CN1539475A - 一种防治高脂血症、动脉粥样硬化及相关疾病的天然产物组合物 - Google Patents
一种防治高脂血症、动脉粥样硬化及相关疾病的天然产物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
一种防治高脂血症、动脉粥样硬化及相关疾病的天然产物组合物，包括人参或其提取物，降脂红曲或其提取物，银杏叶或其提取物，绿茶或其提取物，将以上四种中的两种、三种或四种组合，利用其中各成分的协同作用，制成口服制剂，如硬胶囊、软胶囊、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、袋泡茶、药酒、口服液。该组合物可应用于中成药、医院制剂或保健食品，能降低血脂(胆固醇、甘油酸三酯、低密度脂蛋白)，防治动脉粥样硬化及冠心病等相关疾病。
Description
技术领域
本发明属医药和食品领域，是一种防治高脂血症、动脉粥样硬化及相关疾病的天然产物制成的组合物。
背景技术
血脂异常是动脉粥样硬化主要病理基础，也是心脑血管病发生和发展的重要危险因素。有效防治血脂异常和动脉粥样硬化，对于防治冠心病、脑梗死等心脑血管病，降低其发病率、致残率和病死率，具有重要意义。
目前世界上疗效肯定的调脂(或称降脂)西药主要为4大类：他汀类[属羟戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂]、贝特类(属贝丁酸衍生物)、烟酸类及胆酸隔出剂。其中最受推崇的是他汀类。90年代以来，国外多项较大样本的一、二级临床预防试验结果已肯定了他汀类降脂药(如洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等)抗动脉粥样硬化、抗血栓和减少心脑血管事件(如脑卒中、急性心肌梗死等)的作用，并发现该类药物具有“非调脂抗动脉粥样硬化作用”(如改善血管内皮功能、抑制血小板聚集、抗炎症反应、促进斑块稳定和抑制血管平滑肌增殖与迁移等)，成就了他汀类降脂药巨大市场，美国默克公司开发的洛伐他汀1992年的销售额达15亿美元，默克公司的另一个他汀类降血脂药辛伐他汀2001年销售额达66.7亿美元，成为当年世界第一畅销药。
国外研制的防治高脂血症、动脉粥样硬化的药物，包括前述他汀类降脂药，均为化学合成，多属外国制药公司的专利产品，价格较高，而且往往有毒副作用。例如，他汀类药物可能有头痛、头晕、皮疹、腹痛、便秘、胀气、恶心等副作用，少数患者可能会有肝、肾功能损害，个别患者出现肌痛、肌无力，甚至横纹肌溶解。2001年8月拜耳公司主动从市场上撤回西伐他汀，由于该药所致横纹肌溶解的副作用，已造成若干患者死亡。
由于国外的调脂、抗动脉粥样硬化药价格较高，并有一定的不安全因素，难以适应国内市场需求，所以迫切需要一种价格便宜、疗效确切、副作用少的调脂、抗动脉粥样硬化制剂。有“天然他汀”、“中药他汀”之称的降脂红曲比较符合这一要求，受到医药界的重视。
作为传统中药的红曲，为红曲霉与粳米为原料经发酵制成，有健脾和胃消食，活血化瘀止痛之效，在我国有悠久的药用和食用的历史。上世纪70年代末发现某种特殊红曲霉的红曲中含有明显降脂作用的他汀类Monacolins(莫纳可林)系列物质。这种红曲被称为降脂红曲，也称为功能性红曲或特制红曲。药理及临床试验显示，降脂红曲不但有降血脂作用，还有一定的降血压、降血糖、抑菌、增强免疫力、抗疲劳等作用[王利谚，李红宝，车胜荣.HMG-CoA还原酶抑制剂新进展及其临床应用.华西药学杂志，1996；11(3)：168.]。降脂红曲以其既含有西药他汀类成分，又含有他汀类以外的降脂功效成分(不饱和脂肪酸和黄酮类物质等)，既有可靠的降脂效果，而又较他汀类西药安全，备受国内外关注。日本在80年代率先推出降脂红曲保健品，我国也以降脂红曲研制成功降脂中成药血脂康、脂必妥(这两种已成为我国降脂中成药的主要品牌，并有部分出口国外)和数种有调脂功效的保健食品(如特制红曲降脂片、红曲降脂冲剂、东方红曲片、红曲降脂胶囊等)。
