CN1507444A - 具有血管生成抑制活性的2,3-二氮杂萘衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)的2，3－二氮杂萘衍生物，其中R1和R2：a)各自独立地是一个低级烷基；b)一起形成子结构式(I*)的一个桥，其中键是通过两个末端C原子形成的，并且m是0至4，或c)一起形成子结构式(I**)的一个桥，其中环成员T1、T2、T3和T4中的一个或两个是氮，其他各自是CH，且键通过原子T1和T4形成；A、B、D、E和T独立地是N或CH，条件是这些基团中的至少一个或不多于三个是N；X是亚氨基、氧代或硫代；Y是氢、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、或未取代的或取代的环烷基；和且其中在子结构式(I*)中，用波浪线代表的键是单键或双键；或式(I)化合物的N－氧化物；式(I)化合物的互变异构体或互变异构体的混合物或其N－氧化物；和式(I)化合物的、其N－氧化物的、其互变异构体的或其互变异构体的混合物的药学上可接受的盐。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及它们在医药中的用途。

Description

具有血管生成抑制活性的2，3-二氮杂萘衍生物
本发明涉及新的2，3-二氮杂萘衍生物、其制备方法，本发明还涉及其在治疗人体或动物体中的用途，其单独或与一种或多种其它药用活性化合物结合来治疗疾病的用途，特别是一种对酪氨酸激酶的抑制、更特别地是对血管内皮生长因子(VEGF)受体激酶的抑制起反应的疾病，优选治疗一种增生性的疾病，例如一种肿瘤疾病或一种由眼的新血管形成引起的疾病，例如与年龄相关的斑变性或糖尿病性的视网膜病，或治疗炎性的风湿的或类风湿性的关节炎和/或疼痛。本发明还涉及一种治疗动物(特别是人类)的此类疾病的方法，和此类化合物单独或与一种或多种其它药用活性化合物结合在制备治疗动物(特别是人类)的所述疾病的药物制剂中的应用。
已知为“血管内皮生长因子”(VGEF)的血管生成因子和它的细胞的受体均位于网络的中心，在胚胎的发育和正常生长中以及在大量的病理性异常和疾病中调节血管系统及其组分的生长和分化(见Breier，G.等，Trends in Cell Biology  6，454-6 [1996]及其中引用的参考文献)。已知许多VEGF的同种型，它们显示类似的生物学活性，但是分泌它们的细胞类型和它们与肝素结合能力不同。VEGF的受体是透膜的受体酪氨酸激酶并且具有一个胞外域和一个胞内酪氨酸激酶结合域。已知它们具有不同的类型，例如VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。
血管生成被认为是那些生长超过约1-2mm的最大直径的肿瘤的一个绝对的先决条件；到达这一界限后，氧气和营养物可能通过扩散供给肿瘤细胞。对于每一种肿瘤而言，无论它的起源和成因为何，在它到达了一个特定的尺寸后，它的生长便依赖于血管生成。许多的出版物和专利申请，例如WO 98/35958、WO 00/59509和WO 01/10859公开了某些具有VEGF受体抑制能力的2，3-二氮杂萘衍生物。
一类代谢酶对于异生质(例如药物)的新陈代谢是特别重要的，以同功酶的细胞色素P450-依赖性家族为代表(下文称CyP 450)。CyP 450-依赖性一氧化物酶是一种酶超基因家族，它们通过将分子氧的一个原子插入到底物中来催化主要的亲脂的化学药物的氧化，其结果是，例如，分别地发生脂族和芳香族的羟基化作用和烯烃或芳香烃双键的环氧化作用。它们通常可以存在于细胞溶菌产物的微粒体部分。已知在人体中存在20种以上的CyP 450-依赖性一氧化物酶的同功酶，其中部分是重叠的，但是通常被定义为具有底物特异性。考虑到它们的氨基酸序列不同和由此导致底物特异性和特殊的诱导性不同，将不同的同功酶分类为不同的族。对于异生质的新陈代谢，第1到4家族是特别重要的，它们中的每一个都再被细分类为亚族(A、B...)。例子是CyP1A、CyP2C、CyP2D或CyP3A。这些亚族中的每一个进一步被分入亚-亚族例如Cyp2C8、Cyp2C9或CyP3A4，并且可能存在多态性。
CyP 450-依赖性酶家族既有有害的活性也有有益的活性。异生质向有毒的、诱变的和致癌的形式的代谢转化是一种有害的活性。一些药物的解毒作用或将药物转化成它们的活性形式的活化作用是有益的活性的例子。
尤其在肿瘤治疗领域以及其它领域，可以将两种或多种药物结合使用，例如为了利用它们的协同作用或在同时治疗两种疾病时。在这种结合使用中，一个可能的不利情况是化合物可能会通过代谢酶(如Cyp 450一氧化物酶)的相互抑制作用而互相干涉。这会导致药物动力学发生根本的变化，从而导致代谢的药物的水平提高，而药物的代谢被共同施用的药物所抑制，并因此可能导致不利的药物反应，例如未代谢药物的毒性提高，或者如果只有代谢后的药物是有药物活性的话，则会导致无效等等。并且当单独使用时，药物可能会通过抑制正常的生物合成酶或代谢酶影响正常的生理过程，因此妨碍有机体的生物化学过程。因此希望设计这样的药物，即它显示对CyP血红素蛋白的不抑制或低抑制。
有鉴于此，本发明的目的是提供一种新的2，3-二氮杂萘衍生物类，它们对代谢异生质(特别是药物)的酶显示特别低的抑制作用，优选地对Cyp450-依赖性酶显示低抑制，因此使其他在体内存在的异生质或底物的有可预测的低的相互反应，从而具有更好的药物动力学和药效学模式，和/或显示优异的酪氨酸激酶抑制性质，特别是对于VEGF受体酪氨酸激酶的抑制。
申请人出乎意料地发现，如下文描述，式I的2，3-二氮杂萘衍生物具有有利的药理性质，并显示有利的VEGF受体酪氨酸激酶抑制活性，从而可以用于治疗VEGF-依赖性细胞增殖，特别地治疗炎性的风湿的或类风湿性的疾病(例如类风湿性的关节炎)和/或疼痛，或本文中提及的其他疾病，特别是同时显示对代谢异生质的酶(特别是Cyp 450-依赖性酶)的较低水平的抑制作用，使得药物动力学和药效学模式可以预测，特别是在和食物或药物中存在的异生质结合的情况下。
因此，式I化合物提供了一条治疗和预防这些疾病的更好的途径，即对血管生成的显示抑制和/或对VEGF受体酪氨酸酶显示抑制的有益的效果。
本发明涉及一种式I化合物，
其中
r是1或2，
n是0至3，
t是0、1或2，
R1和R2
a)各自独立是低级烷基；
b)一起形成子结构式I*的一个桥，
其中键通过两个末端C原子形成，并且
m是0至4，或
c)一起形成子结构式I**的一个桥，
Figure A0280929300161
其中环成员T1、T2、T3和T4中的一个或两个是N，并且其它各自是CH，并且键通过原子T1和T4形成；
G是-C(＝O)-、-CHF-、-CF2-、低级亚烷基、C2-C6亚链烯基、被酸基或羟基取代的低级亚烷基或C3-C6亚链烯基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-、氧代(-O-)、硫代(-S-)、亚氨基(-NH-)、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-N H-CH2-、-(C(R4)2)t-S(O)p-(5元杂芳基)-(C(R4)2)s-、-(C(R4)2)t-C(G1)(R4)-(C(R4)2)s-、-O-CH2-、-S(O)-、-S(O2)-、-SCH2、-S(O)CH2-、-CH2S(O)-或-CH2S(O)2-，其中p、s和t各自独立是0、1或2；R4是氢、卤素或低级烷基；并且G1是-CN、-CO2R3、-CON(R6)2或CH2N(R6)2，其中R3是氢或低级烷基，R6是氢、烷基、芳基或芳基-低级烷基；
A、B、D、E和T独立是N或CH，条件是这些基团中的至少一个和不多于三个是N；
Q是低级烷氧基或O(氧)，条件是如果Q是低级烷氧基，那么波浪线代表的连接Q的键是一个单键和带有Q的环有三个双键，且如果Q是O，那么波浪线代表的连接Q键是一个双键且对于每一个Q＝O，环上双键中的一个变成了单键；并且条件是任何Q与一个环C原子连接；
Q’是卤素、NHRQ、NRQ 2、ORQ、SRQ、烷基、芳基-烷基、环烷基-烷基、全氟烃基、酰基、取代的或未被取代的芳基，或取代的或未被取代的杂芳基，其中RQ代表酰基、烷基或被羟基、卤素、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环基取代的烷基；
Ra和Ra’各自独立的是H、卤素或低级烷基；
X是亚氨基、氧代或硫代；
Y是氢、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或未取代的或取代的环烷基；和
Z是单-或二取代的氨基、卤素、烷基、环烷基、取代的烷基、羟基、醚化的或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、-OCOR6、-CH2OR3、-OCO2R3、烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、烷硫基(特别是低级烷硫基)、卤代的低级烷硫基、芳硫基(特别是苯硫基或烷基苯硫基)、芳基低级烷硫基(特别是苯基低级烷硫基)、芳基亚磺酰基(特别是苯基亚磺酰基或烷基苯基亚磺酰基)、芳基-低级烷基亚磺酰基(特别是苯基-低级烷基亚磺酰基)、烷基磺酰基(特别是低级烷基磺酰基)、卤代-低级烷基磺酰基、芳基磺酰基(特别是苯基磺酰基或烷基苯基磺酰基)、芳基-低级烷基磺酰基(特别是苯基-低级烷基磺酰基)、脲基、C2-C7烯基、芳基、杂芳基(特别是吡唑基或低级-烷基吡唑基，任选取代的饱和杂环基)、杂芳基烷基、杂芳氧基、-S(O)p(杂芳基)或-S(O)p(杂芳基烷基)，其中p是0、1或2，杂芳氧基、-CHO或-OCON(R6)2，-NR3CO2R6或-NR3CON(R6)2，其中R3和R6如上所定义；其中如果存在1个以上的取代基Z(m≥2)，那么Z彼此独立地被选择，并且其中R3和R6如上所定义；
且其中在子结构式I*中，用一条波浪线代表的键是单键或双键；
条件是当两个基团R6各自是烷基并位于相同的氮原子时，它们可能通过一个键、一个O、一个S或NR3与如上所定义的R3相连来形成一个5到7个环原子的含N杂环；
且条件是不包括如下定义的化合物，其中r是1，n是0，R1和R2共同形成子结构式I*的一个桥，其中m是0，波浪线代表双键，G是-CH2-，T是N，A、B、E和T各自是CH，Q是甲氧基，Y是4-甲基-3-溴-苯基、4-乙基-3-溴-苯基、3-氯-5-三氟甲基-苯基或4-异丙基-3-甲基-苯基；
或式I化合物的N-氧化物，其中1个或更多个N原子带有一个氧原子；
或式I化合物的互变异构体或互变异构体的混合物或N-氧化物；
或式I化合物的、其N-氧化物的或其互变异构体的或其互变异构体的混合物的药学上可接受的盐。
除非另外说明，在上下文中使用的通用术语优选具有如下的含义。
前缀“低级”指一个具有多至7个并包括7个、特别是多至4个并包括4个碳原子的基团，该基团可以是线性的也可以具有一个或多个支链的。
当采用化合物、盐等的复数形式时，通常也包括单一化合物、盐等。
任何不对称碳原子(例如在式I化合物中的不对称碳原子[或它的N-氧化物]，其中n＝1且R是低级烷基)可能以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。在双键上或环上的取代基可以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。因此，这些化合物可以作为异构体的混合物或作为纯异构体存在，优选地作为对映异构体-纯非对映体存在。
本发明也涉及式I化合物的可能的互变异构体。特别是一种氧取代基Q可以显示如下类型的互变异构：
Figure A0280929300181
其中A、B、D和E各自是CH，T是N，Q相对于N是位于2位的氧，r是1，且Q’和t如上对式I化合物的定义，因此，式IA部分环(构成式I的一部分)会显示如下的互变异构：
Figure A0280929300182
左边显示的形式(内酰胺形式)在通常条件下占优势。
相似的，式IA部分环(其中A、B、E和T各自是CH，D是N，Q相对于N是在6-位的氧，r是1)会显示如下的互变异构：
Figure A0280929300183
左边显示的形式(内酰胺形式)在通常条件下占优势。
因此，随平衡常数和条件而定，式I化合物可能以纯互变异构体或互变异构体混合物的形式存在。
式I中的指数r优选是1。Q优选是氧。
t优选是0或1。Q’优选是卤素或NHRQ，其中RQ代表低级烷基或被杂环基、特别是吗啉基取代的低级烷基；被三氟甲基取代的苯基，吡啶基，噻吩基，噻唑基或呋喃基。Q’最优选的是与一个碳原子键合并位于基团Q的α-位置。
式I中的指数n优选是0或1，或是2或3。
在优选的实施方案中，R1和R2一起形成子结构式I*的一个桥。指数m优选是0、1或2。特别的，m优选是0或1，最优选是0。
在子结构式I**中，环成员T2或T3优选是氮，其它环成员各自是CH。
式I中的环成员A、B、D、E和T，不多于3个可能是N，其余的是CH。优选地，A、D或T是N，而余下的环成员A、B、D、E和T各自是CH。更优选地，B、D、E和T各自是CH，而A是N。
在二价基团G中，在各种情况下，显示在左侧的键通过环成员A、B、D和E与环键合，而显示在右侧的键与式I的2，3-二氮杂萘环键合。
低级亚烷基、C2-C6亚烃基和C2-C6亚链烯基G可以是分支的或优选地是不分支的，并且特别优选是亚甲基(当包含低级亚烷基时)，或C2-C4亚烃基或C2-C4亚链烯基，尤其是亚乙基(-CH2-CH2-)、亚乙烯基(-CH＝CH-)、1，3-亚丙烯基(-CH＝CH-CH2-)、亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)或四亚甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)。G特别优选是亚甲基或在本发明的更广泛的方面是亚乙基、亚乙烯基或亚丙基。在C2-C6亚链烯基G中，在双键上的取代基优选地以E-(＝反-)式存在。
酰基优选是芳基羰基，其中芳基如下定义，特别优选苯甲酰基，或低级烷酰基，特别优选乙酰基。
被羟基取代的低级亚烷基特别是羟基亚甲基；被羟基取代的C2-C6亚烃基优选是羟基亚乙基(-CH2-CH(OH))。
低级烷基特别是C1-C4烷基，例如n-丁基、仲丁基、叔丁基、n-丙基、异丙基，特别优选甲基或乙基。
