CN1510031A

CN1510031A - 苯并咪唑的酯类化合物及其制备方法和在制备药用化合物坎地沙坦酯中的应用

Info

Publication number: CN1510031A
Application number: CNA021280797A
Authority: CN
Inventors: 贾春荣; 姜维平; 王宗玉
Original assignee: SHENHUAXI PHARMACEUTICAL CO Ltd CHONGQING
Current assignee: Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-12-23
Filing date: 2002-12-23
Publication date: 2004-07-07
Anticipated expiration: 2022-12-23
Also published as: CN1207287C

Abstract

本发明涉及的是一种苯并咪唑的酯类化合物及其制备方法，和以其为原料在制备药用化合物坎地沙坦酯中的应用。该苯并咪唑的酯类化合物的化学名称为2－乙氧基－1－(对卤代苯基)甲基－1H－苯并咪唑－7－羧酸1－[[(环己氧基)羰基]氧]乙酯，结构如式(I)所示：其中，式中的X为卤族元素Cl、Br或I。

Description

苯并咪唑的酯类化合物及其制备方法和在制备药用化合物坎地沙坦酯中的应用

技术领域

本发明涉及的是一种苯并咪唑的酯类化合物，该化合物的制备方法，以及用该化合物作为原料制备药用化合物坎地沙坦酯的方法。

背景技术

坎地沙坦酯是一种现己投入使用的AngII-1受体拮抗剂药物，属于一种苯并咪唑类的化合物，化学名为：(±)-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙酯。

在公告号为CN1048486C的中国专利文献中提供了该药用化合物的制备方法，包括分别以不同取代形式的苯并咪唑类化合物(如该文献中的式II和式V′化合物)或取代的邻苯二胺类化合物(如该文献中的式IV化合物)为起始原料，经多种反应途径制备得到。其合成路线相对较长，且因反应过程中较早地引入了带有具有较高活性的四唑基，因而在整个合成路线中不得不增加相应的上保护基和脱保护基的辅助步骤，使操作复杂化。

发明内容

根据上述情况，本发明首先的一个目的是提供一个可以使制备上述坎地沙坦酯的反应操作得到简化的苯并咪唑的酯类重要中间体化合物，而该苯并咪唑的酯类中间体化合物可以由不同的方法制备得到。进一步，本发明的第二个目的是提供该苯并咪唑的酯类中间体化合物的制备方法，以及由该苯并咪唑的酯类中间体化合物制备上述药用化合物坎地沙坦酯的方法。

本发明所说的苯并咪唑的酯类化合物中间体，化学名称为2-乙氧基-1-(对卤代苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙酯，结构如式(I)所示：

上述[I]式结构中的X可以为卤族元素中的Cl、Br或I。

上述化合物(I)制备，可以由相应的1-(对卤代苯基)甲基-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(VI)水解得到相应酯羧酸化合物(VII)后，再与1-氯乙基-环己氧基碳酸酯缩合后得到，反应过程如下：

在上述反应中，反应物结构中的X可以为卤族元素Cl、Br或I。

由化合物(VI)得到相应羧酸化合物(VII)的水解反应，一般可以在碱性条件下进行。试验表明，在常用的水，甲醇、乙醇等常用醇类，乙醚、丁醚、四氢呋喃(THF)等常用醚类，以及苯、甲苯等常用的芳烃类化合物为反应介质中，采用氢氧化钾、氢氧化钠等碱金属氢氧化物或其相应的碳酸盐等常规的碱性条件下，都可以顺利地得到相应的羧酸化合物(VII)。由化合物(VII)与1-氯乙基-环己氧基碳酸酯得到化合物(I)，也是一种常规的缩合反应，一般可以于室温或缓和加热的条件下，在二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或苯等有机溶剂中完成反应。

上述制备过程中所说的化合物(VI)，可以由多种方式制备得到。例如，可以参照相关的文献，如：J.A.C.S.2459(1947)，或J.Heterocycl.Chem.41(1965)，或J.Med.Chem.2216(1987))等文献，或采用与之类似的方法，由2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(II)与对卤苄卤(III)缩合得到中间体(IV)，然后经还原得到邻苯二胺形式的化合物中间体(V)，再与碳酸四乙酯环合后得到，反应过程如下：

