CN1503682A - 医疗植入物用的交联型超高分子量聚乙烯 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及因超高分子量聚乙烯(UHMWPE)磨损而产生的骨质溶解现象的预防和减轻方法。本发明公开了磨损颗粒的分离方法、制备与常规UHMWPE相比磨耗下降的植入物的方法以及制备生物反应引致性比常规UHMWPE低的植入物的方法。本发明也包括这些方法所制备的植入物。

Description

医疗植入物用的交联型超高分子量聚乙烯
发明领域
本发明总体上涉及矫形外科植入物领域。具体而言，本发明涉及因超高分子量聚乙烯(UHMWPE)支撑组件磨损而产生的骨质溶解现象的预防和减轻方法。本发明公开了磨损颗粒的分离方法、制备低磨耗植入物的方法以及制备生物反应引致性降低的植入物的方法。本发明也包括这些方法所制备的植入物。
相关技术
因为超高分子量聚乙烯(UHMWPE)有着一系列独特的性能，所以它们在全关节成形术中常用作接合用负载承受表面。UHMWPE可提供韧性、低摩擦系数和生物相容性(Baker等人，1999)。全关节假体由多种金属、陶瓷和聚合物组件组合而成，目前所存在的问题是使用寿命有限，而且UHMWPE的磨损是其限制因素。越来越多的证据表明，UHMPE所产生的磨屑可能是导致骨质溶解、松脱以及最终修复手术的主因。随着人类预期寿命的逐步延长，这就驱使着我们必须显著提高单个植入物的有效使用期限。驱使着我们改善UHMWPE耐磨性的另一个强大动力是，希望能在较为年轻的患者体内使用假体植入物。本发明公开了改善假体植入物长期磨损特性的方法，该植入物是由UHMWPE制成的。
当人关节因伤病而受损或损坏时，一般都需要进行外科手术置换术。金关节置换术包括模拟自然人关节的多个组件，一般包括：
(a)近球形陶瓷或金属球，多由钴铬合金制成；
(b)“主干”固位体，一般植入附近长骨的核内；和
(c)半球形窝，它的作用是代替髋臼杯并固定球形球体。
该半球形关节一般是金属杯，它是通过机械固位体固定在关节窝中的，而且一般都垫以UHMWPE。因此，球可以在关节窝内实现旋转、轴心转动和接合，而主干则借由该球来实现轴心转动和接合。
设计任何人体内植入装置时遇到的一个问题是，必须避免有害的宿主生物反应。在采用某些合成材料时，可降低有害性宿主反应的几率。比如，合成UHMWPE植入物的免疫原性极低而且也是无毒的。但是，现有技术已知的是，UHMWPE组件的磨损和破坏会造成宿主细胞反应，这最终会导致修复手术。
对前人的工作研究表明，矫形外科植入物中UHMWPE的磨损会造成许多反应。首先有证据表明，由UHMWPE构成的植入物其周边组织中含有许多极小的UHMWPE颗粒，其粒度范围从亚微米到几个微米。虽然人体似乎能够耐受大的UHMWPE颗粒，即UHMWPE植入物的完整实体面，但人体很明显无法耐受较小的UHMWPE颗粒。实际上，小UHMWPE颗粒会导致组织细胞反应，人体通过这些反应来试图消除外来物质。在该过程中释放的物质会导致磨屑诱发骨质溶解现象。这进而会导致固定失败和假体松脱。
为了改善矫形外科植入物中UHMWPE的耐磨性，已提出过许多方法。虽然如此，许多新型关节用聚合物一般仍无法显著降低其磨耗，而且很多时候发现它们还不如常规的聚乙烯。在旨在改善UHMWPE磨损性能的近期工作中，采用了特殊的压力/温度加工技术、表面处理技术、高模量纤维复合材料形成技术以及电离辐照或化学药剂交联技术。以下将对其中一些工作加以汇总。
温度/压力处理技术
为了提高UHMWPE的物理性能和耐磨性(比如美国专利5,037,928和5,037,938)，采用了特殊的热和压力处理技术。比如，“hipping法”(高温等压压制技术)所制得的材料据说几乎不含熔融缺陷，结晶度、密度、刚性、硬度、屈服强度和耐蠕变性、耐氧化性能以及耐疲劳性能均有所提高。但是，临床研究表明，经“Hipping法”处理的UHMWPE与常规UHMWPE相比耐磨性要差。之所以耐磨性较差，是因为刚性提高了，刚性提高会在接合过程中造成接触应力的提高(Livingston等人，Trans.ORS，22，141-24，1997)。
也提出过后压固温度和压力处理技术，比如固体相压缩模塑法(Zachariades，美国专利5,030,402)。Zachariades采用了固态加工技术使UHMWPE链进一步压固和取向。但是，仍未改善矫形外科植入物的耐磨性。
表面处理技术
针对UHMWPE组件表面，许多人都尝试通过提高UHMWPE组件表面光滑度和/或润滑性能的方法来降低磨耗。来自Howmedica的一个研究小组采用了热压制技术来熔融接合表面，并从UHMWPE组件表面上消除机加工痕迹，这样可避免粗机加工痕迹“形成沟槽”。但是，由于晶体形态转变剧烈的区域中因接合而诱发的应力也很高，因此该改良技术会导致脱层现象并且会加剧磨损。(Bloebaum等人，Clin.Orthop.269，120-127，1991)。
Andrade等人(美国专利4,508,606)提出，使湿的疏水性聚合物表面氧化，可降低滑动摩擦力。优选的方法包括对表面施用射频辉光放电。采用该技术，可通过改变气体等离子体曝露时间及改变气体组成来改变表面化学状态。该发明的目的是处理导管，以降低导管在润湿状态时的表面摩擦性能。Farrar(WO 95 212212)也提出了类似的方法，采用气体等离子体处理法来交联UHMWPE表面，由此来提高其耐磨性。但是，没有一种等离子体处理法具有实际应用价值，因为任何所预期的性能益处都很有可能随着关节的连接而磨耗殆尽了。
复合材料技术
因为蠕变可能是UHMWPE磨损的一个诱因，所以研究人员还向聚乙烯基质中引入了高模量纤维，以降低其塑性变形。美国专利4,055,862公开了“聚合物-碳型聚乙烯复合材料”，但该复合材料会因为脱层而迅速失效。最近，Howmedica报道了PET/碳纤维复合材料，经过1000万次循环后，其髋模拟器磨损结果比常规聚乙烯低99％(Polineni，V.K.等人，J.44th Annual ORS，49，1998)。
交联技术
在不存在氧的情况下，电离辐射对UHMWPE的主要影响是使其发生交联(Rose等人，1984，Streicher等人，1988)。UHMWPE发生交联时，可在聚合物链之间形成共价键，该共价键可抑制单个聚合物链的冷流(蠕变)。但是，如果不通过交联或其它重组形式进行终止的话，辐照过程中产生的自由基可能会永久存在。而且，反应中间体会不断地生成和消耗。这些自由基种无论在任何时候(比如，辐照、搁置老化或体内老化过程中)与分子氧或任何其它活性氧化剂接触，都会发生氧化反应。过度氧化会导致分子量降低，继而会影响物理性能，包括耐磨性。
为了减轻γ射线消毒后的氧化作用，一些矫形外科产品制造商采取了许多办法以在促进交联并减轻氧化作用的条件下辐照其材料。这些技术包括在各个加工阶段中均采用惰性气体气氛、采用真空包装、并且进行后消毒热处理。以下给出的是这些技术的具体实例。
Howmedica发明了许多方法来减轻与加工有关的UHMWPE氧化现象，即，在加工过程中持续使用惰性气体(参见美国专利5,728,748、5,650,485、5,543,471、5,414,049和5,449,745)。这些专利还描述了对聚合物进行热退火，以减少或消除自由基。但是，这些专利所要求的退火温度(室温至135℃)不会使UHMWPE完全熔融。
Johnson & Johnson在欧洲专利申请(EP 0737481 A1)中公开了真空包装法，之后再进行辐照消毒，以促进交联并减轻短期和长期氧化降解作用。其包装环境含有惰性气体和/或氢，以“淬灭”自由基。该交联/消毒方法据称可增强UHMWPE的耐磨性(Hamilton，J.V.等人，Scientific Exhibit，64th AAOS Meeting，February 1997；Hamilton，J.V.等人，Trans 43rd ORS，1997)。
Biomet的WO 97/29787公开了在耐氧容器中对假体组件进行γ射线辐照的方法，该容器部分填充了能够与自由基结合的气体(比如氢气)。
Oonishi/Mizuho Medical Company-Japan和来自Mizuho MedicalCompany的其它研究人员于1971年开始通过γ射线辐照法交联PE(聚乙烯)供其SOM髋植入物之用。自从那时起，他们研究过宽泛系列的消毒剂量对UHMWPE力学、热和磨耗性能的影响，剂量最高达1,000兆拉德(MRad)。他们还研究了不同界面材料对磨耗的影响，并且发现氧化铝或氧化锆关节头在经200MRad辐照的UHMWPE垫上可获得最低的磨损速率(Oonishi，H.等人，Radiat.Phys.Chem.，39(6)，495，1992；Oonishi，H.等人，Mat.Sci：Materialsin Medicine，7，753-63，1996；Oonishi，H.等人，J.Mat.Sci：Materials inMedicine，8，11-18，1997)。
Massachusetts General Hospital/Massachusetts Institute ofTechnology(MGH/MIT)采用辐照(特别是电子束)处理法使UHMWPE交联。同未消毒的对照样相比，这些处理方法使髋组件的模拟器磨损速率降低了80～95％(比如参见WO 97/29793)。该技术可使得UHMWPE达到高度交联；但是，交联度取决于受辐照的UHMWPE是处于固态还是熔融状态。 Massachusetts General Hospital/Massachusetts Institute of Technology(MGH/MIT)还公开了在约1MRad以上的剂量下交联UHMWPE，剂量优选大于约20MRad，以减少细颗粒的生成(美国专利5,879,400)。他们公开到，未辐照的针的磨损速率为8mg/百万次循环，而辐照过的(20MRad)UHMWPE针的速率为0.5mg/百万次循环。
Orthopaedic Hospital/University of Southern California公开了多个专利申请，这些专利申请旨在利用先辐照后热处理的方法来提高UHMWPE髋组件的耐磨性，该热处理比如是再熔融法或退火法(参见美国专利6,228,900；和WO 98/01085)。所公开的UHMWPE的辐照过程是在1-100MRad，更优选在5-25MRad，最优选在5-10MRad下进行的。公开了在多个辐射剂量下所得到的磨损速率。采用该方法可令UHMWPE的交联过程更为完善，使得其物理性能超过ASTM的限度。
McKellop等人的美国专利6,165,220公开了在1-25MRad，更优选在1-15MRad，并且最优选在10MRad下交联UHMWPE。给出了在5、10或15MRad剂量下交联的UHMWPE的氧化图。他们并没有提到磨损颗粒的粒度或数目。
BMG的欧洲申请(EP 0729981 A1)公开了一种独特的加工方法，其目的是降低人造关节中所用的UHMWPE的摩擦力和磨耗性。该方法涉及在低剂量下辐照UHMWPE，以形成少数几个交联点。辐照之后对熔融材料进行双轴压缩处理，以实现分子和微晶取向。BMG材料在针-盘磨耗性能方面表现出显著的降低效果，但是该降低效果并不如高度交联型UHMWPE那样显著(Oka，M.等人，“最新改良型UHMWPE的耐磨性”，Trans.5th World Biomaterials Congress，520，1996)。
Saum等人的美国专利6,017,975公开了在0.5-10MRad，更优选在1.5-6MRad下交联UHMWPE，以改善其耐磨性。他们测定了剂量最高至5MRad的磨损速率，但是并没有提到磨损颗粒的粒度和数目。还参见相关申请Saum等人的美国专利6,242,507和Saum等人的美国专利6,316,158，他们先将UHMWPE压片预热，以提高其断裂延伸率，然后辐照之。
Yamamoto等人公开了对交联型超高分子量聚乙烯磨损颗粒的磨损模式和形态的分析方法。该超高分子量聚乙烯是在0-150MRad的γ射线辐照下交联的。Yamamoto等人称，杯表面的原纤维粒度和磨屑粒度均与γ射线的辐射剂量成比例下降(Yamamoto等人，Trans 6thWorld Biomaterials Congress，485，2000)。
对于这些方法而言，重要的是在辐照过程中或辐照之后对聚合物进行热退火处理，使自由基(辐照过程中产生的)发生复合和/或生成交联度更高的材料。还原或淬灭自由基是极其重要的，因为减少自由基可大大减弱UHMWPE的老化现象。
B.化学交联技术
同辐射交联技术类似，也研究了UHMWPE的化学交联技术作为提高耐磨性的方法。化学交联法在提供交联益处的同时可避免电离辐照法的降解性影响。
Salvoey等人的美国专利6,281,264公开了UHMWPE的交联方法，特别是化学交联法，以提高矫形外科产品的耐磨性(欧洲专利申请EP 0722973 A1)，这是因为交联后导致结晶度降低而带来的效果。而且，据说UHMWPE在交联后需要进行退火处理，使其尺寸稳定(即，使聚合物预先收缩)。但是，化学交联反应所产生的残余物却是个常见问题，而且可能会助长长期氧化降解作用。