芳基优选是具有6-14个碳原子的芳基基团，特别是苯基、萘基、芴基或菲基，如上定义的基团可以是未取代的或被一个或多个、优选多至3个、特别优选一或两个取代基所取代的，所述取代基特别是选自如下的基团：氨基、单-或二取代的氨基、卤素、烷基、烯基、例如乙烯基、环烷基、环烯基、取代的烷基、羟基、醚化的或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基、特别是N-甲基氨基甲酰基或N-叔-丁基氨基甲酰基；脒基、胍基、巯基、低级烷硫基(例如甲硫基)、磺基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、苯基、低级烷酰基(例如乙酰基)、低级烷基巯基(例如甲硫基(-S-CH3))、卤素-低级烷硫基(例如三氟甲硫基(-S-CF3))、低级烷基磺酰基、卤素-低级烷基磺酰基(例如特别是三氟甲磺酰基)、二羟基硼基(-B(OH)2)、杂环基、杂环基低级烷基、杂芳氧基、杂芳基-低级烷氧基、-S(O)p(杂芳基)、-S(O)p(杂芳基烷基)、-CHO、-CH2OR3、-O-CON(R6)2、-NR3CO2R6或-NR3CON(R6)2，或者当R6是H、烷基、芳基(除了被芳基或芳基-低级烷基取代的)或芳基-低级烷基(被芳基或芳基-低级烷基取代的芳基除外)时，R3是H或低级烷基且p是0、1或2；低级亚烷二氧基在环邻近的C-原子处键合，例如亚甲二氧基、脲基和氨磺酰基；例如，芳基为苯基，它是未取代的或被一个或两个各自独立地选自如下的基团取代：氨基；低级烷酰基氨基，特别是乙酰氨基；卤素，特别是氟、氯、溴或碘；低级烷基，特别是甲基或优选乙基，还可以为丙基或t-丁基；卤素-低级烷基，特别是三氟甲基；羟基；低级烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基；苯基-低级烷氧基，特别是苄氧基；和氰基，或(作为一种替代或除了前述的取代基以外)C8-C12烷氧基，特别是n-癸氧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基，例如n-甲基-或n-叔-丁基氨基甲酰基，低级烷酰基，例如乙酰基、苯氧基、卤素-低级烷氧基，例如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基，低级烷氧基羰基，例如甲氧基-、叔-丁氧基-或乙氧基羰基，低级烷硫基，例如甲硫基，卤素-低级烷硫基，例如三氟甲硫基，羟基-低级烷基，例如羟甲基或1-羟甲基，低级烷基磺酰基，例如甲磺酰基，卤素-低级烷基磺酰基，例如三氟甲磺酰基、苯磺酰基、二羟基硼基(-B(OH)2)、2-甲基嘧啶-4-基、噁唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基、1H-吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基和与两个相邻的C-原子结合的低级亚烷二氧基，例如亚甲二氧基，或者除了先前的取代基之外，还包括脲基、乙烯基、吡唑-3-基和1-甲基-吡唑-3-基，特别优选的是(特别是关于如本文描述的式I的新化合物中的)一个或两个独立地选自下列的取代基：低级烷基，特别是甲基；卤素，特别是氯或溴；和卤素低级烷基，特别是三氟甲基。当Y是芳基时，特别优选芳基是苯基，优选被一或两个分别选自下列的取代基取代：低级烷基，特别是甲基、乙基、n-丙基、i-丙基或t-丁基；卤素，特别是氟、氯、溴或碘；低级烷氧基，特别是乙氧基；和卤素低级烷基，特别是三氟甲基；特别优选被一或两个独立选自下列的取代基取代：低级烷基，特别是甲基或t-丁基；卤素，特别是氯；和卤素低级烷基，特别是三氟甲基；或(特别是在式I的新的化合物中)芳基是萘基，特别是2-萘基。
优选杂芳基是一个在结合的环上的不饱和的杂环基团并且优选是单环或广义上的二环或三环；其中在与式I分子上的基团结合的环上至少有一个或多个、优选一到四个、特别优选一或两个相应的芳基基团的碳原子被一个选自氮、氧和硫的杂原子取代，结合的环优选具有4至12个、特别优选5至7个环原子；或是这种不饱和杂芳基的一个饱和的类似物；杂芳基是未取代的或被一个或多个、特别是1到3个独立地选自如上所定义的芳基的取代基所取代；并且特别优选选自如下的杂芳基：咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、低级烷基取代的咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、喋啶基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基和呋咱基，或其的一种饱和的类似物，特别是二氧杂环己烷基，优选[1，3]二噁烷-5-基；这些基团中的每一个与式I分子的至少一个杂原子和基团通过一个环结合并且这些基团中的每一个是未取代的或被一或两个选自如下的基团取代：低级烷基，特别是甲基，丙基，异丙基或叔-丁基；低级烷氧基，特别是甲氧基；和卤素，特别是溴或氯；吡啶基是特别优选的；喹啉基也是特别优选的，特别是喹啉-6-基；低级烷基-吡啶基，特别是5-甲基-吡啶-2-基或6-甲基-吡啶-2-基；低级烷基嘧啶基，特别是4-甲基嘧啶-2-基或6-叔-丁基-嘧啶-4-基；卤代低级烷基吡啶基，特别是5-三氟甲基-吡啶-2-基；低级烷氧基-吡啶基，特别是5-甲氧基-吡啶-2-基；二-低级烷基-吡啶基，特别是2，6-二甲基-吡啶-4-基或4，6-二甲基-吡啶-2-基；二-低级烷基嘧啶基，特别是2，6-二甲基-嘧啶-4-基；或卤代-吡啶基，特别是5-溴-吡啶-2-基或6-氯-吡啶-3-基；或低级-烷基-[1，3]二噁烷-5-基，例如顺，反式-，顺式-或优选反式-2-异丙基-[1，3]二噁烷-5-基。吡啶基Y优选是3-或4-吡啶基。
单-或二取代的氨基特别优选被一或两个各自独立地选自如下的基团取代的氨基：烷基，特别是低级烷基，例如甲基；羟基低级烷基，例如2-羟基乙基；卤素-低级烷基；氨基-低级烷基；N-低级烷基氨基-烷基；N，N-二-低级烷基氨基-烷基，苯基-低级烷基；N-低级烷酰基氨基-烷基；N，N-二-低级烷酰基氨基-烷基；氰基烷基；羧基烷基；低级-烷氧基羰基烷基；苯基-低级烷氧基羰基烷基；低级烷酰基，例如乙酰基；苯甲酰基；取代的苯甲酰基，其中苯基是未取代的或特别是被一个或多个、优选一个或两个选自下列的基团取代的：硝基或氨基，或也选自卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨基甲酰基；和苯基-低级烷氧基羰基，其中苯基是未取代的或特别是被一个或多个、优选一个或两个选自下列的基团取代的：硝基或氨基，或也选自卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨基甲酰基；并优选N-低级烷基氨基，例如N-甲基氨基，羟基-低级烷基氨基，例如2-羟基乙基氨基，苯基-低级烷基氨基，例如苄基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨基，N，N-二-低级烷基苯基氨基，低级烷酰基氨基，例如乙酰氨基，或者为一种选自如下基团的取代基：苯甲酰氨基和苯基-低级烷氧基羰基氨基，其中在各种情况下的苯基均是未取代的或特别是被硝基或氨基，或也被卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基或氨基甲酰基取代的，或者除了先前的基团外还包括氨基羰基氨基。
卤素(halo)或卤素(halogen)是氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。
烷基(单独或作为其他基团的一部分，例如卤代烷基等)优选具有多至12个碳原子，并且特别优选低级烷基，特别是甲基或乙基、n-丙基、异丙基或叔-丁基。
取代的烷基是如上定义的烷基，特别是低级烷基，优选甲基，其中可能会存在一个或多个、特别是多至三个取代基，这些取代基主要选自卤素，特别是氟，也选自氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基和苯基-低级烷氧基羰基。三氟甲基是特别优选的。在新的式I化合物中，特别优选甲基。
芳基-低级烷基是被如上述定义的芳基取代(优选在末端)的低级烷基。
杂芳基-低级烷基是被如上述定义的杂芳基取代(优选在末端)的低级烷基。
任选地取代的饱和杂环基优选是如上述描述的杂芳基的饱和类似物，它是未取代的或取代的，如对杂芳基的描述中所述。具体而言，本文中使用的术语杂环基指哌嗪基、低级-烷基哌嗪基、吗啉基、哌啶基和四氢呋喃基。
当两个基团R6各自是烷基并位于相同的氮原子上，且它们通过一个键、一个O、一个S或NR3(R3与上述定义相同)相连形成一个含N的有5至7个环原子的杂环时，这些杂环的优选的例子(包括它们连接的N)是：
Figure A0280929300231
醚化的羟基特别是C8-C20烷氧基，例如n-癸氧基，低级烷氧基(优选的)，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或n-戊氧基，苯基-低级烷氧基，例如苄氧基，或苯氧基，或者除前面的基团之外，还包括卤素-低级烷氧基，例如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基。
酯化的羟基特别是低级烷酰氧基、苯甲酰氧基、低级烷氧基羰基氧基，例如叔-丁氧基羰氧基或苯基-低级烷氧基羰氧基，例如苄氧基羰氧基。
酯化的羧基特别是低级烷氧基羰基，例如叔-丁氧基羰基或乙氧基羰基，还包括甲氧基羰基、苯基-低级烷氧基羰基或苯氧基羰基。
烷酰基优选是烷基羰基，特别是低级烷酰基，例如乙酰基。
N-单-或N，N-二基取代的氨基甲酰基特别是被一个或两个选自低级烷基，特别是甲基，苯基-低级烷基，或羟基-低级烷基的基团在末端氮原子处取代的那些。
烷基苯硫基特别是低级烷基苯硫基。
烷基苯基亚磺酰基特别是低级烷基苯基亚磺酰基。
卤代-低级烷硫基优选是三氟甲硫基。
卤素-低级烷基磺酰基优选是三氟甲磺酰基。
吡唑基优选是吡唑-3-基，低级烷基吡唑基优选是1-甲基-吡唑-3-基。
C2-C7-烯基优选是乙烯基。
未取代的或取代的环烷基具有3至12个环碳原子，并且优选C3-C8环烷基，它是未取代的或以与芳基相同的方式被取代的，特别是如在苯基中定义的。环己基，更广义地包括环戊基和环丙基是优选的。
环烯基是一种非芳族不饱和碳环，它包含3到12个、优选3到8个碳原子和多至三个双键，条件是与芳基的不同只在于缺少一个双键(例如环己二烯)、没有足够的不反应性的那些环烯基不包括在内。
式I化合物中的Z优选是氨基，羟基-低级烷基氨基，例如2-羟基乙基氨基，低级烷酰基氨基，例如乙酰氨基，硝基苯甲酰氨基，例如3-硝基苯甲酰氨基，氨基苯甲酰氨基，例如4-氨基苯甲酰氨基，苯基-低级烷氧基羰基氨基，例如苄氧基羰基氨基，或卤素，例如溴；优选只存在一个取代基(m＝1)，特别是最后提及的一个，特别是卤素。式I化合物中，R1和R2一起形成子结构式I*的一个桥，特别是式IA的化合物是特别优选的，其中Z不存在(m＝0)。
杂环基特别是有1或2个选自氮、氧、硫的杂原子的五或六元杂环系统，它可以是不饱和的或完全或部分饱和的，并且是未取代的或取代的，特别优选是被如下基团取代的：低级烷基，例如甲基；一种选自2-甲基嘧啶-4-基、噁唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基、1H-吡唑-3-基和1-甲基-吡唑-3-基的基团。
被与两个邻近的C原子连接的低级亚烷二氧基(例如亚甲二氧基)取代的苯基形式的芳基优选为3，4-亚甲二氧基苯基。
如果Q是O，那么波浪线代表的连接Q的键是双键并且对于每一个Q＝O，环上双键中的一个被变成单键(也就是从连接Q的环碳原子伸出的那一个)；优选地，对A、B、D、E和T进行选择，使任何连接Q的任何碳A、B、D、E或T直接与一个N或(如果Q是氧)一个NH相连。
如果存在取代基例如Q或Z，那么与这些部分连接的连接原子的一个H原子被这些基团代替。
子结构式I*中，用波浪线代表的键既可以是单键也可以是双键。优选同时两个都是单键或双键。特别优选同时两个都是双键。
在式I和式IA中，由从R1和R2形成的桥(它们属于子结构式I*或I**)连同连接R1和R2的碳原子一起形成一个有六个环原子的环。
式I化合物的N-氧化物优选是2，3-二氮杂萘-环氮原子或具有环成员A、B、D和E的环上的一个氮原子携带一个氧原子，或若干所述氮原子携带一个氧原子的N-氧化物。优选无N-氧化物部分的化合物。
尤其是式I化合物的药学上可接受的盐(或其N-氧化物的或互变异构体的或互变异构体的混合物的盐)。
这种盐是例如作为酸加成盐形成的，优选与有机或无机酸从具有一个碱性氮原子的式I化合物(或其N-氧化物或互变异构体或互变异构体的混合物)形成，特别优选药学上可接受的盐。合适的无机酸是，例如氢卤酸，例如盐酸；硫酸；或磷酸。合适的有机酸是，如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、月桂酸、羟基乙酸、乳酸、2-羟基丁酸、葡糖酸、葡萄糖单羧酸、富马酸、琥珀酸、脂肪酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖二酸、半乳糖二酸、氨基酸(例如谷氨酸、天门冬氨酸、N-甲基甘氨酸、乙酰氨基乙酸、N-乙酰天冬酰胺或N-乙酰半胱氨酸)、丙酮酸、乙酰乙酸、磷酸丝氨酸、2-或3-甘油磷酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、1-或3-羟基萘基-2-甲酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酸基苯甲酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、甲-或乙磺酸、2-羟基乙硫酸、乙-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘二磺酸、N-环己基氨基甲酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基氨基磺酸或其它有机质子酸，例如抗坏血酸。
在带负电荷基团例如羧基或磺基的存在下，盐也可以与碱形成，例如金属盐或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或合适的有机胺(例如叔单胺，例如三乙胺或三(2-羟乙基)胺)或者杂环的碱(例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪)形成的铵盐，。
在同一分子式中同时存在一个碱性基团和一个酸性基团的情况下，式I的化合物(或其N-氧化物或互变异构体或互变异构体的混合物)也可以形成内盐。
在分离或纯化时，也可以利用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。只有药学上可接受的盐或游离化合物(在药物制剂中可能存在此种情况)具有治疗作用，因此它们是优选的。
考虑到新的化合物的游离形式和它们的盐之间的密切关系，除另外指明外，合适并有利的盐还包括那些能被用作中间产物的盐，例如在新化合物、它们的互变异构体或互变异构体混合物及其盐和它们N-氧化物或其盐的纯化或鉴别中，在上下文中，提及式I化合物时应该理解为也包括式I化合物的相应的N-氧化物、互变异构体或它们的N-氧化物，式I化合物的互变异构体的混合物或它们的N-氧化物或它们中任何一个的盐。
式I化合物具有有价值的药理性质，如本文所描述。
式I化合物作为VEGF-受体酪氨酸激酶活性抑制剂的效能可以通过下面的试验证明：
