合组成为50mol%。(以下称为HAM3020)。重均分子量Mw为27万。用乙醇作为涂覆溶剂,在浓度1w/v%下,对作为原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布16块进行涂覆。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为6ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为5.0。
[实施例11]
各聚合性单体的加入比例为MMA 30mol%,DM 40mol%,HEMA30mol%,在与实施例1同样的条件下进行聚合、纯化、干燥。通过1H-NMR测定聚合物的共聚合组成。聚合物中的MMA的共聚合组成为30mol%,聚合物中的DM的共聚合组成为40mol%,聚合物中的HEMA的共聚合组成为30mol%。(以下称为HAM3040)。重均分子量Mw为45万。用乙醇作为涂覆溶剂,在浓度1w/v%下,对作为原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布16块进行涂覆。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为6ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为4.6。
[实施例12]
各聚合性单体的加入比例为MMA 30mol%,DM 45mol%,HEMA25mol%,在与实施例1同样的条件下进行聚合、纯化、干燥。通过1H-NMR测定聚合物的共聚合组成。聚合物中的MMA的共聚合组成为30mol%,聚合物中的DM的共聚合组成为45mol%,聚合物中的HEMA的共聚合组成为25mol%。(以下称为HAM3045)。重均分子量Mw为50万。用乙醇作为涂覆溶剂,在浓度1w/v%下,对作为原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布16块进行涂覆。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为6ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为4.0。
[比较例3]
各聚合性单体的加入比例为MMA 30mol%,HEMA 70mol%,在与实施例1同样的条件下进行聚合、纯化、干燥。通过1H-NMR测定聚合物的共聚合组成。聚合物中的MMA的共聚合组成为30mol%,聚合物中的HEMA的共聚合组成为70mol%。(以下称为HAM300)。重均分子量Mw为24万。用乙醇作为涂覆溶剂,在浓度1w/v%下,对作为原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布16块进行涂覆。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为6ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为3.7。
[实施例13]
各聚合性单体的加入比例为甲基丙烯酸乙酯(以下称为EMA)30mol%,DM 6mol%,HEMA 64mol%,在与实施例1同样的条件下进行聚合、纯化、干燥。通过1H-NMR测定聚合物的共聚合组成。聚合物中的EMA的共聚合组成为30mol%,聚合物中的DM的共聚合组成为6mol%,聚合物中的HEMA的共聚合组成为64mol%。(以下称为HEM306)。重均分子量Mw为24万。用乙醇作为涂覆溶剂,在浓度1w/v%下,对作为原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布16块进行涂覆。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为6ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为4.6。
[实施例14]
各聚合性单体的加入比例为MMA 30mol%,二乙基氨基乙基甲基丙烯酸酯(以下称为DE)6mol%,HEMA 64mol%,在与实施例1同样的条件下进行聚合、纯化、干燥。通过1H-NMR测定聚合物的共聚合组成。聚合物中的MMA的共聚合组成为30mol%,聚合物中的DE的共聚合组成为6mol%,聚合物中的HEMA的共聚合组成为64mol%。(以下称为HAE306)。重均分子量Mw为46万。用乙醇作为涂覆溶剂,在浓度1w/v%下,对作为原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布16块进行涂覆。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为6ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为5.0。
[实施例15]