因此，本发明的目的是提供矫形外科植入物用UHMWPE的处理方法，以改善UHMWPE的长期磨损特性。
本发明的另一个目的是提供活体内矫形外科植入物用UHMWPE的处理方法，以改善原位植入物的性能。
在公开的临床文献中已知的是，矫形外科植入物支撑关节所产生的细(微米和亚微米级)磨屑可在宿主体内引起巨噬细胞介导反应，最终会造成植入物的无菌松脱而需要修复手术。一般而言，支撑对(couple)由软质材料——超高分子量聚乙烯(UHMWPE)——对硬质材料——金属或陶瓷接合的组合体构成。在该软硬支撑对中，在磨损方面出问题的主要是该软质UHMWPE材料。因此，改善UHMWPE的耐磨性预期可减少接合过程中颗粒状细磨屑的生成。
虽然有关的现有技术清楚地阐述了颗粒状磨屑在细胞介导级联反应中的作用，该级联反应最终可导致无菌松脱和修复手术，但是仅预期了重量分析耐磨性改善与颗粒状磨屑数目降低之间的一对一关系。现有技术清楚或隐含地假设到，重量分析磨损的降低会令磨损颗粒的生成量随之减低。现有技术所公开的内容并不一定会将磨损颗粒生成量降低至所需的程度。
现有技术告诉我们，提高交联能量对应于重量分析磨耗的降低。现有技术假设这对应于磨损颗粒数目的减少。还假设这对应于对所生成的磨屑的生物反应性减弱，这有可能是错的。本发明人发现，重量分析磨耗的降低并不一定与颗粒数目降低有关联，因此可能与生物反应性降低无关。本发明证明，交联能量剂量与磨损颗粒生成量之间没有一一对应关系(continuum)。
现有技术没能在髋模拟器测试中在吸收辐射剂量与磨屑生成量之间建立起关系。在可容许的剂量范围内，从5MRad(重量分析磨耗显著降低)至15MRad(从材料强度角度而言可容许的上限)，10MRad剂量已表明可满足降低磨屑生成量的要求。
最近，Green等人(Green等人，2000)发现，较小的UHMWPE颗粒(0.24μm)在比大颗粒(0.45μm和1.71μm)低的体积含量下就可在活体内产生骨再吸收活性。该证据表明，较小的磨损颗粒可能会比较大的颗粒引致更大的巨噬细胞反应。因此，必须充分表征矫形外科支撑对所产生的较小磨屑，以精确地预测巨噬细胞反应。这对于新型的支撑材料而言是尤其重要的，比如交联型UHMWPE，据Bhambri等人(Bhambri等人，1999)报道，在进行髋模拟器测试时，该材料所产生的磨屑比常规UHMWPE垫所产生的要小(平均直径小于0.1μm)。
因为已发现细胞对磨屑的反应除其它因素以外还与颗粒数目和粒度有关，因此一种新型矫形外科支撑材料的出现必须为磨损颗粒参数的精确描述所支持。本发明指出，孔径不超过0.05μm的滤膜可确保精确描述颗粒特性并表征由交联UHMWPE构成的假体在活体内的生物反应。
在本发明之前，还尚未有一种精确的方法能够预测活体内产生的UHMWPE磨损颗粒的数目和粒度。现有技术假设提高辐射剂量会造成活体内的耐磨性降低。但是，现有技术中所用的这些方法采用的是大孔径(0.2μm或更大)滤器，因此，许多更小的颗粒因通过滤器而不被检测到。结果就忽略了大量的因UHMWPE磨损而生成的磨损颗粒，而且更遭的是，这些颗粒也未被现有技术的分析方法所考虑。
发明概述
因此，本发明的目的是提供与预防和减轻因超高分子量聚乙烯(UHMWPE)磨损而产生的骨质溶解现象有关的方法和医疗植入物。
本发明的一个实施方案是从体内用超高分子量聚乙烯(UHMWPE)医疗植入物分离磨损颗粒的方法，包含以下这些步骤：交联UHMWPE；将UHMWPE进行退火处理；将UHMWPE机加工成植入物；对该植入物进行磨损测试，以产生磨损颗粒；获取磨损颗粒；采用孔径为0.05μm或更小的滤器过滤这些颗粒。在其它实施方案中，滤器的孔径为0.04μm或更小、0.03μm或更小、0.02μm或更小，或者0.01μm或更小。在某些实施方案中，滤器的孔径小于0.2μm，包括孔径约为0.19μm、约为0.18μm、约为0.17μm、约为0.16μm、约为0.15μm、约为0.14μm、约为0.13μm、约为0.12μm、约为0.11μm、约为0.10μm、约为0.09μm、约为0.08μm、约为0.07μm或者约为0.06μm。机加工可在交联之前进行。交联可采用电磁辐射或高能亚原子微粒进行。交联可采用γ射线辐射、电子束辐射或者x射线辐射进行。在本发明其它实施方案中，交联可采用化学交联法进行。辐射交联可以在大于5但小于或等于15兆拉德(MRad)的剂量下进行，或者其剂量大于5但小于或等于10兆拉德(MRad)。退火操作可在熔融阶段中进行。在本发明进一步的实施方案中，退火操作可在惰性或环境气氛下进行。退火操作可以在低于或等于150℃下进行。交联处理足以形成反式亚乙烯基指数(trans-vinylene index)大于或等于0.10或者大于约0.15且小于约0.20的植入物。在本发明其它实施方案中，退火操作在约150℃以下且约140℃以上进行，而且交联处理足以形成反式亚乙烯基指数大于或等于0.10或者大于约0.15且小于约0.20的植入物。在另一个实施方案中，退火操作可在147℃下进行。交联处理足以形成反式亚乙烯基指数大于或等于0.10或者大于约0.15且小于约0.20的植入物。在本发明另一实施方案中，退火操作可在140℃下进行。交联处理足以形成反式亚乙烯基指数大于或等于0.10或者大于约0.15且小于约0.20的植入物。在本发明的其它实施方案中，退火操作可在约141℃、约142℃、约143℃、约144℃、约145℃、约146℃、约147℃、约148℃或者约149℃下进行。磨损测试可在关节模拟器上进行。关节模拟器可模拟人类的髋关节或膝关节。在其它实施方案中，本发明可用于体内的其它关节，比如指关节、踝关节、肘关节、肩关节、颌关节或脊柱关节。磨损测试也可以在活体内进行。获取操作可采用酸消化法、碱消化法或者酶催消化法进行。植入物的聚合物结构的层厚度可以是约300以上。
本发明另一个实施方案是制备磨损颗粒数目降低的体内用UHMWPE医疗植入物的方法，该方法包含以下这些步骤：交联UHMWPE；将UHMWPE进行退火处理；然后将UHMWPE机加工成植入物；其中数目发生降低的磨损颗粒的直径最大为0.2μm。在其它实施方案中，测定磨损颗粒数目时所用的滤器其孔径为0.05μm或更小、0.04μm或更小、0.03μm或更小、0.02μm或更小，或者0.01μm或更小。在某些实施方案中，滤器的孔径小于0.2μm，包括孔径约为0.19μm、约为0.18μm、约为0.17μm、约为0.16μm、约为0.15μm、约为0.14μm、约为0.13μm、约为0.12μm、约为0.11μm、约为0.10μm、约为0.09μm、约为0.08μm、约为0.07μm或者约为0.06μm。机加工可在交联之前进行。交联可采用电磁辐射或高能亚原子微粒进行。交联可采用γ射线辐射、电子束辐射或者x射线辐射进行。在本发明其它实施方案中，交联可采用化学交联法进行。辐射交联可以在大于5但小于或等于15兆拉德(MRad)的剂量下进行，或者其剂量大于5但小于或等于10兆拉德(MRad)。退火操作可在熔融阶段中进行。在本发明进一步的实施方案中，退火操作可在惰性或环境气氛下进行。退火操作可以在低于或等于150℃下进行。交联处理足以形成反式亚乙烯基指数大于或等于0.10或者大于约0.15且小于约0.20的植入物。在本发明其它实施方案中，退火操作在约150℃以下且约140℃以上进行，而且交联处理足以形成反式亚乙烯基指数大于或等于0.10或者大于约0.15且小于约0.20的植入物。在另一个实施方案中，退火操作可在147℃下进行。交联处理足以形成反式亚乙烯基指数大于或等于0.10或者大于约0.15且小于约0.20的植入物。在本发明另一实施方案中，退火操作可在140℃下进行。交联处理足以形成反式亚乙烯基指数大于或等于0.10或者大于约0.15且小于约0.20的植入物。在本发明的其它实施方案中，退火操作可在约141℃、约142℃、约143℃、约144℃、约145℃、约146℃、约147℃、约148℃或者约149℃下进行。磨损测试可在关节模拟器上进行。关节模拟器可模拟人类的髋关节或膝关节。在其它实施方案中，本发明可用于体内的其它关节，比如指关节、踝关节、肘关节、肩关节、颌关节或脊柱关节。磨损测试也可以在活体内进行。获取操作可采用酸消化法、碱消化法或者酶催消化法进行。植入物的聚合物结构的层厚度可以是约300以上。
本发明还一个实施方案是降低巨噬细胞对体内用UHMWPE医疗植入物的反应的方法，该方法包含以下这些步骤：对UHMWPE进行磨损颗粒分析；然后在使每100万次髋模拟器循环的颗粒数目达到最低的剂量下交联UHMWPE，其中采用孔径为0.05μm或更小的滤器来测定存在的颗粒数目。在其它实施方案中，滤器的孔径为0.04μm或更小、0.03μm或更小、0.02μm或更小，或者0.01μm或更小。在某些实施方案中，滤器的孔径小于0.2μm，包括孔径约为0.19μm、约为0.18μm、约为0.17μm、约为0.16μm、约为0.15μm、约为0.14μm、约为0.13μm、约为0.12μm、约为0.11μm、约为0.10μm、约为0.09μm、约为0.08μm、约为0.07μm或者约为0.06μm。
本发明还另一个实施方案是降低巨噬细胞对体内用UHMWPE医疗植入物反应的方法，该方法包含在植入患者体内之前交联UHMWPE，其中磨损颗粒的总体积以及磨损颗粒的总数目同常规UHMWPE相比均有所降低。交联可采用电磁辐射或高能亚原子微粒进行。在本发明的实施方案中，交联可采用γ射线辐射、电子束辐射、x射线辐射或者化学交联法进行。在本发明的其它实施方案中，辐射交联可以在大于5但小于或等于15兆拉德(MRad)的剂量下进行，或者其剂量大于5但小于或等于10兆拉德(MRad)。
本发明另一个实施方案是减轻体内用UHMWPE医疗植入物的骨质溶解现象的方法，该方法包含以下这些步骤：交联UHMWPE；将UHMWPE进行退火处理；将UHMWPE机加工成植入物；对该植入物进行磨损测试，以产生磨损颗粒；获取磨损颗粒；采用孔径为0.05μm或更小的滤器过滤这些颗粒；测定所生成的磨损颗粒的数目；然后选择交联用交联剂量，使植入物每100万次循环生成的磨损颗粒数小于约5×1012个。磨损颗粒的直径为1.0μm或更小，或者其直径优选小于0.2μm。在其它实施方案中，滤器的孔径为0.04μm或更小、0.03μm或更小、0.02μm或更小，或者0.01μm或更小。在某些实施方案中，滤器的孔径小于0.2μm，包括孔径约为0.19μm、约为0.18μm、约为0.17μm、约为0.16μm、约为0.15μm、约为0.14μm、约为0.13μm、约为0.12μm、约为0.11μm、约为0.10μm、约为0.09μm、约为0.08μm、约为0.07μm或者约为0.06μm。机加工可在交联之前进行。交联可采用电磁辐射或高能亚原子微粒进行。交联可采用γ射线辐射、电子束辐射或者x射线辐射进行。在本发明其它实施方案中，交联可采用化学交联法进行。辐射交联可以在大于5但小于或等于15兆拉德(MRad)的剂量下进行，或者其剂量大于5但小于或等于10兆拉德(MRad)。退火操作可在熔融阶段中进行。在本发明进一步的实施方案中，退火操作可在惰性或环境气氛下进行。退火操作可以在低于或等于150℃下进行。交联处理足以形成反式亚乙烯基指数大于或等于0.10或者大于约0.15且小于约0.20的植入物。在本发明其它实施方案中，退火操作在约150℃以下且约140℃以上进行，而且交联处理足以形成反式亚乙烯基指数大于或等于0.10或者大于约0.15且小于约0.20的植入物。在另一个实施方案中，退火操作可在147℃下进行。交联处理足以形成反式亚乙烯基指数大于或等于0.10或者大于约0.15且小于约0.20的植入物。在本发明另一实施方案中，退火操作可在140℃下进行。交联处理足以形成反式亚乙烯基指数大于或等于0.10或者大于约0.15且小于约0.20的植入物。在本发明的其它实施方案中，退火操作可在约141℃、约142℃、约143℃、约144℃、约145℃、约146℃、约147℃、约148℃或者约149℃下进行。磨损测试可在关节模拟器上进行。关节模拟器可模拟人类的髋关节或膝关节。在其它实施方案中，本发明可用于体内的其它关节，比如指关节、踝关节、肘关节、肩关节、颌关节或脊柱关节。磨损测试也可以在活体内进行。获取操作可采用酸消化法、碱消化法或者酶催消化法进行。植入物的聚合物结构的层厚度可以是约300以上。可采用高倍显微镜法或自动式颗粒计数器法进行表征，高倍显微镜法包括但不限于扫描电子显微镜法。
