CN1490307A - 苯酸苄铵酰胺的工业生产方法 - Google Patents
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本发明涉及到一种苯酸苄铵酰胺的工业生产方法，以利多卡因、苄卤、金属氢氧化物、苯甲酸为原料合成苯酸苄铵酰胺，其特征是在第一步工艺中，采用低级醚类、低级酯类及他们的混合物为溶剂，反应结束后，过滤得到中间产物苄基利多卡因卤化铵固体粉末，含有未反应的利多卡因和苄卤的滤液循环到反应器中，继续作为生产中间产物苄基利多卡因卤化铵的溶剂，使反应生成的中间产物苄基利多卡因卤化铵易于分离，未反应的原料能够循环和继续利用，使苯酸苄铵酰胺能够用于工业上的连续生产。
Description
本发明涉及到一种苯酸苄铵酰胺的工业生产方法，以利多卡因、苄卤、金属氢氧化物、苯甲酸为原料合成苯酸苄铵酰胺，其特征是在第一步工艺中，采用低级醚类、低级酯类及他们的混合物为溶剂，反应结束后，过滤得到中间产物苄基利多卡因卤化铵固体粉末，含有未反应的利多卡因和苄卤的滤液循环到反应器中，继续作为生产中间产物苄基利多卡因卤化铵的溶剂，使反应生成的中间产物苄基利多卡因卤化铵易于分离，未反应的原料能够循环和继续利用，使苯酸苄铵酰胺能够用于工业上的连续生产。
60年代英国、美国申请了苯酸苄铵酰胺的应用专利(J.E.Hag GB 955309)，专利中涉及到该化合物的合成方法，即利多卡因与用过量的苄氯在110℃下，反应36h，中间产物苄基利多卡因经二次重结晶后，与甲醇苛性钾碱反应，过滤沉淀，与苯甲酸反应，得到熔点为155～157℃的苯酸苄铵酰胺粗产品(固体)。98年我们通过系列实验室试验研究，对上述老方法进行了一系列的改进(ZL 98 1 00785.6)，其中包括：1.改进反应的后处理方法和中间产物、产品的纯化方法，省去重结晶步骤，直接得到纯品和提高产品收率；2.改进原料配比，降低生产成本、减少产品中杂质和对环境的污染；3.降低反应温度，减少反应时间和副反应，提高产品纯度，降低能源消耗；4.改变反应和后处理程序，简化合成工艺。经过改进，提高了产品质量和收率，降低生产成本，简化合成工艺，减少对环境的污染。但是，在进行苯酸苄铵酰胺工业化生产的研究过程中，我们感到前期的合成技术如果不进行进一步的改进，将很难用于工业化生产，因为无论是老方法(J.E.Hag GB 955309)，还是新方法(ZL 98 100785.6)在第一步反应结束后，都是生成几乎透明的固体中间产物苄基利多卡因卤化铵，该固体在反应器中为一个占据整个反应空间的结实牢固的固体整体。作为实验室小试试验，很容易用钢勺慢慢捣碎20～30克的该结实牢固的固体中间产物苄基利多卡因卤化铵，然后进行下一步处理和反应，但是对于工业生产规模，如日产量为100公斤以上的苯酸苄铵酰胺来说，捣碎这种结实牢固的固体中间产物苄基利多卡因卤化铵，将是非常困难的事情，不利于工业上的连续生产。此外，在第一步的反应中，同其他任何有机化学反应一样，利多卡因和苄卤作用生成中间产物苄基利多卡因卤化铵的反应也不可能达到100％的产率，反应体系中总有一部分原料没有反应。如果按照老方法进行重结晶(GB 955309)或按照新方法(中国发明专利98100785.6)直接进行下一步反应，都会使未反应的利多卡因和苄卤损失掉，这将不利于苯酸苄铵酰胺工业化生产的投收比和不利于实现工业化生产中无污染的要求。
本发明的目的在于克服上述实验室合成技术用于工业化生产中存在的缺点，提供一种有利于苯酸苄铵酰胺工业化连续生产，有利于提高工业化生产中投收比的苯酸苄铵酰胺的工业生产新方法。
