CN1163627A - 基于胶原蛋白的生物相容性光学透明的聚合材料及其制造方法 - Google Patents

基于胶原蛋白的生物相容性光学透明的聚合材料及其制造方法 Download PDF

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弗拉基米尔·费恩戈尔德
阿列克谢·V·奥西泼夫
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Abstract

本发明是含有疏水的和亲水的丙烯酸类和/或含烯丙基的单体混合物与终-胶原蛋白接枝共聚产物的生物相容性的聚合材料。本发明的材料可用于制造可变形的透镜,例如眼内透镜、屈折的眼内贴眼透镜、和标准的贴眼透镜;这些透镜可用来矫正无晶状体症,近视或远视。

Description

基于胶原蛋白的生物相容性光学 透明的聚合材料及其制造方法
                    相关申请
本申请是1994年7月22日申请的序号为08/279,303的美国专利申请的部分继续申请,该申请全文引入本文作参考。
                    发明领域
本发明涉及生物相容性聚合物,该聚合物含有疏水的和亲水的丙烯酸类和/或含烯丙基的单体的混合物与从糖蛋白和蛋白葡聚糖中初步纯化出来的终-胶原蛋白(telo-collagen)共聚合的产物。该材料可用于柔软的眼内透镜、折射的眼内贴眼透镜、及标准的贴眼透镜的制造,所述的这些透镜可用于矫正例如无晶状体症、近视和远视。
                     发明背景
基于纯的非-多烯丙烯酸或含烯丙基的单体的一般的聚合物,在它们的表面不具有水溶性的离子层,该表面上的离子层起着缓冲蛋白质吸着的作用。人们希望在聚合物的表面有水溶性的离子层,因为这样的离子层会极大地改善透镜与受体眼的细胞膜间的生物相容性。
可使用水溶性的多烯离子单体来产生水溶性的层。然而,这样做却降低了这些共聚物的抗溶胀性。例如,基于丙烯酰胺或丙烯酸与HEMA的多烯共聚物体系,具有趋于过分溶胀的倾向。这种情况的发生是由于该体系内含有的纯的均聚物,聚丙烯酰胺或聚丙烯酸溶于水的缘故。因此,生产出一种能形成至关重要的水溶性离子层,又不影响聚合物的抗溶胀性的聚合物是有好处的。
关于胶原蛋白接枝共聚物的参考文献包括美国专利4,388,428号(1983年6月14日授权),和美国专利4,452,925号(1994年6月5日授权)。在这些专利中,使用了水溶性单体和终-胶原蛋白体系。然而,该体系是水解不稳定的,并且不是充分地光学透明的。在美国专利4,452,925中,未提及透明聚合物生产所需的特殊光学条件。在该专利中公开的水溶性的A终-胶原蛋白不具备在有机单体溶剂中形成凝胶的能力,因此该胶原蛋白将沉淀或凝固在一起。
                        发明概述
本发明的一个目的是提供基于终-胶原蛋白的生物相容性的光学透明的聚合材料。
本发明的另一个目的是提供含有疏水的和亲水的丙烯酸类和/或含烯丙基的单体的混合物与终-胶原蛋白共聚合的产物的生物相容性聚合物。
本发明的又一个目的在于提供制造基于胶原蛋白的生物相容性的光学透明的聚合材料的方法。
本发明的再一个目的在于提供制造含有疏水的和亲水的丙烯酸类和/或含烯丙基的单体的混合物与终-胶原蛋白共聚合的产物的生物相容性聚合物的方法。
本发明旨在提供用于可变形的透镜生产的基于胶原蛋白的生物相容性聚合材料的制造方法。
本发明还旨在提供由本发明的光学透明的生物相容性的聚合材料组成的可变形的透镜。
本发明还涉及制造可变形透镜的方法。
本发明也涉及通过对患者进行外科手术给其眼植入本发明的可变形的透镜,来矫正患者的无晶状体症(眼内没有晶状体)、近视或远视的方法。
按照本发明的生物相容性聚合材料是疏水的和亲水的丙烯酸类和/或含烯丙基的单体的混合物与终-胶原蛋白接枝共聚而得的共聚合产物。例如,一种或多种疏水的丙烯酸类和/或含烯丙基的单体与一种或多种亲水的丙烯酸类和/或含烯丙基的单体混合,然后将所得的溶液与溶于一种或多种亲水的丙烯酸类和/或含烯丙基的单体中的终-胶原蛋白相混合。接着对所得的材料进行辐照,形成本发明的生物相容性的光学透明的聚合材料。