这一领域当前的主要问题是，如何在现有基础上改进和提高降脂红曲制剂，如何进一步提高降脂、抗动脉粥样硬化疗效和临床症状疗效。
发明内容
本发明的目的在于，针对目前降脂、抗动脉粥样硬化制剂的不足，提供一种新的防治高脂血症、动脉粥样硬化及相关疾病的天然产物组合物，它能具有更好的疗效，特别是能够更好地改善患者的临床症状，以便开发出安全、有效、方便携带和服用的防治高脂血症、动脉粥样硬化及相关疾病的中成药、医院制剂或保健食品。
本发明的目的可通过如下技术措施来实现：
一种防治高脂血症、动脉粥样硬化及相关疾病的天然产物组合物，包括A.人参0-500重量份或其提取物0-50重量份，B.降脂红曲1-300重量份或其提取物1-30重量份，C.银杏叶0-800重量份或其提取物0-80重量份，D.绿茶0-600重量份或其提取物0-60重量份，将以上四种，或任何三种组合，或A与B，B与D组合。
本发明的目的还可通过如下技术措施来实现：
上述技术措施所述的人参、降脂红曲、银杏叶和绿茶，为细度至少为200目筛通过率≥95％的粉末。
上述技术措施所述的组合物制成如下口服制剂中的一种或多种：硬胶囊、软胶囊、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、袋泡茶、药酒、口服液。
上述技术措施所述的人参的提取物包括人参提取的有效部位如人参皂苷，或有效成分如人参皂苷的某一种单体，其人参皂苷可以是人参根提取，或人参茎叶提取，或人参根及茎叶提取。
上述技术措施所述的降脂红曲是指以含他汀类物质的红曲霉或紫红曲霉菌株采用发酵技术制成的具有降脂作用的红曲。
上述技术措施所述的降脂红曲的提取物包括降脂红曲提取的有效部位或有效成分。
上述技术措施所述的银杏叶的提取物包括含银杏叶黄酮不低于24％、萜内酯不低于6％的银杏叶提取物，或银杏叶的提取物再经过化学或生物转化而得的银杏甙元黄酮。
上述技术措施所述的绿茶的提取物包括绿茶提取的茶多酚，或其中的某种有效成分。
上述技术措施所述的人参或其提取物可以用西洋参或其提取物代替。
本发明的技术方案主要通过以下三个方面实现：一方面是采用超微粉碎技术加工天然中药材(如降脂红曲)，以提高中药有效成分溶出度和吸收利用度，提高药效；另一方面是按照中医病因病机、治则方药理论，辨证立法遣药，发挥复方的配伍协同和多靶点、多途径作用；第三是选用适当的天然中药材提取物，从而在保证药效的前提下使制剂更方便携带和服用。下面分别阐述这三个方面。
其一，中药超微粉碎技术的应用。
中药超微粉碎技术(微粉碎技术、超细粉碎技术)，又称为细胞级微粉技术，是近年来兴起的一项中药粉体加工高新技术。已有不少研究报道，超微粉碎可以提高中药有效成分溶出度和吸收利用度，提高药效，但迄今尚未见对超微粉碎中药(微粉中药)临床疗效科学客观评价的报告。我们率先进行了降脂红曲超微粉碎对临床效果影响的研究。
据了解，降脂红曲制剂(包括药品与保健食品)一般是以降脂红曲为原料，经常规粉碎，其细度为80目左右。例如，购自河北涿州东方生物技术有限公司的降脂红曲粉(批号20021010)，系卫生部批准的该公司生产的调节血脂保健食品“东方红曲片”的原料，检测结果其细度为80目，产品企业标准要求为60目。我们将该降脂红曲粉(以下称降脂红曲粗粉)用济南倍力粉体技术有限责任公司BFM-6型贝利微粉机超微粉碎，得到300目筛通过率≥95％的降脂红曲微粉。