抗VEGF-受体酪氨酸激酶活性试验：本实验利用Flt-1 VEGF-受体酪氨酸激酶来进行。详细过程如下：将在20Mm pH7.6 Tris·HCl中的30μl激酶溶液(10ng Flt-1的酶结合域，Shibuya等，Oncogene5， 5，19-24[1990])，3mM二氯化锰(MnCl2)，3mM氯化镁(MgCl2)和3μg/ml聚(Glu，Tyr)4：1(Sigma，Buchs，瑞士)，8μM [33pl-ATP(0.2μCi/批)，1％二甲基亚砜，和用于试验的0至50μM化合物一起在室温下孵育15分钟。然后通过添加10μl0.25M的pH为7的乙二胺四乙酸(EDTA)终止反应。利用一个多道的分配器(LAB SYSTEMS，USA)，将一份20μl等分试样上样到PVDF(＝聚乙烯二氟化物)Immobilon P膜(Millipore，USA)上，该膜被加入到微孔微量过滤管中并连接真空。完全除去液体后，将膜用含有0.5％磷酸(H3PO4)的浴接连地洗涤4次，每次一边振摇一边孵育10分钟，然后放在Hewlett Packard TopCount Manifold中并且在加入10μl Microscint(β-闪烁计数液体；Packard USA)后测量放射性。通过对每一化合物在三种浓度(通常是0.01、0.1和1μm)抑制的百分比进行线性回归来决定IC50值。在该试验中，优选的抑制浓度(IC50，相对于没有加入抑制性的式I物质的对照，最大抑制的50％)在10nmol/升到100μmol/升范围内，特别是在10到2000nmol/升范围内。
式I化合物的抗肿瘤效力可以通过如下体内试验证明：
在无胸腺小鼠异物移植模型中的体内活性：将雌性BALB/c无胸腺小鼠(8-12星期大，例如来自Novartis动物农场，Sisseln，瑞士)置于有水和随意进食的无菌条件下。通过皮下注射肿瘤细胞(人上皮细胞系A-431；American Type Culture Collection(ATCC)，Rockville，MD，USA，目录号ATCC CRL 1555；从一名85岁妇女处得到细胞系；表皮样癌细胞系)入小鼠来诱导肿瘤。诱导的肿瘤在开始治疗前至少经历三次连续移植。在Forene麻醉下利用一个13号套针将肿瘤片段(约25mg)皮下植入动物的左肋腹(Abbott，瑞士)。肿瘤一达到100mm3的平均体积，就开始利用试验化合物进行治疗。通过测定两垂直轴长度监测肿瘤生长，每星期测量二到三次，并在最后一次治疗后24小时测量一次。依据公布的方法计算肿瘤的体积(见Evans等，Brit.J.Cancer 45，466-8[1982])。抗肿瘤活性通过将治疗动物的肿瘤体积的平均增长除以未治疗动物(对照组)的肿瘤体积平均增长来决定，在乘以100值后，以T/C％表示。相对于治疗开始时的平均肿瘤体积，肿瘤的消退(以％表示)以最小平均肿瘤体积表示。试验化合物通过管饲法每天给药。在约10到200mg/kg/天的剂量下，在体内可以对肿瘤产生抑制。
作为细胞系A-431的替代物，也可以以相同的方式采用其它细胞系，例如MCF-7胸腺癌细胞系、MDA-MB468胸腺癌细胞系、MDA-MB231胸腺癌细胞系、Colo205结肠癌细胞系、HCT116结肠癌细胞系、DU145前列腺癌细胞系DU145或PC-3前列腺癌细胞系PC-3。
VEGF-诱导的KDR-受体自体磷酸化抑制可以用另外的体外细胞试验来证实：将转染的CHO细胞，其可以永久地表达VEGF受体(KDR)，接种在6孔-培养板的培养基(含有10％胎牛血清＝FCS)中并在37℃5％CO2下孵育直到它们显示约80％汇合。然后将试验的化合物在培养基(无FCS，有0.1％牛血清白蛋白)中稀释并加入到细胞中。(对照组包含没有加入试验化合物的培养基)。在37℃孵育两小时后，加入重组VEGF，最终的VEGF浓度是20ng/ml。在37℃进一步孵育5分钟后，将细胞用冰冷的PBS洗涤两次(磷酸盐缓冲液)并且立即在每孔100μl的裂解缓冲液中裂解。然后将溶解产物离心来除去细胞核，并且利用一个商业的蛋白质分析法(BIORAD)来测定上清液的蛋白质浓度。溶解产物可以立即使用，如果需要的话，也可以在-20℃储存待用。
采用夹心式ELISA测定KDR-受体磷酸化作用：一种KDR单克隆抗体(例如Mab 1495.12.14；由H.Towbin制备)被固定在黑色ELlSA板上(OptiPlateTMHTRF-96，获自Packard)。然后洗涤该板，其余游离的蛋白质结合位点用含1％BSA的PBS饱和。然后将细胞溶解产物(每孔20μg蛋白质)和与碱性磷酸酶偶合的抗磷酸酪氨酸抗体来自的TransductionLaboratories的PY20：AP)一起在4℃孵育过夜。然后利用一个荧光的AP底物(CDP-Star，待用，含有Emerald II；TROPIX)来证明抗磷酸酪氨酸抗体的结合。在一个Packard Top CountMicroplate ScintillationCounter(Top Count)中测量荧光。阳性对照信号(用VEGF激发)和阴性对照信号(不用VEGF激发)之间的差别与VEGF-诱导的KDR-受体磷酸化作用有关(＝100％)。被试验物质的活性以VEGF-诱导的KDR-受体磷酸化作用的抑制％来计算，其中诱导半数最大抑制的物质的浓度被定义为ED50(50％抑制的有效量)。在该试验中，优选式I化合物的ED50值在5nM到10μM范围内。那些其中r是1，Q是4-低级烷氧基，特别是低级甲氧基，并且被结合在A上代替H，A、B、D和E各自是CH和T是N，或优选在T上结合代替H，T、B、D和E各自是CH和A是A的化合物，最优选那些其中Q是氧并且含有A、B、D、E和T的环上的双键中的一个是单键，并且氧Q被连接在A(如果T是NH，则其是C)处，而B、D和E各自是CH，或优选在T(如果A是NH，则其是C)，而B、D和E各自是CH的化合物，显示特别地有利的抑制活性。
式I化合物对其它与信号转导有关的酪氨酸激酶也具有不同程度的抑制作用，是通过营养因子介导的，例如Abl激酶，Src家族的激酶，特别是c-Src激酶，Lck和Fyn；或广义的EGF家族的激酶，例如c-erbB2激酶(HER-2)，c-erbB3激酶，c-erbB4激酶；胰岛素样生长因子受体激酶(IGF-1激酶)，特别是PDGF-受体酪氨酸激酶家族的成员，例如PDGF-受体激酶，CSF-1-受体激酶，kit-受体激酶和VEGF-受体激酶，特别是KDR和Flk，和血管生成素1和2受体Tek；或在广义上也指丝氨酸/苏氨酸激酶，所有这些在哺乳动物细胞，包括人类细胞中起生长调节和转化的作用。可以利用各自的酪氨酸激酶来作各自的分析，此酪氨酸激酶利用杆状病毒系统来作为GST-融合蛋白质表达。通过一个谷胱甘肽-琼脂糖柱纯化各自的激酶并测定化合物的IC50。
c-erbB2酪氨酸激酶(HER-2)的抑制可以以与EGF-R蛋白激酶的抑制相同的方式来测定(见House等，Europ.J.Biochem. 140，363-7[1984])。可以利用已知的方法，分离erbB2激酶并测定其活性(见Akiyama等，Science  232，1644[1986])。特别是，发现对PDGF-受体激酶也有抑制效应，根据Trinks等描述的方法测定(见J.Med.Chem. 37(7)：1015-27[1994])。
式I化合物在治疗作为炎性的风湿性的或类风湿性疾病的一个例子关节炎的效果可以利用公知的大鼠辅助关节炎模型(Pearson，Proc.Soc.Exp.Biol.91，95-101(1956))验证式I化合物的抗-关节炎活性来证明(详情见WO00/59509)。
式I化合物抗疼痛的活性可以在伤害感受(疼痛)模型中被显示，在WO00/59509中也有描述。
根据这些研究的结果发现，式I化合物适于治疗炎性的(特别是风湿的或类风湿性的)疾病和/或疼痛。本发明的式I化合物对其它依赖于蛋白质激酶的紊乱也特别显示治疗有效性，特别是对增生性疾病。
基于它们作为VEGF-受体酪氨酸激酶活性抑制剂的效力，本发明的化合物主要是抑制血管的生长，并因此可以，例如，有效地对抗多种与血管生成失调有关的疾病，特别是由眼的新血管形成引起的疾病，特别是视网膜病，例如糖尿病性的视网膜病或与年龄相关的斑变性，牛皮癣，血管瘤胚细胞瘤，例如血管瘤，肾小球细胞增生性的紊乱，例如慢性或急性肾疾病，例如糖尿病性肾病，恶性肾硬化，血栓性的微血管病综合症或移植排斥反应，特别是炎性的肾疾病，例如肾小球性肾炎，特别是肾小球增生性肾小球性肾炎、溶血性尿毒症的综合征、糖尿病性肾病、高血压性肾硬化、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性炎症、纤维变性性紊乱(例如肝硬化)、糖尿病、神经变性性紊乱，特别是肿瘤疾病(实体肿瘤，但是也包括白血病和其它“液体肿瘤”，特别是那些表达c-kit，KDR或flt-1的肿瘤)，例如特别是乳腺癌、结肠癌、肺癌(特别是小细胞肺癌)、前列腺癌或Kaposi’s肉瘤。式I化合物可以抑制肿瘤的生长，因此特别适合预防肿瘤的转移性传播和微小转移的生长。
式I化合物可以单独地使用，也可以与一种或多种其它治疗药剂联合使用，可能的结合治疗是固定的结合的形式或将本发明的化合物与一种或多种其它治疗药剂交错地或各自独立地施用，或将固定的结合和一种或多种其它药剂结合的施用。特别是，除此之外，式I化合物可以与例如在肿瘤治疗中与化学治疗、放射治疗、免疫治疗、手术介入或它们的结合相结合。如上所述，当它是作为其它治疗策略的辅助治疗时，长期的治疗是同样可能的。其它可能的治疗是在肿瘤消退后来维持病人的状况的治疗，或甚至是化学预防性治疗，例如在病人有发病危险时。
可能用于结合的治疗剂特别是一种或多种抗增生性的，细胞抑制的或细胞毒性的化合物，例如一种或多种选自如下的化疗药，包括但不限于，一种聚胺生物合成的抑制剂，一种蛋白质激酶的抑制剂，特别是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶(例如蛋白质激酶C)，或酪氨酸蛋白质激酶(例如EGF受体酪氨酸激酶，例如PKI166，VEGF受体酪氨酸激酶，例如PTK787，或PDGF受体酪氨酸激酶，例如STI571抑制剂)，一种细胞因子，一种负生长调节剂，例如TGF-β或IFN-β，一种芳香酶抑制剂，例如来曲唑或阿那曲唑，一种SH2结合域和磷酸化的蛋白质相互反应的区域的抑制剂，抗雌激素药，拓扑异构酶I抑制剂，例如伊立替康，拓扑异构酶II抑制剂，微管活性剂，例如紫杉醇、discodermolide或大环内酯类抗肿瘤药，烷化剂，抗肿瘤的抗代谢物，例如吉西他滨或卡培他滨，铂化合物，例如卡铂或顺铂，抗血管生成的化合物，促性腺激素释放因子激动剂，抗雄激素，双膦酸酯，例如AREDIA或ZOMETA和曲妥单抗。用代码、通用或商标名代表的活性药物的结构可从标准书籍“默克索引”中或从数据库，例如Patents International(例如IMS世界出版物)中得到。因此相应的内容在这里并入作参考。
式I化合物，特别是那些其中Q是氧，r优选是1的化合物，特别适合用来结合治疗并且显示特别地对于从例如食品或特别是药物给药的其它异生质的低干扰，它们显示对代谢酶、特别是一氧化物酶(优选CyP450-依赖性一氧化物酶)低抑制的优点。
这可以通过下面的试验系统来证明：人类肝微粒体或在昆虫细胞中编码细胞色素P450的cDNAs高水平表达在一些体外测量方法中提供了材料的灵活的来源。任何一种或多种代谢主要药物的酶CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和/或CYP3A4的活性的一种基于微量滴定板的、直接的荧光分析方法被应用来评价药物抑制细胞色素P450的潜力。
将荧光标记物物在接近它们的Michaelis-Menten亲和常数Km的浓度下孵育，在1到10μM浓度范围试验抑制剂。过两参数模型方程式的非-线性回归来估算50％抑制浓度(IC50值)，其中数据低是0，也就是校正的基础数据，并且数据高限是100，也就是数据是校正的。此方程式假定当y随x上升而下降。IC50值的相对地高标准误表明回归与数据吻合的不很好。没有提供研究的浓度范围以外的外推和内推IC50值。用下面的标准来预测药物潜力：如果使用的估算的表观IC50值低于1μmol/l，那么认为试验化合物具有药物潜力，应该对其进行更详细地研究，另一方面，如果估算的IC50大于1μmol/l，则只有当人类体内治疗浓度可能在IC50范围时，才认为该试验化合物具有药物潜力。
关于这些测定以及构成这些测定的技术细节是已知的(见C.L.Crespi等，Analytical Biochemistry 248，188-190(1997)和CIL.Crespi等，J.Pharmacol.Toxicol.Methods  44，325-331(2000)，和在此其中提及的参考文献)。例如，3-氰基-7-乙氧基香豆素被用作CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6的荧光底物，7-甲氧基-4-三氟甲基香豆素被用作CYP2C9的荧光底物，试卤灵苄基醚被用作CYP3A4的荧光底物，3-82-(N，N-二乙基-N-甲基铵)乙基]-7-甲氧基-4-甲基香豆素被用作CYP2D6的底物。
用这个试验系统，可以证明式I化合物、其盐、互变异构体或互变异构体混合物对CyP450同功酶具有较低的抑制作用；例如在CyP3A4、CyP2C8和CyP2C9情况下，当与具有一个烷氧基、特别是一个氧取代基比较时，无取代基Q的化合物显示较高的抑制，为2倍或更多，通常是1μM或更高的IC50。
式I化合物不仅对于人类的治疗(预防、并优选治疗)是有用的，而且对于其它温血动物的治疗也是有用的，例如商业上有用的动物，例如啮齿动物，例如小鼠、兔或大鼠，或豚鼠。这类化合物也可以在上述试验系统中被用作参考标准以与其它化合物比较。通常，本发明也涉及式I化合物用来抑制VEGF-受体酪氨酸激酶活性的应用。式I化合物也可以用作诊断目的，例如将从温血动物“宿主”、特别是人类处获得的肿瘤移植入小鼠来检验它们在用这种化合物治疗后生长的减少，以此研究它们对于所述化合物的敏感性并因此来提高在原始宿主中检测肿瘤疾病和决定可能的治疗方法。
关于下文提及的优选的式I化合物的取代基，上文提及的一般定义的取代基的定义能合理地使用，例如，用更具体的定义或特别的定义来代替更一般的定义；在各种情况下，下文中描述的定义作为优选的或者是优选的示例。
本发明特别涉及如下定义的式I化合物：
r是1或2，
n是0至3，
t是0，
R1和R2
a)各自独立为低级烷基；
b)一起形成子结构式I*的一个桥，
其中键通过两个末端C原子形成，并且
m是0至4，或
c)一起形成子结构式I**的一个桥，
其中环成员T1、T2、T3和T4中的一或两个是N，并且其它各自是CH，并且键通过原子T1和T4形成；
G是-C(＝O)-、-CHF-、-CF2-、低级亚烷基、C2-C6亚链烯基、被酸基或羟基取代的低级亚烷基或C3-C6亚链烯基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-、氧代(-O-)、硫代(-S-)、亚氨基(-NH-)、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-(C(R4)2)t-S(O)p-(5元杂芳基)-(C(R4)2)s-、-(C(R4)2)t-C(G1)(R4)-(C(R4)2)s-、-O-CH2-、-S(O)-、-S(O2)-、-SCH2、-S(O)CH2-、-CH2S(O)-或-CH2S(O)2-，
其中p、s和t各自独立是0、1或2；R4是氢、卤素或低级烷基；并且G1是-CN、-CO2R3、-CON(R6)2或CH2N(R6)2，其中R3是氢或低级烷基且R6是氢，烷基，芳基或芳基-低级烷基；
A、B、D、E和T各自独立是N或CH，条件是这些基团中的至少一个和不多于三个是N；