本发明所用的终-胶原蛋白主要是得自于猪眼的巩膜或角膜的IV型胶原蛋白。该胶原蛋白是天然稳定的多稀化合物,它含有疏水的、带羟基的和极性的氨基酸(Matsumura,T.,Relationship Between Amino-Acid Composition and Differentiation of Collagen,Lut.J.Biochem.3(15):265-274(1972),和Traub W.及Piez K.A.,The Chemistry andStructure of Collagen,Advances in Protein Chem.25:243-352,(1971))。在按照本发明的体系中使用改性的胶原蛋白是不可行的,因为这种胶原蛋白随着时间的推移会被生物降解掉(美国专利4,978,352号,1990年12月18日授权)。
所得的生物相容性聚合材料是具弹性的生物聚合物,它基于疏水的和亲水的单体的混合物及终-胶原蛋白。如果与仅基于亲水的单体的聚合物相比,疏水的单体和亲水的单体的共聚产物表现出水解稳定性提高及高得多的屈光指数。
终-胶原蛋白分子的高分子量(320,000D),其大小(至多1000A°)、在空间的乱取向、1.47的屈光指数(Hogan J.J.等,Histology ofHuman Eyes,An Atlas and Textbook,Philadelphia,London,Toronto,(1971))、及胶原蛋白的其它特征使其不可能单独用来制备光学透明的水凝胶植入物。如果制备胶原蛋白在含水单体中的悬浮液,水凝胶基础物质的折射率、即含水值等于1.336(该值明显不同于胶原蛋白的屈光指数1.47),导致该凝胶出现混浊。
为了将有机单体的混合物制成光学均质的凝胶,必须使用含终-肽的终-胶原蛋白。终-肽是在胶原分子间起相互作用的基本元素。这样可产生疏水的单体和亲水的单体混合物的稳定的凝胶,并且该凝胶既不沉淀也不凝固。
根据Reley方程(U.G.Frolof,Course of Colidle Chemistry,Moskva Chemia,1989),为增加该体系的光学透明度及均一性,聚合物的屈光指数应与终-胶原蛋白的屈光指数大体上相等,以使光漫射强度近于零:
            N1 2-N0 2   C·V2I=I0  24π3                              (1+COS2w)
            N1 2+2N0 2  λ4Pr其中I0入射光的强度;
I=漫射光的强度,作为辐射体积的单位;
Pr=检波器的距离;
W=光的漫射角度;
C=每单位体积的粒子浓度;
λ=入射光的波长;
N1=子的屈光度;
N0=准物质的屈光度;及
V=子的体积。如果N1=N0,那么Ip=0。因此,光的漫射强度等于0。
用于本发明的优选的亲水性丙烯酸类单体是甲基丙烯酸2-羟乙基酯(HEMA),而用于本发明的优选的疏水性单体是4-甲丙烯酰基氧-2-羟基二苯甲酮。终-胶原蛋白优选取自猪的眼巩膜或角膜。
         优选实施方案的详细描述
I.定义:
下面的这些定义可使人们对本发明的说明书和权利要求书所使用的这些术语,包括本发明的范围有一个清晰的一致的理解。
终-胶原蛋白。术语“终-胶原蛋白”是指为本发明的目的所使用的天然存在的稳定的多烯类蛋白质,它含有疏水性的、带羟基的和极性的氨基酸(Matsumura,T.,Relationship Between Amino-Acid Compositionand Differentiation of Collagen Lut.J.Biochem 3(15):265-274(1972))。
本发明的终-胶原蛋白基本上是IV型终-胶原蛋白,优选取自猪眼的巩膜或角膜,该胶原蛋白的粘度大于或等于1000cps。本发明的终-胶原蛋白保留了终-肽,其屈光指数为约1.44至1.48。
生物相容性聚合材料。术语“生物相容性聚合材料”是指将一种或多种疏水性单体(丙烯酸类和/或含烯丙基的单体)与一种或多种亲水性单体(丙烯酸类和/或含烯丙基的单体)合并或混合,并将所得的混合物与终-胶原蛋白/亲水性单体/酸性溶液接枝共聚而制得的物质。
单体。术语“单体”是指组成大的结构或聚合物的重复的分子单位。例如,乙烯CH2=CH2便是聚乙烯H(CH2)nH的单体。
烯丙基。术语“烯丙基”是指2-丙烯基,单价的游离基团C2=CHCH2-。
有机酸。术语“有机酸”是指由含有机基团的分子组成的酸。例如,这样的酸包括甲酸(H-COOH),醋酸(CH3COOH)和柠檬酸(C6H8O7),所有的这些酸均含有可变成离子的-COOH基团。