我们观察80例高脂血症患者(按照1997年中华心血管病杂志编辑委员会血脂异常防治对策专题组《血脂异常防治建议》标准诊断)，按性别、年龄、居住地分层随机分为4个组：A组，降脂红曲微粉1/2剂量组(每日2次，每次服1粒，每粒含洛伐他汀约2.3mg，微粉与药用淀粉按重量比1∶1混匀)21例；B组，降脂红曲微粉组(每日2次，每次服1粒，每粒含洛伐他汀约4.6mg，微粉的细度达到300目筛通过率≥95％)20例；C组，降脂红曲粗粉组(每日2次，每次服1粒，每粒含洛伐他汀约4.6mg，细度为80目)19例；D组，血脂康组(即对照组，以北大维信生物科技有限公司出品的血脂康胶囊为对照药，每日2次，每次服2粒，每粒含洛伐他汀≥2.5mg)20例。观察临床疗效，并于疗程前后检测血脂、抗氧化与血管内皮功能相关的指标：血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、脂蛋白(a)[Lp(a)]、载脂蛋白A1(ApoA1)、载脂蛋白B100(ApoB100)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)、内皮素(ET)、降钙素基因相关肽(CGRP)、一氧化氮(NO)；检测肱动脉内皮依赖性舒张功能变化。经50天一疗程治疗结果表明，4个组均能有效降低血脂、改善患者的临床症状(见表1、表2)。降脂红曲的3个组临床症状总有效率与血脂康组无显著差异。降脂总有效率比较，降脂红曲微粉1/2剂量组(85.7％)、血脂康组(90％)两组显著优于降脂红曲粗粉组(57.9％)，P＜0.05；降脂红曲微粉1/2剂量组与降脂红曲微粉组(85％)降脂总有效率无显著差异。降脂红曲微粉组及微粉1/2剂量组的降脂总有效率及显效率与血脂康组无显著差异，但二者临床症状显效率及乏力、健忘等症状的改善显著优于血脂康和降脂红曲粗粉组。降脂红曲微粉1/2剂量组、血脂康组肱动脉内皮依赖性舒张功能显著改善，P＜0.05；其他两组未见显著改善。4个组均能显著降低患者的血清TC、Lp(a)、OX-LDL与MDA水平，降低LDL-C/HDL-C比值、ApoB100/ApoA1比值和ET/NO比值，都能显著升高ApoA1、NO与SOD水平；降脂红曲微粉1/2剂量组还显著降低TG、升高CGRP，其它3组未见显著改变；降脂红曲微粉1/2剂量组与血脂康组还显著降低ET/CGRP比值，其它两组未见显著改变；降脂红曲微粉组、微粉1/2剂量组与血脂康组还显著降低ET；降脂红曲微粉1/2剂量组、粗粉组与血脂康组还能显著降低LDL-C。降脂红曲各组均未见毒性，未见明显不良反应。结果表明，降脂红曲与血脂康一样降脂疗效肯定，明显缓解临床症状，安全有效，具有抗氧化，保护血管内皮，改善内皮相关分泌功能和内皮依赖性舒张功能等作用。降脂红曲微粉剂量较粗粉减半的情况下，仍可达到相似的疗效，甚至于某些指标改善更明显，表明降脂红曲经过超微粉碎确能减少服用量，提高疗效。
这项研究首次对单味微粉中药的临床疗效和安全性进行设计严谨、指标先进的对比研究；通过规范的评价标准和多方面先进指标，客观评价降脂红曲微粉的疗效、适宜剂量与安全性，为降脂红曲的临床应用和进一步开发提供了科学依据，为微粉中药制剂研制和应用提供了有说服力的重要研究资料。因而，本发明中所述的降脂红曲以及人参、银杏叶和绿茶这四种成分，若不用其提取物的话，则进行超微粉碎，使之成为200目筛通过率≥95％的粉末，最好达到300目筛通过率≥95％的粉末。这种比《中华人民共和国药典》所规定的“极细粉”还要更细的粉末称为“微粉”，使用中药微粉(或称微粉中药)可以提高疗效，减少用量。
表1各组降脂疗效比较
临床控 临床控制与 总有效率
组别 n 显效(％) 有效(％) 无效(％)
制(％) 显效率(％) (％)
13 76.2
A组 21 3(14.3) 2(9.5) 3(14.3) 85.7
(61.9)
12 70.0
B组 20 2(10.0) 3(15.0) 3(15.0) 85.0
(60.0)
10 57.9