本发明另一个实施方案是减轻体内用UHMWPE医疗植入物的骨质溶解现象的方法，该方法包含以下这些步骤：交联UHMWPE；将UHMWPE进行退火处理；将UHMWPE机加工成植入物；对该植入物进行磨损测试，以产生磨损颗粒；获取磨损颗粒；采用孔径为0.05μm或更小的滤器过滤这些颗粒；测定颗粒总表面积或磨损颗粒数；然后选择交联剂量，使植入物每100万次循环的颗粒总表面积小于约1.17m2。机加工步骤是在所述交联之前进行的。在其它实施方案中，滤器的孔径为0.04μm或更小、0.03μm或更小、0.02μm或更小，或者0.01μm或更小。在某些实施方案中，滤器的孔径小于0.2μm，包括孔径约为0.19μm、约为0.18μm、约为0.17μm、约为0.16μm、约为0.15μm、约为0.14μm、约为0.13μm、约为0.12μm、约为0.11μm、约为0.10μm、约为0.09μm、约为0.08μm、约为0.07μm或者约为0.06μm。
本发明还一个实施方案是降低巨噬细胞对体内用UHMWPE医疗植入物反应的方法，该方法包含以下这些步骤：交联UHMWPE；在宿主体内模拟使用之；然后采用孔径为0.05μm的滤器来测定血清中的磨损颗粒，其中直径小于0.2μm的磨损颗粒的数目比常规UHMWPE要低。在其它实施方案中，滤器的孔径为0.04μm、0.03μm、0.02μm，或者0.01μm。在某些实施方案中，滤器的孔径小于0.2μm，包括孔径约为0.19μm、约为0.18μm、约为0.17μm、约为0.16μm、约为0.15μm、约为0.14μm、约为0.13μm、约为0.12μm、约为0.11μm、约为0.10μm、约为0.09μm、约为0.08μm、约为0.07μm或者约为0.06μm。机加工可在交联之前进行。交联可采用电磁辐射或高能亚原子微粒进行。交联可采用γ射线辐射、电子束辐射或者x射线辐射进行。在本发明其它实施方案中，交联可采用化学交联法进行。辐射交联可以在大于5但小于或等于15兆拉德(MRad)的剂量下进行，或者其剂量大于5但小于或等于10兆拉德(MRad)。退火操作在低于或等于150℃下进行。在本发明其它实施方案中，退火操作在约141℃、约142℃、约143℃、约144℃、约145℃、约146℃、约147℃、约148℃或者约149℃下进行。磨损测试可在关节模拟器上进行。关节模拟器可模拟人类的髋关节或膝关节。在其它实施方案中，本发明可用于体内的其它关节，比如指关节、踝关节、肘关节、肩关节、颌关节或脊柱关节。
本发明还一个实施方案是体内用交联型UHMWPE医疗植入物，同经常规处理的UHMWPE相比，它的骨质溶解现象(或巨噬细胞反应)得到减轻，因为进行耐磨性测试时该植入物每100万次循环的颗粒数目小于5×1012个。
本发明另一个实施方案是磨损颗粒数目降低的体内用UHMWPE医疗植入物，该植入物是通过以下这些步骤产生的：交联UHMWPE；将UHMWPE进行退火处理；将UHMWPE机加工成植入物；对该植入物进行磨损测试，以产生磨损颗粒；获取磨损颗粒；采用孔径为0.05μm或更小的滤器过滤这些磨损颗粒；测定磨损颗粒的数目；然后选择交联植入物的交联剂量，使所生成的磨损颗粒数小于约5×1012个/100万次循环。在所生成的磨损颗粒中，数目发生降低的颗粒的直径为0.2μm或更小。在其它实施方案中，滤器的孔径为0.04μm或更小、0.03μm或更小、0.02μm或更小，或者0.01μm或更小。机加工可在交联之前进行。交联可采用电磁辐射或高能亚原子微粒进行。交联可采用γ射线辐射、电子束辐射或者x射线辐射进行。在本发明其它实施方案中，交联可采用化学交联法进行。辐射交联可以在大于5但小于或等于15兆拉德(MRad)的剂量下进行，或者其剂量大于5但小于或等于10兆拉德(MRad)。退火操作可在熔融阶段中进行。在本发明进一步的实施方案中，退火操作可在惰性或环境气氛下进行。退火操作可以在低于或等于150℃下进行。交联处理足以形成反式亚乙烯基指数大于或等于0.10或者大于约0.15且小于约0.20的植入物。在本发明其它实施方案中，退火操作在约150℃以下且约140℃以上进行，而且交联处理足以形成反式亚乙烯基指数大于或等于0.10或者大于约0.15且小于约0.20的植入物。在另一个实施方案中，退火操作可在147℃下进行。交联处理足以形成反式亚乙烯基指数大于或等于0.10或者大于约0.15且小于约0.20的植入物。在本发明另一实施方案中，退火操作可在140℃下进行。交联处理足以形成反式亚乙烯基指数大于或等于0.10或者大于约0.15且小于约0.20的植入物。在本发明的其它实施方案中，退火操作可在约141℃、约142℃、约143℃、约144℃、约145℃、约146℃、约147℃、约148℃或者约149℃下进行。磨损测试可在关节模拟器上进行。关节模拟器可模拟人类的髋关节或膝关节。在其它实施方案中，本发明可用于体内的其它关节，比如指关节、踝关节、肘关节、肩关节、颌关节或脊柱关节。磨损测试也可以在活体内进行。获取操作可采用酸消化法、碱消化法或者酶催消化法进行。植入物的聚合物结构的层厚度可以是约300以上。在本发明另一实施方案中，可采用高倍显微镜法或自动式颗粒计数器法进行表征。在本发明进一步的实施方案中，可采用扫描电子显微镜法或自动式颗粒计数器法进行表征。
本发明一个实施方案提供了全关节假体，它包含由交联型UHMWPE构成的支撑表面，该UHMWPE每100万次循环生成的磨损颗粒小于约5×1012个；以及由陶瓷构成的反向支撑表面。该支撑表面和反向支撑表面直接接合，并且通过结合而产生磨损颗粒。陶瓷反向支撑表面包含氧化锆。本发明的磨损颗粒分析法可预测全关节假体在活体内的磨耗并且可以反映出提供支撑表面所需的交联剂量。本发明的关节假体包括但不限于，髋关节、膝关节、指关节、踝关节、肘关节、肩关节、颌关节或脊柱关节。
本说明书中单复数形式未指定的词既可以指的是其单数也可以指的是其复数形式。在与“包含”一词搭配使用时，本发明权利要求中单复数形式未指定的词既可以指的是其单数也可以指的是其复数形式。本文中所用的“其它”指的是至少另外一个或更多个。
从以下的详细说明中可以清楚地了解本发明的其它目的、特点和优点。但应该知道的是，以下的详细说明和具体实施例仅是以举例说明的方式给出的，所反映的只是本发明的优选实施方案，因为本领域熟练人员很容易从该详细说明出发对本发明做出许多属于本发明精神和范围之内的改变和修改。
附图简述
以下的附图构成了本发明说明书的一部分，其作用是进一步说明本发明的某些方面。参照以下的一个或多个附图，加上本文所给出的具体实施方案的详细说明，可以更好地理解本发明：
图1.(a)消化和过滤去离子水与(b)消化和过滤膝关节模拟器血清的10,000倍SEM显微照片。
图2.经模拟器测试的胫骨植入物其单位视野内颗粒数目-UHMWPE实测磨耗曲线图。
图3.经模拟器测试的胫骨植入物其单位视野内平均颗粒体积(VFIELD)-UHMWPE磨耗曲线图。
图4.从血清中回收的颗粒、HDPE对照材料以及KBr背景的Fourier变换红外光谱。
图5.从髋模拟器血清中分离然后经0.2μm孔径滤膜回收的磨屑的扫描电子显微照片。
图6.从髋模拟器血清中分离然后经0.05μm孔径滤膜回收的磨屑的扫描电子显微照片。
图7.经0.2μm孔径滤膜回收的颗粒的粒度分布图。
图8.经0.05μm孔径滤膜回收的颗粒的粒度分布图。
图9.采用0.2μm过滤时每100万次循环所产生的颗粒。
图10.采用0.05μm过滤时每100万次循环所产生的颗粒。
图11.从血清提取的UHMWPE颗粒的SEM显微照片。
图12.颗粒数目-粒度直方图。
图13.颗粒体积-粒度直方图。
图14.经γ射线辐照然后经退火处理的UHMWPE的反式亚乙烯基指数。
图15.对顶CoCr和氧化锆股骨头测试的140-XLPE垫的累积重量分析磨耗-循环次数计数。
图16.对顶CoCr和氧化锆股骨头测试的140-XLPE垫所生成的磨损颗粒的典型SEM显微照片。
图17.140-XLPE垫每个测试循环所产生的颗粒的平均数目。
图18.对顶CoCr股骨头测试的C-PE垫、147-XLPE垫和140-XLPE垫每个循环所生成的磨损颗粒数目与颗粒直径的曲线图。
图19.对顶氧化锆股骨头测试的C-PE垫、147-XLPE垫和140-XLPE垫每个循环所生成的磨损颗粒数目与颗粒直径的曲线图。
图20.对顶光滑CoCr(A)、光滑氧化锆(B)和粗糙化CoCr(C)股骨头接合的C-PE垫所生成的磨损颗粒的SEM显微照片。
图21.对顶光滑CoCr(A)、光滑氧化锆(B)和粗糙化CoCr(C)股骨头接合的10-XLPE垫所生成的磨损颗粒的SEM显微照片。
发明详述
定义
本文所用的“退火”一词指的是加热某一样品，比如UHMWPE，然后将该样品冷却。在交联过程中或交联后，比如γ辐射交联，对样品进行热退火操作，可使自由基(γ辐射过程中产生的)发生复合和/或形成交联度更高的材料。
本文所用的“表征磨损颗粒”一语指的是测定磨损颗粒的粒度、形状、数目和含量。它包括但不限于，使用显微镜法比如扫描电子显微镜法或自动式颗粒计数器法。
本文所用的“降低或提高”一词指的是某一参数与常规(未交联)聚乙烯的同一参数相比有所降低或提高。
本文所用的“剂量”一词指的是样品比如UHMWPE所吸收的辐射量。
本文所用的“重量分析”一词指的是失重的测量。
本文所用的“活体内”一词指的是被实验者体内，优选人类被实验者体内所进行的活动。
本文所用的“层厚度”一词指的是交替状非晶态和晶态区域的层深。层厚度(1)是采用如下公式计算得到的，它是聚合物中假想层结构的计算厚度：
            l＝(2·σe·Tm 0)/(ΔH·(Tm 0-Tm)·ρ)
其中σe是聚乙烯的末端自由表面能(2.22×10-6cal/cm2)，ΔH是聚乙烯晶体的熔融热(69.2cal/g)，ρ是晶态区域的密度(1.005g/cm3)，而Tm 0则是聚乙烯全整晶体的熔点(418.15K)。
本文所用的“巨噬细胞反应”一词指的是可能会造成植入物骨质溶解的有害反应。
本文所用的“医疗植入物”一词指的是机体的合成置换装置及其全部组件。
本文所用的“兆拉德(MRad)”一词指的是经辐照法处理的材料其单位质量所吸收的能量的度量单位(吸收剂量)。辐射剂量的误差是±10％。1兆拉德相当于10千戈瑞(kGy)。本文所用的术语“辐射”可以与术语“辐照”互换使用。
本文所用的“骨质溶解”一词指的是骨再吸收现象。
本文所用的“反式亚乙烯基指数(TVI)”基于反式亚乙烯基单元(TVU)的含量，有证据表明对于聚乙烯而言这些单元在低剂量水平下与所吸收的辐射剂量成线性关系。可利用TVU含量及所获得的TVI来确定UHMWPE的交联度。可用它来确定UHMWPE交联过程中所接收到的绝对剂量水平。计算TVI时，将反式亚乙烯基965Gm-1振动下的面积归一化为1900cm-1振动下的面积。
本文所用的“超高分子量聚乙烯”一词指的是分子量大于1.75百万的聚乙烯。
本文所用的“磨屑”一词指的是因关节组件，特别是因支撑表面与反向支撑表面相互接合而产生的颗粒，该词可以与术语“磨损颗粒”和“颗粒状碎屑”互换使用。
本文所用的“耐磨性”一词指的是材料抵抗因接合而致的物理性能改变的性能。
本文所用的“磨损测试”一词指的是使关节组件接合。磨损测试包括在水、关节液或任何润滑剂中进行测试。
交联型超高分子量聚乙烯(UHMWPE)和植入物可作为机体各个部分的假体之用，比如机体中的关节组件。比如在髋关节中，植入物组件可以是假体髋臼杯(举例说明见前)，或者杯的嵌入物或垫，或者十字头(trunnion)支撑组件(比如位于modular头和干之间的组件)。在膝关节中，它们可以是假体胫骨坪(股胫关节)、髌骨钮(髌股关节)，以及十字头或其它支撑组件，这将取决于人造膝关节的具体设计。比如在半月板支撑型膝中，UHMWPE的上下表面均可以进行表面交联，即与金属或陶瓷表面对顶接合的那些表面。在踝关节中，它们可以是假体距骨表面(胫距关节)和其它支撑组件。在肘关节中，它们可以是假体桡肱关节、尺肱关节以及其它支撑组件。在肩关节中，它们可以用于盂肱关节和其它支撑组件中。在脊柱中，它们可以用于椎间盘置换术和脊柱关节置换术中。还可以将它们制造成颞下颌关节(颌)和指关节。以上仅仅是例举性质的，并不旨在构成任何限制。本说明书多数情况下分别以UHMWPE和髋臼杯植入物作为UHMWPE和植入物的例子。但要知道的是，本发明适用于大体上所有的PE；和大体上所有的植入物。
骨质溶解现象是全髋置换术(THR)中常见的长期并发症(Harris，1995)，并且已发现与超高分子量聚乙烯(UHMWPE)髋臼垫所产生的磨屑有关(Amstutz等，1992；Schmalzried等人，1992；Willert等人，1990；和Goldring等人，1983)。虽然尚未完全弄清假体周围组织对磨屑的反应，但据信巨噬细胞对颗粒状磨屑的反应是骨质溶解中的一个重要因素(Goodman等人，1998；Jasty等人，1994；Chiba等人，1994；和Jiranek等人，1993)。有充分的证据表明，细胞对磨屑的反应除了其它因素以外，还取决于颗粒的数目、形状、粒度、表面积以及材料的化学性质(Green等人，1998；Gonzalez等人，1996；和Shanbhag等人，1994)。因此，新型支撑材料比如交联型UHMWPE的出现必须为所生成磨损颗粒的数目、粒度分布、表面积以及体积的精确描述所支持。