丙烯酸类单体。术语“丙烯酸类单体”是指自丙烯酸衍生的合成的塑料树脂。
光学透明的。术语“光学透明的”是指聚合物可使一丝或一丝以上的可视觉的光线(即,引起视觉的光强度的最小量)透过的性质。本发明的生物相容性的聚合材料(包括COLLAMER)具有的屈光指数的范围优选为1.44-1.48,更优选为1.45-1.47,并最优选为1.45-1.46。本发明的最佳形式为生物相容性的聚合材料COLLAMER。
聚合。术语“聚合”是指单体结合在一起而形成聚合物的过程。所述的聚合包括单体结合在一起而没有其它产物产生的“加成聚合”和也有副产物形成的“缩聚”。在已知的聚合方法中,本发明相关领域内的普通技术人员可容易地选择出适当的方法,以用于本发明生物相容性的聚合材料的制备。
多烯。术语“多烯”是指具有一系列共轭(交替的)双键的化合物,如类胡萝卜素。
屈光指数。术语“屈光指数”是指半透明/透明,尤其是眼介质物质的折射度的测量值。“屈光指数”是与光在空气中的速率相比的光在另一种介质(如本发明的聚合物)中的相对速率。例如,从空气到棕色玻璃时的屈光指数n为1.52,而从空气到水时的n=1.33。
抗张强度。术语“抗张强度”是指以kPa表示的材料所能承受的最大应力或负载。本发明的生物相容性聚合材料,包括COLLAMER,具有的抗张强度的范围为约391-1778kPa,优选591-1578kPa,更优选791-1378kPa,并且最优选的范围是991kPa至1178kPa。所说的材料“COLLAMER”具有优选的1085±493kPa的抗张强度。聚合物的抗张强度可由本领域的普通技术人员,用已知的方法容易地测定。
远视。术语“远视”是指只有收敛的光线才能聚焦到视网膜上的光学情况。所述的远视包括:(1)绝对远视---通过视力调节的努力也不能克服的远视;(2)轴向远视---由于眼球的前后直径变短而引起的远视;(3)屈曲远视---由于眼球的前部半径的曲折减小所致的远视;(4)显然的远视---可通过视力调节而补偿的远视;(5)不定型远视---显然的远视;(6)潜在的远视---在显然的远视和全远视之间的那些远视;(7)全远视---通过对睫状肌的麻痹而完全解除视力调节后测定到的远视;(8)屈光指数远视---由于晶状体对光线的曲折降低而引起的远视。
近视。术语“近视”是指只有有限距离内的光线才能聚焦到视网膜上的光学情况。所述的近视包括:(1)轴向近视---由于眼球的拉长而产生的近视;(2)屈曲近视---由于角膜过分弯曲导致折射差错所引起的近视;(3)退行性近视---病理学近视;(4)屈光指数近视---如同核硬化中的晶状体对光线的曲折增加而引起的近视;(5)恶性近视---病理学近视;(6)夜间近视---发生于正常的正视眼的近视,因为远处的光线聚焦在视网膜的前面;(7)病理学近视---退行性的或恶性近视、良性近视,以眼底变化、后部的葡萄肿及亚正常的正确的敏度为特征的近视;(8)早熟性近视---在低出生体重的婴儿中观察到的近视或与退化的晶状体纤维素增生有关的近视;(9)老年晶状体近视---第二视力;(10)简单近视---由于不能使眼球前部的曲光能力与眼球的长度正相关而引起的近视;(11)空间近视---近视的一类,在视网膜上不能形成空间图像时而发生的近视;(12)瞬时近视---在虹膜睫状体炎或眼创伤引起的视力调节痉挛时观察到的近视。
亲水的含烯丙基的单体。术语“亲水的含烯丙基的单体”是指为本发明的目的使用的任何含烯丙基的单体,该单体可溶于水。
亲水的丙烯酸类单体。术语“亲水的丙烯酸类单体”是指含有丙烯酰基团的任何单体,该单体是水溶性的。例如,HEMA是亲水的丙烯酸类单体,因为它尽管含有亲水基团和疏水基团,它仍能溶于水。
疏水的含烯丙基的单体。术语“疏水的含烯丙基的单体”是指为本发明的目的而使用的含烯丙基的任何单体,该单体是不能溶于水的。
疏水的丙烯酸类单体。术语“疏水的丙烯酸类单体”是指为本发明的目的而使用的含丙烯酰基团的任何单体,该单体是不溶于水的。
可变形的透镜。术语“可变形的透镜”是指任何类型的含本发明材料的可变形的透镜,例如,用来矫正远视或近视的透镜。这样的透镜包括在美国专利申请08/318,991和08/225,060中公开的那些透镜。所有的这些文献在此引入本文作参考。这些透镜包括用于植入患者眼中,例如植入眼的前腔眼囊(lag)或眼沟中的眼内透镜;用于植入患者眼中,例如植入眼的前腔或眼沟的屈折的眼内透镜;和标准的柔软的贴眼透镜。