现已发现在第一步工艺中，采用具有能够溶解原料利多卡因和苄卤，不能溶解中间产物苄基利多卡因卤化铵性能的溶剂，使第一步反应中生成的中间产物苄基利多卡因卤化铵以细粉末的形式从反应溶液沉淀出来，未反应的利多卡因和苄卤仍然留在反应溶液中，这样在工业中能够通过简单的过滤，使生成的中间产物苄基利多卡因卤化铵很容易以较高的纯度和未反应的原料分离，然后含有未反应的利多卡因和苄卤的滤液循环到反应器中，继续作为生产中间产物苄基利多卡因卤化铵的溶剂。研究发现具有下面结构式的低级醚类：
CH3(CH2)nO(CH2)mCH3
结构式中的n和m分别为0～10，具有下面结构式的低级酯类：
HCOOCH3和CH3(CH2)nCOO(CH2)mCH3
结构式中的n和m分别为0～10，以及上述溶剂的混合物和乙丙醇、丙酮、苯、甲苯等溶剂都具有能够溶解原料利多卡因和苄卤，不能溶解中间产物苄基利多卡因卤化铵的性能，它们都能够很好地作为生产中间产物苄基利多卡因卤化铵的溶剂。除了上述因素外，还需要考虑上述溶剂在生产中的可利用性、经济性等因素及对环境是否有污染等方面的问题。综合考虑上述因素和问题，在生产中最好采用乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯和石油醚，其中石油醚最好为30～120°的馏分。
本发明提供的苯酸苄铵酰胺的工业生产新方法与原有的专利中报道的实验室方法相比，不仅去除了原有方法中，在第一步反应结束后需要捣碎结实牢固的固体中间产物苄基利多卡因卤化铵的工艺环节，使能够进行工业上的连续生产，而且该工业生产新方法还能够通过反应液的循环，充分利用未反应的原料利多卡因和苄卤，降低了生产成本，提高了生产效益，减少了未反应的原料利多卡因和苄卤对环境的污染。
本发明提供的实施例如下：
实施例1.在搅拌下分别将1.266公斤的苄氯和2.343公斤的利多卡因加入到装有5.0升乙醚的反应器中。使加热液温度上升到50℃时，反应液沸腾，保持反应液回流约50小时后，将反应液冷却到5℃，反应液中逐渐有白色的苄基利多卡因氯化铵沉淀生成，过滤沉淀。然后用0.2升的乙醚洗涤沉淀，室温下干燥，得到重量为3.02公斤白色的苄基利多卡因氯化铵粉末，产率83.7％。
合成苄基利多卡因氯化铵的第一次循环：合并上面得到的滤液和洗涤液，用乙醚补充至5.0升，然后在搅拌下分别加入1.266公斤的苄氯和2.343公斤的利多卡因。使加热液温度上升到50℃时，反应液沸腾，保持反应液回流约50小时后，将反应液冷却到5℃，反应液中逐渐有白色的苄基利多卡因氯化铵沉淀生成，过滤沉淀。然后用0.2升的乙醚洗涤沉淀，室温下干燥，得到重量为3.32公斤白色的苄基利多卡因氯化铵粉末，产率92.0％。
合并第一次循环得到的滤液和洗涤液，进行合成苄基利多卡因氯化铵的第二次、第三次、第四次循环操作，其方法和第一次循环中的一样。以其他低级醚类、低级酯类溶剂进行中间产物苄基利多卡因氯化铵的循环合成也和上面的操作方法完全一样，其中的反应加热温度，反应时间、产量和产率分别见表1。
实施例2.在搅拌下分别将1.716公斤的苄溴和2.343公斤的利多卡因加入到装有2.5升乙醚和2.5升馏分为30～60℃石油醚的混合溶剂的反应器中。使加热液温度上升到50℃时，反应液沸腾，保持反应液回流约50小时后，将反应液冷却到5℃，反应液中逐渐有淡黄色的苄基利多卡因溴化铵沉淀生成，过滤沉淀。然后用0.2升的混合溶剂洗涤沉淀，室温下干燥，得到重量为3.12公斤淡黄色的苄基利多卡因溴化铵粉末，产率76.8％。