Q是低级烷氧基或O(氧)，条件是如果Q是低级烷氧基，那么波浪线代表的连接Q的键是一个双键和带有Q的环有三个双键，且如果Q是O，那么波浪线代表的连接Q的键是一个双键，并且对于每一个Q＝O，环中的一个双键变成了单键；并且条件是任何Q与一个环C原子连接；
Ra和Ra’分别独立是H、卤素或低级烷基；
X是亚氨基、氧代或硫代；
Y是氢、芳基、杂芳基或未取代的或取代的环烷基；和
Z是单-或二取代的氨基、卤素、烷基、环烷基、取代的烷基、羟基、醚化的或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、-OCOR6、-CH2OR3、-OCO2R3、烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、烷硫基，特别是低级烷硫基，卤代的低级烷硫基，芳硫基，特别是苯硫基或烷基苯硫基，芳基低级烷硫基，特别是苯基低级烷硫基，芳基亚磺酰基，特别是苯基亚磺酰基或烷基苯基亚磺酰基，芳基-低级烷基亚磺酰基，特别是苯基-低级烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，特别是低级烷基磺酰基，卤代-低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，特别是苯磺酰基或烷基苯磺酰基，芳基-低级烷基磺酰基，特别是苯基-低级烷基磺酰基，脲基，C2-C7烯基，芳基，杂芳基，特别是吡唑基或低级-烷基吡唑基，可选择地是取代的饱和杂环基，杂芳基烷基，杂芳氧基，-S(O)p(杂芳基)或-S(O)p(杂芳基烷基)其中p是0、1或2，杂芳氧基，-CHO或-OCON(R6)2，-NR3CO2R6或-NR3CON(R6)2其中R3和R6如上定义；其中如果存在1个以上的取代基Z(m≥2)，那么取代基Z彼此独立地被选择，并且其中R3和R6如上所定义；
和其中在子结构式I*中用一条波浪线代表的键是单键或双键；
条件是当两个基团R6各自是烷基且位于相同的氮原子时，它们可以通过一个键、一个O、一个S或NR3(R3与上述定义相同)相连来形成一个含N的5到7个环原子的杂环；
和条件是只有不包括如下定义的化合物，其中r是1，n是0，R1和R2共同形成子结构式I*的一个桥，其中m是0和波浪线代表双键，G是-CH2-，T是N、A、B、E和T各自是CH，Q是甲氧基，Y是4-甲基-3-溴-苯基，4-乙基-3-溴-苯基，3-氯-5-三氟甲基-苯基或4-异丙基-3-甲基-苯基；
或这种式I化合物的N-氧化物，其中1个或更多个N原子带有一个氧原子；
或这种式I化合物的的互变异构体或互变异构体的混合物或其N-氧化物；
或这种式I化合物的、其N-氧化物的或其互变异构体的或其互变异构体的混合物的药学上可接受的盐。
优选如下定义的式I化合物，其中Q是O，条件是波浪线代表的连接Q的键是一个双键，并且对于每一个Q＝O，环上双键中的一个被变成一个单键；并且条件是任何Q与一个环C原子连接；其它符号具有上述式I化合物中描述的意义；所述式I化合物的N-氧化物，其中1个或多个N原子携带一个氧原子；或所述式I化合物的互变异构体或互变异构体的混合物或其N-氧化物；或所述式I化合物的、其N-氧化物的、其互变异构体的或互变异构体混合物的药学上可接受的盐。
更优选如下定义的式I化合物：
r是1或2，优选1，
t是0、1或2，
n是0，
R1和R2
一起构成子结构式I*的一个桥，
其中键是借助于两个末端C原子形成，并且
m是0，
G是低级亚烷基，特别是亚甲基；
A、B、D、E和T独立地是N或CH，条件是这些基团中的至少一个和不超过三个是N；
Q是O，条件是波浪线代表的连接Q的键是一个双键，并且对于每一个Q＝O，环上双键中的一个被变成单键；并且条件是任何Q与一个环C原子连接；
Q’是卤素、NHRQ、NRQ 2、ORQ、SRQ、烷基、芳基-烷基、环己基-烷基、全氟烷基、酰基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，其中RQ代表酰基、烷基或被羟基、卤素或杂环基取代的烷基；
X是亚氨基、氧代或硫代，优选亚氨基；和
Y是(i)氢；(ii)苯基，其或者是未取代的或是被一个、两个或三个各自独立地选自如下的取代基取代的，这些取代基包括卤素，特别是氟、氯、溴或碘；低级烷基，特别是甲基或优选乙基，进一步可以为丙基或t-丁基；卤素-低级烷基，特别是三氟甲基；低级炔烃基，(iii)低级-烷基-[1，3]二噁烷-5-基，例如顺，反-、顺-或优选反-2-异丙基-[1，3 ]二噁烷-5-基，杂芳基，或未取代的或取代的环烷基；或顺式，反式-、顺式-或优选反式-的低级烷基-环己基，优选4-异丙基-环己基，特别是反式的；
和其中在子结构式I*中用一条波浪线代表的键或者是单键或者是双键，优选都是双键；
或所述式I化合物的一种N-氧化物，其中1个或多个N原子携带一个氧原子；
或所述式I化合物的一种互变异构体或互变异构体的混合物或其N-氧化物；
或所述式I化合物的、其一种N-氧化物的或其的一种互变异构体的或互变异构体的混合物的一种药学上可接受的盐。
更优选如下定义的式I化合物：
其中r是1和
-T是NH，B、D和E各自是CH，A是C，Q是通过一个双键连接A的O，条件是不存在A和T之间的双键；
-或(特别优选地)A是NH，B、D和E各自是CH，T是C，且Q是通过一个双键连接T的O；
和其余的基团和符号如上对式I化合物或所述式I化合物的互变异构体或互变异构体的混合物；或所述式I化合物的、其互变异构体的、其互变异构体的混合物一种药学上可接受的盐的定义。
关于式I化合物的一种优选的实施方案，其中
r是1，
n是0，
t是0或1，
R1和R2一起构成子结构式I*的一个桥，
其中键是通过连接两个末端C原子形成，并且
m是0；
G是低级亚烷基；
A、B和E是CH；
D是CH，且T是N，或者D是N且T是CH；
Q是低级烷氧基或O(氧)，条件是如果Q是低级烷氧基，那么波浪线代表的连接Q的键是一个单键，且带有Q的环有三个双键，并且如果Q是O，那么波浪线代表的连接Q的键是一个双键且对于每一个Q＝O，环上双键中的一个被变成一个单键，条件是任何Q与一个环C原子连接；
Q’是卤素、噻唑基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、被三氟甲基取代的苯基，或NHRQ，其中RQ代表低级烷基或被吗啉基取代的低级烷基；
X是亚氨基或氧代；
Y是被一个或两个选自如下的取代基取代的苯基：低级烷基，低级炔烃基，卤素和三氟甲基；C5-7环烷基，其中多至两个亚甲基被氧代替，被低级烷基取代；或被一个或两个选自低级烷基和卤素取代的吲哚基；
和其中子结构式I*中用波浪线表示的键是双键；
和条件是不包括如下定义的化合物，其中G是-CH2-，T是N，A、B、E和T各自是CH，Q是甲氧基，Y是4-甲基-3-溴-苯基、4-乙基-3-溴-苯基、3-氯-5-三氟甲基-苯基或4-异丙基-3-甲基-苯基；
式I化合物的一种互变异构体或互变异构体的混合物；
式I化合物的、其互变异构体的或互变异构体混合物的一种药学上可接受的盐。
最优选的化合物在实施例中给出，特别是那些其中Q是氧(O)的化合物，其互变异构体或互变异构体的混合物；或它们的任何一个的盐。
式I化合物可以通过已知的用于其它化合物制备的方法来制备，特别是通过在WO98/35958、WO00/59509或WO01/10859中描述的方法中的任何一个或与这些方法的类似方法来制备，这些文献因此在这里并入作参考。
为了制备式I化合物，其中G是-CH2-，通过将式II化合物
Figure A0280929300381
其中Q、Q’、A、B、D、E、T、R1和R2如对式I化合物的定义，G是-CH2-和L是一个离核的离去基团，与式III化合物反应
             H-X-(CRaRa’)n-Y             (III)
其中n、Ra、Ra’、X和Y如对式I化合物的定义；
其中需要时，将在式I、II和/或III化合物中不参加反应的官能团加以保护，
并且脱除任何存在的保护的基团，然后如果存在盐形式并且可以盐形式发生反应的话，那么原料化合物也可以以盐的形式存在；
且，如果需要的话，将一种可获得的式I化合物转化成另一种式I化合物，将一种游离的式I化合物转化成盐，将一种可获得的式I化合物转化成游离化合物或另一种盐，和/或将式I同分异构的化合物的混合物分离成单独的异构体，在本段中，术语“式I化合物”被理解为指式I化合物、其N-氧化物，和/或互变异构体或互变异构体的混合物。
方法的详细说明
在下面对于工艺方法的更详细的说明中，r、n、t、A、B、D、E、T、G、Q、Q’、Ra、Ra’、R1、R2、X和Y如对式I化合物的定义，除非另外说明。
在式II化合物中，离核的离去基团L特别是卤素，尤其是溴，特别是氯或碘。
式II化合物和式III化合物之间的反应在合适的、惰性极性溶剂中发生，特别是醇类，例如低级醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或n-丁醇，在环醚的存在下，特别是二氧杂环己烷，或在一种或多种醇和一种或多种环醚的混合物的存在下，例如在异丙醇/二氧杂环己烷混合物的存在下；或在不加一种溶剂的熔化物的存在下，特别是如果反应物中的一种以液体形式存在。反应在高温下发生，优选在约60℃和使用的溶剂的回流温度之间，例如在回流的条件下，或在约70和约150℃的温度之间(如果需要的话，则在一个密封的容器中)。式III化合物也可以作为一种盐使用，例如作为与一种强酸(例如氢卤酸)的酸或相应的酸(例如盐酸)加成盐(例如作为盐酸盐)，可以将其加入到一个合适的溶剂中，例如一种醚，例如二氧杂环己烷。如果L是碘，那么则优选将反应在存在或不存在一种惰性溶剂(例如甲苯)、在存在一种碱(特别是一种氮碱(例如三丁铵))或一种碱金属碳酸盐(例如碳酸二钾)的情况下、在催化量的四-(三苯膦)-钯存在下、在高(例如从80到115℃)的情况下进行。
另外的处理步骤
在根据需要进行的另外的处理步骤中，原料化合物中的不应该参加反应的官能团可以是未保护的形式，也可以是保护的形式，如通过上述提及的一种或多种保护基团对其进行保护。然后根据述及的一种方法将保护基团全部脱除或部分脱除。
如果因为一种或多种其他的官能团例如羧基、羟基、氨基或巯基不应该参加反应而需要对式II或III化合物中的此类基团进行保护的话，那么这些保护基团是通常在肽化合物、头孢菌素类或青霉素类以及核酸衍生物和糖合成中使用的那些。保护基团可能已经存在于前体中并且能保护有关的官能团避免不需要的继发反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解和类似的反应。在某些情况下，除了这种保护作用外，保护基团还可能在反应过程中用于进行一个选择性的、通常是立体选择性的反应。保护性基团的一个特征是它们容易地脱除，也就是不会发生不希望的继发反应来除去，通常是通过溶剂解、还原、光分解通常，或者也通过酶解脱除，例如在与生理状况类似的条件下，因此它们不存在于终产物中。本领域技术人员知道或能够容易地确定哪些保护基团对于本提及的反应是适合的。
利用这些保护基团对官能团进行保护、保护基团本身以及它们的脱除反应在例如标准参考专著中有描述，例如在J.F.W.McOmie，″ProtectiveGroups in Organic Chemistry″，Plenum Press，London和New York 1973，T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，Wiley，NewYork 1981，″The Peptides″；第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London和New York 1981，″Methoden der organischenChemie″(Methods of Organic chemistry)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，H.-D.Jakubke和H.Jescheit，″Aminosuren，Peptide，Proteine″(Amino acids，peptides，proteins)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982，和JochenLehmann，″Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate″(Chemistry of carbohydrates：monosaccharidesand derivatives)，GeorgThieme Verlag，Stuttgart 1974。
具有成盐基团的式I化合物的盐(或其一种N-氧化物、一种互变异构体或一种其互变异构体的混合物)能以本身已知的方式被制备。因此，可以通过用一种酸或一种合适的阴离子交换试剂处理来获得酸加成盐。一种具有两个酸分子的盐(例如式I化合物(或其N-氧化物、其互变异构体或互变异构体的混合物)的二卤化物)也能转化成一种每个化合物有一个酸分子的盐(例如一种单卤化物)；这可以通过加热成一种熔化物来得到，或者可以通过例如在高真空、在高温(例如从130到170℃)下，加热为固体的本发明的化合物使每分子中有一分子酸被排出获得。盐通常能够被转化成为游离化合物，例如通过用适合的碱试剂处理，例如用碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物处理，通常是用碳酸钾或氢氧化钠处理。
立体异构的混合物，例如非对映体的混合物，能被通过合适的分离方法以本身已知的方式分离成它们的相应的异构体。例如，非对映异构体混合物可以通过分级结晶、层析法、溶解分配和类似的方法被分离成它们的各自的非对映异构体。这种分离可以针对原料化合物进行也可以针对式I化合物本身进行。对映体可以通过形成非对映体盐来分离，例如用一种对映体纯的手性酸形成盐，或者通过色谱方式(例如通过HPLC)，利用有手性配基的色谱底物进行。
其中Q是氧的式I化合物从一个其中Q是低级烷氧基的化合物制备得到(通过前面显示的方法或在WO98/35958、WO00/59509或WO01/10859中描述的类似方法可获得)，通过与一个三-低级烷基甲硅烷基卤化物(特别是碘化物，最优选三甲硅烷基碘)反应制备，该反应在一种合适的溶剂(特别是卤代烃，例如三氯甲烷或二氯甲烷)中、在高温(例如在30℃和回流温度之间，特别是在55到65℃)进行，优选随后加入一种碱(例如氮基碱，或特别是一种金属碳酸盐或金属碳酸氢盐(例如一种碱金属碳酸盐或碳酸氢盐)存在下、在水、醇(特别是甲醇)和一种酯(特别是低级烷基-链烷酸酯，优选乙酸乙酯)的混合物中、优选在0和50℃之间(例如在环境温度)进行。其它酯裂解的方法可以利用路易斯酸(例如BF3、BCl3、(CH3)2B-Br、BBr3或AlCl3)进行(见例如Jerry March，“Advanced OrganicChemistry-Reactions，Mechanismsand Structure”，第4版，Wiley-Interscience 1992)，434页，及其中引入的参考文献)。
式I化合物、其N-氧化物、其互变异构体或互变异构体的混合物及其盐的其它转化方法可分别按照与在WO98/35958、WO00/59509或WO01/10859中描述的另外处理步骤的类似方法来进行，因此这些文献在这里并入作参考。
通用处理条件