各聚合性单体的加入比例为MMA 30mol%,DM 6mol%,羟丙基甲基丙烯酸酯(以下称为HPMA)64mol%,在与实施例1同样的条件下进行聚合、纯化、干燥。通过1H-NMR测定聚合物的共聚合组成。聚合物中的MMA的共聚合组成为30mol%,聚合物中的DM的共聚合组成为6mol%,聚合物中的HEMA的共聚合组成为64mol%。(以下称为PAM306)。重均分子量Mw为24万。用乙醇作为涂覆溶剂,在浓度1w/v%下,对作为原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布16块进行涂覆。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为6ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为5.2。
实施例1~7和比较例1~2给出了有无来自疏水性聚合性单体的单元、有无涂覆和根据共聚合组成比例不同造成的效果的差异。实施例8~12和比较例3给出了有无来自含有碱性含氮部分的聚合性单体的单元、和根据共聚合组成比例不同造成的效果的差异。
实施例13(HEM306)是替换实施例3(HAM306)的疏水性聚合性单体一种的产物,实施例14(HAE306)是替换了实施例3(HAM306)的含有碱性含氮部分的聚合性单体种类的产物。而实施例15(PAM306)是替换实施例3(HAM306)的含有质子性中性亲水性部分的聚合性单体种类的产物。
以上结果归纳在表1中。
表1
疏水性(mol%) | 碱性(mol%) | 亲水性(mol%) | 简称 | 白细胞除去能力 | ||
来自疏水性单体的单元的有无与共聚组成效果 | 实施例1 | 3 | 6 | 91 | HAM036 | 4.5 |
实施例2 | 5 | 6 | 89 | HAM056 | 4.7 | |
实施例3 | 30 | 6 | 64 | HAM306 | 5.4 | |
实施例4 | 40 | 6 | 54 | HAM406 | 4.9 | |
实施例5 | 45 | 6 | 49 | HAM456 | 4.5 | |
实施例6 | 50 | 6 | 44 | HAM506 | 4.4 | |
实施例7 | 60 | 6 | 34 | HAM606 | 4.0 | |
比较例1 | 0 | 6 | 94 | HAM006 | 3.7 | |
比较例2 | 无涂覆 | 2.3 | ||||
含有碱性含氮部分的聚合性单体的有无与共聚组成效果 | 实施例8 | 30 | 1 | 69 | HAM301 | 4.5 |
实施例9 | 30 | 15 | 55 | HAM3015 | 5.1 | |
实施例10 | 30 | 20 | 30 | HAM3020 | 5.0 | |
实施例11 | 30 | 40 | 30 | HAM3040 | 4.6 | |
实施例12 | 30 | 45 | 25 | HAM3045 | 4.0 | |
比较例3 | 30 | 0 | 70 | HAM300 | 3.7 | |
疏水性EMA | 实施例13 | 30 | 6 | 64 | HEM306 | 4.6 |
碱性DE | 实施例14 | 30 | 6 | 64 | HAE306 | 5.0 |
亲水性HPMA | 实施例15 | 30 | 6 | 64 | PAM306 | 5.2 |
[实施例16]
各聚合性单体的加入比例为MMA 30mol%,DM 10mol%,HEMA60mol%,在与实施例1同样的条件下进行聚合、纯化、干燥。通过1H-NMR测定聚合物的共聚合组成。聚合物中的MMA的共聚合组成为30mol%,聚合物中的DM的共聚合组成为10mol%,聚合物中的HEMA的共聚合组成为60mol%。(以下称为HAM3010)。重均分子量Mw为23万。用乙醇作为涂覆溶剂,在浓度1w/v%下,对作为原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块进行涂覆。其保持量平均每过滤器材料总表面单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为3.8。13.3ml回收时的压力为7.1kPa,处于没有问题的水平。另外,用扫描电子显微镜对过滤血液后的过滤器材料进行观察时,几乎看不到红细胞的附着。
[比较例4]
各聚合性单体的加入比例为DM 30mol%,HEMA 70mol%,在与实施例1同样的条件下进行聚合、纯化、干燥。通过1H-NMR测定聚合物的共聚合组成。聚合物中的DM的共聚合组成为30mol%,聚合物中的HEMA的共聚合组成为70mol%。(以下称为HAM030)。重均分子量Mw为50万。用乙醇作为涂覆溶剂,在浓度1w/v%下,对作为原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块进行涂覆。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为3.8,与实施例16处于同等程度。13.3ml回收时的压力为35.4kPa,是个非常大的问题。另外,用扫描电子显微镜对过滤血液后的过滤器材料进行观察时,发现红细胞附着达到将过滤器材料表面盖住的程度。认为由于这一原因,红细胞堵塞过滤器的细孔,使得一定流速处理时的压力上升。
实施例16和比较例4显示了通过观察过滤后的过滤器确认的红细胞附着的程度,以及由此引起的压力上升是依赖于来自疏水性单体的单元的有无而不同。
实施例16和比较例4与实施例1~15和比较例1~3相比,血液对过滤器过负荷,如果是该血液负荷量,只要除白细胞能力在2.8以上,那么可得出比以往的过滤器高度优越。