为了从假体周围组织和关节模拟器血清中分离出UHMWPE磨损颗粒，已开发出了许多方法。常用的方法涉及在强酸或碱中消化组织或血清样品，然后以孔径为0.2μm的滤膜过滤消化产物(McKellop等人，1995；Campbell等人，1995；和Niedzwiecki等人，1999)。扫描电子显微镜(SEM)可用来确定滤膜上沉积的颗粒的数目、粒度和形状。此前对从THR患者假体周围组织和从髋模拟器血清中回收的颗粒所作的分析表明，颗粒的粒度分布众数与滤膜孔径(0.2μm)处于同一水平或者较之要低(McKellop等人，1995)。因此，相当大量的直径小于0.2μm的颗粒可能已通过滤器孔而未在分析过程中被检测到。因此，可以假设THR支撑组件所产生的一部分UHMWPE颗粒被经由0.2μm滤膜过滤磨屑的颗粒分析法所低估。
在本发明中，对三类材料进行了髋模拟器测试：(1)常规(未辐照)UHMWPE(C-PE)、(2)经5MRad的γ射线辐射交联的UHMWPE(5-XLPE)和(3)经10MRad的γ射线辐射交联的UHMWPE(10-XLPE)。从已公开的文献可知，5-XLPE和10-XLPE预期比C-PE的耐磨性要强，辐射剂量越大则增强的程度就越大。重量分析法表明，在迄今为止所进行的15百万次循环的周期内，该预期趋势均是成立的。但在对颗粒状磨屑进行分析时发现，5-XLPE材料在经过约5百万次循环后开始生成比C-PE更多的磨屑。而10-XLPE材料在整个测试周期内所产生的磨屑均较少。交联对颗粒的粒度有影响。如果能降低颗粒的总体积以及所有粒度颗粒的数目，则是很理想的了。
UHMWPE的交联
人造关节的磨损过程是一个多向过程。交联是采用高剂量辐射进行的。如果不存在氧的话，交联是电离辐射对UHMWPE的主要影响(Rose等人，1984、Streicher等人，1988)。UHMWPE的交联可在聚合物链之间生成共价键，这些共价键可防止单个聚合物链发生冷流(蠕变)。交联型UHMWPE表现出较低的磨损速率，这是因为聚合物链形成了网络，而网络对多向运动则更为稳定。如果在高于150℃的温度下进行辐照，就会形成均匀的永久性分子间网络。通过辐射曝露UHMWPE，可使在聚乙烯链内的碳-碳以及碳-氢键发生断裂。这类辐射包括但不限于，高能亚原子微粒、γ射线、电子束或x射线辐射。已知γ辐照可打断聚合物链并生成自由基，这些自由基可与环境或关节液中的氧发生反应。氧化反应可进一步引发链断裂，以致在聚合物表面附近形成脆变区域(Buchanan等人，1998，Materials Congress1998，第148页)。辐射交联步骤中所产生的自由基如果发生氧化则会导致分子量下降，继而改变物理性能，包括耐磨性。辐射交联步骤中所生成的自由基主要包括烷基和烯丙基型自由基的混合体。但是，如果存在氧的话，也会形成少量的过氧自由基。为了减少过氧自由基的生成，该过程优选在真空下进行或者在惰性气体比如氩的存在下进行。这些自由基可通过添加抗氧化剂的方式或者经再熔融处理而除去。在再熔融法中，将植入物预热以提高链的活动性，从而让自由基能够发生复合或终止。总的工业方法是对经过再熔融的聚合物片材进行辐照。从经过再熔融的片材机加工得到植入物，然后再消毒之。
现有技术告诉我们，交联UHMWPE可改善材料的耐磨性，交联方法有许多种，包括高能束(γ射线、电子束、x射线等)辐射法，或者化学法，比如采用可在样品中引致自由基形成的化学交联性化合物。虽然交联型UHMWPE的临床应用最早报道于1970年代，但直到1990年代中期才通过解剖学关节(髋和膝)模拟器测试法来说明交联型UHMWPE增强的耐磨性。现有文献和技术提供了许多方法可使UHMWPE发生不同程度的交联，并使其在关节模拟器测试中表现出不同的耐磨性改善效果。
本发明包括所有形式的交联、所有温度下的交联、有或无惰性环境存在情况下的交联、以及有或无自由基清除剂存在下的交联。交联可以在植入物成型(机加工)之前或之后进行。
巨噬细胞反应和骨质溶解
植入物后期失效的主要原因是植入物引起的骨质溶解以及髋置换物的无菌松脱。骨质溶解是骨质的再吸收作用，在此情况下是由于与聚乙烯磨屑的反应所致。据信植入物所产生的绝大部分磨损颗粒都是亚微米级粒度的。在修复手术中对患者组织进行检查表明，含有巨噬细胞和多核巨细胞(破骨细胞，可视为特异化巨噬细胞)的假体周围假膜与聚乙烯颗粒有关。磨屑刺激巨噬细胞产生骨质溶解介体，后者可造成植入物的无菌松脱。巨噬细胞所产生的介体包括IL-1β、IL-6、TNFα、GM-CSF、PGE2以及酶比如胶原酶。IL-6刺激破骨细胞的生成，因此可刺激骨质的再吸收。IL-1β刺激祖代细胞的繁殖和成熟而形成破骨细胞。IL-1β还刺激破骨细胞，使破骨细胞成熟而形成多核骨再吸收细胞。THNα在此情况下与IL-1β的功能差不多(Green等人，1998)。破骨细胞的褶皱边缘释放出可溶解蛋白质和矿物质的酸和水解酶。破骨细胞通过合成蛋白质而成骨。破骨细胞分泌胶原酶，后者可促使破骨细胞的活化。破骨细胞产生可调节骨生长和分化的TGFβ、IGF1、IGF2、PDGF、IL1、FGF、TNFα(Pathology，Rubin，第二版1994；Essential Medical Physiology，Johnson，1992)。聚乙烯磨屑的生物活性取决于现有颗粒的粒度和数目(Matthews等人，2000 Biomaterials，第2033页)。Matthews等人发现，粒度为0.24、0.45以及1.7μm的颗粒其生物活性最高。该发现基于经10、1.0、0.4和0.1μm孔径滤器过滤磨屑而获得的细胞研究结果。磨屑与供体巨噬细胞一同培养，然后测定介体的生成量。采用以下公式计算磨屑的比生物活性(SBA)：
SBA＝[B(r)×C(c)]0.1-1.0μm+[B(r)×C(c)]1-10μm+[B(r)×C(c)]10-100μm其中B(r)是给定颗粒粒度的生物活性函数，而C(c)是给定颗粒粒度下磨屑的体积含量。泛函生物活性(FBA)是磨屑体积与SBA的乘积(Fisher等人，2000 46th ORS Meeting)。
磨损分析方法
矫形外科支撑组件的关节模拟器磨损测试再现了活体内的磨损机理。鉴定临床磨损机理重现性时常用的方法是对比实验室样品磨屑与回收样品磨屑(McKellop等人，1995)。可采用Campbell等人提供的方法从回收假体周围组织和模拟器测试血清中分离出UHMWPE磨屑。该方法已被广泛接受，它采用碱消化血清、离心分离和密度梯度法来分离UHMWPE磨屑。但是，该方法需要消耗很多人力而且成本很高。从模拟器测试血清中分离UHMWPE磨屑的一种替代性方法包括采用酸处理和真空过滤法来分离颗粒(Scott等人，2000)。然后将获取的磨屑包埋、镀金，接着通过扫描电子显微镜(SEM)进行分析。SEM可用来测定颗粒的数目、粒度和形状。可以将磨屑的FTIR光谱与对照物质进行对比，以确定磨屑的种类。
重量分析测量法
也可以通过重量分析法来定义和测量耐磨性，方法是在测试期间按固定的时间间隔测量UHMWPE组件的失重。重量分析法提供了测试之前与之后的重量变化情况。重量分析磨损速率定义为模拟器每百万次循环的毫克数。它提供了由磨损表面产生的磨屑总质量的度量。该方法在磨损颗粒粒度和数目方面没有给出任何信息。如果材料吸收流体，则该方法就不精确了。UHMWPE并不吸收流体。以前认为，重量分析法测得的磨耗降低体现了颗粒生成量的下降。因此，此前就假设过，失重下降与磨耗降低和颗粒特性降低有关。因此预期骨质溶解现象也会减轻。磨损总质量与颗粒数目之间没有任何可预知的关系。这一点可通过如下方程式进行说明：
其中N是颗粒数目。比如，如果交联作用降低了单个颗粒的平均体积，那么单位体积的总磨耗就会生成数目更多的颗粒。另一方面，如果交联作用提高了平均颗粒体积，那么单位体积的总磨耗就会产生较少的颗粒。因此，颗粒粒度决定着单位体积总磨耗所产生的颗粒数目。重量分析法无法测量单个颗粒参数，比如粒度、体积和数目。因此，重量分析法是有局限性的，它无法测量和评价单个颗粒的这些特性。
关节模拟器
关节模拟器包括髋关节模拟器、膝关节模拟器和其它关节模拟器。在髋模拟器的一种用法中，将UHMWPE髋臼垫与CoCrMo头对顶接合。市售的髋臼垫是从柱塞挤出的UHMWPE经机加工得到的，而且消毒时采用的是环氧乙烷。将这些垫插入Ti-6A1-4V髋臼壳中，然后对顶直径32mm的CoCr股骨头进行测试。在12台位(station)髋模拟器上在生理负载和运动条件(Bergmann等人，1993；Johnston和Schmidt，1969；和ISO/CD 14242-1.2)下测试这些支撑对。测试周期从1百万次到30百万次循环不等，循环频率为1Hz，代表在人类宿主体内正常使用1～30年。测试润滑剂是牛血清，它含有0.2％叠氮化钠和20mM EDTA。测试血清每经过约500,000次循环就更换一次。
实施例
以下实施例旨在举例说明本发明的优选实施方案。本领域熟练人员需要明白的是，以下实施例中所公开的技术内容代表着本发明人所研发的技术，这些技术在实施本发明时效果很好，因此可视为构成了实施本发明时的优选模式。但是，本领域熟练人员应该知道的是，根据本发明所公开的内容，可对本文所公开的特定实施方案作出许多改变，而且仍会获得同样或类似的结果，这些改变都不会背离本发明的思想、精神和范围。更具体而言，某些在化学和生理上均相关的药剂很明显可替代本文所述的药剂，而且也会获得同样或类似的结果。本领域熟练人员所知道的所有这些类似的替代方案和修改方案都被视为属于由附录权利要求所定义的本发明精神、范围和思想之内的。
实施例1.从关节模拟器血清中分离UHMWPE磨屑时采用的酸消化法的效能判定
对如下样品进行颗粒分离法处理：(1)去离子水；(2)未经测试的胎牛血清；(3)在37℃下经有机硅管路泵送1星期的去离子水；和(4)从AMTI膝模拟器四个独立台位获得的模拟器测试血清。获取约500,000次循环时的膝模拟器血清，它含有1～20mgUHMWPE磨屑(通过测定UHMWPE胫骨植入物的失重而测得)。向40ml37％盐酸中添加样品，每个样品各10ml。在溶液中加入磁力搅拌棒，然后在50℃下以350rpm搅拌约1h。此时取出1ml溶液，然后将其加入100ml甲醇中。然后通过0.2μm孔径聚碳酸酯滤膜过滤该溶液。将滤膜固封在显微镜金属柱上、镀金然后采用扫描电子显微镜(SEM)成象。在10,000倍下进行图象分析，以确定污染水平(“空白”样品1～3)，并将所观察到的磨耗与颗粒计数密度相关联(模拟器测试血清)。对于每个模拟器测试样品，至少要分析500个颗粒和20个视野，然后以单位视野内的平均颗粒数目表示颗粒计数密度。另外，将成象全部颗粒所需的视野数除以样品中已分析颗粒的总体积，计算出单位视野内的平均颗粒体积(VFIBLD)。采用以下方程式估测每个颗粒的体积：
            V颗粒＝4/3π(ECR)3，
其中ECR是与受测结构面积相同的圆的半径。
曾经输送过消化去离子水样品的滤膜其典型的SEM图象见图la。10,000倍放大时，滤膜上未发现任何颗粒，表明该方案所用的反应剂中不存在污染物。在输送消化的未测试血清时，滤膜的外观与此类似，表明血清中的蛋白质已完全被HCl所消化。将经由有机硅管路泵送的水样品进行过滤，其结论也是不存在颗粒。这说明，关节模拟器中循环输送血清所用的管路，其有机硅屑释放量很不明显。膝模拟器消化血清中所出现的颗粒状材料由两种主要结构形态构成，即球状体和原纤维(图1b)。
图象定量分析表明，单位视野内的颗粒数目与模拟器测试血清样品的UHMWPE测试磨耗(图2)二者之间的相关性很强(R2＝0.997)。单位视野内的平均颗粒体积与UHMWPE测试磨耗(图3)也有很强的相关性(R2＝0.983)。
实施例2.髋模拟器样品和参数
从柱塞挤出的GUR 1050 UHMWPE(Poly-Hi Solidur，Ft.Wayne，IN)经机加工得到市售的髋臼垫，并采用环氧乙烷消毒之。将这些垫插入Ti-6A1-4V(ISO 5832)髋臼壳中，然后对顶直径32mm的CoCr股骨头进行测试(ASTM F799)。在12台位AMTI(Watertown，MA)髋模拟器上在生理负载和运动条件(Bergmann等人，1993；Johnston和Schmidt，1969；和ISO/CD 14242-1.2)下测试这些支撑对(n＝3)。以1Hz的循环频率测试12百万次循环。测试润滑剂是牛血清(Hyclone Laboratories，Logan，UT)，它含有0.2％叠氮化钠和20mM EDTA。测试血清每经过约500,000次循环就更换一次。
实施例3.UHMWPE颗粒的分离
在12百万次循环测试过程中获取到8个血清样品。每个血清样品的测试间隔(以循环次数表示)见表1。将每个样品收集在含有搅拌棒的锥形瓶中，并且在350rpm下搅拌过夜。然后将10ml血清添加到40ml 37％盐酸中，并且在50℃下搅拌1h。向100ml甲醇中加入1ml消化溶液，然后通过0.2μm孔径的聚碳酸酯滤膜过滤之。每个血清样品取同样的消化物，然后通过0.05μm孔径滤膜进行过滤。