在这里描述的所有处理步骤均可以在已知的反应条件下进行，特别是在WO98/35958和WO00/59509中作为通用处理条件中描述的那些，因此这些文献在这里并入作参考。
本发明也涉及这些方法的各种形式，在这些方法可以在任何阶段以可获得的化合物作为中间体开始进行合成并进行遗漏的步骤，或者在任何阶段对这些处理步骤进行间断，或者在反应条件下形成原料，或者利用反应性衍生物或盐形式的原料，或者根据本发明的方法生产一个可获得的化合物并对该化合物进行原地处理。在一个优选的实施方案中，由那些可以得到优选的、特别优选的、主要优选的和/或最优选的化合物的原料开始，尤其是作为特别优选的和主要优选的。
在优选的实施方案中，式I化合物按照实施例中定义的方法或类似方法来制备。
本发明的化合物(包括它们的盐)，也可以以水合物的形式获得，即它们的结晶中可以包括例如用于结晶的溶剂(作为溶剂化物存在)。
药物制剂、方法和应用
本发明也涉及包含一种式I化合物作为活性成分的药物组合物，其能被特别应用在本文中提及的疾病的治疗中。用于肠内给药(例如鼻、口腔、直肠或特别是口服给药)和用于非肠道给药(例如静脉内、肌肉内或皮下)予温血动物(特别是人类)的药物组合物是特别优选的。组合物只包括活性成分(式I化合物、其N-氧化物，互变异构体或互变异构体的混合物中的任何一个和它们的盐中的任何一个)，优选地，也包含一种药学上可接受的载体。活性成分的剂量依赖于要被治疗的疾病、种属、年龄、体重和个体的状况、具体的药动学数据和给药方式。
本发明也涉及在人类或动物体的预防或特别是治疗方法中应用的药物组合物，也涉及其制备方法(特别是用于肿瘤治疗的组合物)和治疗肿瘤疾病(特别是上面提及的那些)方法，其中均使用了式I化合物。
本发明也涉及用于药物制剂制备的式I化合物的处理方法和应用，此药物制剂包含式I化合物作为活性组分(活性成分)。
如果希望的话，所述的药物制剂也可以包含其它活性组份(例如细胞生长抑制剂)，和/或与已知的治疗方法(例如激素给药或放射)结合使用。
优选的是适合于施用给患有炎性的类风湿性的或风湿的疾病和/或疼痛，或对血管生成抑制或VEGF-受体酪氨酸激酶的抑制起反应的疾病(如牛皮癣，特别是肿瘤疾病)的温血动物，特别是人类或商业上利用的哺乳动物的药物制剂，其包含对血管生成或VEGF-受体酪氨酸激酶的抑制有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐(如果存在形成盐的基团的话)，和至少一种药学上可接受的载体。
同样优选用于温血动物的(特别是需要这种治疗的人类或商业上有用的哺乳动物、特别是患有这种疾病的动物)的类风湿性或风湿性炎性疾病和/或疼痛，或肿瘤的或其它增生性疾病的预防或特别是治疗中的一种药物组合物，该组合物包含作为有效成分的抗所属疾病预防或特别地治疗有效量的一种新的式I化合物。
所述药物组合物包含约1％到约95％活性成分，在优选的实施方案中，单一剂量给药形式包含约20％到约90％活性成分，在优选的实施方案中，非单一剂量形式包含从约5％到约20％活性成分。单位剂量形式是，例如，包衣的和未包衣的片剂、安瓿、小瓶、栓剂或胶囊。示例是包含约0.05g到约1.0g活性物质的胶囊。
本发明的药物制剂是以已知的方式制备，例如通过常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干过程。
能够获得用于口服给药的药物组合物，例如，通过将活性成分与一种或多种固体载体结合，并且如果需要的话将得到的混合物制粒，需要时，可形成片剂或片芯，如果需要的话可加入含其它的辅料。
适合的载体特别是填充剂，例如糖、纤维素制剂和/或磷酸钙，也包括粘合剂，例如淀粉、甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或崩解剂。另外的辅料特别是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐和/或聚乙二醇，或其衍生物。
可以用合适的包衣物对片芯进行包衣。口服施用的药物组合物也包括由明胶构成的硬胶囊，也包括由明胶和一种增塑剂(例如甘油和山梨醇)形成的软、密封的胶囊。在软胶囊中，活性成分优选被溶解或被混悬在合适的液体辅料(例如脂肪油)中。
合适的直肠给药的药物组合物是，例如，由活性成分和栓剂基质形成的栓剂。
适合于非肠道给药的水溶液特别是那些活性成分为水可溶形式(例如为水溶性盐)或包含增稠剂的水注射混悬液。这些被用作肠胃外给药的溶液也能被用作大输液。
本发明还涉及上述提及的病理状况的治疗过程或方法，特别是一种炎性的风湿性或类风湿性的疾病和/或疼痛，或对VEGF-受体酪氨酸激酶的抑制或血管生成抑制起反应的疾病，特别是与肿瘤疾病或牛皮癣相关的疾病。式I化合物可以就这样给药或者以药物组合物的形式给药，预防或治疗、优选给予一种需要这种治疗的温血动物(例如人类)抗所述疾病有效量的化合物，优选以药物组合物的形式使用。在个体体重为约70kg的情况下，式I化合物日剂量为约0.1g到约5g，优选约0.5g到约2g。
本发明也特别涉及式I化合物(在此段中，指式I化合物、其N-氧化物、或其互变异构体、或互变异构体的混合物中的任意一个)，或其药学上可接受的盐，特别是优选的式I化合物或其药学上可接受的盐，就这样给药或者以含至少一种药学上可接受的载体的药物制剂形式给药以治疗一种或多种上面提及的疾病、优选是一种炎性风湿性或类风湿性疾病和/或疼痛，或特别是对VEGF-受体酪氨酸激酶抑制或血管生成抑制(尤其是对VEGF-受体酪氨酸激酶或血管生成的抑制)起反应的疾病、特别是肿瘤的疾病或牛皮癣治疗和预防中的应用。
本发明也特别涉及如在前一段中定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐、特别是优选的式I化合物、或其药学上可接受的盐，在用于一种或多种上面提及的疾病、特别是一种炎性风湿性或类风湿性疾病和/或疼痛、或特别是肿瘤的疾病或牛皮癣、或特别是对VEGF-受体酪氨酸激酶的抑制或血管生成的抑制起反应的疾病的治疗和预防的药物制剂的制备中的应用。在每一情况下，使用的药物制剂的优选的剂量、组成和制备方法在上面有描述。
原料
新的原料和/或中间体和制备方法同样也是本发明的主题。在优选的实施方案中，使用能够获得优选的化合物的原料和选择能够获得优选的化合物的反应条件。
式II和III的原料是已知的，能够按照已知的方法来制备，或者可由商业获得；具体而言，也可以按照实施例中描述的方法来制备。
在原料的制备中，如果需要的话，可以将存在的不参加反应的官能团加以保护。优选的保护基团、它们的引入方法和它们的脱除方法在上文或实施例中有描述。代替各自的原料和中间体，其盐也可以被用于反应中，条件是存在形成盐的基团并且和盐的反应也是可能的。在上下文中，使用“原料”时，只要是合理并且可能的，包括其盐。
式II化合物，其中G是-CH2-且其余的符号如式I下的定义，能例如通过将式IV的一个醛，
Figure A0280929300451
其中Q是低级烷氧基且A、B、D、E、Q’、T、t和r如对式I的化合物的定义，和式V的一种三苯膦卤化物(特别是氯化物)，
Figure A0280929300452
其中R1和R2如对式I化合物的定义，Hal是卤素(特别是Cl)，在一种合适的溶剂(例如一种醚，特别是四氢呋喃)和一种叔胺(特别是三乙胺)的存在下，优选在较低的温度(例如在-10和1 5℃之间)下反应来制备，得到一种式VI的内酯化合物，
其中R1、R2、A、B、D、E、Q’、T、t和r具有在式I下给出的含义，Q是低级烷氧基，然后通过与肼(优选为水合物的形式)，优选在一种溶剂或溶剂混合物的存在下(例如一种环醚，特别是四氢呋喃，和/或水)、在高温(优选在50℃和回流温度之间)反应将此化合物转化成相应的式VII的2，3-二氮杂萘类似物，
其中各种符号如对式VI化合物的定义；然后将式VII化合物转化成相应的式II的化合物，其中L是卤素(特别是氯)，G是亚甲基，和其它基团如式I下的定义，该反应通过与一个磷酰基卤化物或磷五卤化物(特别是磷酰基氯化物(POCl3)或磷五氯化物)在无溶剂或在合适的溶剂(例如乙腈)中，在优选的温度40℃和回流温度之间(优选在回流温度下)，优选的在氢卤酸(例如HCl)的存在下进行。可以通过在常规条件下进行置换反应引入另一种离核的基团(例如甲苯磺酸根)来代替卤素。
式IV的原料是已知的，能够按照已知的方法被制备，或者可由商业上获得；尤其是，能利用实施例中描述的方法的类似方法来制备它们。
其它的原料是已知的，能够按照已知的方法制备，或者可由商业上获得；尤其是，能利用实施例中描述的方法的类似方法来制备它们。
实施例：随后的实施例用来说明本发明，而非限制其范围。温度以摄氏度(℃)表示。如果没有另外提及，反应在室温发生。
HPLC-梯度：
Grad20-100  20％→100％a)在b)在13min+5min 100％a)期间。
Grad5-40    5％→40％a)在b)在9min+7min 40％a)期间。
洗脱液a)：乙腈+0.05％TFA；洗脱液b)：水+0.05％TFA。柱(250×4.6mm)填充有反相物质C18-Nucleosil(5μm平均粒子直径，用十八基硅烷共价改性的硅胶，Macherey & Nagel，Düren，BRD)。检测器：在215nm处进行UV吸收检测。保留时间(tRer)以分钟表示。流速为1ml/min。
另外使用的缩写和缩略语具有如下的含义：
Ex.          实施例
DIPE         二-异丙基-醚
DMF          二甲基甲酰胺
DMSO       二甲基亚砜
ES-MS      “电子喷雾”质谱
Ether      乙醚
EtOAc      乙酸乙酯
FAB-MS     “快速原子轰击”质谱
Sat.       饱和的
h          小时
min        分钟
RT         室温
RE         旋转蒸发
m.p.       熔点
brine      饱和氯化钠溶液
TFA        三氟乙酸
THF        四氢呋喃(dest.over钠/苯甲酮)
实施例1：反式1-(4-异丙基-环己基氨基)-4-[2-羟基-(吡啶-4-基)-甲 基]-2，3-二氮杂萘：在N2气下，0.28ml(2.05mmol)Me3Sil被加入到在10ml氯仿中的400mg(1.02mmol)反式1-(4-异丙基-环己基氨基)-4-[2-甲氧基-(吡啶-4-基)-甲基]-2，3-二氮杂萘中。在60℃搅拌得到的混合物20h。在冷却到RT后，加入5ml饱和NaHCO3溶液、5ml水、20ml EtOAc和少量的甲醇，然后搅拌。将得到的白色结晶过滤，用水洗涤并干燥，得到标题化合物：
M.p.266-267℃(分解)；FAB-MS：(M+H)+＝377；HPLC(Grad20-100)tRet＝10.3)。过滤液用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发和在醚的加入下从二氯甲烷/甲醇中结晶，得到更多产物。
起始原料如下制备：
1a)3-[1-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-亚甲基]-3.H.-异苯呋喃-1-酮：在除去空气的条件下，将4.6g(10.7mmol)1，3-二氢-3-氧-1-异苯并呋喃基-三苯基氯化鏻(制备见J.Organomet.Chem.1972，42，391)和1.85ml(13mmol)三乙胺加入到在29ml THF中的1.75g(12.8m Mol)2-甲氧基-吡啶-4-甲醛(制备见Eur.J.Med.Chem.1993，28，601)的冰冷溶液中。在冰浴中搅拌2h后，抽滤混合物，剩余物用EtOAc洗涤，蒸发滤出液得到标题化合物(双键异构体的混合物，还包含三苯基氧化膦)：HPLC(Grad20-100)tRet＝12.1/12.6
1b)4-[2-甲氧基-吡啶-4-基]甲基]2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮：将在60mlTHF中的4.4g(17mmol)3-[1-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-亚甲基]-3.H.-异苯呋喃-1-酮和60ml水合肼在回流条件下搅拌75min。在冷却到RT后，用水和EtOAc稀释混合物，分离水相并用EtOAc萃取两次。有机相被萃取三次每次用26ml 1N HCl，用1N NaOH将酸性水相碱化并用EtOAc萃取三次。将EtOAc萃取液用水和盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)和用RE.部分地蒸发。在搅拌下，标题化合物从滤渣中结晶出来并过滤：FAB-MS：(M+H)+＝268；HPLC(Grad20-100)tRet＝7.9。
1c)1-氯-4-[2-甲氧基-吡啶-4-基]甲基]2，3-二氮杂萘：在除去湿气条件下，将1.7ml(19mmol)氯氧化亚磷和在二氧杂环己烷中的3.8ml 4N HCl被加入到在40ml乙腈中的2.0g(7.5mmol)4-[2-甲氧基-吡啶-4-基]甲基]2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮中。在65℃搅拌15h后，将混合物冷却，过滤沉淀物并用乙腈洗涤*。将残留物溶解于25ml水中并加入15ml 2.5％的NH3溶液。过滤在此过程中沉淀出来的标题化合物，用水洗涤，干燥，再溶解于THF中并加入己烷来结晶：M.p.105-106℃；FAB-MS：(M+H)+＝286。*从滤出液那一步，通过在EtOAc、2.5％NH3溶液、水和盐水之间分配，获得更多的产物。
1d)反式1-(4-异丙基-环己基氨基)-4-[2-甲氧基-(吡啶-4-基)-甲基]-2，3- 二氮杂萘：在N2条件下，在安瓿瓶中，将1.73g(12mmol)反式4-异丙基-环己基胺(制备见Arzneim.Forsch.1969，19，140)和700mg(2.4mmol)1-氯-4-[2-甲氧基-吡啶-4-基]甲基]2，3-二氮杂萘在140℃加热17h。反应混合物被混悬在EtOAc中，并加入1.5ml NH3溶液(25％)和水。分离的水相用EtOAc再萃取两次，有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸干。柱层析(SiO2；己烷/EtOAc1：1)得到标题化合物：M.p.65-66℃；FAB-MS：(M+H)+＝391。
实施例2：1-(3-溴-4-乙基-苯胺基)-4-[2-羟基-(吡啶-4-基)-甲基]-2，3-二 氮杂萘：与Ex.1类似，将在12ml氯仿中的500mg(1.11mmol)1-(3-溴-4-乙基-苯胺基)-4-[2-甲氧基-(吡啶-4-基)-甲基]-2，3-二氮杂萘与0.3ml(2.2mmol)Me3SiI反应得到标题化合物：M.p.251-252℃；FAB-MS：(M+H)+＝435/437；HPLC(Grad20-100)tRet＝9.6。
起始原料如下被制备：
2a)3-溴-4-乙基-苯胺：通过将在100ml乙醇中的4.45g(19mmol)3-溴-4-乙基-硝基苯(制备见Macromolecules 1995，28，5618)在1g阮内镍存在下的进行加氢反应、过滤、蒸发、柱层析(SiO2；二氯甲烷)获得产物：1HNMR(CDCl3)δ6.94(d，1H)，6.82(s，1H)，6.50(d，1H)，3.50(s，H2N)，2.57(q，2H)，1.10(t，3H)。