C组 19 1(5.3) 0 8(42.1) 57.9
(52.6)
13 80.0
D组 20 3(15.0) 2(10.0) 2(10.0) 90.0
(65.0)
注：经Ridit分析，各组降脂疗效比较，A、D两组总有效率优于C组，P＜0.05
表2 各组临床症状总疗效比较
组别 n 显效(％) 有效(％) 无效(％) 显效率(％) 总有效率(％)
A组 21 15(71.4) 4(19.0) 2(9.5) 71.4 90.5
B组 20 14(70.0) 5(10.0) 1(5.0) 70.0 95.0
C组 19 6(31.6) 10(52.6) 3(15.8) 31.6 84.2
D组 20 7(35.0) 10(20.0) 3(15.0) 35.0 85.0
注：经Ridit分析，A、B两组显效率优于C、D两组，P＜0.05
其二，按照中医病因病机、治则方药理论，辨证立法遣药，发挥复方的配伍协同和多靶点作用。
传统中医无高脂血症、动脉粥样硬化病名，但根据其临证表现，当属中医的“痰浊”、“血瘀”等范畴，其病证的形成是一个长期复杂的过程，根据中医药理论、临床经验和我们所做流行病学调查，认为其病因病机首先是饮食不节、过逸少劳等多种因素引起脾肾亏虚、运化失健，致痰浊内生，瘀血内阻，内生毒邪。故本病为本虚标实，多以脾肾亏虚为本，痰瘀毒三邪内蕴为标。痰瘀毒三邪由脾肾亏虚逐渐发展而来，而三者作为血脂异常的病理产物，又进一步加重脏腑功能失调，脉络受损，疾病继续进展，导致心、脑血管疾病的发生。
按照病因病机确定相应的治疗原则为补益脾肾，祛痰、化瘀、解毒。肾气亏虚、脾失健运是该病证的本虚之所在，故治疗中强调补益脾肾以固本。肾气充足，脾气旺盛，则水谷精微运化、输布正常，清者自升，浊者自降，自可去痰浊，化瘀毒，清脂浊。本病肾气亏虚，脾失健运而致痰浊内生。痰浊内阻，又逐渐形成瘀血，痰浊瘀血互结，日久内生毒邪，痰浊、瘀血、内生毒邪使脉道受损、阻塞，气血不畅而致病。因此，以化痰降浊、活血化瘀的同时，还应注意解毒。一可降浊脂化瘀血，通畅脉道；二可清除内生毒邪，减少脉道损伤。
按照上述中医病因病机、治则理论和辨证立法遣药的原则，充分考虑中药药性理论及现代药理、临床研究成果，本发明选用：A.人参或其提取物，B.降脂红曲或其提取物，C.银杏叶或其提取物，D.绿茶或其提取物，将以上四种，或任何三种组合，或A与B，B与D组合，从而组成符合上述中医治则的复方。
下面简述人参、红曲、银杏叶和绿茶的中医药性味、归经、功效及现代药效作用，有助于理解本发明选药组方的意义。
人参味甘、微苦，性微温，归脾、心、肺、肾经，有大补元气、生津止渴、安神益智之功。《药性论》谓之：“主五脏气不足，五劳七伤，虚损痿弱，……消胸中痰”；《本草要略》言其能“通经活血”。现代研究表明，人参有多种化学成分，其中人参皂苷(以前称皂甙，现规范称皂苷，下同)是最重要的有效成分。人参皂苷能促进脂质代谢，调节血脂，降低胆固醇血清，抗动脉粥样硬化。人参皂苷能够降低高脂大鼠的血清TC、TG、LDL-C水平和LDL-C/HDL-C比值；人参根粉0.25％长期饲鸡可降低血液及肝中胆固醇、TG，降低血清LDL而不影响HDL的比率。人参皂苷还有显著的抗脂质过氧化作用，能降低血清MDA，增加SOD活性。人参总皂苷腹腔注射能减轻缺氧对小鼠心肌VEC的损伤，降低缺氧时心肌内乳酸含量，减少缺氧时心肌cAMP/cGMP比值的降低，改善组织缺氧时的能量代谢。人参或人参皂苷还有抑制血小板聚集的作用。