  表1.从髋模拟器获取的血清样品数据
 血清样本    测试间隔        NF *       NF *     NC 8(106)  NC 9(106)
            (106次循环)   (0.2μm)   (0.05μm)    (0.2μm)    (0.05μm)
                            孔径         孔径       孔径        孔径
                            滤器)        滤器)      滤器)       滤器)
1            0.580-1.064    49.6         157.5      2.7         8.7
2            4.021-4.461    48.2         173.5      2.9         10.5
3            8.006-8.628    54.7         117.9      2.3         5.1
4            9.228-9.717    49.2         98.5       2.7         5.4
5            10.289-10.837  47.8         137.3      2.3         6.7
6            10.289-10.837  44.7         105.3      2.2         5.1
7            11.369-11.972  64.9         102.8      2.9         4.5
8            11.369-11.972  54.6         117.1      2.4         5.2
              平均          51.7         126.2      2.6         6.4
               标准偏差     6.3          27.4       0.2         2.2
*单位视野内的平均颗粒数目(放大倍数为10,000)记为NF。
§每个循环所产生的平均颗粒数目计为NC。
实施例4.粒度和数目的表征
将每个滤膜固封在铝柱上、镀金，然后采用SEM(S360，Leica，Inc.，Deerfield，IL)进行观察。拍摄10,000放大倍数下的图象，然后将其传送到数字成象系统中(eXLII，Oxford Instruments，Ltd.，England)。每个滤膜至少分析20个视野。根据每个颗粒的投影面积(A)计算出颗粒直径(DP)。该参数基于圆结构，并且按如下进行计算：
DP＝2(A/π)1/2                       (1)
对于每个滤膜而言，测定单位视野内的平均颗粒数目(NF)，然后按照如下计算出每个测试循环所产生的颗粒数目(NC)：
NC＝NF(A滤器/A视野)d/c             (2)
其中A滤器＝滤膜面积＝962mm2；A视野＝视野面积＝9.0×10-5mm2；d＝稀释比＝2500；而c＝测试循环次数。
针对每种滤膜，将来自不同消化物的数据汇总在一起。颗粒直径数据以平均值、中值、众数和标准偏差表示。每个循环的颗粒数目以平均值和标准偏差表示。对于在0.2μm和0.05μm孔径滤膜上沉积的颗粒，确定二者之间平均颗粒参数的显著性差异(ANOVA；α＝0.05)。采用Kruskal-Wallis试验来确定两种滤膜之间中值颗粒直径的显著性差异。
实施例5.颗粒分离方法的重现性
就该研究工作中所用的酸消化/真空过滤法而言，在测试磨损体积(经重量分析法测定)与全关节模拟器(Scott等人，2000)回收颗粒体积之间发现了很强的线性关系。对于经0.05μm孔径滤膜过滤的消化物，就以下每个参数而言，发现不同观察者之间的重现性处于平均值±10％的范围之内：(i)每个测试循环所产生的颗粒数目；和(ii)平均颗粒直径(表2)。
表2.磨损颗粒数据，体现出从髋模拟器获取的两个血清样品在不同观察者之间的重现性
 血清样本                                    平均颗粒直径      平均颗粒直径
                     NF *        NF *         (μm)             (μm)
                   观察者1      观察者2        观察者1           观察者2
A                123.6±20.8    123.8±45.0    0.11±0.12        0.12±0.14
B                76.3±12.0     78.1±21.2     0.20±0.29        0.22±0.32
*单位视野内的颗粒平均数目(放大倍数为10,000)计为NF。
实施例6.颗粒种类的确认
为了确定来自三个血清样品的磨屑的种类，采用了Fourier变换红外光谱法(FTIR)。在每种情况下，将约1mg颗粒从滤膜转移到KBr片上，然后采用安装了红外显微镜的FTIR分光计(FTS165分光计，UMA250显微镜，Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA)对其进行鉴定。将从血清中分离出来的颗粒的FTIR光谱与市售HDPE粉末进行对照(Shamrock Technologies Inc.，Newark，NJ)。
实施例7.现有的磨损颗粒分析法低估了假体支撑组件所产生的颗粒数目
在解剖学髋模拟器上使UHMWWPE垫对顶CoCrMo头最多接合12百万次循环。定期获取血清样品，然后处以经过确证的酸消化法(Scott等人，2000)。通过0.2μm或0.05μm孔径滤膜真空过滤时采用的是相同的消化物。对每个薄膜孔径测定其颗粒数目和粒度分布的相对差异。
采用Fourier变换红外光谱法(FTIR)和扫描电子显微镜法来表征回收颗粒。从髋模拟器血清中回收的颗粒其FTIR光谱与对照HDPE材料的光谱类似并且与UHMWPE的光谱一致，因为它们的大峰都位于2917、2850、1470和721cm-1附近(图4)(Painter等人，1982)。发现外来的峰和谷与KBr片的峰位置相应。未发现任何杂质痕迹，比如滤膜材料、来自血清循环管路的碎屑、或者未消化的蛋白质。
SEM分析表明，回收的磨损颗粒在两种滤膜上均呈均匀分布(图5和6)。几乎未观察到颗粒聚集现象。沉积在0.2μm和0.05μm孔径滤膜上的磨损颗粒绝大多数都是亚微级的而且外观呈圆形。在两种滤膜上偶尔会观察到长形原纤维(长度为3～10μm)。通过从全部8个血清样品汇总得到的数据可知，在0.2μm和0.05μm孔径滤膜上成象的颗粒，其总数目分别为8272和20197。沉积在0.2μm和0.05μm孔径滤膜上的颗粒，其粒度分布情况分别见图7和图8。从0.2μm和0.05μm孔径滤膜回收的磨损颗粒在空间上均匀分布。颗粒聚集现象很少。因为每个颗粒与其它颗粒都界限分明而且在滤膜上均匀分布，所以取样误差极小，在测定颗粒数目和粒度分布情况时则更为精确。
对于0.2μm孔径滤膜上分离的颗粒，粒度分布平均值(0.23μm)比指定膜的孔径大，而中值(0.19μm)则较该指定的孔径要小。粒度分布的峰值(众数)远比0.2μm要小，为0.13μm。在所测得的颗粒中，占总数目一半以上(52.2％)的颗粒其直径比滤膜孔径0.2μm小。对于0.05μm孔径滤膜上沉积的颗粒，平均(0.19μm)直径和中值平均(0.18μm)直径均远大于指定膜的孔径。在粒度分布曲线中未出现单个的峰，绝大多数颗粒都在0.08～0.25μm之间均匀分布。在所测得的颗粒中，只有占总数目2.8％的颗粒其直径比滤膜孔径0.05μm小。0.05μm滤膜上沉积的颗粒，其平均直径和中值直径远比0.2μm孔径滤膜上的颗粒要小(p＜0.001)。
0.05μm孔径滤膜上所含的磨损颗粒数目比0.2μm滤膜要多(表1)。通过0.05μm孔径滤膜的血清消化物，每个循环所产生的平均颗粒数目为6.4×106±2.2×106，而通过0.2μm孔径滤膜过滤的消化物为2.6×106±0.2×106。该差异在统计上是很显著的(p＝0.002)。
采用0.2μm孔径滤膜时，会低估每百万次循环所生成的磨损颗粒数目，对于常规UHMWPE和5MRad剂量交联的UHMWPE均是如此(图9和图10)。
如果从消化髋模拟器血清分离UHMWPE磨屑时采用的是真空过滤法，那么回收颗粒的数目和粒度分布就与滤膜的孔径有很大关系了。很大一部分磨损颗粒可自由地通过0.2μm孔径滤膜的孔隙。以0.2μm孔径滤膜过滤消化血清时会低估该数目，还有粒度较小的颗粒的表面积和体积。以0.05μm孔径滤膜过滤消化血清，就可分离出相当大一部分的小粒度颗粒并分析之。在通过0.2μm孔径滤膜过滤消化物时，整个消化和过滤程序要花费约75min。而通过0.05μm孔径滤膜过滤消化物时，整个程序仅增加了5min，而且不会显著增加材料和设备成本。程序操作时间虽然有所增加但很划算，因为从髋模拟器血清回收的颗粒其数目及粒度分布与所用的滤膜孔径有很大关系。已发现小磨损颗粒在很大程度上影响着巨噬细胞对磨屑的反应。这就突出了采用较小孔径(≤0.05μm)滤膜分离和表征由新型矫形外科支撑材料所生成的磨屑的重要性。
实施例8.经解剖学髋模拟器测试的常规和交联型UHMWPE的磨损颗粒分析
目前已开发出了许多种不同形式的交联型UHMWPE，这些UHMWPE的髋模拟器重量分析磨耗均有明显下降(McKellop等人，1999；Muratoglu等人，1999)，并已在临床上取得应用，以减轻因颗粒而引起的骨质溶解现象。一般认为，重量分析法所测得的磨耗降低体现了颗粒生成量的降低。通过对比一种常规的UHMWPE和两种不同的交联型UHMWPE，来研究重量分析磨损体积与磨损颗粒特性(粒度、表面积和体积)之间的关系。
对以下材料进行10百万次循环的解剖学髋模拟器(AMTI，Watertown，MA)测试：(i)常规UHMWPE(C-PE)、(ii)5MRad交联的UHMWPE(5-XPE或5-XLPE)和(iii)10MRad交联的UHMWPE(10-XPE或10-XLPE)。以柱塞挤出的GUR1050材料(PolyHi Solidur，Ft.Wayne，IN)作为所有测试的起始材料。在γ辐射剂量5和10MRad下进行交联(SteriGenics，Gurnee，IL)，然后进行热退火(150℃下2h)和缓慢冷却。从棒料机加工得到髋臼垫(直径32mm)，然后对其进行环氧乙烷消毒。在测试之前，将5-XPE和10-XPE垫在70℃和5个大气压的氧气下人工老化3个星期(Sanford等人，1995)。在100％牛血清中对顶32mm直径的CoCrMo头进行髋模拟器测试(各组均为n＝3)。定期中断测试，以进行重量测试和更换血清。采用之前确认过的酸消化/真空过滤方案(Scott等人，2000)从测试血清中获取磨损颗粒。以扫描电子显微镜(SEM)在1,000和20,000放大倍数下表征沉积在0.05μm孔径滤膜上的颗粒。至少对20个随机的非重叠视野以及100个颗粒成象，以确保所检测到的颗粒代表每个血清样品中的整个颗粒群体。测定每种材料的平均颗粒直径，并且计算出每百万次循环结束时的以下参数：(i)颗粒数目，(ii)颗粒表面积，以及(iii)磨屑生成体积。计算颗粒直径、表面积和体积时假设颗粒是球形结构。采用ANOVA和Duncan多重级差检验法确定各种材料之间平均颗粒直径、颗粒数目、颗粒表面积以及磨屑生成体积的显著性差异(α＝0.05)。
重量分析磨损速率随着交联辐射剂量的增加而降低。C-PE的磨损速率为36.9mg/百万次循环，5-XPE则下降为9.0mg/百万次循环，而10-XPE则进一步下降为-1.1mg/百万次循环(表3)。从SEM显微照片可知，C-PE颗粒主要是亚微级球体，偶尔会出现一些长度为5～10μm的原纤维(图11)。5-XPE和10-XPE颗粒主要是亚微级球体(图11)。
除了重量分析磨损速率最大以外，C-PE材料表现出最大的颗粒直径、表面积和磨屑生成体积(每对组合均为p＜0.05，见表3)。颗粒直径以及颗粒的表面积和体积随着交联辐射剂量的增加而增大。5-XPE材料生成的颗粒数目最多，每百万次循环所产生的颗粒数目是C-PE的两倍(表3)。10-XPE材料每百万次循环所产生的颗粒数目还不到C-PE的一半。
表3.受测材料的重量分析磨损速率、颗粒直径、表面积、体积和数目：平均值±95％置信区间
    C-PE     5-XPE     10-XPE
重量分析磨损速率(mg/百万次循环) 36.94±0.48  9.02±0.55   -1.11±0.22
颗粒直径(μm) 0.206±0.012  0.118±0.003   0.091±0.003