[实施例17]
用乙醇作为涂覆溶剂,将实施例2的HAM056涂覆在作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块上。其保持量过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为2.9。另外除血小板能力为3.0以上。
通过该试验法实施血液评价法,可以评价如下:血液对过滤器过负荷,如果是该血液负荷量,只要除白细胞能力在2.8以上,除血小板能力在1.6以上,那么与以往的过滤器相比优势明显。
[实施例18]
各聚合性单体的加入比例为MMA 10mol%,DM 6mol%,HEMA84mol%,在与实施例1同样的条件下进行聚合、纯化、干燥。通过1H-NMR测定聚合物的共聚合组成,结果,基本上与加入比例那样,聚合物中的MMA的共聚合组成为10mol%,聚合物中的DM的共聚合组成为6mol%,聚合物中的HEMA的共聚合组成为84mol%。(以下称为HAM106)。重均分子量Mw为31万。用乙醇作为涂覆溶剂,在浓度1w/v%下,对作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块进行涂覆。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为3.2。另外除血小板能力为2.9。
[实施例19]
各聚合性单体的加入比例为MMA 20mol%,DM 6mol%,HEMA74mol%,在与实施例1同样的条件下进行聚合、纯化、干燥。通过1H-NMR测定聚合物的共聚合组成,结果,基本上与加入比例那样,聚合物中的MMA的共聚合组成为20mol%,聚合物中的DM的共聚合组成为6mol%,聚合物中的HEMA的共聚合组成为74mol%。(以下称为HAM206)。重均分子量Mw为33万。用乙醇作为涂覆溶剂,在浓度1w/v%下,对作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块进行涂覆。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为3.5。另外除血小板能力为2.3。
[实施例20]
用乙醇作为涂覆溶剂,将实施例3的HAM306涂覆在作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块上。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为4.0。另外除血小板能力为3.0以上。
[实施例21]
用乙醇作为涂覆溶剂,将实施例4的HAM406涂覆在作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块上。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为3.1。另外除血小板能力为3.0以上。
[实施例22]
用乙醇作为涂覆溶剂,将实施例5的HAM456涂覆在作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块上。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为2.8。另外除血小板能力为3.0以上。
[比较例1]
用乙醇作为涂覆溶剂,将比较例1的HAM006涂覆在作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块上。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为2.5。另外除血小板能力为0.5。
[参考例1]
以下给出的参考例给出了对过滤器血液是过负荷,为了同时表现出高度除白细胞和血小板的能力,聚合物的组成以及对于过滤器原材料的存在量优选处在特定的范围。因此,该参考例并没有否定该范围以外的聚合物的组成以及对于过滤器原材料的存在量显示出比用通常的血液处理量的以往的过滤器好的除白细胞的能力。
以下,给出满足除白细胞能力和除血小板能力的高要求的范围以外的聚合物的组成以及对于过滤器原材料的存在量的例子作为参考例。
用特级乙醇作为涂覆溶剂,将实施例6的HAM506涂覆在作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块上。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为2.0。另外除血小板能力为3.0以上。
[实施例23]
用乙醇作为涂覆溶剂,将实施例8的HAM301涂覆在作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块上。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12.5mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为3.3。另外除血小板能力为1.7。
[实施例24]