人参与西洋参同属补气药，其基源均为五加科植物。西洋参所含皂苷类成分多数与人参相同，也有多种药效作用与人参相同或相似。因而，本发明中的人参可用西洋参代替，人参的提取物也可用西洋参的提取物代替。西洋参味甘、微苦，性凉。归肺、心、胃、肾经。能益气养阴，清降虚火，生津止渴。《药性切用》曰：“补气清肺”；《本草便读》称：“益气培脾”；《医学衷中参西录》谓之：“能补助气分，兼能补益血分”。据研究报道，西洋参茎叶皂苷不仅能纠正高脂血症大鼠脂蛋白-胆固醇代谢紊乱，且能增强机体抗脂质过氧化作用，降低血小板聚集率，皆有利于拮抗动脉粥样硬化的发生和发展。西洋参茎叶皂苷可明显增加麻醉开胸犬的心肌血流量，降低冠脉阻力，并减少心肌耗氧量及心肌耗氧指数；对兔实验性心肌梗死具有明显的保护作用；对大鼠培养心肌细胞氧化损伤也有一定的保护作用。
红曲味甘，性微温，归脾、大肠、肝经。有健脾消食，活血化瘀之功效。《饮膳正药》曰：“健脾、益气、温中。”《本草衍义补遗》曰：“活血消食，健脾暖胃。”降脂红曲是指以含他汀类物质的红曲霉或紫红曲霉菌株采用发酵技术制成的具有降脂作用的红曲，也称为功能性红曲或特制红曲。现代研究表明，降脂红曲中含有Monacolins(莫纳可林)系列物质对人体胆固醇合成中的关键酶HMG-CoA还原酶有很强抑制作用，因而能够有效的降低血清TC、TG及LDL水平，大量的实验研究也证实了这一点。另外，降脂红曲中还含有黄酮酚等天然的抗氧化剂，具有抑制脂质过氧化、防治动脉粥样硬化的作用。有实验研究发现降脂红曲能降低高脂家兔的血脂，减轻其动脉粥样硬化；还能减轻高脂鹌鹑肝脏的脂肪变性。
银杏叶味苦、甘、涩，性平，归心、脾、肺经。有活血化瘀、化痰降浊之功。《中华本草》谓之：“活血养心，敛肺涩肠。主治胸痹心痛，喘咳痰嗽，……”。《全国中草药汇编》曰其：“活血止痛。主治冠状动脉硬化性心脏病心绞痛，血清胆固醇过高症，……”。现代研究表明，银杏叶的提取物能够明显降低血清TC和TG，升高HDL-C。银杏叶总黄酮能明显降低载脂蛋白B和LDL。银杏叶黄酮甙类能够清除氧自由基，调节超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等抗氧化酶的活性，减轻LDL的氧化和OX-LDL对血管内皮细胞的损伤。银杏内酯作为高度特异的血小板活化因子(PAF)拮抗剂，对PAF诱导的血小板聚集强大的抑制作用。
绿茶味苦、甘，性凉，入心、肺、胃经。有清头目，除烦渴，化痰，消食，利尿，解毒之功能。《食疗本草》曰：“利大肠，去热，解痰”，《食物考》曰：“通经调脉，陈者发汗，解药性急。”现代研究表明，绿茶有较强降脂作用，对高脂血症的小鼠，能抑制TC升高，剂量相关的抑制血清脂质过氧化物的升高及肝和主动脉中胆固醇含量的升高。茶叶提取物茶多酚能够抑制胆管对胆固醇的吸收，抑制体内胆固醇的合成，抑制脂蛋白合成，加速脂质分解清除，从而降低TG、TC、LDL-C和动脉粥样硬化指数。茶多酚对铜离子(Cu2+)介导的LDL-C和HDL-C氧化修饰有明显保护作用，能抑制脂质过氧化物生成，提高SOD活力。
将以上四种，或任何三种组合，或A与B，B与D组合，都可以发挥复方配伍协同和多靶点、多途径作用的优势，优于单用其中一种。人参配伍降脂红曲可补益脾肾以固本，消食、活血化瘀以治标；降脂红曲配伍绿茶可消食、活血化瘀、化痰解毒；人参配伍降脂红曲、银杏叶可补益脾肾以固本，消食、活血化瘀、化痰降浊以治标；人参配伍降脂红曲、绿茶可补益脾肾以固本，消食、活血化瘀、化痰解毒以治标；降脂红曲配伍银杏叶、绿茶可消食、活血化瘀、化痰降浊、解毒；而人参、降脂红曲、银杏叶与绿茶四者配伍，可补益脾肾以固本，消食、活血化瘀、化痰降浊、解毒以治标。最后这一个四者配伍的方案应能最全面地发挥配伍协同和多靶点、多途径作用。同时，根据四者的现代药效学研究结果，按本发明的组合对于降脂与抗动脉粥样硬化也有协同和强化作用。
其三，以上四种天然中药材均可选用其适当的提取物，这样可以在保证药效的前提下使服用剂量明显减小，制剂更方便携带和服用。