颗粒表面积(m2/百万次循环) 1.17±0.13  0.69±0.12   0.09±0.02
颗粒体积(mm3/百万次循环) 95.84±14.69  22.45±3.45   4.16±1.17
颗粒数目/百万次循环(1×1012) 5.76±0.96  12.05±1.88   2.28±0.25
根据我们在解剖学髋模拟器中所做的测试，提高交联辐射剂量会获得耐磨性更强的聚乙烯，这与之前的报道一致(McKellop等人，1999；Muratoglu等人，1999)。颗粒的表面积和体积随着辐射剂量的增加而降低。颗粒粒度(直径)也随着辐射剂量的增加而降低。由于粒度分布情况不同，每种测试材料的重量分析磨耗与颗粒数目之间存在着特有的关系。该结果表明，在与C-PE材料对比时，5-XPE材料重量分析磨耗的降低并不能反映出颗粒数目的下降。
10-XPE垫的磨损失重比测试过程中产生的流体吸收量要小。结果10-XPE垫显示出负增重。但是，颗粒分析表明，产生了少量的、但体积仍可测量的磨损颗粒。因此，磨损颗粒分析可为高度交联型UHMWPE产生的颗粒体积和数目提供更为直接的度量，并且在低磨耗材料的重量分析测试中用做补充。
巨噬细胞对颗粒状磨屑的反应据信是骨质溶解中的一个重要因素。有充分的证据表明，除了其它因素以外，细胞反应与颗粒数目、粒度、表面积和材料化学性质有关(Shanbhag等人，1997；Green等人，1998；和Gonzalez等人，1996)。对比常规UHMWPE和交联型UHMWPE，可观察到在颗粒数目、粒度和表面积方面的差异。因此，由于颗粒特性不同，对这三种材料颗粒形式的生物反应是不同的。
实施例9.与UHMWPE颗粒接触的巨噬细胞其介体的生成量
采用Green等人，1998的方法分离巨噬细胞。将人类巨噬细胞与不同浓度的常规UHMWPE、经5MRad交联的UHMWPE和经10MRad交联的UHMWPE一起培养。将颗粒添加到1％琼脂糖中然后倒入盘中。所用的颗粒浓度为1百万次循环时所检测到的颗粒浓度的0、1、2、5和10倍。以脂多糖作为正对照。然后将巨噬细胞加在盘的顶部，并且在37℃下培育24h。通过ELISA法测量巨噬细胞在每个颗粒浓度下的IL1-α和TNF-α生成量。采用配对的单克隆抗体测定IL1-α，并且采用改良型双抗体夹层法测量TNF-α。
实施例10.常规UHMWPE和交联型UHMWPE其颗粒粒度与颗粒数目和体积的关系
目前已开发出了多种不同形式的交联型UHMWPE，这些UHMWPE的髋模拟器重量分析磨耗均有明显下降(McKellop等人，1999；Muratoglu等人，1999；和Essner等人，2000)。虽然重量分析法为磨损表面所生成的磨屑总量提供了度量，但是并不能给出有关单个颗粒的任何信息。本研究工作的目的是直接测定髋模拟器测试过程中生成的UHMWPE颗粒的数目、粒度分布和体积分布。在该研究工作中，对比了一种常规的UHMWPE和两种不同的交联型UHMWPE。
对以下材料进行15百万次循环的解剖学髋模拟器(AMTI，Watertown，MA)测试：(i)常规UHMWPE(C-PE)、(ii)经5MRad交联的UHMWPE(5-XPE)和(iii)经10MRad交联的UHMWPE(10-XPE)。以柱塞挤出的GUR 1050材料(PolyHi Solidur，Ft.Wayne，IN)作为所有测试的起始材料。在γ辐射剂量5和10MRad下进行交联(SteriGenics，Gurnee，IL)，然后进行热退火和缓慢冷却。从棒料机加工得到髋臼垫(直径32mm)，然后对其进行环氧乙烷消毒。在测试之前，将5-XPE和10-XPE垫在70℃和5个大气压的氧气下人工老化3个星期(Sanford等人，1995)。在100％牛血清中对顶32mm直径的CoCrMo头进行髋模拟器测试(各组均为n＝3)。定期中断测试，以进行重量测试和更换血清。采用之前确认过的酸消化/真空过滤方案(Scott等人，2000)从测试血清中获取磨损颗粒。以扫描电子显微镜(SEM)在1,000和20,000放大倍数下表征沉积在0.05μm孔径滤膜上的颗粒。至少对20个随机的非重叠视野以及100个颗粒成象，以确保所检测到的颗粒代表每个血清样品中的整个颗粒群体。对于每个检测颗粒，根据颗粒的投影面积计算出等效圆直径和球体体积。对于每种材料条件，测定每个测试循环(N)所产生的颗粒平均数目。还绘制了以下的分布曲线：(i)颗粒数目-直径曲线；和(ii)颗粒总体积-直径曲线。将颗粒总体积计算成每个规定颗粒直径区间内所含的各个颗粒体积的总和。采用ANOVA和Duncan分析法测试各种材料条件之间颗粒生成速率的显著性差异。
重量分析磨损速率随着交联辐射剂量的增加而降低。C-PE的平均磨损速率±95％置信区间为36.9mg±0.5/百万次循环，5-XPE则下降为9.0±0.6mg/百万次循环，而10-XPE则进一步下降为-0.5±0.2mg/百万次循环。从SEM显微照片可知，C-PE、5-XPE和10-XPE颗粒的主要形态相同——都是亚微级颗粒(图11)。C-PE颗粒偶尔会出现一些长度为5～10μm的原纤维(图11)。
5-XPE材料每个循环所生成的颗粒数目最多(N＝11.1×106±2.5×106)，每个循环所产生的颗粒比C-PE材料多78％(N＝6.2×106±1.1×106)(p＜0.01)。10-XPE垫(N＝2.2×106±0.2×106)每个循环所产生的颗粒比C-PE垫少65％(p＜0.01)。
三种材料条件下的颗粒数目-粒度分布曲线见图12。颗粒总体积-粒度分布曲线见图1 3。因为三种材料在整个测试期间生成的颗粒数目和颗粒体积都不同，所以分布情况以绝对数字而非百分频率表示。5-XPE垫生成的直径小于0.2μm的颗粒，其数目和体积比C-PE垫要多。超过0.2μm时，C-PE颗粒的数目和体积都比5-XPE颗粒大。当C-PE垫和10-XPE垫生成的颗粒直径小于0.125μm时，这些颗粒的数目和体积均相当。超过0.125μm时，C-PE颗粒的数目和体积比10-XPE要大。
根据我们在解剖学髋模拟器中所做的测试，提高交联辐射剂量会降低重量分析磨耗，这与之前的报道一致(McKellop等人，1999；Muratoglu等人，1999)。提高辐射剂量还会影响颗粒的粒度分布，从而在每种测试材料的重量分析磨耗与颗粒数目之间建立起特定的关系。结果表明，在与C-PE材料对比时，5-XPE材料重量分析磨耗的降低并不能反映出颗粒数目的下降。
活体内细胞培养研究表明，除了其它因素以外，巨噬细胞反应与颗粒的形态、粒度、数目和体积含量有关(Shanbhag等人，1997；Green等人，1998；和Gonzalez等人，1996)。常规UHMWPE和两种交联型UHMWPE材料所产生的颗粒有着类似的形态结构。但是，三种材料在颗粒数目和体积分布方面存在着差异。当直径小于0.2μm时，5-XPE材料产生的颗粒数目和体积最大。超过0.2μm时，C-PE材料产生的颗粒数目和体积最大。在每个粒度区间中，10-XPE颗粒的数目和体积比C-PE颗粒的小或者与之相等。最近的细胞培养研究表明，较小的UHMWPE颗粒(0.24μm)在较低的体积含量下(10μm3/巨噬细胞)即可产生骨再吸收活性，而较大的颗粒(0.45μm和1.71μm)在100μm3/巨噬细胞的体积含量下才产生骨再吸收活性(Green等人，2000)。因为三种受测材料的颗粒形式有着不同的粒度分布，所以这些材料所产生的磨屑的生物反应也是不同的。
实施例11.层厚度
采用TA Instruments 2910示差扫描量热仪(DSC)测定层厚度值。测试按照ASTM D 3417进行。从以下材料的芯部取5个样品，每个重约2.5mg：(i)经10MRad剂量γ射线辐照然后在147℃下退火的GUR 1050 UHMWPE棒料(XL-147)；和(ii)经10MRad剂量γ射线辐照然后在140℃下退火的GUR 1050 UHMWPE棒料(XL-140)。
将样品卷曲放进铝坩埚中，然后放入DSC室中。以流率约30ml/min的氮气连续吹扫DSC室。对照样品是空的铝坩埚。DSC循环包括在30℃下平衡2min，然后以10℃/min的速率加热到150℃。
将对应于吸热峰的温度记为熔点(Tm)。按如下计算层厚度(1)：
l＝(2·σe·Tm 0)/(ΔH·(Tm 0-Tm)·ρ)其中σe是聚乙烯的末端表面自由能(2.22×10-6cal/cm2)，ΔH是聚乙烯晶体的熔融热(69.2cal/g)，ρ是晶态区域的密度(1.005g/cm3)，而Tm 0则是聚乙烯全整晶体的熔点(418.15K)。
XL-147和XL-140材料的平均层厚度值分别为369.0和346.9
Figure A0280873300411
(表4，表5)。
表4.XL-147(147℃退火，10MRad XLPE)
样品       熔点               层厚度
           (℃)               ()
1         138.3                398
2         137.4                352
3         137.9                376
4         137.7                365
5         137.5                354
平均值    137.8                369.0
标准偏差    0.4                19.1
表5.XL-140(140℃退火，10MRad XLPE)
样品         熔点                层厚度
             (℃)                ()
1           138.07               385
2           136.68               321
3           136.89               329
4           136.72               322
5           137.92               377
1           37.26                346.9
标准偏差    0.68                 31.5
实施例12.反式亚乙烯基指数
就聚乙烯而言，发现反式亚乙烯基单元(TVU)含量在低剂量水平(＜40MRad)的情况下与所吸收的辐射剂量成线性关系(Lyons等人，1993)。因此，TVU含量可用来确定UHMWPE的交联程度。
对以下材料测定其反式亚乙烯基含量：(i)经2.5MRad剂量γ射线辐照然后在150℃下退火的GUR 1050 UHMWPE棒料(γ-2.5)；(ii)经5MRad剂量γ射线辐照然后在150℃下退火的GUR 1050 UHMWPE棒料(γ-5)；(iii)经10MRad剂量γ射线辐照然后在147℃下退火的GUR 1050 UHMWPE棒料(γ-10-147)；和(iv)经10MRad剂量γ射线辐照然后在140℃下退火的GUR 1050 UHMWPE棒料(γ-10-140)。每种材料机加工出一个矩形试样(63.50×12.70×6.35mm)，然后用铲式超薄切片机和金刚石刀片切出200～250μm厚的样品。采用安装了UMA 500红外显微镜的Bio-Rad FTS 25分光计测试每个切片的IR光谱。每个光谱的正方形取样面积为200μm2×200μm2。将反式亚乙烯基965cm-1振动下的面积归一化为1900cm-1振动下的面积，以此来计算反式亚乙烯基指数(TVI)。每种材料的平均TVI取四次测量的平均值，这四次测量的深度分别为距离试样表面0.5、1.0、1.5和2.0mm。
每种材料的平均TVI值见图14。发现TVI值随着辐射剂量的提高而增大。
实施例13.140～150℃退火对交联型UHMWPE磨耗性能的影响
制备140-XLPE时，先辐照UHMWPE，然后在正常温度140℃(138～142℃范围之内)下退火。采用本发明的磨损分析法在解剖学髋模拟器上对顶CoCr头和氧化锆头测试140-XLPE垫的磨耗性能，循环次数约为5百万次。测定两个接合组合的重量分析磨耗和颗粒生成速率。将这些结果与常规(非交联)UHMWPE(C-UHMWPE)的结果以及对顶CoCr头和氧化锆头测试的147℃退火XLPE(147-XLPE)的结果进行对比。
测定受测垫的累积质量变化情况，并且采用浸泡空白样来修正流体吸收。将质量数据除以UHMWPE的密度0.93g/cm3而转化成体积数据。线性回归累积磨损体积-循环计数曲线，以测定每种条件下的聚集体积磨损速率。把与各组整套数据拟合的直线的斜率作为聚集磨损速率。
按实施例3所述对血清样品进行颗粒分离操作和分析。总共获取并分析了30个血清样品。
在放大倍数20,000和10,000下表征颗粒。每个血清样品至少分析20个视野。采用全自动数字式成象系统(eXL II Analyzer，OxfordInstruments Ltd.，Oak Ridge，TN)检测每个视野内所含的颗粒。根据灰度水平阈值定义每个颗粒的边缘，并通过数字成象软件计算投影面积。根据每个颗粒的投影面积，计算出颗粒直径(DP)、表面积(AP)和体积(VP)。