合成苄基利多卡因溴化铵的第一次循环：合并上面的滤液和洗涤液，用乙醚和馏分为30～60℃石油醚的混合溶剂(体积/体积：1/1)补充至5.0升，然后在揽拌下分别加入1.716公斤的苄溴和2.343公斤的利多卡因。使加热液温度上升到50℃时，反应液沸腾，保持反应液回流约50小时后，将反应液冷却到5℃，反应液中逐渐有淡黄色的苄基利多卡因溴化铵沉淀生成，过滤沉淀。然后用0.2升的混合溶剂洗涤沉淀，室温下干燥，得到重量为3.70公斤淡黄色的苄基利多卡因溴化铵粉末，产率91.1％。
合并第一次循环中的滤液和洗涤液，进行合成苄基利多卡因溴化铵的第二次、第三次和第四循环合成，操作方法和第一次循环合成一样。以其他低级醚类、低级酯类溶剂的混合溶剂进行中间产物苄基利多卡因溴化铵的循环合成和上面的操作方法基本一样。由于在试验过程中，低沸点的溶剂容易挥发，需要将上一次循环收集的滤液和洗涤液合并，并补充至5.0升。用于补充的溶剂在表2中称为补充溶剂。对于混合溶剂中各组分沸点相差较小的溶剂，在作为下一次循环反应的溶剂使用时，需要补充的溶剂是和反应溶剂一样的混合溶剂。对于混合溶剂中各组分沸点相差较大的溶剂，在作为下一次循环反应的溶剂使用时，需要补充的溶剂是低沸点的溶剂。具体试验条件和结果见表2：
实施例3.取实施例1中得到苄基利多卡因氯化铵粉末3.61公斤溶解在2.0升的甲醇中，然后在搅拌下加入0.561公斤的氢氧化钾，然后加入1.221公斤的苯甲酸。过滤，用甲醇洗涤后，母液浓缩，用无水乙醇洗涤固体物，得4.095公斤苯酸苄铵酰胺，产率91.7％。
实施例4.取实施例2中得到苄基利多卡因溴化铵粉末4.06公斤溶解在2.0升的甲醇中，然后在搅拌下加入0.40公斤的氢氧化钠，然后加入1.221公斤的苯甲酸。过滤，用甲醇洗涤后，母液浓缩，用无水乙醇洗涤固体物，得3.998公斤苯酸苄铵酰胺，产率89.5％。
表1：中间产物苄基利多卡因卤化铵在乙醚、石油醚、乙酸乙酯和乙酸甲酯
作循环溶剂时的合成条件
溶剂 加热温度(℃) 反应时间(小时) 产量(公斤) 产率(％)
乙醚 50 50 3.02 83.7
第一次循环 50 50 3.32 92.0
第二次循环 50 50 3.35 92.8
第三次循环 50 50 3.44 95.3
第四次循环 50 50 3.45 95.6
石油醚，30～60℃ 60 47 3.10 85.9
第一次循环 60 47 3.25 90.0
第二次循环 60 47 3.45 95.5
第三次循环 60 47 3.31 91.7
第四次循环 60 47 3.32 92.0
石油醚，60～90℃ 70 45 3.00 81.3
第一次循环 70 45 3.15 87.3
第二次循环 70 45 3.41 94.5
第三次循环 70 45 3.38 93.6
第四次循环 70 45 3.35 92.8
石油醚，90～120℃ 70 45 2.96 82.0
第一次循环 70 45 3.13 86.7
第二次循环 70 45 3.31 91.7
第三次循环 70 45 3.35 92.8
第四次循环 70 45 3.35 92.8
乙酸乙酯 60 47 3.09 85.6
第一次循环 60 47 3.18 88.1
第二次循环 60 47 3.40 94.2
第三次循环 60 47 3.39 93.9
第四次循环 60 47 3.42 94.7
乙酸甲酯 70 45 2.98 85.6
第一次循环 70 45 3.19 88.1
第二次循环 70 45 3.31 94.2
第三次循环 70 45 3.35 93.9
第四次循环 70 45 3.38 94.7
表2：中间产物苄基利多卡因卤化铵在混合溶液作循环溶剂时的合成条件