植入。木语“植入”是指通过使用例如公开于美国专利申请08/197,604、08/196,855、08/345,360和08/221,013中的手术设备,通过在美国专利申请08/195,717、08/318,991和08/220,999中描述的方法,将本发明的透镜引入患者的眼中,例如引入眼的前腔、眼囊或眼沟中的外科手术方法。上面所述及的文献均引入本文作参考。
必须对本发明的亲水的单体和疏水的单体加以选择以使疏水的单体溶于亲水的单体。亲水的单体是疏水的单体的溶剂。本发明相关领域内的普通技术人员可容易地选择出合适的单体。
合适的疏水单体的例子,包括:
1)4-甲丙烯酰基氧-2-羟基二苯甲酮(丙烯酸类单体);
2)丙烯酸乙基-3苯并偶酰(丙烯酸类单体);
3)3-烯丙基-4-羟基乙酰苯(含烯丙基的单体);
4)2-(2′-羟基-3′-烯丙基-5′-甲基苯基)-2H-苯并三唑(含烯丙基的单体);
5)甲基丙烯酸N-丙基酯(丙烯酸类单体);
6)烯丙基苯(含烯丙基的单体);
7)丁酸烯丙基酯(含烯丙基的单体);
8)烯丙基苯甲醚(含烯丙基的单体);
9)N-丙基甲基丙烯酸酯(丙烯酸类单体);
10)乙基-甲基丙烯酸酯(丙烯酸类单体);
11)甲基丙烯酸甲酯(丙烯酸类单体);
12)甲基丙烯酸正庚基酯(丙烯酸类单体);
合适的疏水单体的各种例子包括:
1)甲基丙烯酸2-羟乙基酯(HEMA)(丙烯酸类单体);
2)甲基丙烯酸羟丙基酯(丙烯酸类单体);
3)2-羟乙基甲基丙烯酸酯(丙烯酸类单体);
4)羟丙基甲基丙烯酸酯(丙烯酸类单体);
5)烯丙基乙醇(含烯丙基的单体);
6)聚(乙二醇)n单甲基丙烯酸酯(丙烯酸类单体);
7)甲基丙烯酸4-羟基丁基酯(丙烯酸类单体);
8)烯丙基葡萄糖碳酸酯(含烯丙基的单体)。
II制备基于胶原蛋白的本发明聚合物的方法
下面描述的是制备根据本发明的生物相容性聚合材料的优选方法。
步骤1:
将亲水的单体与酸,特别是甲酸混合。亲水的单体与酸的重量比优选为约5∶1,更优选为14∶1至20∶1,最优选为14∶1。优选使该溶液通过0.2微米的滤膜进行过滤。
步骤2:
在一独立的步骤中,通过将终-胶原蛋白与有机酸(优选甲酸)混合来制备酸性的终-胶原蛋白。按重量计,该溶液优选为将2%的终-胶原蛋白溶于1M的甲酸。
步骤3:
将步骤1和步骤2所制得的溶液混合在一起。所得的溶液优选于15-30℃混合10分钟至60分钟,最优选混合20分钟。终-胶原蛋白与亲水性单体的比例为约1∶2至约1∶7,优选为1∶3至1∶6,最优选为1∶4。
步骤4:
在一独立的步骤中,将疏水性单体和亲水性单体按约10∶1至1∶1,优选按8∶1至3∶1,且最优选按5∶1的重量比混合。边混合单体边搅拌约30至90分钟,优选在70至95℃下,更优选在80-95℃下,最优选在80-92℃下搅拌60分钟。优选使所得的溶液通过0.2微米的滤膜进行过滤。
步骤5:
将从步骤3和4得到的溶液按约1∶1至50∶1,优选按2∶1至5∶1,且最优选按3∶1的重量比混合在一起。该溶液优选于25-40℃在不加热的条件下混合20分钟。混合优选在均化器内进行。
步骤6:
然后最好对步骤5所得的材料进行脱气(即用离心以及用为本发明领域的普通技术人员所熟知的其它方法)。
步骤7:
辐照步骤6所得的材料,形成最终产物,该产物可被干燥,并贮存起来(即,由于其具有吸湿性而将其保存于干燥器内)。也可将步骤6所得的材料,在辐照前贮存于冰箱中,如于5℃-10℃贮存。
在1兆拉德(Mrad)小时,总剂量为0.20-0.80兆拉德(Mrad),优选为0.30-0.60Mrad,且最优选0.35-0.50Mrad(1Mrad=10千戈瑞(Kgray))的光照射下,终-胶原蛋白复合体、及亲水的和疏水的单体之间相互作用,最终得到了根据本发明的聚合物。
至少在步骤3和5的溶液混合时优选使用涡轮式混合器如均化器,而且前面所列出的混合时间是基于使用涡轮式混合器所用的时间。本领域的普通技术人员可容易地选择出并使用其它已知的混合器和方法,及时间范围。
在优选的实施方案中,本发的聚合物是通过分两个阶段混合疏水性单体以提高溶液的粘度而制得的;其中在第一阶段,使用终-胶原蛋白复合体和甲酸与2-羟乙基-甲基丙烯酸酯的混合物作为超胶态溶液的稳定剂,在第二阶段,将至少一种单体的疏水掺合物加入到产生的凝胶中。
III.形成本发明的胶原聚合物(COLLAMER)的标准方法
A.酸性胶原蛋白溶液的制备