       DP＝2(投影面积/π)1/2                   (1)
       AP＝πDP 2                              (2)
       VP＝(πDP 3)/6                          (3)
对于每个支撑对，汇总来自所有血清获取物的数据，并且确定所生成颗粒的数目分布与颗粒直径的函数关系。测定每个视野内检测到的颗粒总数，并且计算每个血清样品单位视野内的颗粒平均数目(NF)和每个测试循环所产生的颗粒数目(NC)。
根据对顶CoCr和氧化锆头测试140-XLPE垫的原始质量测量结果，以此来测定重量分析磨耗。磨损数据汇总在表6中。累积磨耗与测试循环在两种条件下的函数关系以图表的形式表示在图15中。对顶CoCr头和氧化锆头测试时，140-XLPE垫在测试结束时均显示出负增重(负的重量分析磨耗)。净增重起因于以下两个因素：(i)测试垫所吸收的流体质量大于浸泡空白样所吸收的质量，导致测试垫产生净增重；和(ii)测试垫因吸收流体而造成的净增重大于因磨损而造成的净失重。对顶CoCr头测试的140-XLPE垫在前2百万次测试循环中表现出因吸收流体而导致的增重趋势，然后在剩下的3百万次测试循环中表现出失重趋势。对顶氧化锆头测试的140-XLPE垫在整个测试过程中均表现出增重趋势。聚集磨损速率和95％置信区间为：140-XLPE/CoCr磨损速率为0.2±0.7mm3/百万次循环(±95％)。
对顶CoCr头测试的140-XLPE垫、147-XLPE垫和C-UHMWPE垫的聚集重量分析磨损速率汇总在表7中。140-XLPE垫的聚集重量分析磨损速率比147-XLPE垫的大(0.2对比-2.0mm3/百万次循环；p＜0.0001)；但是，两种垫所表现出来的聚集重量分析磨损速率均大大低于C-UHMWPE垫(36.4mm3/百万次循环；p＜0.0001)。
表8汇总了对顶氧化锆测试的140-XLPE垫、147-XLPE垫和C-UHMWPE垫的重量分析磨损速率。140-XLPE垫与147-XLPE垫的重量分析磨损速率相等(-1.8mm3/百万次循环和-1.7mm3/百万次循环；p＝0.55)并且均大大低于C-UHMWPE垫(28.8mm3/百万次循环；p＜0.0001)。
通过140-XLPE磨损颗粒的SEM显微照片评价磨损颗粒形态，结果见图16。对顶CoCr头和氧化锆股骨头测试时，由垫所产生的磨屑其主要形态呈圆形并且是亚微级的。长形原纤维在C-UHMWPE(或C-PE)垫磨损颗粒中偶尔可以看到，但是在XLPE垫所产生的颗粒中却看不到了。
140-XLPE垫/氧化锆支撑对在整个测试过程中产生的颗粒均比140-XLPE垫/CoCr支撑对少(图17)。两个支撑对的平均颗粒生成速率如下：140-XLPE垫/CoCr生成2.5×106±0.4×106个颗粒/循环(±标准偏差)；而140-XLPE垫/氧化锆生成1.5×106±0.6×106个颗粒/循环(±标准偏差)。
对顶CoCr头测试的140-XLPE垫、147-XLPE垫和C-UHMWPE垫的颗粒生成速率汇总在表7中。140-XLPE垫和147-XLPE垫的颗粒生成速率在统计上是相等的(分别为2.5×106个颗粒/循环对比2.2×106个颗粒/循环；p＝0.50)，比C-UHMWPE垫的颗粒生成速率低约70％(p＜0.0001)(8.0×106个颗粒/循环)。
表8给出的是对顶氧化锆头测试的140-XLPE垫、147-XLPE垫和C-UHMWPE垫的颗粒生成速率。140-XLPE垫和147-XLPE垫的颗粒生成速率是相等的(分别为1.5×106个颗粒/循环对比1.3×106个颗粒/循环；p＝0.50)，比C-UHMWPE垫的颗粒生成速率低约75％(6.1×106个颗粒/循环)。
采用直方图来评价颗粒粒度分布。对顶CoCr头测试时各个垫的颗粒生成数目与颗粒直径的函数关系见图18。140-XLPE垫和147-XLPE垫在每个粒度区间内产生的颗粒数目均比C-UHMWPE垫要少。图19表示的是对顶氧化锆头测试时各个垫的颗粒生成数目与颗粒直径的函数关系。140-XLPE垫和147-XLPE垫在每个粒度区间内产生的颗粒数目仍然比C-UHMWPE垫要少。
表6.140℃退火的XLPE垫的累积体积磨耗(mm3)与循环次数的函数关系
                    140-XLPE/CoCr                    140-XLPE/氧化锆
循环次数(百万次) 140-1 140-2 140-3     平均值±标准偏差 140-4 140-5 140-6      平均值±标准偏差
  0.499   -3.0   -3.1   -1.3 -2.5±1.0 -6.7     -4.1   -5.6   -5.5±1.3
  1.084   -5.2   -3.2   -0.2 -2.8±2.5 -7.1     -8.9   -9.6   -8.5±1.3
  2.252   -5.9   -4.2   -2.0 4.1±1.9 -11.0     -9.6   -15.2   -11.9±2.9
  3.200   -4.1   -3.5   0.5 -2.3±2.5 -11.1     -8.9   -12.7   -10.9±1.9
  4.362   -5.1   4.1   1.7 -2.5±3.7 -14.0     -13.5   -15.9   -14.5±1.3
  5.404   -4.3   -4.1   3.0 -1.8±4.2 -14.6     -13.1   -18.3   -15.4±2.7
表7.对顶CoCr头测试的C-UHMWPE垫和XLPE垫的累积磨耗、颗粒生成速率和平均颗粒直径
支撑对   重量分析磨损速率(mm3/百万次循环)     颗粒生成速率(106个/个循环)
  C-UHMWPE/CoCr*     36.4±2.8     8.0±0.9
  147-XLPE/CoCr*     -2.0±0.4     2.2±0.4
  140-XLPE/CoCr     0.2±0.7     2.5±0.4
表8.对顶氧化锆头测试的C-UHMWPE垫和XLPE垫的累积磨耗、颗粒生成速率和平均颗粒直径
支撑对   重量分析磨损速率(mm3/百万次循环)     颗粒生成速率(106个/个循环)
C-UHMWPE/氧化锆a#     28.8±2.3     6.1±0.7
147-XLPE/氧化锆#     -1.7±0.3     1.3±0.3
140-XLPE/氧化锆     -1.8±0.6     1.5±0.6
实施例14.在陶瓷反向支撑表面上接合的交联型UHMWPE(XLPE)支撑组件的耐磨性得到增强
本发明的交联型UHMWPE(XLPE)经γ射线辐照后发生交联并增强了耐磨性。但是，电离辐射曝露会产生自由基，这些自由基可与空气中的氧结合，随着时间的发展会导致氧化性降解和变脆。进行完辐射交联步骤(即，辐照步骤)之后，在比材料最高熔融温度高的正常温度147℃下对XLPE材料进行退火处理，以淬灭自由基并提高耐氧化降解性。从本发明可以看出，在经髋模拟器测试时，该方法制造的XLPE垫比常规的非交联型垫产生更小的重量分析磨耗和更少的磨损颗粒数。据报道，在比最高熔融温度稍低的140℃下进行退火时，可有效地淬灭XLPE材料在辐照过程中产生的自由基，由此赋予其氧化稳定性(参见美国专利5,414,049)，但是并没有给出磨损特性。
对顶CoCr头测试的140-XLPE垫的聚集重量分析磨损速率比147-XLPE垫的大(分别为0.2mm3/百万次循环对比-2.0mm3/百万次循环；p＜0.0001)；但是，140-XLPE垫的聚集重量分析磨损速率却大大(p＜0.0001)低于C-UHMWPE垫(36.4mm3/百万次循环)。140-XLPE垫和147-XLPE垫的平均颗粒生成速率在统计上是相等的(分别为2.5×106个颗粒/循环对比2.2×106个颗粒/循环；p＝0.50)，比C-UHMWPE垫的平均颗粒生成速率低(p＜0.0001)约70％(8.0×106个颗粒/循环)。140-XLPE垫和147-XLPE垫在每个粒度区间内产生的颗粒数目均比C-UHMWPE垫要少。
对顶氧化锆头测试时，140-XLPE垫与147-XLPE垫的重量分析磨损速率相等(-1.8mm3/百万次循环和-1.7mm3/百万次循环；p＝0.55)并且均大大低于C-UHMWPE垫(28.8mm3/百万次循环；p＜0.0001)。140-XLPE垫和147-XLPE垫的平均颗粒生成速率是相等的(分别为1.5×106个颗粒/循环对比1.3×106个颗粒/循环；p＝0.50)，比C-UHMWPE垫的平均颗粒生成速率低(p＜0.0001)约75％(6.1×106个颗粒/循环)。140-XLPE垫和147-XLPE垫在每个粒度区间内产生的颗粒数目均比C-UHMWPE垫要少。
对顶CoCr头和氧化锆股骨头测试时，140-XLPE和147-XLPE磨损颗粒的主要形态相同，基本上都呈圆形并且是亚微级的。长形原纤维在C-UHMWPE垫颗粒中偶尔可以看到，但是在XLPE垫所产生的颗粒中却看不到了。
10MRad XLPE(10-XPE，或者与10-XLPE互换使用)垫经140℃退火后，其磨损量和颗粒数目均大大低于常规的非交联垫。在对顶CoCr股骨头和氧化锆股骨头接合时，即可表现出这些磨耗降低效果。而且，140℃退火的XLPE与147℃退火的XLPE有着类似的颗粒特性，因为两种材料在每个粒度范围内的颗粒数目均比C-UHMWPE垫要低。这是特别重要的，因为已发现巨噬细胞在活体内对磨屑的反应与粒度分布和颗粒数目有关(Green等人，1998；Gonzalez等人，1996；Shanbhag等人，1994；Green等人，2000)。因为140-XLPE垫在整个颗粒粒度范围内生成的颗粒数目比C-UHMWPE少，所以以140-XLPE对顶CoCr头和氧化锆头使用时预期会减轻活体内的炎症反应。
实施例15.交联型UHMWPE(XLPE)在磨蚀条件下的磨屑
通过采用预先粗糙化的股骨头(McKellop，1999)或在测试血清中添加氧化铝磨料(Laurent，2000)的方法，还测试过多种形式的XPE，以改善磨蚀模拟条件下的体积磨耗。这些研究工作很重要，因为已知CoCr头在活体内会变得粗糙，致使聚乙烯垫加速磨耗(Jasty，1994；Hall，1997)。减轻磨蚀条件影响的一个方法是采用陶瓷头(氧化铝或氧化锆)，它们比CoCr头更耐刮擦(Fenollosa，2000)。但是，迄今为止仍未报道过与XPE配对的陶瓷头的髋模拟器数据。另外，尚未进行过对C-PE垫和XPE垫在磨蚀条件下释放的磨损颗粒的分析工作。本研究工作报道了对顶C-PE和10MRad交联UHMWPE(10-XPE)测试的、经预先刮擦的CoCr头和氧化锆陶瓷头的髋模拟器重量分析数据和磨损颗粒数据。
在解剖学髋模拟器(AMTI，Watertown，MA)上测试C-PE(未辐照)和10MRad(γ射线辐照，150℃热退火)交联UHMWPE(10-XPE)32mm垫，共5百万次循环。两种垫对顶(1)光滑的CoCr，(2)粗糙化CoCr，和(3)光滑的氧化锆进行测试。采用了未经稀释的α-级分牛血清。为了获得临床观察到的多向刮擦效果(Jasty，1994)，使股骨头在离心滚筒抛光机中撞击聚合物斜筒丝和100目氧化铝粉磨料，以制造粗糙化的股骨头。以干涉仪(Wyko RST Plus，Veeco，Plainview，NY)测定股骨头的粗糙度值，结果如下：(i)光滑CoCr头(Ra＝0.02±0.01μm；Rpk＝0.02±0.01μm)；(ii)光滑氧化锆头(Ra＝0.01±0.01μm；Rpk＝0.02±0.01μm)；和(iii)粗糙化CoCr头(Ra＝0.17±0.01μm；Rpk＝0.47±0.03μm)。粗糙化股骨头的平均Ra值处于回收CoCr头经干涉法测得的临床报道数据范围之内(参见Bauer，1994)。氧化锆头没有经过粗糙化，因为它们在对顶UHMWPE杯接合时很少出现活体内粗糙化现象(Minikawaw，1998)。
本研究工作中测试的头/垫对的重量分析磨损速率见表9。10-XPE垫在对顶所有头测试时均表现出比C-PE低得多(p＜0.01)的重量分析磨耗。在所测试的6个头/垫对中，每个对所生成的颗粒的SEM显微照片见图20(C-PE)和21(10-XPE)。对顶所有类型的股骨头测试的C-PE垫，其磨屑主要是亚微级的并且呈圆形，偶尔可见最长为5μm的原纤维。10-XPE对顶光滑CoCr头和氧化锆头测试时所产生的颗粒状磨屑几乎全部是亚微级的并且呈圆形。只在对顶粗糙化CoCr头测试时，10-XPE垫的原纤维生成量才被察觉。颗粒生成速率见表9。10-XPE垫在对顶光滑CoCr头和氧化锆头测试时所生成的磨损颗粒比C-PE垫少(p＜0.01)。但是，在对顶粗糙化CoCr头测试时，C-PE(10.5个颗粒/106次循环)和10-XPE(8.9个颗粒/106次循环)在颗粒生成速率方面的差异就不太显著了(p＝0.17)。