各聚合性单体的加入比例为MMA 30mol%,DM 3mol%,HEMA67mol%,在与实施例1同样的条件下进行聚合、纯化、干燥。通过1H-NMR测定聚合物的共聚合组成,结果,基本上与加入的比例一样,聚合物中的MMA的共聚合组成为30mol%,聚合物中的DM的共聚合组成为3mol%,聚合物中的HEMA的共聚合组成为67mol%。(以下称为HAM303)。重均分子量Mw为26万。用特级乙醇作为涂覆溶剂,对作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布16块进行涂覆。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12.5mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为3.3。另外除血小板能力为1.8。
[实施例25]
用乙醇作为涂覆溶剂,将实施例16的HAM3010涂覆在作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块上。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为3.8。另外除血小板能力为3.0以上。
[实施例26]
用乙醇作为涂覆溶剂,将实施例9的HAM3015涂覆上作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块上。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为3.5。另外除血小板能力为3.0以上。
[比较例6]
用乙醇作为涂覆溶剂,将比较例3的HAM300涂覆在作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块上。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为2.5。另外除血小板能力为0.9。
[参考例2]
用特级乙醇作为涂覆溶剂,将实施例10的HAM3020涂覆在作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块上。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为1.2。另外除血小板能力为2.8。
发现除白细胞能力明显降低,用扫描电子显微镜对过滤血细胞后的过滤器材料进行观察时,几乎看不到红细胞的附着。
[实施例27]
用乙醇作为涂覆溶剂,将实施例3的HAM306涂覆在作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块上。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为0.8mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为2.8。另外除血小板能力为2.7。
[实施例28]
用乙醇作为涂覆溶剂,将实施例3的HAM306涂覆在作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块上。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为6mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为2.8。另外除血小板能力为2.6。
[实施例29]
用乙醇作为涂覆溶剂,将实施例3的HAM306涂覆在作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块上。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为8mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为2.9。另外除血小板能力为2.6。
[实施例30]
用乙醇作为涂覆溶剂,将实施例3的HAM306涂覆在作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块上。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为18mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为3.3。另外除血小板能力为2.4。
[实施例31]
用乙醇作为涂覆溶剂,将实施例3的HAM306涂覆在作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块上。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为50mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为3.1。另外除血小板能力为1.9。
[实施例32]
用乙醇作为涂覆溶剂,将实施例3的HAM306涂覆在作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块上。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为80mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为2.8。另外除血小板能力为1.6。
[参考例3]