加热温 反应时 产量 产率
溶 剂 补充溶剂 度，℃ 间，小时(公斤) (％)
乙醚/乙酸乙酯：1/1 50 50 3.12 76.8
第一次循环 乙醚 50 50 3.32 91.1
第二次循环 乙醚 50 50 3.33 82.0
第三次循环 乙醚 50 50 3.40 83.7
第四次循环 乙醚 50 50 3.41 84.0
乙醚/石油醚，30～60℃：1/1 50 50 3.21 79.1
第一次循环 同混合溶剂 50 50 3.35 81.2
第二次循环 同混合溶剂 50 50 3.40 83.7
第三次循环 同混合溶剂 50 50 3.41 84.0
第四次循环 同混合溶剂 50 50 3.42 84.2
乙醚/石油醚，60～90℃：1/1 50 50 3.22 79.3
第一次循环 乙醚 50 50 3.35 81.2
第二次循环 乙醚 50 50 3.47 85.5
第三次循环 乙醚 50 50 3.48 85.7
第四次循环 乙醚 50 50 3.65 90.0
乙醚/石油醚，90～120℃：1/1 50 50 3.46 85.2
第一次循环 乙醚 50 50 3.53 86.9
第二次循环 乙醚 50 50 3.65 90.0
第三次循环 乙醚 50 50 3.72 91.6
第四次循环 乙醚 50 50 3.67 90.4
乙酸乙酯/石油醚，30～60℃：1/1 50 50 3.25 80.0
第一次循环 石油醚，30～60℃ 50 50 3.38 83.2
第二次循环 石油醚，30～60℃ 50 50 3.45 85.0
第三次循环 石油醚，30～60℃ 50 50 3.49 86.0
第四次循环 石油醚，30～60℃ 50 50 3.57 87.9
乙酸乙酯/石油醚，60～90℃：1/1 70 45 3.44 84.7
第一次循环 石油醚，60～90℃ 70 45 3.69 90.9
第二次循环 石油醚，60～90℃ 70 45 3.55 87.4
第三次循环 石油醚，60～90℃ 70 45 3.79 91.9
第四次循环 石油醚，60～90℃ 70 45 3.68 90.6
Claims (4)
1.一种苯酸苄铵酰胺的工业生产方法，以利多卡因、苄卤、金属氢氧化物、苯甲酸为原料合成苯酸苄铵酰胺，其特征是在第一步工艺中，采用低级醚类、低级酯类及他们的混合物为溶剂，反应结束后，过滤得到中间产物苄基利多卡因卤化铵固体粉末，滤液继续用作第一步的反应液和溶剂，使反应生成的中间产物苄基利多卡因卤化铵易于分离，纯度增高，使苯酸苄铵酰胺能够用于工业上的连续生产；
2.根据权利要求1所述的苯酸苄铵酰胺的工业生产方法，其特征在于所述的低级醚类具有下面的结构式：
CH3(CH2)nO(CH2)mCH3
结构式中的n和m分别为0～10；最好为乙醚和石油醚，其中石油醚最好为30～120°馏分的石油醚；
3.根据权利要求1所述的苯酸苄铵酰胺的工业制备方法，其特征在于所述低级酯类具有下面的结构式：
HCOOCH3和CH3(CH2)nCOO(CH2)mCH3
结构式中的n和m分别为0～10；最好为乙酸乙酯和乙酸甲酯；
4.根据权利要求1所述的苯酸苄铵酰胺的工业制备方法，其特征在于所述的低级醚类、低级酯类的混合物溶剂最好是乙醚和石油醚、乙醚和乙酸乙酯、乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，它们之间的比例可以是1∶0.1～9，最好是：1∶1。
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