制备1M的酸溶液,优选制备1M的甲酸。按溶胀的胶原组织(巩膜或角膜)∶酸溶液等于约40∶0.5至55∶2,优选为约45∶1至约52∶1.5,最优选为约50∶1的比例,计算溶解溶胀组织所需的酸溶液的量。
然后,使溶胀的组织在均化器内于室温分散约10至20分钟,优选以2-10RPM,更优选以4-5RPM分散15分钟。接着将所产生的溶液过滤,使之通过孔经大小为100-150微米的漏斗式玻璃过滤器,使滤液再通过孔经大小为75-100微米的第二个漏斗式玻璃过滤器而再次过滤之。将产生的均一的溶液转入容器中。
B.制备疏水的和亲水的溶液
1.按约5∶1的重量比混合亲水的单体(优选HEMA)和疏水的单体(优选MHBPH),对混合物边搅拌边于80℃至90℃加热1小时(例如,用搅拌器加热板)。然后将加热过的溶液过滤,使之通过5.0微米的过滤器。
2.将HEMA与有机酸(优选甲酸)优选按约4∶1的重量比混合。将该混合物按HEMA溶液∶胶原蛋白溶液等于约1∶3的重量比加入到A步所产生的胶原蛋白溶液中,于室温混合约20分钟。该混合优选使用均化器在6000RPM的速率下进行。
3.然后将少部分的B.(1)步得到的HEMA MHBPH溶液与B.(2)步得到的HEMA终-胶原蛋白溶液混合。该混合优选在均化器中于室温下进行10分钟。
C.COLLAMER的生产
接着,将下班管形瓶用约7mm的石蜡包被。然后将B.(3)步得到的溶液注入玻璃管形瓶中,随后以5Kgray的光对管形瓶进行照射。(注:在照射前,可将管形瓶存贮于冰箱中,倒如于5℃至10℃)。
IV.指导选择本发明所用的单体
可用下面的方程来帮助选择出生产本发明聚合材料所必需的单体的适当的浓度,所述的本发明聚合材料具有1.44-1.48,优选为1.45-1.47,而最优选为1.45-1.46的屈光指数(这些范围是本发明所希望的)。
与终-胶原蛋白复合体共聚合的单体如下进行选择:
N=(Ks·Na)+(1-Ks)Np=Nc±0.02
Ks为溶胀系数
Na为水的屈光指数(折射率),为1.336
Np为干燥聚合物的屈光指数
Nc为终-胶原蛋白的屈光指数,约1.45-1.46
其中 N p = i = n i = n AΣ N i · C i
Ni为第i单体的屈光指数
Ci为第i单体的浓度
A为由于聚合作用而引起的屈光指数增加的系数
n为单体的数目
I为单体的号数
必须对疏水的和亲水的单体进行选择,以使亲水的单体是疏水单体的溶剂,即,疏水单体可溶于亲水的单体中。
本发明相关领域内的普通技术人员结合下面的实施例会对完成本发明的方式和方法有更加全面的理解,这些实施例无论如何并不意味着对本发明范围或其权利要求进行限制。
                    实施例
         实施例1:制备化合物COLLAMER
A.制备酸性胶原蛋白溶液
在排气罩下,将1升的蒸馏水量入3升的玻璃烧杯中。然后向该烧杯中加入52克的甲酸,并混合之直至溶解。按溶胀组织∶酸溶液等于下面所示的比例,将含组织(来自猪眼)的溶胀的胶原蛋白加入到酸溶液中。
               溶胀组织                   酸溶液
            1. 517.00克                   10.21克
            2. 50.64克                    1.00克
然后将混合物存贮于5℃的冰箱中,然后于室温将之在均化器中以4-5RPM分散15分钟。
接着将所产生的溶液过滤,使之通过孔径大小为100-150微米的漏斗式玻璃过滤器。然后,使滤液通过孔径大小为75-100微米的漏斗式玻璃过滤器而使之再次过滤。此后,将最终的均质的溶液转入250ml的容器中。
B.MHBPH和HEMA溶液的制备
1.将527.4g的HEMA与106.2的MHBPH混合,并对混合物用搅拌器加热板于80℃加热1小时。使加热了的溶液通过Acro 50-5.0微米的滤器而对之过滤。
2.然后将1415.6g的HEMA与99.4g甲酸在带有特氟隆盖的气密玻璃容器中混合。把100g部分的HEMA/酸溶液加入到333g的终-胶原蛋白溶液中,于室温下混合20分钟。该混合在均化器中在6000RPM的速率下进行。
3.然后将少部分的HEMA/MHBPH溶液加入到HEMA终-胶原蛋白溶液中。该混合于室温在均化器中进行10分钟。
C.COLLAMER的制备