在上述的反应中，反应物结构中的X和X′可以为相同或不同的卤族元素Cl、Br或I。

上述反应过程中所用的对溴苄溴化合物(III)为易得的市售化工原料，化合物(II)可以参考现有文献，如J.A.C.S.2459(1947)，或J.Heterocycl.Chem.41(1965)，或J.Med.Chem.2216(1987)等文献的方法制备得到。化合物(II)与化合物(III)的缩合反应，一般可以在甲醇、乙醇、乙腈、DMF、THF、DMSO等常规的反应介质中，于50℃-100℃的加热和在常用的碳酸盐、氢化钠等去酸剂存在的条件下进行，得到中间体(IV)。该中间体(IV)中的-NO₂在醇、醋酸或苯等溶剂中，以氢气，或是在酸性条件下用常用的锌、铁、锡等金属或其相应的还原性化合物，还原为-NH₂，进一步得到相应的邻苯二胺中间体(V)。中间体(V)在常用的如正己烷、石油醚等烷烃，或者如苯、甲苯等芳烃反应介质中，在环合加热(如60℃-100℃)的条件下，与碳酸四乙酯进行环合而得到所说的该化合物(VI)。

除上述的方法外，所说的该化合物(VI)还可以采用其它的制备方法得到，例如，可以参照相关文献报导的方法，如J.C.S.(Perkin I)349(1960)，或J.C.S.236(1965)，或J.Med.Chem.815(1990))等文献的方法，或是类似的方法，由2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(VIII)与对卤苄卤(III)经缩合反应而得到，反应过程如下：

同样，反应物结构中的X和X′也可以为相同或不同的卤族元素Cl、Br或I。

试验结果显示，本发明上述形式的苯并咪唑的酯类化合物，可以在制备药用化合物坎地沙坦酯中作为一个重要的中间体化合物被使用。例如，由上述化合物(I)制备坎地沙坦酯时，可以采用的方法之一，是将该苯并咪唑的酯类化合物(I)与5-(2-卤代苯基)-1H-四氮唑化合物经格氏反应缩合后，直接得到坎地沙坦酯(IX)，反应过程如下：

其中，在上述反应中，反应物结构中的X可以为卤族元素Cl、Br或I；X’可以为卤族元素中的Br或I；R为H或三苯甲基。当R为三苯甲基时，通常可在弱酸性条件下通过水解反应去除。

上述反应是一种芳基的偶连反应，可以采用在乙醚、丁谜、THF等醚类溶剂中，在室温或稍加热和如Cl₂Ni(PPh₃)₂等常用金属有机化合物类偶连催化剂存在的条件下进行。其中进行偶连反应所用的该5-(2-卤代苯基)-1H-四氮唑化合物可以参考如US5,371,233(1994)，US 5,039,814等文献的方法，或与之类似的方式制备得到。

除上述方法外，以上述化合物(I)为原料制备药用化合物坎地沙坦酯时，还可以采用其它的方法实现。例如，可以由上述化合物(I)与5-(2′-卤化锌取代苯基)-2-(1H)四氮唑化合物进行芳基交叉偶联反应而得到，反应过程如下：

其中，反应物中的X同样可以为卤族元素Cl、Br或I；R可以为H或三苯甲基。同样，当R为三苯甲基时，通常可在弱酸性条件下通过水解反应去除。

上述反应物中的5-(2′-卤化锌取代苯基)-2-(1H)四氮唑化合物可以参考现有文献，如Tetrahedron Tetter 39：6441(1998)和J.O.C.56：1445(1991)等文献所报导的方法，或与之类似的法制备得到。

采用本发明的上述的苯并咪唑的酯类化合物(I)作为重要的中间体化合物制备坎地沙坦酯(IX)时，一个显著的优点在于解决了如前述文献所报导的相关制备方法中由于较早地将具有较高活性的四唑基引入了中间体化合物，因而使在以后还需进行的多步反应过程中不得不增加相应的上保护基和脱保护基的辅助步骤所带来的不利，使反应操作更为简便，也使制备坎地沙坦酯的合成路线更为简捷，并降低了成本。另一方面，由于该苯并咪唑的酯类化合物(I)可以通过多种制备方式或来源获得，用该苯并咪唑的酯类化合物(I)进一步制备坎地沙坦酯(IX)的方式也不止一种，因而在制备坎地沙坦酯时，在有利于根据不同情况或需要选则适当的原料和/或路线方面也可以具有更大的灵活性和适用性。

根据上述内容，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，对上述的内容还可以有多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实例1：