2b)1-(3-溴-4-乙基-苯胺基)-4-[2-甲氧基-(吡啶-4-基)-甲基]-2，3-二氮杂 萘：在N2气下，将0.73g(3.7mmol)3-溴-4-乙基-苯胺和0.82ml 4N HCl/二氧杂环己烷加入到在12ml甲醇中的1.00g(3.5mmol)l-氯-4-[2-甲氧基-吡啶-4-基]甲基]2，3-二氮杂萘中，并在70℃搅拌混合物2h。冷却后，得到的黄色溶液用EtOAc和2.5％NH3溶液稀释，移去水相并用EtOAct萃取两次。有机相用水和盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)并用RE蒸发。在向残留物中加入DIPE后，标题化合物结晶出来：M.p.133-135℃；FAB-MS：(M+H)+＝449/451；HPLC(Grad20-100)tRet＝11.4。
实施例3.1-(4-叔-丁基-苯胺基)-4-[6-羟基-(吡啶-3-基)-甲基]-2，3-二氮 杂萘：在有保护性气体的条件下，将0.37ml(2.6mmol)的Me3SiI加入到在15ml氯仿中的500mg(1.3mmol)1-(4-叔-丁基-苯胺基)-4-[6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲基]-2，3-二氮杂萘中，混合物在60℃搅拌6h。冷却到RT后，加入20ml的sat.NaHCO3溶液、10ml水、200ml EtOAc和少量的甲醇，然后搅动直至全部溶解。移去水相并用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)和部分地用RE蒸发。在这一过程中，标题化合物结晶出来：M.p.277-278℃(分解)；FAB-MS：(M+H)+＝385；HPLC(Grad20-100)tRet＝9.8。
起始原料如下被制备：
3a)6-甲氧基-吡啶-3-甲醛：将10g(71.9mmol)2-甲氧基-5-羟甲基吡啶(制备见Heterocycl.Commun.1999，5，257)溶解在160ml DMSO和30ml(215mmol)三乙胺中。在RT(放热，注意冷却！)条件下，将34.3g(215mmol)在160ml的DMSO中的三氧化硫吡啶复合物逐滴地加入，将混合物在RT搅拌1h。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取三次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发得到标题化合物：HPLC(Grad5-40)tRet＝12.9。
3b)3-[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-亚甲基]-3.H.-异并基呋喃-1-酮：在除去空气的条件下，将38.7g(89.8mmol)1，3-二氢-3-氧-1-异苯并呋喃基-三苯基氯化鏻(制备见J.Organomet.Chem.1972，42，391)和11ml(79mmol)三乙胺加入到在150ml THF中的9.9g(72mmol)6-甲氧基-吡啶-3-甲醛的冰冷溶液中。在冰浴中搅拌2h后，过滤混合物，残留物用EtOAc洗涤并蒸发滤出液，得到标题化合物的双键异构体，并且还包含三苯基氧化膦：FAB-MS：(M+H)+＝254。
3c)4-[6-甲氧基-吡啶-3-基]甲基]2，3-二氮杂奈-1(2H)-酮：将38.9g上述提及的未加工的在400ml THF中的3-[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-亚甲基]-3.H.-异并基呋喃-1-酮和400ml水合肼在80℃搅拌90min。冷却到RT后，用1.5L水和1L EtOAc稀释混合物，移去水相并用EtOAc再萃取两次。有机相用水洗涤，然后萃取三次，每次用400ml的1N HCl，酸性的水相用4N NaOH碱化并萃取三次，每次用400ml EtOAc。得到的EtOAc萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并部分地用RE蒸发。在此过程中，标题化合物结晶出来并通过过滤得到：FAB-MS：(M+H)+＝268；H PLC(Grad20-100)tRet＝7.7。
3e)1-氯-4-[6-甲氧基-吡啶-3-基]甲基]2，3-二氮杂萘：在除去湿气的条件下，将13ml(142mmol)氯氧化亚磷和在二氧杂环己烷中的20ml 4N HCl加入到在170ml中乙腈的10.8g(40mmol)4-[6-甲氧基-吡啶-3-基[甲基]2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮中。在75℃搅拌24h后，冷却混合物，过滤沉淀物并用乙腈洗涤*。残留物溶解在150ml水中，并加入170ml 2.5％的NH3溶液。通过加入EtOAc来再溶解在过程中形成的沉淀物，除去水相并用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并部分地用RE蒸发。这样使标题化合物结晶出来，过滤：M.p.134-135℃；FAB-MS：(M+H)+＝286。*从滤过液，在EtOAc、2.5％NH3溶液、水和盐水之间分配并进行柱层析(SiO2；二氯甲烷→二氯甲烷/EtOAc9：1→7：3→EtOAc)，又得到产物。
3f)1-(4-叔-丁基-苯胺基)-4-[6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲基]-2，3-二氮杂 萘：在N2条件下，将0.40g(2.7mmol)4-叔-丁基-苯胺和0.62ml 4N HCl/二氧杂环己烷加入到在11ml甲醇中的750mg(2.6mmol)的1-氯-4-[6-甲氧基-吡啶-3-基]甲基]2，3-二氮杂萘中，将混合物在65℃搅拌2h。冷却后，用EtOAc、20ml水和10ml 2.5％NH3溶液稀释得到的黄色溶液，移去水相并用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥和部分地用RE蒸发。在残余物中加入DIPE后，标题化合物结晶出来：FAB-MS：(M+H)+＝399；HPLC(Grad20-100)tRet＝11.9。
实施例4：反式1-(4-异丙基-环己基氨基)-4-[6-羟基-(吡啶-3-基)-甲 基]-2，3-二氮杂萘：在N2条件下，将0.35ml(2.6mmol)Me3SiI加入到在15ml氯仿中的500mg(1.3mmol)的反式1-(4-异丙基-环己基氨基)-4-[6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲基]-2，3-二氮杂萘中，然后在60℃搅拌16h。冷却到RT后，加入15ml sat.NaHCO3溶液，10ml水，EtOAc和少量的甲醇，然后搅动。从得到的溶液中移去水相并用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸干。通过部分蒸发甲醇溶液进行结晶，得到标题化合物：M.p.271-272℃(分解)；FAB-MS：(M+H)+＝377；HPLC(Grad20-100)tRet＝10.2。
起始原料如下制备：
4a)反式1-(4-异丙基-环己基氨基)-4-[6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲基]-2，3- 二氮杂萘：在N2条件下，在安瓿瓶中将1.8g(12.7mmol)反式4-异丙基-环己基胺(制备见Arzneim.Forsch.1969，19，140)和700mg(2.4mmol)1-氯4-[6-甲氧基-吡啶-3-基[甲基]2，3-二氮杂萘在140℃加热14h。通过用EtOAc，1.5ml NH3溶液(25％)和水稀释来溶解混悬液，移去水相并用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。从EtOAc/己烷1∶1结晶得到标题化合物：M.p.124-125℃；FAB-MS：(M+H)+＝391；HPLC(Grad20-100)tRet＝12.4。
实施例5.反式1-(2-异丙基-[1，3]二噁烷-5-基氨基)-4-[6-羟基-(吡啶-3-基)-甲基]-2，3-二氧杂萘：在N2条件下，将320mg(2.2mmol)反式-2-异丙基-[1，3]二噁烷-5-基胺和在4ml三丁基胺中的400mg(1.1mmol)1-碘-4-[6-羟基-吡啶-3-基]甲基]2，3-二氮杂萘在85℃加热8h。反应混合物用EtOAc和少量的甲醇和稀NaHCO3稀释来处理，并移去水相且用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸干。进行反相中压层析(水/乙腈/TFA)，得到标题化合物：1H NMR(DMSO-d6)δ11.4(s，1H)，8.28和8.12(2d，2HC)，7.87(m，2HC)，7.33(m，2HC)，6.99(s，HN)，6.24(d，HC)，4.54(m，1H)，4.27(m，3H)，4.19(s，H2C)，3.59(t，2H)，1.79(m，1H)，0.92(d，2H3C)；FAB-MS：(M+H)+＝381；HPLC(Grad20-100)tRet＝7.9。
起始原料如下获得：
5a)1-碘-4-[6-羟基-吡啶-3-基]甲基]2，3-二氮杂萘：除去湿气，将0.5ml(3.6mmol)的Me3SiI加入到在20ml氯仿中的500mg(1.7mmol)1-氯-4-[6-甲氧基-吡啶-3-基]甲基]2，3-二氮杂萘(Ex-3e)中并在60℃搅拌。在搅动5h和20h后，分别再加入0.5ml Me3SiI。总共38h后，冷却混合物。减压过滤并用氯仿洗涤得到标题化合物，此化合物在Ex.5中被直接利用：FAB-MS：(M+H)+＝364；HPLC(Grad20-100)tRet＝8.3。
5b)2-苄氧基-羰基氨基-1，3-丙二醇：在冰浴中，将11.7g(85mmol)K2CO3和10.5ml(95％；71mmol)氯甲酸苯甲酯加入到在50ml THF和5ml水中的5.4g(59mmol)2-氨基-1，3-丙二醇中。在0℃1h后，将混合物在RT搅拌过夜。然后用EtOAc稀释混合物，用固体Na2SO4移去水，然后过滤并用EtOAc洗涤残留物。在滤出液的蒸发过程中，标题化合物结晶出来，过滤并用己烷洗涤：M.p.108-109℃；FAB-MS：(M+H)+＝226。
5c)苄基-(2-异丙基-[1，3]二噁烷-5-基)-氨基甲酸酯：在水分离的条件下，使在100ml苯中的10.1g(44.8mmol)2-苄氧基-羰基氨基-1，3-丙二醇、1 23mg p-甲苯磺酸和4.2ml(46mmol)异丁醛的溶液沸腾。5h后，再加入4.2ml异丁醛。16h后，将混合物冷却。这样可产生片晶的沉淀。过滤并用己烷洗涤，得到反式-苄基-(2-异丙基-[1，3]二噁烷-5-基)-氨基甲酸酯：M.p.152℃；FAB-MS：(M+H)+＝226。用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤滤出液，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到标题化合物的顺式-/反式混合物，通过从沸腾的甲苯结晶(加入少量的p-甲苯磺酸)得到更多的反式异构体。
5e)反式2-异丙基-[1，3]二噁烷-5-基铵：将在80ml EtOAc中的4.07g(14.6mmol)反式-苄基-(2-异丙基-[1，3]二噁烷-5-基)-氨基甲酸酯在0.4g10％Pd/C的存在下进行加氢反应，然后通过硅藻土过滤并蒸发，得到标题化合物：1H NMR(CDCl3)δ4.11(m，3H)，3.20(t，10.5Hz，2H)，3.04(m，1H)，1.80(m，1H)，1.56(sb，H2N)，0.93(d，6H)。
与Ex.3类似，获得下面的A结构类型的衍生物，该衍生物通过裂解(Me3SiI/水解)，分别得到B结构类型的化合物：
Figure A0280929300531
Figure A0280929300541
*作为氯-4-[6-甲氧基-吡啶-3-基]甲基] 2，3-二氮杂萘和相应的苯胺衍生物反应的副产物直接获得，然后通过柱层析分离。
**3-溴-4-乙基-苯胺的制备见Ex.2a。
***类似地，3-溴-4-(叔-丁基)-苯胺是通过3-溴-4-(叔-丁基)-硝基苯(Maybridge)的氢化反应获得的。
实施例13：反式-1-(2-异丙基-[1，3]二吗烷-5-基氨基)-4-[6-甲氧基-(吡 啶-3-基)-甲基]2，3-二氮杂萘：与实施例4a类似，从408mg(2.8mmol)反式-2-异丙基[1，3]二噁烷-5-基胺(Ex.5e)和400mg(1.4mmol)1-氯-4-[6-甲氧基-吡啶-3-基]甲基]2，3-二氮杂萘起始，获得标题化合物：m.p.186-187℃；FAB-MS：(M+H)+＝395；HPLC(Grad20-100)tRet＝9.7。
与Ex.2类似，用Me3SiI裂解和水解A结构类型的衍生物，分别得到B结构类型的化合物：
Figure A0280929300543
Figure A0280929300551
实施例17.1-(4-叔-丁基-苯胺基)-4-[5-溴-6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲 基]2，3-二氮杂萘(a)和1-(4-叔-丁基-苯胺基)-4-[5-溴-6-羟基-(吡啶-3-基)-甲 基]2，3-二氮杂萘(b)：在N2条件下，将0.84ml(5.33mmol)4-叔-丁基-苯胺和1.8ml 4N HCl/二氧杂环己烷加入到溶于30ml二氧杂环己烷(包含17vol％异丙醇)中的含有1-氯-4-[5-溴-6-羟基-(吡啶-3-基)-甲基]2，3-二氮杂萘的1.80g(72％；3.55mmol)1-氯-4-[5-溴-6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲基]2，3-二氮杂萘中。在90℃搅拌25min后，将黄色混悬液冷却到RT并过滤，用二氧杂环己烷洗涤并真空干燥。蒸发母液，在5ml MeOH、EtOAc和NaHCO3溶液中稀释。移去水相并用EtOAc萃取两次。用水和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。结晶和母液的柱层析(SiO2；CH2Cl2/EtOAc 4：1、然后CH2Cl2/MeOH 9∶1)，依次得到a和b。a：ES-MS：(M+H)+＝477/479；HPLC(Grad20-100)tRet＝14.1；b：ES-MS：(M+H)+＝463/465；HPLC(Grad20-100)tRet＝11.1。
起始原料如下制备：