用将近7mm的石蜡包被玻璃管形瓶。把B(3)步骤所得的溶液注入管形瓶中,离心15分钟以除去空气,然后对管形瓶进行5Kgray的照射以聚合并交联该物质。
        实施例2:生物相容性的光学透明材料的制备
在该实施例中使用了猪眼的巩膜。将300g的甲基丙烯酸2-羟基乙基酯与16g的甲酸混合。利用溶于2.5升水中的200g的NaOH和200g的Na2SO4进行碱水解,通过100微米的过滤器进行过滤,而从巩膜中过滤纯化出50g的终-胶原蛋白。将终-胶原蛋白与甲基丙烯酸2-羟基乙基酯及含甲基丙烯酸2-羟基乙基酯的甲酸溶液混合。然后加入溶解于HEMA中的20g的4-甲基丙烯酰基氧-2-羟基二苯甲酮(MHBPH)。在3.5至5.0Kgray的范围内用γ射线对该混合物进行辐射,以进行聚合作用并使所有的组分交联。
在本体系中使用了疏水的单体,以减少当聚合材料被引入眼的水介质中时对水的吸收和聚合材料的溶胀。另外,选择疏水单体,(1)使所得的聚合物的屈光指数增加到约等于终-胶原蛋白的屈光指数。
                   实施例3
除了将单体替换成下列单体外,可用与实施例2相同的步骤:
1)乙基-3-苯并偶酰丙烯酸酯(疏水的丙烯酸类单体),加上
2)甲基丙烯酸2-羟基乙基酯(HEMA),(亲水的丙烯酸类单体)。
                  实施例4
除了将单体替换成下列单体外,可用与实施例2相同的步骤:
1)3-烯丙基-4-羟基乙酰苯(疏水的含烯丙基的单体),加上
2)甲基丙烯酸2-羟基乙基酯(HEMA),亲水的丙烯酸类单体)。
                  实施例5
除了将单体替换成下列单体外,可用与实施例2相同的步骤:
1)2-(2′-羟基-3′-烯丙基-5′-甲基苯基)-2H-苯并三唑(疏水的含烯丙基的单体),加上
2)甲基丙烯酸羟丙基酯,(亲水的丙烯酸类单体)。
                   实施例6
除了将单体替换成下列单体外,可用与实施例2相同的步骤:
1)甲基丙烯酸甲酯(疏水的丙烯酸类单体),加上
2)甲基丙烯酸羟丙基酯(亲水的丙烯酸类单体)。
                  实施例7
除了将单体替换成下列单体外,可用与实施例2相同的步骤:
1)2-(2′-羟基-3′-烯丙基-5′-甲基苯基)-2H-苯并三唑(疏水的含烯丙基的单体),加上
2)甲基丙烯酸羟丙基酯(亲水的丙烯酸类单体)。
                  实施例8
A.COLLAMER材料的抗张强度的测试
本试验的目的在于测定本发明的胶原蛋白材料的抗张性能。包括测试抗张强度、杨氏模量、及破坏伸长率。收集数据用来构建检验的标准。该抗张试验与聚硅氧烷的抗张试验类似。样品的几何构形虽不同,但其应力原理是却是相同的。
B.材料
COLLAMER样品
英斯特朗张力试验仪(Model 1122)
镊子
记录卷册
C.步骤
1.样品的制备
a.将干燥的样品剪成环。其尺寸为:外径=10±0.1mm,内径=8±0.1mm,厚度=1.0±0.01mm。按照用于制备透镜的方法制备该材料。按照MSOP#113AG对透镜进行水合。
2.试验
a.按照ESOP202,RMX-3 Slab拉伸试验,RevB,将英斯特朗张力试验仪拨置测拉伸试样档。将卡具置于颚夹中,通过十字头的上、下移动,使卡具重合在一起而使顶部和底部接触。当卡具接触时,两个夹子之间约有8mm。这是颚夹分开时的起始位置,使英斯特朗试验仪的坐标位置置于0。
b.将负载置于2kg的满刻度时,十字头的速度为500mm/分钟而记录纸记录仪的速度为500mm/分钟。记录纸速与颚夹的分开程度相应并将之记录下来。按下标有“笔”和“时间”的记录纸按钮。
C.从管形瓶中取出湿的试验样品,并将其置于测试仪上,使它在两夹之间近乎被伸展。一旦样品置于试验仪上,立即按下十字头控制板上的“向上”按钮。然后,该样品在负载逐渐增大下断裂。
d.当样品断裂时,按下十字头控制板的“停止”按钮。然后按记录纸的标有“笔”和“时间”的按钮,使它们处于上部的位置。按下控制板上的返回钮,使十字头返回到其起始位置。
e.然后在记录纸上标记上断裂时的负载(以kg表示)及颚夹分开的程度,标记出断裂点。
f.重复步骤2a至2e,直至所有的样品均被测试为止。
D.数据
最终抗张强度的计算
(1)σ=F/A
其中:
σ=最终抗张强度,帕斯卡(Pa)。
F=断裂受试样品所需的力,牛顿(N)。
A=样品水合部分的面积,平方米(M2)。