1-(对溴苯基)甲基-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(VI)的制备方法之一

a)2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(II)的制备

将2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯24g(0.1mol)、氯化亚砜20ml和甲苯100ml依次加入反应瓶中，加热回流反应3小时。反应混合物浓缩至干。所得酰氯溶于三氯甲烷100ml中，搅拌下滴加叠氮化钠10g(0.15mol)与DMF50ml所成的溶液，加毕，继续反应3小时。加入500ml水于反应混合物中，置于分液漏斗中，分出有机层，水层用三氯甲烷萃取，用水洗涤有机层，干燥，蒸馏回收溶剂。残留物溶于叔丁醇中，溶液搅拌条件下逐渐加热，回流反应2小时，真空浓缩，即得目标中间体(II)，为黄色浆状物，直接用于下步反应。

b)2-[(4’-溴苯基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(IV)的制备

将乙腈200ml加入上述制得的中间体2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(II)中，搅拌下加入碳酸钾20g(0.15mol)。混合物室温搅拌20分钟后，又加入对溴苄基溴[III]25g(0.1mol)和碘化钾1.5g，保温回流反应10小时，蒸馏回收溶剂。残留物倒入水100ml与环己烷100ml的混合液中，分出有机层，水洗、加入无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色浆料。加入25-30％的盐酸乙醇液40ml，搅拌1小时。浓缩反应混合物，向残余物中加入环己烷100ml，析出结晶，抽滤，干燥，获浅黄色晶体产物(IV)24.6g(收率65％)，mp.104-106℃

c)3-氨基-2-[(对溴苯基)甲基]氨基]苯甲酸乙酯(V)的制备

向上步得到的2-[(对溴苯基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯40g(0.1mol)的100ml乙醇溶液中，加入二氯化锡二水合物45g(0.2mol)，回流搅拌反应2小时，溶剂蒸发至干。将残余物加入乙酸乙脂200ml中，搅拌下，滴加2N NaOH至反应液pH11，抽滤，滤液分出有机层，水洗、干燥。溶剂蒸发至干，残余物为黄色浆状产物(V)，直接供下步反应使用。

d) 1-(对溴苯基)甲基-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(VI)的制备

将3-氨基-2-[(对溴苯基)甲基]氨基]苯甲酸乙酯35g、原碳酸乙酯25g、乙酸2g依次加入反应瓶中，于80℃搅拌反应1小时。浓缩反应混合物，并将浓缩物溶于乙酸乙脂中，依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。浓缩，残余物析晶，滤洗，干燥，产品为浅黄色结晶，熔点：132-135℃。

实例2

1-(对溴苯基)甲基-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(VI)的制备方法之二

a)2-乙氧基苯-1H并咪唑-7-羧酸乙酯(VIII)(即[1-1])的制备

将2，3-二氨基苯甲酸乙酯36g(0.1mol)、原碳酸乙酯60g、乙酸5g依次加入反应瓶中，于80℃搅拌反应5小时。浓缩反应混合物，并将浓缩物溶于乙酸乙脂中，依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。蒸出溶剂，残余物用乙酸乙脂-苯重结晶，得到黄色固体16g，收率70％，mp.125-130℃

b)1-(对溴苯基)甲基-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(VI)的制备

将乙腈200ml加入上述制得的中间体2-乙氧基苯-1H并咪唑-7-羧酸乙酯(VIII)23.4g(0.1mol)中，搅拌下加入碳酸钾20g(0.15mol)。混合物室温搅拌20分钟后，加入对溴苄基溴[2-3]25g(0.1mol)和碘化钾1.5g，保温回流反应10小时，蒸馏回收溶剂。残留物倒入水100ml与环己烷100ml的混合液中，分出有机层，水洗、加入无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色浆料，经柱层析纯化、析晶、滤洗、干燥，产品为浅黄色结晶。熔点为132-135℃。

实例3

1-(对溴苯基)甲基-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸(VII)的制备

将按上述方式得到的1-(对溴苯基)甲基-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(VI)40g，加入1N NaOH 150ml和乙醇100ml中，回流搅拌反应6小时，浓缩，浓缩物中加入水200ml，用乙酸乙脂萃取，水层用1NHCl调节至pH3-4析出晶体，将其在乙酸乙脂-乙醇中重结晶得无色晶体产物(VII)16g，计算收率为42％，mp.(熔点)175-180℃。

元素组成理论值％实测值(％)