17a) 5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-甲醛：(见Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.1977，12，531)将54.8g(400mmol)6-甲氧基-3-吡啶碳酸醛(Aldrich)溶解在180ml乙酸中。逐份加入63.8g(778mmol)乙酸钠(轻微地放热)。然后在30min过程中滴加在120ml乙酸中的30ml(582mmol)溴。在90℃搅拌混合物5h，然后冷却到RT并在真空下部分地浓缩。残留物用冰水稀释，用4N NaOH中和到pH7.5并用4份EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)并在真空条件下浓缩。得到的油经柱层析(SiO2；CH2Cl2)和从CH2Cl2/己烷中结晶，得到标题化合物：mp：94-95℃。
17b) 3-[1-(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-亚甲基]-3.H.-异并基呋喃-1-酮：在N2条件下，将8.0g(37mmol)5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-甲醛溶于200ml THF中。将17.5g(40.7mmol)1，3-二氢-3-氧-1-异苯并呋喃基-三苯基氯化鏻(制备见J Organomet.Chem.1972，42，391)加入到冰冷的溶液中，然后加入5.7ml(40.8mmol)三乙胺。在0℃下18h后，滤出固体[OP(C6H5)3]，用THF洗涤并丢弃。浓缩滤出液并将其重新溶解在1L EtOAC中并用水和盐水洗涤。水层用EtOAc萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物[E/Z-混合物；包含OP(C6H5)3]：FAB-MS：(M+H)+＝332/334；HPLC(Grad20-100)tRet＝15.5/16.7。
17c) 4-[5-溴-6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲基]2，3-二氮杂奈-1(2H)-酮：在氮气条件下，将溶于180ml THF的26.6mmol上述产物的溶液在70℃加热。然后滴加3.12ml(80mmol；80％水溶液)水合肼。在70℃搅拌90min，将反应混合物冷却到RT并在真空中部分地浓缩。将结晶的产物过滤，用EtOAc洗涤并从EtOAc重结晶，得到标题化合物：mp：227-228℃；FAB-MS：(M+H)+＝346/348；HPLC(Grad20-100)tRet＝12.2。
17d) 1-氯-4-[5-溴-6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲基]2，3-二氮杂萘：在N2气中，向在75ml乙腈中的1.38g(4.00mmol)4-[5-溴-6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲基]2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮和1.33g(8.0mmol)Et4NCl的混悬液中加入1.01ml(8.0mmol)N，N-二甲基-苯胺和8.79ml(96mmol)POCl3。加热混合物1h至90℃后，将得到的溶液冷却至RT，倒入400ml冰水和500ml饱和的NaHCO3溶液中并用3份EtOAc萃取。有机相用水和盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)并浓缩得到含有一些1-氯-4-[5-溴-6-羟基-(吡啶-3-基)-甲基]2，3-二氮杂萘的标题化合物：FAB-MS：(M+H)+＝364/366；HPLC(Grad20-100)tRet＝14.5。
实施例18.1-(4-叔-丁基-苯胺基)-4-[5-(呋喃-2-基)-6-羟基-(吡啶-3-基)- 甲基]2，3-二氮杂萘：与Ex.3类似，在CHCl3中的1-(4-叔-丁基-苯胺基)-4-[5-(呋喃-2-基)-6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲基]2，3-二氮杂萘的溶液用Me3SiI处理，随后水解得到标题化合物。ES-MS：(M+H)+＝451；HPLC(Grad20-100)tRet＝12.6。
起始原料如下制备：
18a) 1-(4-叔-丁基-苯胺基)-4-[5-(呋喃-2-基)-6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲 基[2，3-二氮杂萘：在N2气下，向在7ml脱气的DMF中的366mg(0.76mmol)1-(4-叔-丁基-苯胺基)-4-[5-溴-6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲基]2，3-二氮杂萘(Ex.17：a)中加入174mg(0.15mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.6ml(1.9mmol)2-三丁基甲锡烷基-呋喃(Aldrich)。在100℃搅拌4h后，将反应混合物用EtOAc稀释并用NaHCO3溶液洗涤。水层用EtOAc萃取两次，有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。经柱层析(SiO2；CH2Cl2/Et2O7：3)和从DIPE中结晶，得到标题化合物。mp：180-182℃；ES-MS：(M+H)+＝465；HPLC(Grad20-100)tret＝15.0。
实施例19.1-(4-叔-丁基-苯胺基)-4-[5-(噻唑-2-基)-6-羟基-(吡啶-3-基)- 甲基]2，3-二氮杂萘。与Ex.18类似，该标题化合物可以从1-(4-叔-丁基-苯胺基)-4-[5-(噻唑-2-基)-6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲基]2，3-二氮杂萘通过用Me3SiI脱保护获得。ES-MS：(M+H)+＝468；HPLC(Grad20-100)tRet＝11.9。
起始原料如下制备：
19a) 1-(4-叔-丁基-苯胺基)-4-[5-(噻唑-2-基)-6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲 基]2，3-二氮杂萘。与Ex.18类似，该标题化合物可以从1-(4-叔-丁基-苯胺基)-4-[5-溴-6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲基]2，3-二氮杂萘和2-三丁基甲锡烷基-噻唑(供应者：Frontier Scientific；Logan/USA)获得。MS：(M+H)+＝482；HPLC(Grad20-100)tRet＝14.6。
实施例20.1-(4-叔-丁基-苯胺基)-4-[5-乙基氨基-6-羟基-(吡啶-3-基)-甲 基]2，3-二氮杂萘：与Ex.3类似，在CHCl3中的1-(4-叔-丁基-苯胺基)-4-[5-乙基氨基-6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲基]2，3-二氮杂萘溶液用Me3SiI的处理，随后水解，得到标题化合物。ES-MS：(M+H)+＝428；HPLC(Grad20-100)tRet＝11.9。
起始原料如下制备：
20a) 1-(4-叔-丁基-苯胺基)-4-[5-乙基氨基-6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲 基]2，3-二氮杂萘：在N2条件下，在一个密封管中在10ml脱气的DMF中制备400mg(0.84mmol)1-(4-叔-丁基-苯胺基)-4-[5-溴-6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲基]2，3-二氮杂萘(Ex.17：a)、52mg R(+)-BINAP[R(+)-2，2’-二-(二苯基膦基)-1，1’-联二萘]；0.08mmoll、22mg Pd2(dba)3 CHCl3[三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿复合物；0.02mmol]和161mg(1.68mmol)叔-丁基钠的混合物。然后加入在THF中的乙基胺的2N溶液2.5ml(5mmol)。在70℃搅拌58h后，用EtOAc和sat.NaHCO3溶液稀释反应混合物。水层用EtOAc萃取两次，有机相用sat.NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。柱层析(SiO2；CH2Cl2/Aceton 5∶1)，得到标题化合物，含有1-(4-叔-丁基-苯胺基)-4-[6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲基]2，3-二氮杂萘。标题化合物通过初步的MPLC被分离。ES-MS：(M+H)+＝442；HPLC(Grad20-100)tRet＝13.2。
与上面描述的实施例类似，获得下面的衍生物：
Figure A0280929300581
Figure A0280929300582
实施例29. 1-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-4-[6-羟基-(吡啶-3-基)- 甲基]2，3-二氮杂萘：与Ex.3类似，在CHCl3中的1-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧)-4-[6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲基]2，3-二氮杂萘溶液用Me3SiI处理，接下来通过水解得到标题化合物。
起始原料如下制备：
29a) 1-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-4-[6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲 基]2，3-二氮杂萘：加热在DMF中的1-氯-4-[6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲基]2，3-二氮杂萘(Ex.3e)、4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚(制备见WO00/47212；Ex.237)和K2CO3的混合物，得到标题化合物。
实施例30：Cyp450-抑制
采用重组CyP450酶，测定式I化合物的IC50值。这可以证明当与现有技术中的化合物(例如在WO00/59509中描述的化合物)比较时，式I化合物具有有利的性质。测定方法如下：将荧光标记的底物化合物与不同浓度的式I化合物和重组的细胞色素P450同功酶一起孵育。由这些数据，测定与不存在抑制剂时酶活性相比，50％酶的活性被抑制时的化合物的浓度(→IC50)。其细节见上述一般说明部分。
Figure A0280929300592
这显示当与WO00/59509的Ex.14q比较时，本申请的实施例8对于提及的三种细胞色素的抑制低至少两倍以上，且IC50大于1μM。
实施例31：抗Flt-1VEGF-受体酪氨酸激酶活性的试验。
本实验利用Flt-1 VEGF-受体酪氨酸激酶来进行，如上文所述。下面给出了精确测定的IC50值：
实施例中的标题化合物    IC50(μmol)
实施例1d)                  1.2
实施例2d)                  1.9
实施例32：软胶囊
根据下述制备5000个软明胶胶囊，每一个包含0.05g在前述的实施例中提及的式I化合物作为活性成分：
组成
活性成分              250g
lauroglycol           2升
制备过程：将磨成粉状的活性成分混悬在Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯，Gattefossé S.A.，Saint Priest，法国)中并在湿粉碎机中研磨，使颗粒约1到3μm。利用胶囊填充机将0.419g/份的混合物填入到软明胶胶囊中。

Claims (15)

1.一种式I化合物，
Figure A0280929300021
其中
r是1或2，
n是0至3，
t是0、1或2，
R1和R2
a)各自独立地是低级烷基；
b)一起构成子结构式I*的一个桥，
其中键通过两个末端C原子形成，并且
m是0至4，或
c)一起构成子结构式I**的一个桥，
其中环成员T1、T2、T3和T4中的一个或两个是氮，其它各自是CH，且键通过原子T1和T4形成；
G是-C(＝O)-、-CHF-、-CF2-、低级亚烷基、C2-C6亚链烯基、被酰氧基或羟基取代的低级亚烷基或C3-C6亚链烯基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-、氧代(-O-)、硫代(-S-)、亚氨基(-NH-)、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-(C(R4)2)t-S(O)p-(5元杂芳基)-(C(R4)2)s-、-(C(R4)2)t-C(G1)(R4)-(C(R4)2)s-、-O-CH2-、-S(O)-、-S(O2)-、-SCH2、-S(O)CH2-、-CH2S(O)-或-CH2S(O)2-，其中p、s和T中的每一个相互独立地是0、1或2；R4是氢，卤素或低级烷基；和G1是-CN、-CO2R3、-CON(R6)2或CH2N(R6)2，其中R3是氢或低级烷基，R6是氢、烷基、芳基或芳基-低级烷基；
A、B、D、E和T各自独立是N或CH，条件是这些基团中的至少一个和不多于三个是N；
Q是低级烷氧基或O(氧)，条件是如果Q是低级烷氧基，那么波浪线代表的连接Q的键是单键且带有Q的环有三个双键，并且如果Q是O，那么波浪线代表的连接Q的键是双键且对于每一个Q＝O，环上双键中的一个被变成单键；条件是任何Q与一个环C原子连接；
Q’是卤素、NHRQ、NRQ 2、ORQ、SRQ、烷基、芳基-烷基、环烷基-烷基、全氟烷基、酰基、取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的杂芳基，其中RQ代表酰基、烷基、或被羟基、卤素、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环基取代的烷基；
Ra和Ra’各自独立地是H、卤素或低级烷基；
X是亚氨基、氧代或硫代；
Y是氢、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基，或未取代的或取代的环烷基；和