δ=溶胀因子,1.17
ω=宽度(mm)
t=厚度(mm)
给定:
F=0.29kg×9.81m/s2=2.84N
A=2[δ(w)×δ(t)]=2[(1.17×1.0)×(1.17×1.0)]=2.74mm2
将mm2换算成m2,则2.74mm2=2.74×10-6m2
A=2.74×10-6m2
求:
最终抗张强度,σ
解:
σ=F/A=2.84N/2.74×10-6m2=1038.3kPa
将kPa换算成psi(磅/平方英寸),乘以145.04×10-3
则1038.3kPa×145.04×10-3=150.6磅/平方英寸
σ=1038.3kPa或=150.6磅/平方英寸
伸长百分数的计算
(2)δ=200[L/MC(TS)]
其中:
δ=伸长率(规定的),以百分比表示,
L=在规定的伸长率内颚夹分开程度的增加(mm),及
MC(TS)=测试样品的平均周长(mm),
周长=πd
给定:
L=41.5mm
MC(TS)=(πd1+πd2)/2=(π×10mm+π×8mm)/2=28.27mm
求:
伸长率,δ
解:δ=200[L/M(TS)]=200[41.5mm/28.27mm]=293.6%
δ=293.6%
杨氏模量的计算
(3)E=Pl/Ae
其中:
E=杨氏模量,帕斯卡(Pa),
P=力,牛顿(N),
l=样品的长度,米(m)
A=截面的面积,平方米(m2)
e=总的长度变化,米(m)
如果:
P=0.29kg×9.81m/s2=2.84N
l=0.008m
A=A=2[δ(w)×δ(t)]=2[(1.17×1.0)×(1.17×1.0)]=2.74mm2
将mm2换算成m2:2.74mm2=2.74×10-6m2
A=2.74×10-6m2
e=0.0415m
求:
杨氏模量,E
解:
E=Pl/Ae=(2.84N×0.008m)/(0.0415m×2.74×10-6m2)=200.2kPa
将帕斯卡换算成磅/平方英寸,乘以145.04×10-3
199.8kPa×145.04×10-3=29.0磅/平方英寸
E=199.8kPa或29.0磅/平方英寸
E.讨论
按照ESOP#202来调置和校准英斯特朗试验仪。使试验卡具重合在一起,中线成为直线,并使卡具两脚间相距约8mm。将这设置为零,并在每次试验后使卡具回到该位置。十字头的速度和记录仪的速度置于500mm/分钟。
将记录纸记录仪置于零负载,每次试验前测偏转。记录纸记录仪记录千克-力的负载及颚夹的张开距离。负载用于测定最终抗张强度(参见公工1,试验数据部分),在该负载下样品断裂。不用标准的标尺来测样品的伸长率,而用ASTM D412中的公式来计算该伸长率(参见公式2,数据部分)。
样品的性能证明该材料是有弹性的,其应力以线性速率增加直到断裂。这种线性的增加可能是下面两种情况之一:(1)可能该样品在其内径上具有引起应力的结构(stress riser)。引起应力的结构可能由磨碎过程所引起,因为它没有对车床翻转的外直径的表面抛光步聚;这使得该材料在该试验的塑料形变阶段不颈缩。应力大多集中在内圆周上,在该内圆周上具有引起应力的结构多于外圆周上的引起应力的结构(如果外圆周上有的话);(2)该材料不象其它塑料材料如Kapton膜,它(在塑料形变时)不颈缩。它的反应象RMX-3一样,随着截面面积的减少,伸长率增加,这正是Hooke′s定律所表明的。
本发明的材料显示COLLAMER具有好的抗撕裂传播性,这种抗性可发生在任何有应力的地方。断裂部分的截面是平的,这说明这是弹性破坏。
E.结论
综合得自本发明COLLAMER样品的数据,得出其平均抗张强度为1084.6千帕斯卡(kPa),平均伸长率为324.9%。平均抗张强度的公差计算为±3倍的标准差,得到公差的上限为1578kPa(229磅/平方英寸)而公差的下限为591kPa(86磅/平方英寸)。伸长率的公差以同样的方法进行计算。公差上限为395%的伸长率,而下限计算为255%的伸长率。关于计算请参见Appendix3。抗张强度的标准是1085±493kPa(157±71磅/平方英寸),而伸长率的标准为325%+70。杨氏模量的标准为189±25kPa(27±11磅/平方英寸)
F.参考文献
ASTM D412 Properties of Rubber in Tension(橡胶在张力方面的性质ASTMI412)
ESOP 202-RMX-3 Slab Pull Test(平板拉伸试验),RevB.