用乙醇作为涂覆溶剂,将实施例3的HAM306涂覆在作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块上。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为0.5mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为1.5。另外除血小板能力为2.7。
[参考例4]
用乙醇作为涂覆溶剂,将实施例3的HAM306涂覆在作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块上。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为85mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为2.5。另外除血小板能力为1.3。
[实施例33]
各聚合性单体的加入比例为EMA 20mol%,DM 6mol%,HEMA74mol%,在与实施例1同样的条件下进行聚合、纯化、干燥。通过1H-NMR测定聚合物的共聚合组成,结果,基本上与加入比例一样,聚合物中的MMA的共聚合组成为20mol%,聚合物中的DM的共聚合组成为6mol%,聚合物中的HEMA的共聚合组成为74mol%。(以下称为HEM206)。重均分子量Mw为24万。用特级乙醇作为涂覆溶剂,对作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块进行涂覆。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为3.0。另外除血小板能力为3.0以上。
[实施例34]
用乙醇作为涂覆溶剂,将实施例14的HAE306涂覆在作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块上。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为3.4。另外除血小板能力为3.0以上。
[实施例35]
用乙醇作为涂覆溶剂,将实施例15的PAM306涂覆在作为过滤器原料的比表面积为1.47m2/g、空隙率为86%、平均纤维直径为1.2μm、平均气孔直径为6.3μm、40g/m2目付的聚酯制无纺布24块上。其保持量,过滤器材料总表面每单位面积为12mg/m2。对蒸发残留物进行测定,在0.1mg以下。对上述的无纺布构成的小柱进行组装,于回收量为13.3ml的条件下,实施试验除白细胞性能的方法,除白细胞能力为3.6。另外除血小板能力为3.0以上。
实施例17~22和比较例5和参考例1是用于表示由于来自疏水性聚合性单体的单元的共聚合组成比例不同造成的效果上的差异的例子。实施例23~实施例24和比较例6和参考例2是用于表示由于来自含有碱性含氮部分的聚合性单体的单元共聚合组成比例不同造成的效果的差异的例子。
实施例27~32和参考例3~4是用于表示聚合物的存在量不同造成的效果也不同的例子。
实施例33(HEM206)是替换实施例19(HAM206)的疏水性聚合性单体的种类的产物,实施例34(HAE306)是替换实施例20(HAM306)的含有碱性含氮部分的聚合性单体的种类的产物。而实施例35(PAM306)是替换实施例20(HAM306)的含有质子性中性亲水性部分的聚合性单体的种类的产物。
以上结果归纳在表2中。
表2
疏水性(mol%) | 碱性(mol%) | 亲水性(mol%) | 简称 | 涂覆量(mg/m2) | 白细胞除去能力 | 血小板除去能力 | ||
来自疏水性聚合性单体的单元的共聚组成效果 | 实施例17 | 5 | 6 | 89 | HAM056 | 12 | 2.9 | 3.0以上 |
实施例18 | 10 | 6 | 84 | HAM106 | 12 | 3.2 | 2.9 | |
实施例19 | 20 | 6 | 74 | HAM206 | 12 | 3.5 | 2.3 | |
实施例20 | 30 | 6 | 64 | HAM306 | 12 | 4.0 | 3.0以上 | |
实施例21 | 40 | 6 | 54 | HAM406 | 12 | 3.1 | 3.0以上 | |
实施例22 | 45 | 6 | 49 | HAM456 | 12 | 2.8 | 3.0以上 | |
比较例5 | 0 | 6 | 94 | HAM006 | 12 | 2.5 | 0.5 | |
参考例1 | 50 | 6 | 44 | HAM506 | 12 | 2.0 | 3.0以上 | |
含有碱性含氮部分的聚合性单体的共聚组成效果 | 实施例23 | 30 | 1 | 69 | HAM301 | 12.5 | 3.3 | 1.7 |
实施例24 | 30 | 3 | 67 | HAM303 | 12.5 | 3.3 | 1.8 | |
实施例25 | 30 | 10 | 60 | HAM3010 | 12 | 3.8 | 3.0以上 | |
实施例26 | 30 | 15 | 55 | HAM3015 | 12 | 3.5 | 3.0以上 | |
比较例6 | 30 | 0 | 70 | HAM300 | 12 | 2.5 | 0.9 | |
参考例2 | 30 | 20 | 50 | HAM3020 | 12 | 1.2 | 2.8 | |