人参(或西洋参)的提取物包括人参(或西洋参)提取的有效部位(如人参皂苷、西洋参皂苷)或有效成分(如人参或西洋参皂苷的某一种单体)，其人参皂苷(或西洋参皂苷)可以是人参(或西洋参)根提取，或人参茎叶(或西洋参茎叶)提取，或人参根及茎叶(或西洋参根及茎叶)提取。实际上，人参茎叶或西洋参茎叶提取的人参皂苷或西洋参皂苷，成本较便宜，降脂与抗动脉粥样硬化作用也很好。
降脂红曲的提取物包括降脂红曲提取的有效部位或有效成分，后者如洛伐他汀。
银杏叶的提取物包括含银杏叶黄酮不低于24％、萜内酯不低于6％的银杏叶提取物，目前的银杏叶提取物制剂均是执行这一标准，也可用银杏叶的提取物再经过化学或生物转化而得的银杏甙元黄酮，后者包括槲皮素、山奈酚(山奈素)与异鼠李素等。
绿茶的提取物包括绿茶提取的茶多酚，或其中的某种有效成分。
在本发明的四种、三种或两种成分的组合中，既可以全部使用超微粉碎的微粉，也可以全部使用提取物，也可以使用一种(或几种)微粉与一种(或几种)提取物。
四者配伍方案的效果：
下面是我们对这一方案进行的临床和实验研究的效果等情况。
由人参的提取物——人参皂苷、超微粉碎的降脂红曲微粉、银杏叶提取物与绿茶的提取物——茶多酚四者组成“脉心康胶囊”复方。以目前国内将脂中成药第一品牌降脂红曲制剂血脂康胶囊为对照，随机分组对比观察脉心康胶囊的疗效。
观察40例高脂血症患者(按照1997年中华心血管病杂志编辑委员会血脂异常防治对策专题组《血脂异常防治建议》标准诊断)，按性别、年龄、居住地、血脂异常类型随机分为治疗组20例和对照组20例。治疗组给予脉心康胶囊，每日2次，每次2粒(每粒0.25g，每粒含洛伐他汀约2.3mg)。对照组给予血脂康胶囊(北大维信生物科技有限公司出品并提供，每粒0.3g，每粒含洛伐他汀≥2.5mg)每日2次，每次2粒。连续给药50天为一疗程。临床疗效观察与指标检测同前述降脂红曲微粉临床研究；还检测颈动脉动脉粥样硬化的情况(内膜与中膜厚度及粥样硬化斑块情况)。
治疗一疗程结果(见表3、表4)表明，脉心康胶囊能有效改善患者的临床症状，降低患者的血清TC、TG、LDL水平，其中降低TG作用明显优于血脂康。其降脂总有效率为90％，临床症状总有效率为95％，与血脂康无显著性差异；临床症状显效率为85％，明显优于血脂康。脉心康胶囊改善乏力、少寐症状明显优于血脂康。同时，脉心康胶囊能够升高血清NO含量和SOD活力，降低血液ET、MDA含量、ET/CGRP、ET/NO比值及OX-LDL、Lp(a)水平。脉心康胶囊还能显著缩小颈动脉内膜与中膜厚度，显示有减轻颈动脉粥样硬化的作用。两组均未见毒性，未见明显不良反应。
另外，高脂饲料造模的实验性高脂血症大鼠动物实验显示，脉心康胶囊能降低高脂血症大鼠的血清TC、TG、LDL水平；提高NO和SOD含量，降低MDA水平，有利于拮抗动脉粥样硬化的发生和发展。
表3 治疗后两组临床症状总疗效比较
组别 n 显效(％) 有效(％) 无效(％) 显效率(％) 总有效率(％)
治疗组 20 17 2 1 85* 95
对照组 20 9 7 4 45 80
注：经Ridit分析，治疗组与对照组临床症状疗效比较，*P＜0.05。
表4 治疗前后两组病例血脂变化比较(
x±s)
治疗组n＝20 对照组n＝20
血脂
治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
TC(mmol/L) 6.00±1.4 5.29±1.32* 6.18±0.85 4.75±0.62*
TG(mmol/L) 3.52±3.41 2.20±1.89*Δ 2.27±1.03 1.93±1.44
HDL-C 1.66±0.46 1.67±0.51 1.60±0.39 1.53±0.19
(mmol/L)
LDL-C 3.20±1.12 2.77±0.99* 3.94±0.74 2.51±0.58*
(mmol/L)
LDL/HDL 1.85±0.68 0.88±0.38* 2.64±0.94 0.84±0.19*