Mark′s Standard Handbook for Mechamcal Engineers,NinthEditior(<工程技术人员的马克标准手册>,第9版)
所有引用的这些参考文献在此引入本文作为参考。现在已对本发明做了完整的描述,应理解为对于本领域的普通技术人员而言,在不影响本发明及其任何实施方案精神的前提下,可在宽的或等价的条件、参数等等的范围内实现本发明。

Claims (18)

1.一种基于胶原蛋白的生物相容性的光学透明的聚合材料,含有:
一种或多种亲水的丙烯酸类或含烯丙基的单体,和一种或多种疏水的丙烯酸类或含烯丙基的单体;及
含终-肽的终-胶原蛋白,
其中一种或多种亲水的丙烯酸类或含烯丙基的单体,和所述的一种或多种疏水的丙烯酸类或含烯丙基的单体,与所述的终-胶原蛋白接枝共聚合形成基于胶原蛋白的生物相容性的光学透明的聚合材料。
2.权利要求1的聚合材料,其中所述的终-胶原蛋白具有大于或等于1000cps的粘度。
3.权利要求1的聚合材料,其中所述的一种或多种亲水的丙烯酸类或含烯丙基的单体选自HEMA(丙烯酸类单体);甲基丙烯酸2-羟基乙基酯(HEMA)(丙烯酸类单体);甲基丙烯酸羟基丙基酯(丙烯酸类单体);2-羟基乙基甲基丙烯酸酯(丙烯酸类单体);羟基丙基甲基丙烯酸酯(丙烯酸类单体);烯丙基乙醇(含烯丙基的单体);聚(乙二醇)n单甲基丙烯酸酯(丙烯酸类单体);甲基丙烯酸4-羟基丁基酯(丙烯酸类单体);烯丙基葡萄糖碳酸酯(含烯丙基的单体);
所述的一种或多种疏水的丙烯酸类或含烯丙基的单体选自4-甲基丙酰基氧-2-羟基二苯甲酮(MHBPH)(丙烯酸类单体);烯丙基苯(含烯丙基的单体);丁酸烯丙基酯(含烯丙基的单体);4-烯丙基苯甲醚(含烯丙基的单体);3-烯丙基-4-羟基乙酰苯(含烯丙基的单体);2(2′-羟基-3′-烯丙基-5′-甲基苯酮)-2H-苯并三唑(含烯丙基的单体);甲基丙烯酸N-丙基酯(丙烯酸类单体);甲基丙烯酸乙酯(丙烯酸类单体);甲基丙烯酸甲酯(丙烯酸类单体);丙烯酸乙基-3-苯并偶酰(丙烯酸类单体);甲基丙烯酸正庚酯(丙烯酸类单体);及
其中所述的一种或多种疏水的单体可溶于所述的一种或多种亲水的单体。
4.权利要求3的聚合材料,其中所述的亲水的单体是HEMA而所述的疏水的单体是MHBPH。
5.权利要求1的聚合材料,其中所述的生物相容性的光学透明的聚合材料具有的屈光指数范围为1.44至1.48。
6.权利要求5的聚合材料,其中所述的屈光指数范围为1.45至1.47。
7.权利要求1至4任一权利要求所述的聚合材料,其中所述的生物相容性的光学透明的聚合材料具有范围在1.45到1.46的屈光指数。
8.权利要求1的聚合材料,由包括下列步骤的方法制备:
将酸-终-胶原蛋白溶液溶解于一种或多种亲水的单体中,以形成胶原蛋白/亲水的溶液;
将一种或多种疏水的单体溶解于一种或多种亲水的单体中,以形成疏水的/亲水的溶液;
将所述的胶原蛋白/亲水的溶液与所述的疏水的/亲水的溶液混合,以形成所得的溶液;和
使所得的溶液发生接枝共聚合作用,以形成本发明的基于胶原蛋白的生物相容性的光学透明的聚合材料。
9.制备生物相容性的光学透明的聚合材料的方法,包括:
将酸-终-胶原蛋白的溶液溶解于一种或多种亲水的单体中,以形成胶原蛋白/亲水的溶液;
将一种或多种疏水的单体溶解于一种或多种亲水的单体中,以形成疏水的/亲水的溶液;
将所述的胶原蛋白/亲水的溶液与所述的疏水的/亲水的溶液混合,以形成所得的溶液;和
使所得的溶液发生接枝共聚合作用以形成本发明的基于胶原蛋白的生物相容性的光学透明的聚合材料。
10.权利要求9的方法,其中所述的接枝共聚合步骤包括对所得的溶液进行辐照。
11.可变形的透镜,含有:
权利要求1的基于胶原蛋白的生物相溶性的光学透明的聚合材料。
12.权利要求11的可变形的透镜,其中所述的可变形的透镜是贴眼透镜。
13.权利要求11的可变形的透镜,其中所述的可变形的透镜是柔软的眼内透镜.
14.权利要求11的可变形的透镜,其中所述的可变形的透镜是屈折的眼内透镜。
15.对患有无晶状体症、近视或远视的患者进行矫正的方法,包括:
给所述的患者的眼中植入权利要求13或14所述的任一种眼内透镜。
16.权利要求1的聚合材料,其中所述的聚合材料具有约591KPa至1578KPa的抗张强度。
17.权利要求11的可变形的透镜,其中所述的可变形的透镜具有约591KPa至1578K的抗张强度。
18.可变形的透镜,含有:
权利要求4的生物相容性的光学透明的聚合材料。
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