Z是单-或二取代的氨基、卤素、烷基、环烷基、取代的烷基、羟基、醚化的或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、-OCOR6、-CH2OR3、-OCO2R3、烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、烷硫基、特别是低级烷硫基、卤代的低级烷硫基、芳硫基，特别是苯硫基或烷基苯硫基，芳基低级烷硫基，特别是苯基低级烷硫基，芳基亚磺酰基，特别是苯基亚磺酰基或烷基苯基亚磺酰基，芳基-低级烷基亚磺酰基，特别是苯基-低级烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，特别是低级烷基磺酰基，卤代-低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，特别是苯磺酰基或烷基苯磺酰基，芳基-低级烷基磺酰基，特别是苯基-低级烷基磺酰基，脲基，C2-C7链烯基，芳基，杂芳基，特别是吡唑基或低级-烷基吡唑基，任选取代的饱和杂环基，杂芳基烷基，杂芳氧基，-S(O)p(杂芳基)或-S(O)p(杂芳基烷基)其中p是0、1或2，杂芳氧基，-CHO或-OCON(R6)2，-NR3CO2R6或-NR3CON(R6)2其中R3和R6如上所定义；其中如果存在多于1个基团Z(m≥2)，那么取代基Z独立地被选择，并且其中R3和R6如上所定义；
且其中在子结构式I*中，用波浪线代表的键是单键或双键；
条件是当两个基团R6各自是烷基并位于相同的氮原子上时，它们可通过一个键、一个O、一个S或NR3连接形成5至7个环原子的含N杂环，R3如上所定义；
且条件是不包括如下定义的化合物，其中r是1，n是0，R1和R2一起形成子结构式I*其中m是0且波浪线代表双键，G是-CH2-，T是N、A、B、E和T各自是CH，Q是甲氧基，Y是4-甲基-3-溴-苯基、4-乙基-3-溴-苯基、3-氯-5-三氟甲基-苯基或4-异丙基-3-甲基-苯基；
或式I化合物的N-氧化物，其中1个或更多个N原子携带一个氧原子；
或式I化合物的互变异构体或互变异构体的混合物或其N-氧化物；
或式I化合物的、其N-氧化物的、其互变异构体的或其互变异构体的混合物的药学上可接受的盐。
2.一种根据权利要求1所述的式I化合物，
其中
r是1或2，
n是0至3，
t是0，
R1和R2
a)各自独立地是低级烷基；
b)一起形成子结构式I*的一个桥，
其中键是通过两个末端C原子形成，并且
m是0至4，或
c)一起构成子结构式I**的一个桥，
其中环成员T1、T2、T3和T4中的一个或两个是氮，其它各自是CH，且键通过原子T1和T4形成；
G是-C(＝O)-、-CHF-、-CF2-、低级亚烷基、C2-C6亚链烯基、被酰氧基或羟基取代的低级亚烷基或C3-C6亚链烯基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-、氧代(-O-)、硫代(-S-)、亚氨基(-NH-)、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-(C(R4)2)t-S(O)p-(5元杂芳基)-(C(R4)2)s-、-(C(R4)2)t-C(G1)(R4)-(C(R4)2)s-、-O-CH2-、-S(O)-、-S(O2)-、-SCH2、-(O)CH2-、-CH2S(O)-或-CH2S(O)2-，其中p、s和t中的每一个相互独立地是0、1或2；R4是氢、卤素或低级烷基；和G1是-CN、-CO2R3、-CON(R6)2或CH2N(R6)2，其中R3是氢或低级烷基，R6是氢、烷基、芳基或芳基-低级烷基；
A、B、D、E和T独立地是N或CH服从的条件是这些基团中的至少一个或不多于三个是N；
Q是低级烷氧基或O(氧)，条件是如果Q是低级烷氧基，那么波浪线代表的连接Q的键是一个单键且带有Q的环有三个双键，并且如果Q是O，那么波浪线代表的连接Q的键是双键并且对于每一个Q＝O，环上的双键中的一个被变成一个单键；条件是任何Q和一个环C原子连接；
Ra和Ra’各自独立地是H，卤素或低级烷基；
X是亚氨基、氧代或硫代；
Y是氢、芳基、杂芳基或未取代的或取代的环烷基；和
Z是单-或二取代的氨基、卤素、烷基、环烷基、取代的烷基、羟基、醚化的或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、-OCOR6、-CH2OR3、-OCO2R3、烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二基取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、烷硫基，特别是低级烷硫基，卤代的低级烷硫基，芳硫基，特别是苯硫基或烷基苯硫基，芳基低级烷硫基，特别是苯基低级烷硫基，芳基亚磺酰基，特别是苯基亚磺酰基或烷基苯基亚磺酰基，芳基-低级烷基亚磺酰基，特别是苯基-低级烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，特别是低级烷基磺酰基，卤代-低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，特别是苯磺酰基或烷基苯磺酰基，芳基-低级烷基磺酰基，特别是苯基-低级烷基磺酰基，脲基，C2-C7链烯基，芳基，杂芳基，特别是吡唑基或低级-烷基吡唑基，任选取代的饱和杂环基，杂芳基烷基，杂芳氧基，-S(O)p(杂芳基)或-S(O)p(杂芳基烷基)其中p是0、1或2，杂芳氧基，-CHO或-OCON(R6)2，-NR3CO2R6或-NR3CON(R6)2其中R3和R6如上所定义；其中如果存在多于1个取代基Z，那么取代基Z各自独立地被选择，并且其中R3和R6如上所定义；
且其中在子结构式I*中，用波浪线代表的键是单键或双键；
条件是当两个基团R6各自是烷基并位于相同的氮原子上时，它们可通过一个键、一个O、一个S或NR3相连形成一个5至7个环原子的含N杂环，R3如上述定义；
且条件是不包括如下定义的化合物：其中r是1，n是0，R1和R2一起形成子结构式I*的一个桥，其中m是0，波浪线代表双键，G是-CH2-，T是N，A、B、E和T各自是CH，Q是甲氧基，Y是4-甲基-3-溴-苯基、4-乙基-3-溴-苯基、3-氯-5-三氟甲基-苯基或4-异丙基-3-甲基-苯基；
或式I化合物的N-氧化物，其中1个或多个N原子携带一个氧原子；
或式I化合物的互变异构体或互变异构体的混合物或其的N-氧化物；
或式I化合物的、其N-氧化物的、其互变异构体的或互变异构体的混合物的药学上可接受的盐。
3.一种根据权利要求1或2所述的式I化合物，其中Q是O，条件是波浪线代表的连接Q的键是一个双键，并且对于每一个Q＝O，环上的双键中的一个被转变成单键；且条件是任何Q与一个环C原子相连；并且其它符号具有在权利要求1中描述的含义；或所述式I化合物的N-氧化物，其中1个或多个氮原子带有一个氧原子；或所述式I化合物的互变异构体或互变异构体的混合物或其N-氧化物；或所述式I化合物的、其N-氧化物的、或其互变异构体的或互变异构体的混合物的药学上可接受的盐。
4.一种根据权利要求1或2的式I化合物，其中
r是1或2，优选1，
t是0、1或2，
n是0，
R1和R2
一起形成子结构式I*的一个桥，
其中键通过两个末端C原子形成，和
m是0，
G是低级亚烷基，特别是亚甲基；
A、B、D、E和T独立地是N或CH，条件是这些基团中的一个且不多于三个是N；
Q是O，条件是波浪线代表的连接Q的键是双键，并且对于每一个Q＝O，环上双键中的一个被变成单键；并且条件是任何Q和一个环C原子连接；
Q’是卤素、NHRQ、NRQ 2、ORQ、SRQ、烷基、芳基-烷基、环己基-烷基、全氟烃基、酰基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，其中RQ代表酰基、烷基、或被羟基、卤素或杂环基取代的烷基；
X是亚氨基，氧代或硫代，优选亚氨基；和
Y是(i)氢；(ii)苯基，其是未取代的或被各自独立地选自卤素，特别是氟、氯、溴或碘；低级烷基，特别是甲基或优选乙基，进一步为丙基或t-丁基；卤素-低级烷基，特别是三氟甲基；低级炔烃基中的一个、两个或三个取代基取代，(iii)低级-烷基-[1，3]二噁烷-5-基，例如顺式，反式-，顺式-或优选反式-2-异丙基-[1，3]二噁烷-5-基，杂芳基，或未取代的或取代的环烷基；或顺式，反式-、顺式-或优选反式-低级烷基-环己基，优选4-异丙基-环己基，特别是反式的；
和其中在子结构式I*中，用波浪线表示的键是单键或双键，优选两个都是双键；
或所述式I化合物的N-氧化物，其中1个或更多个N原子带有一个氧原子；
或所述式I化合物的互变异构体或互变异构体的混合物或其N-氧化物；
或所述式I化合物的、其N-氧化物的、其互变异构体的或其互变异构体的混合物的一种药学上可接受的盐。
5.一种根据权利要求1至4中任一项的式I化合物，其中r是1和
-T是NH，B，D和E各自是CH，A是C，Q是通过一个双键结合在A处的O，条件是A和T之间不存在双键；
-或A是NH，B、D和E各自是CH，T是C，Q是通过一个双键结合在T处的O；
且其余的基团和符号如在权利要求1至5中每一个的定义；或所述式I化合物的互变异构体或互变异构体的混合物；或所述式I化合物的、其互变异构体的或其互变异构体的混合物的药学上可接受的盐。
6.一种根据权利要求1至5中任一项的式I化合物，其中r是1和
A是NH，B、D和E各自是CH，T是C，Q是通过一个双键结合在T处的O；且其余的基团和符号如在权利要求1至5中每一个的定义；或所述式I化合物的互变异构体或互变异构体的混合物；或所述式I化合物的、其互变异构体的或其互变异构体的混合物的药学上可接受的盐。
7.一种根据权利要求1的式I化合物，其中
r是1，
n是0，
t是0或1，
R1和R2一起形成子结构式I*的一个桥，
其中键是通过两个末端C原子形成，并且
m是0；
G是低级亚烷基；
A、B和E为CH；
D是CH，T是N，或者D是N，T是CH；
Q是低级烷氧基或O(氧)，条件是如果Q是低级烷氧基，那么波浪线代表的连接Q的键是单键并且带有Q的环有三个双键，并且如果Q是O，那么波浪线代表的连接Q的键是一个双键且对于每一个Q＝O，环中双键中的一个被变成单键；且条件是任何Q与一个环C原子连接；
Q’是卤素、噻唑基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、被三氟甲基取代的苯基，或NHRQ，其中RQ代表低级烷基或被吗啉基取代的低级烷基；
X是亚氨基或氧代；
Y是被一个或两个选自低级烷基、低级炔烃基、卤素和三氟甲基的取代基取代的苯基；C5-7环烷基，其中多至两个亚甲基基团被氧代替，被低级烷基取代；或吲哚基，其是被一个或两个选自低级烷基和卤素的取代基取代的；
且其中在子结构式I*中，用一条波浪线代表的键是双键；
且条件是不包括如下定义的化合物，其中G是-CH2-，T是N，A、B、E和T各自是CH，Q是甲氧基，Y是4-甲基-3-溴-苯基、4-乙基-3-溴-苯基、3-氯-5-三氟甲基-苯基或4-异丙基-3-甲基-苯基；
或式I化合物的互变异构体或互变异构体的混合物；
或式I化合物的、其互变异构体的、其互变异构体的混合物的药学上可接受的盐。
8.一种根据权利要求1的式I化合物，选自
反式1-(4-异丙基-环己基氨基)-4-[2-羟基-(吡啶-4-基)-甲基]-2，3-二氮杂萘、1-(3-溴-4-乙基-苯胺基)-4-[2-羟基-(吡啶-4-基)-甲基]-2，3-二氮杂萘、1-(4-叔-丁基-苯胺基)-4-[6-羟基-(吡啶-3-基)-甲基]-2，3-二氮杂萘、反式1-(4-异丙基-环己基氨基)-4-[6-羟基-(吡啶-3-基)-甲基]-2，3-二氮杂萘和反式1-(2-异丙基-[1，3]二噁烷-5-基氨基)-4-[6-羟基-(吡啶-3-基)-甲基]-2，3-二氮杂萘，或其互变异构体或互变异构体的混合物、或所述化合物的、其互变异构体的或其互变异构体的混合物的盐。
9.一种根据权利要求1的式I化合物，选自
反式1-(4-异丙基-环己基氨基)-4-[2-甲氧基-(吡啶-4-基)-甲基]-2，3-二氮杂萘、1-(3-溴-4-乙基-苯胺基)-4-[2-甲氧基-(吡啶-4-基)-甲基]-2，3-二氮杂萘、1-(4-叔-丁基-苯胺基)-4-[6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲基]-2，3-二氮杂萘、反式1-(4-异丙基-环己基氨基)-4-[6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲基]-2，3-二氮杂萘和反式-1-(2-异丙基-[1，3]二噁烷-5-基氨基)-4-[6-甲氧基-(吡啶-3-基)-甲基[2，3-二氮杂萘，或其互变异构体或互变异构体的混合物，或所述化合物的、互变异构体的或互变异构体混合物的盐。
10.一种根据权利要求1的式I化合物，选自具有如下结构式的化合物：
或
Figure A0280929300102
Figure A0280929300103
或其互变异构体或互变异构体的混合物，或所述化合物的、互变异构体的或互变异构体的混合物的盐。
11.一种根据权利要求1-10中任一项的式I化合物、其N-氧化物、所述式I化合物的互变异构体或互变异构体的混合物或其N-氧化物；或所述式I化合物的、其N-氧化物的或其互变异构体的或其互变异构体的混合物的药学上可接受的盐在动物或人体的治疗或诊断中的应用。
12.一种药物制剂，该制剂包括根据权利要求1至10中任一项的式I化合物、其N-氧化物、所述式I化合物的互变异构体或互变异构体的混合物或其N-氧化物；或所述式I化合物的、其N-氧化物的、其互变异构体的或互变异构体的混合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
13.根据权利要求1至10任一项的式I化合物、其N-氧化物、所述式I化合物的互变异构体或互变异构体的混合物或其N-氧化物；或所述式I化合物的、其N-氧化物的、其互变异构体的或互变异构体的混合物的药学上可接受的盐在制备治疗VEGF受体酪氨酸激酶抑制活性、细胞增生、炎性风湿性或类风湿性疾病或疼痛的药物制剂中的应用。
14.一种治疗温血动物、包括人类的方法，该方法包括将抗肿瘤有效量的根据权利要求1-10中任一项的式I化合物、其N-氧化物、所述式I化合物的互变异构体或互变异构体的混合物或其N-氧化物；或所述式I化合物的、其N-氧化物的、其互变异构体的或互变异构体的混合物的药学上可接受的盐施用给患肿瘤疾病、炎性风湿性或类风湿性疾病或疼痛的温血动物。
15.一种制备根据权利要求1的式I化合物的方法，
其中G是-CH2-，所述方法包括使式II化合物，
Figure A0280929300111
其中Q、Q’、A、B、D、E、T、R1和R2、r和t如在权利要求1中对式I化合物的定义，G是-CH2-且L是一个离核的离去基团，与式III化合物反应
           H-X-(CRaRa’)n-Y           (III)
其中n、Ra、Ra’、X和Y如对式I化合物的定义；
其中在式I、II和/或III的化合物中，需要时对不参加反应的官能团加以保护，
并脱除任何存在的保护基团，然后如果存在形成盐的基团并且可以以盐的形式发生反应的话，那么所述的原料化合物也可以以盐的形式存在；
且，如果需要的话，将一种可获得的式I化合物转化成另一种式I化合物、将一种游离的式I化合物转化成一种盐、将一种化合物的盐转化成游离的化合物或另一种盐和/或将式I化合物的混合物分离成单个的异构体，在本段中，术语“式I化合物”应被理解为指式I化合物、其N-氧化物，和/或互变异构体或互变异构体的混合物中的任意一个。
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