Muratoglu等人，1999报道到，高度交联型UHMWPE在洁净条件下的重量分析磨耗不明显。但是，还报道过磨耗不明显不一定就意味着没有磨损颗粒生成(Scott等人，2001)。对顶粗糙化CoCr头测试时，10-XPE在临床上常见的条件下表现出明显的重量分析磨耗(19.0mm3/百万次循环)，而且颗粒生成速率与C-PE的速率在统计上并没有区别。对顶耐刮擦性氧化锆陶瓷头测试时，10-XPE垫的重量分析磨耗不明显而且其颗粒生成速率也比所有其它垫/头对的要低。另外，在对顶氧化锆头测试时，C-PE垫的磨耗也较低。
该髋模拟器研究表明，如果头经过类似于活体内所观察到的方式刮擦过，那么高度交联型UHMWPE在对顶CoCr头测试时，其磨损性能优势就没有了。虽然10-XPE在刮擦条件下的重量分析磨耗仍比C-PE低得多，但其颗粒生成速率在统计上却是相等的。这些数据表明，采用比CoCr硬度更高并且更耐刮擦的反向支撑表面比如陶瓷头是有益的，因为这样就可保持XPE优异的磨损性能。而且，在磨蚀条件下氧化锆头是CoCr头切实可行的候选，即使经过长期使用，氧化锆头也能获得更低的磨耗和颗粒生成速率。
表9.6个支撑对的平均重量分析磨损速率、颗粒生成速率和等效圆直径(ECD)
支撑对 平均重量分析磨损速率(mm3/百万次循环) 每个循环产生的平均颗粒数(106) 平均ECD(μm)
  C-PE/光滑CoCr   38.4(1.5)     8.0(1.2)   0.20(0.01)
  C-PE/光滑ZrO2   28.8(2.3)     6.1(0.8)   0.20(0.01)
  C-PE/粗糙CoCr   77.3(4.9)     10.5(3.0)   0.23(0.03)
  10-XPE/光滑CoCr   -2.0(0.4)     2.2(0.5)   0.09(0.01)
  10-XPE/光滑ZrO2   -1.7(0.3)     1.3(0.4)   0.10(0.01)
  10-XPE/粗糙CoCr   19.0(6.3)     8.9(3.3)   0.16(0.03)
注：95％置信区间在括号中给出。
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Claims (75)

1.从体内用超高分子量聚乙烯(UHMWPE)医疗植入物分离磨损颗粒的方法，包含以下这些步骤：
交联UHMWPE；
将UHMWPE进行退火处理；
将UHMWPE机加工成植入物；
对该植入物进行磨损测试，以产生磨损颗粒；
获取磨损颗粒；然后
采用孔径为0.05μm或更小的滤器过滤这些颗粒。
2.权利要求1的方法，其中所述退火在150℃或150℃以下进行。
3.权利要求1的方法，其中所述退火在约150℃以下并且在约140℃以上进行。
4.权利要求1的方法，其中所述退火在147℃下进行。
5.权利要求1的方法，其中所述退火在140℃下进行。
6.权利要求2、3、4或5任意一项的方法，其中交联处理足以形成反式亚乙烯基指数大于或等于0.10的植入物。
7.权利要求2、3、4或5任意一项的方法，其中交联处理足以形成反式亚乙烯基指数大于约0.15且小于约0.20的植入物。
8.制备磨损颗粒数目降低的体内用UHMWPE医疗植入物的方法，该方法包含以下这些步骤：
交联UHMWPE；
将UHMWPE进行退火处理；然后
将UHMWPE机加工成植入物；
其中数目发生降低的磨损颗粒的直径为0.2μm或更低。
9.权利要求1或权利要求8的方法，其中所述机加工步骤是在所述交联之前进行的。
10.权利要求1或权利要求8的方法，其中所述交联是采用电磁辐射、高能亚原子微粒、γ辐射、电子束辐射、x射线辐射或化学交联化合物进行的。
11.权利要求1或权利要求8的方法，其中所述交联是采用γ辐射进行的。
12.权利要求1或权利要求8的方法，其中所述交联是采用剂量大于5但小于或等于15兆拉德(MRad)的辐射进行的。
13.权利要求1或权利要求8的方法，其中所述交联是采用剂量大于5但小于或等于10兆拉德(MRad)的辐射进行的。
14.权利要求1或权利要求8的方法，其中所述退火是在惰性环境或环境气氛下进行的。
15.权利要求1或权利要求8的方法，其中所述磨损测试是在关节模拟器上进行的。
16.权利要求15的方法，其中所述关节模拟器模拟的是髋关节或膝关节。
17.权利要求1或权利要求8的方法，其中所述磨损测试是在活体内进行的。
18.权利要求1或权利要求8的方法，其中所述获取步骤是采用酸消化法、碱消化法或酶催消化法进行的。
19.权利要求1或权利要求8的方法，其中所述获取步骤是采用酸消化法进行的。
20.权利要求1或权利要求8的方法，其中所述植入物其聚合物结构的层厚度大于约300。
21.权利要求8的方法，其中所述退火在150℃或150℃以下进行。
22.权利要求8的方法，其中所述退火在约150℃以下并且在约140℃以上进行。
23.权利要求8的方法，其中所述退火在147℃下进行。
24.权利要求8的方法，其中所述退火在140℃下进行。
25.权利要求21、22、23或24任意一项的方法，其中交联处理足以形成反式亚乙烯基指数大于或等于0.10的植入物。权利要求21、22、23或24任意一项的方法，其中交联处理足以形成反式亚乙烯基指数大于约0.15且小于约0.20的植入物。降低巨噬细胞对体内用UHMWPE医疗植入物的反应的方法，该方法包含以下这些步骤：
对UHMWPE进行磨损颗粒分析；然后
在使每100万次髋模拟器循环的颗粒数目达到最低的剂量下交联UHMWPE，其中采用孔径为0.05μm或更小的滤器来测定存在的颗粒数目。
26.降低巨噬细胞对体内用UHMWPE医疗植入物的反应的方法，该方法包含在植入患者体内之前交联UHMWPE，其中磨损颗粒的总体积以及磨损颗粒的总数目同常规UHMWPE相比均有所降低。
27.权利要求27或权利要求28的方法，其中所述交联是采用电磁辐射、高能亚原子微粒、γ辐射、电子束辐射、x射线辐射或化学交联化合物进行的。
28.权利要求27或权利要求28的方法，其中所述交联是采用γ辐射进行的。权利要求27或权利要求28的方法，其中所述交联是采用剂量大于5但小于或等于15兆拉德(MRad)的辐射进行的。减轻体内用UHMWPE医疗植入物的骨质溶解现象的方法，该方法包含以下这些步骤：
交联UHMWPE；
将UHMWPE进行退火处理；
将UHMWPE机加工成植入物；
对该植入物进行磨损测试，以产生磨损颗粒；
获取磨损颗粒；
采用孔径为0.05μm或更小的滤器过滤这些颗粒；
测定磨损颗粒数目；然后
选择交联剂量，使植入物每100万次循环所生成的磨损颗粒数小于约5×1012个。
29.权利要求32的方法，其中磨损颗粒的直径为0.2μm或更小。
30.减轻体内用UHMWPE医疗植入物的骨质溶解现象的方法，该方法包含以下这些步骤：
交联UHMWPE；
将UHMWPE进行退火处理；
将UHMWPE机加工成植入物；
对该植入物进行磨损测试，以产生磨损颗粒；
获取磨损颗粒；
采用孔径为0.05μm或更小的滤器过滤这些颗粒；
测定颗粒总表面积；然后
选择交联剂量，使植入物每100万次循环的颗粒总表面积小于约1.17m2。
31.权利要求32或权利要求34的方法，其中所述交联是采用电磁辐射、高能亚原子微粒、γ辐射、电子束辐射、x射线辐射或化学交联化合物进行的。
32.权利要求32或权利要求3 4的方法，其中所述交联是采用γ辐射进行的。
33.权利要求32或权利要求34的方法，其中所述交联是采用剂量大于5但小于或等于15兆拉德(MRad)的辐射进行的。
34.权利要求32或权利要求34的方法，其中所述交联是采用剂量大于5但小于或等于10兆拉德(MRad)的辐射进行的。
35.权利要求32或权利要求34的方法，其中所述退火是在惰性环境或环境气氛下进行的。
36.权利要求32或权利要求34的方法，其中所述退火在150℃或150℃以下进行。
37.权利要求32或权利要求34的方法，其中所述退火在约150℃以下并且在约140℃以上进行。
38.权利要求32或权利要求34的方法，其中所述退火在147℃下进行。
39.权利要求32或权利要求34的方法，其中所述退火在140℃下进行。
40.权利要求32或权利要求34的方法，其中交联处理足以形成反式亚乙烯基指数大于或等于0.10的植入物。
41.权利要求32或权利要求34的方法，其中交联处理足以形成反式亚乙烯基指数大于约0.15且小于约0.20的植入物。
42.权利要求32或权利要求34的方法，其中所述磨损测试是在关节模拟器上进行的。
43.权利要求46的方法，其中所述关节模拟器模拟的是髋关节或膝关节。
44.权利要求32或权利要求34的方法，其中所述磨损测试是在活体内进行的。
45.权利要求32或权利要求34的方法，其中所述获取步骤是采用酸消化法、碱消化法或酶催消化法进行的。
46.权利要求32或权利要求34的方法，其中所述获取步骤是采用酸消化法进行的。
47.权利要求32或权利要求34的方法，其中所述植入物其聚合物结构的层厚度大于约300。
48.降低巨噬细胞对体内用UHMWPE医疗植入物的反应的方法，该方法包含以下这些步骤：交联UHMWPE；在宿主体内模拟使用之；然后采用孔径为0.05μm的滤器来测定血清中的磨损颗粒，其中直径小于0.2μm的磨损颗粒的数目比常规UHMWPE要低。
49.权利要求52的方法，其中所述交联是采用电磁辐射、高能亚原子微粒、γ辐射、电子束辐射、x射线辐射或化学交联化合物进行的。
50.权利要求52的方法，其中所述交联是采用γ辐射进行的。
51.权利要求52的方法，其中所述交联是采用剂量大于5但小于或等于15兆拉德(MRad)的辐射进行的。
52.权利要求52的方法，其中所述交联是采用剂量大于5但小于或等于10兆拉德(MRad)的辐射进行的。
53.权利要求52的方法，其中所述退火在约150℃或150℃以下进行。
54.权利要求52的方法，其中所述模拟测试是在关节模拟器上进行的。
55.权利要求58的方法，其中所述关节模拟器模拟的是髋关节或膝关节。
56.体内用交联型UHMWPE医疗植入物，同经常规处理的UHMWPE相比，它的骨质溶解现象得到减轻，因为在进行耐磨性测试时每100万次循环的颗粒数目小于5×1012个。
57.磨损颗粒数目降低的体内用UHMWPE医疗植入物，该植入物是通过以下这些步骤产生的：
交联UHMWPE；
将UHMWPE进行退火处理；
将UHMWPE机加工成植入物；
对该植入物进行磨损测试，以产生磨损颗粒；
获取磨损颗粒；
采用孔径为0.05μm或更小的滤器过滤这些颗粒；
测定磨损颗粒的数目；然后
选择交联剂量，使植入物每100万次循环生成的磨损颗粒数小于约5×1012个。
58.权利要求61的方法，其中磨损颗粒的直径为0.2μm或更小。
59.权利要求61的植入物，其中所述机加工步骤是在所述交联之前进行的。
60.权利要求61的植入物，其中所述交联是采用电磁辐射、高能亚原子微粒、γ辐射、电子束辐射、x射线辐射或化学交联化合物进行的。
61.权利要求61的植入物，其中所述交联是采用γ辐射进行的。
62.权利要求61的植入物，其中所述交联是采用剂量大于5但小于或等于15兆拉德(MRad)的辐射进行的。
63.权利要求61的植入物，其中所述交联是采用剂量大于5但小于或等于10兆拉德(MRad)的辐射进行的。
64.权利要求61的植入物，其中所述退火在150℃或150℃以下进行。
65.权利要求61的植入物，其中所述退火在约150℃以下并且在约140℃以上进行。
66.权利要求61的植入物，其中所述退火在147℃下进行。
67.权利要求61的植入物，其中所述退火在140℃下进行。
68.权利要求68、69、70或71任意一项的方法，其中交联处理足以形成反式亚乙烯基指数大于或等于0.10的植入物。
69.权利要求68、69、70或71任意一项的方法，其中交联处理足以形成反式亚乙烯基指数大于约0.15且小于约0.20的植入物。
70.权利要求61的植入物，其中所述磨损测试是在活体内进行的。
71.权利要求61的植入物，其中所述获取步骤是采用酸消化法、碱消化法或酶催消化法进行的。
72.权利要求61的植入物，其中所述获取步骤是采用酸消化法进行的。
73.权利要求61的植入物，其中所述植入物其聚合物结构的层厚度大于约300。
74.一种全关节假体，它包含由交联型UHMWPE构成的支撑表面，该UHMWPE每100万次循环生成的磨损颗粒小于约5×1012个；以及由陶瓷构成的反向支撑表面。
75.权利要求78的假体，其中陶瓷反向支撑表面包含氧化锆。
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