Lp(a)(mg/dl) 35.01±13.79 25.57±14.59* 30.64±14.26 24.37±12.56*
注：经t检验，两组与治疗前比较*P＜0.01，治疗后下降值两组之间比较ΔP＜0.05。
研究结果说明，符合中医辨证论治的四种成分配伍组方制剂脉心康胶囊临床疗效、改善某些症状的疗效与降低甘油三酯的疗效优于单味降脂红曲制剂血脂康，是安全有效的调脂、抗动脉粥样硬化复方制剂，并具有抗氧化和血管内皮保护作用。
本发明与现有技术相比有以下优点或积极效果：
1.按照高脂血症、动脉粥样硬化的中医病因病机、治则理论和辨证立法遣药的原则，充分考虑中药药性理论及现代药理、临床研究成果，选用人参、降脂红曲、银杏叶和绿茶等四种成份，特别适合于该病证的防治。
2.四种成份中的两种、三种或四种按照中医辨证组方原则组合，可以发挥复方的配伍协同和多靶点、多途径作用，优于一种成分的单一用药。
3.其中的一种或多种成分经过超微粉碎，可以明显提高其有效成分溶出度和吸收利用度，提高药效和临床疗效，并节省药材。
4.其中的一种或多种成分若用其提取物，则可使药效更集中，起效更快，疗效更好，服用剂量更小。
具体实施方式
实施例1——脉心康胶囊1号
成分：人参皂苷，10重量份
降脂红曲微粉，70重量份
银杏叶提取物，15重量份
茶多酚，10重量份
制法：以上充分混匀，装1号硬胶囊，每粒装药粉0.25克。
方药分析：人参专于补益五脏之气，使脾肾之气健旺，津液运化有司，则痰化瘀行，脂毒得消，实有扶正祛邪之功，用为君药；降脂红曲可健脾消食、活血化瘀，银杏叶则化痰降浊、活血化瘀，共为臣药；绿茶有助于消食、解毒、化痰，并调和诸药，用为佐、使药。四者相配伍，共凑补益脾肾以固本，消食、活血化瘀、化痰降浊、解毒以治标之效。从现代研究成果来看，四种成分配合应用能够抑制胆固醇和脂蛋白的合成，加速脂质分解代谢，从而降低血中TC、TG、LDL-C，升高HDL-C，对动脉粥样硬化有防治作用；可增加NO含量及SOD活性，降低MDA及OX-LDL，保护血管内皮细胞，具有抗脂质过氧化作用；此外，还有抗血小板聚集，提高纤溶酶原激活物的活性，抑制实验性血栓形成的作用。因而可以有效地防治高脂血症、动脉粥样硬化和相关的心脑血管疾病。
实施例2——脉心康散剂1号
成分：人参微粉，60重量份
降脂红曲微粉，10重量份
银杏叶微粉，100重量份
绿茶微粉，60重量份
制法：以上充分混匀，装入包装袋中，每袋装4克。
方药分析：同脉心康胶囊1号。
实施例3——脉心康丸1号
成分：人参微粉，30重量份
降脂红曲微粉，5重量份
银杏叶提取物，2重量份
茶多酚，2重量份
制法：以上充分混匀，再与等量炼制的蜂蜜混匀，制蜜丸，丸重4克。
方药分析：同脉心康胶囊1号。
实施例4——脉脑康胶囊1号
成分：人参皂苷，15重量份
降脂红曲微粉，60重量份
银杏叶提取物，15重量份
制法：以上充分混匀，装1号硬胶囊，每粒装药粉0.22克。
方药分析：人参扶正益气，健脾肾，为君药；降脂红曲可健脾消食，活血化瘀，为臣药；银杏叶则化痰降浊、活血化瘀，为佐使药。三者相配伍，共凑补益脾肾以固本，活血化瘀、消食化痰以治标之效。
实施例5——心脉康胶囊1号
成分：人参皂苷，15重量份
降脂红曲微粉，60重量份
茶多酚，15重量份
制法：以上充分混匀，装1号硬胶囊，每粒装药粉0.22克。
方药分析：人参扶正益气，健脾肾，为君药；降脂红曲可健脾消食，活血化瘀，为臣药；绿茶有助于消食、解毒、化痰，并调和诸药，用为佐、使药。三者相配伍，共凑补益脾肾以固本，活血化瘀、消食化痰解毒以治标之效。
实施例6——脉康胶囊1号
成分：降脂红曲微粉，60重量份
银杏叶提取物，15重量份
茶多酚，10重量份
制法：以上充分混匀，装1号硬胶囊，每粒装药粉0.22克。