C₁₇H₁₅BrN₂O₃ C54.41 54.28

375.217 H4.03 4.15

N7.46 7.47

Br21.32 21.06

实例4

2-乙氧基-1-(对溴苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙酯(I)的制备

a)1-氯-乙基碳酸环己酯的制备

将过氧化苯甲酰6g，加入氯甲酸乙酯2.7kg(23.5mol)和氯化硫酰3.7kg(27mol)的混合液中，搅拌升温至回流，保温反应4小时，分馏，收集118-124℃的镏分，为1-氯乙基-氯甲酸酯。

取上述制品2.65kg和环己醇18.3kg(18.3mol)混合，冷却，滴加吡啶1.4kg(17.5mol)，加毕，室温搅拌反应半小时，将反应液倒入乙酸乙脂和水中，分出有机层，依次用水、5％碳酸钠水洗涤，硫酸镁干燥，蒸出溶剂，分馏，收集100-115℃馏分，即为目标物。

b)2-乙氧基-1-(对溴苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙酯(I)的制备

依次将由实例3得到的1-(对溴苯基)甲基-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸(VII)37.5g(0.1mol)、上述a)步得到的1-氯-乙基碳酸环己酯20.5g(0.1mol)和碳酸钾15g(0.11mol)加入DMF200ml中，于65℃搅拌反应10小时。反应物用水稀释，并用二氯甲烷萃取，合并有机层，用水洗涤，加无水硫酸镁干燥，浓缩，经柱层析纯化，用二氯甲烷/乙醇(20/1)洗脱，浓缩洗脱液得到浅黄色粉末产物(I)32g，收率为60％，mp.98-100℃。

元素组成理论值％实测值(％)

C₂₆H₂₉BrN₂O₆ C57.25 C57.19

545.422 H5.36 H5.48

N5.13 N5.17

Br14.65 Br14.81

IR：吸收峰cm^-1

V_N-H3428；V_C-H2940；V_C＝O1752，1710；V_C＝H1614，1549；

¹H-NMR(200MHz、CDCl₃)δ：1.31-1.81(16H，m)，4.53-4.59(3H，m)，5.38-5.51(2H，d)，6.76-6.77(1H，d)，6.86-6.87(2H，d)，，7.20-7.21(1H，m)，7.41-7.47(3H，m)，7.71-7.73(1H，m)。

实例5

(±)-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙酯(IX)(坎地沙坦酯)的制备方法之一

a)5-(2’-氯苯基)-2-三苯基甲基四氮唑的制备

加入二氯甲烷100ml于上述制得的固体9.0g(0.05mol)中，冰浴冷却下，滴加三苯基氯甲烷20g(0.072mol)的二氯甲烷溶液，用三乙胺约10g调节反应液酸碱度，维持搅拌反应10小时。反应混合物用水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物冷冻结晶。过滤，滤饼用稀乙醇洗涤，得浅黄色固体，收率45％。

依照上述方法，分别采用2-溴苯氰、2-碘苯氰作原料，还可制得5-(2’-溴苯基)-2-三苯基甲基四氮唑和5-(2’-碘苯基)-2-三苯基甲基四氮唑。

b)(±)-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙酯(IX)(坎地沙坦酯)的制备

在通入氮气下，将镁屑2.4g(0.01mol)加入50ml无水四氢呋喃中，滴加上述得到的2-乙氧基-1-(对溴苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙酯(I)5.5g(0.01mol)的无水四氢呋喃溶液，微回流至镁屑溶解，冷至室温继续搅拌1小时，继续冷至0℃，加入适量1M氯化锌乙醚溶液。

另将1.26gCl₂Ni(PPh₃)₂溶解在50ml无水四氢呋喃中，在通入氮气下，滴加5g 5-(2-碘苯基)-2-三苯基甲基-2H-四氮唑的20ml THF溶液，搅拌均匀，即为催化剂溶液。于0℃搅拌下，将上述制得的格氏试剂溶液，滴加入催化剂溶液中，室温搅拌反应3-5小时。

滴加100ml水加入反应混合物中，抽滤，滤液用食盐饱和后，以乙酸乙酯提取，合并提取液，用HCl-乙醇液调节至溶液呈弱酸性，室温搅拌1小时，滤去析出物，滤液用水洗涤至中性，浓缩，经柱层析纯化后析晶。滤洗析出结晶，得类白色固体，为坎地沙坦酯产物(IX)，熔点152-156℃。

IR：吸收峰cm^-1

V_N-H3400；V_C-H2940；V_C＝O1754，1717；V_C＝H1613，1549；

元素组成理论值％实测值(％)