存在量 | 实施例27 | 30 | 6 | 64 | HAM306 | 0.8 | 2.8 | 2.7 |
实施例28 | 30 | 6 | 64 | HAM306 | 6 | 2.8 | 2.6 | |
实施例29 | 30 | 6 | 64 | HAM306 | 8 | 2.9 | 2.6 | |
实施例30 | 30 | 6 | 64 | HAM306 | 18 | 3.3 | 2.4 | |
实施例31 | 30 | 6 | 64 | HAM306 | 50 | 3.1 | 1.9 | |
实施例32 | 30 | 6 | 64 | HAM306 | 80 | 2.8 | 1.6 | |
参考例3 | 30 | 6 | 64 | HAM306 | 0.5 | 1.5 | 2.7 | |
参考例4 | 30 | 6 | 64 | HAM306 | 85 | 2.5 | 1.3 | |
疏水性EMA | 实施例33 | 20 | 6 | 74 | HEM206 | 12 | 3.0 | 3.0以上 |
碱性DE | 实施例34 | 30 | 6 | 64 | HAE306 | 12 | 3.4 | 3.0以上 |
亲水性HPMA | 实施例35 | 30 | 6 | 64 | PAM306 | 12 | 3.6 | 3.0以上 |
如上所述,可知由来自本发明的疏水性聚合性单体的单元、来自含有碱性含氮部分的聚合性单体的单元和来自含有质子性中性亲水性部分的聚合性单体的单元构成的聚合物,不但具有高白细胞亲和性,而且可以抑制与红细胞的相互作用。
通过用在过滤器原材料表面的至少一部分存在上述聚合物的除白细胞用过滤器材料过滤含有白细胞的血液制剂,可以制成对成为输血副作用原因的白细胞比作为血液中有用细胞的红细胞亲和性高的材料表面。结果每单位面积的除白细胞能力提高,可以将过滤装置体积小型化,减少过滤器内残留的有用成分的损失。另外可以提供也看不到由于吸附红细胞、一定流速引起的压力上升、落差导致的处理时的处理时间延长的除白细胞过滤器材料。
根据在本发明的表面的由自来疏水性聚合性单体的单元、来自含有碱性含氮部分的聚合性单体的单元和来自含有质子性中性亲水性部分的聚合性单体的单元构成的聚合物以特定成分的比例、特定的存在量存在的过滤器材料,可得到同时具有高的除白细胞能力和高的除血小板能力的过滤器。
Claims (18)
1.除白细胞的过滤器原材料涂覆用聚合物,是由来自疏水性聚合性单体的单元、来自含有碱性含氮部分的聚合性单体的单元和来自含有质子性中性亲水性部分的聚合性单体的单元构成。
2.权利要求1记载的除白细胞的过滤器原材料涂覆用聚合物,其特征在于,聚合物是乙烯基系聚合物。
3.权利要求1或2记载的除白细胞的过滤器原材料涂覆用聚合物,其中,聚合物是由丙烯酸衍生物和/或甲基丙烯酸衍生物构成的聚合性单体构成。
4.权利要求1至3的任一项记载的除白细胞的过滤器原材料涂覆用聚合物,其中,碱性含氮部分是叔氨基。
5.权利要求1至4的任一项记载的除白细胞的过滤器原材料涂覆用聚合物,其中,质子性中性亲水性部分是羟基。
6.权利要求1至5的任一项记载的除白细胞的过滤器原材料涂覆用聚合物,其特征在于,构成聚合物的各单元的组成如下:来自疏水性单体的单元为3mol%以上50mol%以下,来自含有碱性含氮部分的聚合性单体的单元为1mol%以上40mol%以下,其余部分为来自含有质子性中性亲水性部分的聚合性单体的单元。
7.除白细胞用过滤器材料,其特征在于,在过滤器原材料表面的至少一部分中存在权利要求1~6的任一项记载的聚合物。
8.权利要求7记载的除白细胞用过滤器材料,其特征在于,过滤器原材料是纤维状介质或海绵状构造物。
9.权利要求8记载的除白细胞用过滤器材料,其特征在于,过滤器原材料是无纺布。
10.权利要求8或9记载的除白细胞用过滤器材料,其特征在于,过滤器原材料比表面积在1.0m2/g以上,空隙率在70%以上。
11.除白细胞和血小板用过滤器材料,其特征在于,在过滤器原材料表面的至少一部分保持由来自疏水性单体的单元为5mol%以上45mol%以下,来自含有碱性含氮部分的聚合性单体的单元为1mol%以上15mol%以下,其余部分为来自含有质子性中性亲水性部分的聚合性单体的单元组成的聚合物,而且过滤器材料表面每单位体积的聚合物的存在量在0.6mg/m2以上,83mg/m2以下。
12.权利要求11记载的除白细胞和血小板用过滤器材料,其特征在于,聚合物是乙烯基系聚合物。
13.权利要求11或12记载的除白细胞和血小板用过滤器材料,其中,聚合物是由丙烯酸衍生物和/或甲基丙烯酸衍生物构成的聚合性单体构成。
14.权利要求11~13的任一项记载的除白细胞和血小板用过滤器材料,其中,碱性含氮部分是叔氨基。
15.权利要求11~14的任一项记载的除白细胞和血小板用过滤器材料,其中,质子性中性亲水性部分是羟基。
16.权利要求11~15的任一项记载的除白细胞和血小板用过滤器材料,其特征在于,过滤器原材料是纤维状介质或海绵状构造物。
17.权利要求16记载的除白细胞和血小板用过滤器材料,其特征在于,过滤器原材料是无纺布。
18.权利要求16或17记载的除白细胞和血小板用过滤器材料,其特征在于,过滤器原材料比表面积在1.0m2/g以上,空隙率在70%以上。
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