方药分析：降脂红曲可健脾消食、活血化瘀，为君药；银杏叶则化痰降浊、活血化瘀，为臣药；绿茶有助于消食、解毒、化痰，并调和诸药，用为佐、使药。三者相配伍，共凑活血化瘀、消食化痰、降浊解毒之效。
实施例7——参曲胶囊1号
成分：人参微粉，60重量份
降脂红曲微粉，10重量份
制法：以上充分混匀，装0号硬胶囊，每粒装药粉0.35克。
方药分析：人参扶正益气，健脾肾，为君药；降脂红曲可健脾消食，活血化瘀，为臣药。两者配伍，可补益脾肾以固本，消食、活血化瘀以治标。
实施例8——复方红曲胶囊1号
成分：降脂红曲微粉，60重量份
茶多酚，20重量份
制法：以上充分混匀，装1号硬胶囊，每粒装药粉0.25克。
方药分析：降脂红曲可健脾消食、活血化瘀，为君药；绿茶有助于消食、解毒、化痰，并调和诸药，为臣药与使药。两者相配伍，共凑活血化瘀、健脾消食、化痰解毒之效。
以上诸例仅为了对本发明作具体说明，而本发明不受以上诸例的局限。
本发明的组合物不仅可以制成上述实施例的硬胶囊、散剂、丸剂剂型，还可以制成其他口服制剂，如软胶囊、片剂、颗粒剂、袋泡茶、药酒、口服液。本发明的组合物还可以包括任何药学可以接受的常规辅料。
本发明的组合物既可以制成中成药，也可以制成医院制剂或保健食品。
本发明的组合物应用于防治高脂血症、动脉粥样硬化及相关疾病，后者包括冠心病、缺血性脑中风，“动脉粥样硬化”包括脑动脉、心脏冠状动脉、颈动脉、肢体动脉等的动脉粥样硬化。
Claims (9)
1.一种防治高脂血症、动脉粥样硬化及相关疾病的天然产物组合物，包括A.人参0-500重量份或其提取物0-50重量份，B.降脂红曲1-300重量份或其提取物1-30重量份，C.银杏叶0-800重量份或其提取物0-80重量份，D.绿茶0-600重量份或其提取物0-60重量份，将以上四种，或任何三种组合，或A与B，B与D组合。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的人参、降脂红曲、银杏叶和绿茶为细度至少为200目筛通过率≥95％的粉末。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的组合物制成如下口服制剂中的一种或多种：硬胶囊、软胶囊、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、袋泡茶、药酒、口服液。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：人参的提取物包括人参提取的有效部位如人参皂苷，或有效成分如人参皂苷的某一种单体，其人参皂苷可以是人参根提取，或人参茎叶提取，或人参根及茎叶提取。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：降脂红曲是指以含他汀类物质的红曲霉或紫红曲霉菌株采用发酵技术制成的具有降脂作用的红曲。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：降脂红曲的提取物包括降脂红曲提取的有效部位或有效成分。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：银杏叶的提取物包括含银杏叶黄酮不低于24％、萜内酯不低于6％的银杏叶提取物，或银杏叶的提取物再经过化学或生物转化而得的银杏甙元黄酮。
8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：绿茶的提取物包括绿茶提取的茶多酚，或其中的某种有效成分。
9.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：人参或其提取物可以用西洋参或其提取物代替。
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