C₃₃H₃₄N₆O₆ C64.90 64.96

610.660 H5.61 5.68

N13.76 13.81

实例6

(±)-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙酯(IX)(坎地沙坦酯)的制备方法之二

a)5-(2’-氯化锌苯基)-2-三苯基甲基四氮唑溶液的制备

5-(2’-氯苯基)-2-三苯基甲基四氮唑18g(0.1mol)溶解在THF 50ml中，冷却到-10℃，滴加正丁基锂正己烷溶液，搅拌1小时。反应温度回升到0℃，加入氯化锌的THF溶液，继续搅拌1小时，制得5-(2’-氯化锌苯基)-2-三苯基甲基四氮唑溶液，直接供芳基偶联反应用。

将2-乙氧基-1-(对溴苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙酯(I)5.5g(0.01mol)溶解在50ml无水四氢呋喃中，在通入氮气下，依次滴加1.26g Cl₂Ni(PPh₃)₂的无水四氢呋喃溶液和含有6g 5-(2’-氯化锌苯基)-2-三苯基甲基-2H-四氮唑(X)的THF溶液。滴加毕，40℃搅拌反应3-5小时。

滴加100ml水加入反应混合物中，抽滤，滤液用食盐饱和后，以乙酸乙酯提取，合并提取液，用HCl-乙醇液调节至溶液pH1-2，室温搅拌1小时，滤去析出物，滤液用水洗涤至中性，浓缩，经柱层析纯化后析晶。滤洗析出结晶，得类白色固体，为坎地沙坦酯产物(IX)，熔点154-157℃。

IR：吸收峰cm^-1

V_N-H3400；V_C-H2940；V_C＝O1754，1717；V_C＝H1613，1549；

元素组成理论值％实测值(％)

C₃₃H₃₄N₆O₆ C64.90 64.90

610.660 H5.61 5.64

N13.76 13.69

参考例：5-(2’-氯苯基)-2(1H)四氮唑的制备(可用于化合物(IX)的制备原料之一)

将2-氯苯氰14g(0.1mol)、叠氮化三丁基锡33g(0.1mol)依次加入甲苯200ml中，在氮气保护下，回流反应2天。加入乙醇100ml，用1N NaOH调节至pH12，回流搅拌反应1小时，抽滤，滤液置分液漏斗中，分出水层，用1NHCl调节水层至pH3-4，用乙酸乙脂萃取，干燥，浓缩提取物，析晶，熔点：172-175℃。

元素组成理论值％实测值(％)

C₇H₅ClN₄ C46.55 C46.42

180.594 H2.79 H2.93

N31.00 N30.84

Claims

1.苯并咪唑的酯类化合物，化学名称为2-乙氧基-1-(对卤代苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙酯，结构如式(I)所示：

其中，(I)式中的X为卤族元素Cl、Br或I。

2.制备如权利要求1所述式(I)结构化合物的方法，其特征是由1-(对卤代苯基)甲基-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(VI)水解得到相应的羧酸化合物(VII)后，再与1-氯乙基-环己氧基碳酸酯缩合后得到，反应过程如下：

其中，式中的X为卤族元素Cl、Br或I。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是所说的式(VI)化合物可以由2-叔丁氧基羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(II)与对卤卞卤(III)缩合得到中间体(IV)，然后经还原得到邻苯二胺形式的化合物中间体(V)，再与碳酸四乙酯环合后得到，反应过程如下：

其中，式中的X和X′可以为相同或不同的卤族元素Cl、Br或I。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征是所说的式(VI)化合物可以由2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(VIII)与对卤苄卤(III)缩合后得到，反应过程下：

其中，式中的X、X’可以为相同或不同的卤族元素Cl、Br或I。

5.以权利要求1所述苯并咪唑的酯类化合物制备药物坎地沙坦酯的方法，其特征是将所说苯并咪唑的酯类化合物(I)与5-(2’-卤代苯基)-2(1H)四氮唑化合物经格氏反应缩合后，得到坎地沙坦酯(IX)，反应过程如下：

其中，式中的X和X’可以为相同或不同的卤族元素Cl、Br或I；R可以为H或三苯甲基。

6.以权利要求1所述的苯并咪唑的酯类化合物制备药用化合物坎地沙坦酯的方法，其特征是将所说苯并咪唑的酯类化合物(I)与5-(2’-卤化锌取代苯基)-2(1H)四氮唑化合物进行芳基交叉偶联反应后，得到坎地沙坦酯(IX)，反应过程如下：

其中，式中的X和X’可以为卤族元素Cl、Br或I；R可以为H或三苯甲基。