CN1468099A - 包括远端霉素衍生物的抗肿瘤疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种给药时间制度，包括α－卤代－丙烯酰远端霉素衍生物或其可药用盐的静脉给药。所述给药制度能够治疗哺乳动物患有的各种肿瘤。

Description

包括远端霉素衍生物的抗肿瘤疗法
一般地讲，本发明涉及癌治疗领域，尤其涉及包括施用α-溴-和α-氯-丙烯酰远端霉素衍生物的抗肿瘤疗法。
远端霉素A是具有抗病毒和抗原生动物活性的抗生物质，其具有多吡咯结构[Nature 203：1064(1964)；J.Med.Chem.32：774-778(1989)]。在本领域中，已知一些远端霉素A类似物(下文简称为远端霉素衍生物)可作为胞毒试剂用于抗肿瘤疗法。WO98/04524(代表申请人自己，并且在本发明中引作参考)公开了丙烯酰远端霉素衍生物，其中，远端霉素的脒基部分任选被诸如氰基脒基、N-甲基脒基、胍基、氨基甲酰基、偕胺肟，氰基等的含氮端基代替。
本发明提供了含有上述a-卤代-丙烯酰基-远端霉素衍生物的用于抗肿瘤疗法的药物，其特征在于，该药物可以按特定剂量和时间制度方便地给药，以实现对肿瘤的有效治疗。
因此，本发明的第一个方面是式(I)的a-卤代-丙烯酰远端霉素衍生物或其可药用盐在制备按一定时间制度治疗肿瘤的药物中的用途，所述时间制度包括：每3或4周，按大约0.85mg/m2身体表面积-20mg/m2身体表面积的量，静脉注入所述药物一次，或者，每4或5周，按大约0.3mg/m2/周-7mg/m2/周的量，连续3周每周一次静脉注入所述药物，
Figure A0181675500051
式(I)中，R是溴或氯原子。
本发明包括由式(I)化合物转化的所有可能的异构体的用途，所述异构体考虑了式(I)化合物的分离或混合的异构体及式(I)化合物的代谢物和可药用生物前体，或称之为前药。
式(I)化合物的可药用盐是指与可药用无机或有机酸形成的盐，所述无机或有机酸是，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、丙二酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
任选以可药用盐形式，优选以盐酸盐形式存在的本发明式(I)化合物的具体实例是：
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚胺基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐(内部代号为PNU 166196)；和
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-氯丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐。
根据本发明的优选实施方案，本发明提供了R为溴原子的式(I)化合物，即，上文表示为PNU 166196的化合物的用途。
上述化合物是已知的，或者，采用上文提及的WO98/04524(本发明中引作参考)中公开的已知方法可以容易地制得。
本发明的另一方面提供了治疗患有肿瘤的哺乳动物(包括人类)的方法，该方法包括：每3或4周，按大约0.85mg/m2身体表面积-20mg/m2身体表面积的量，通过静脉注入给哺乳动物施用一次式(I)化合物，或者，每4或5周，按大约0.3mg/m2/周-7mg/m2/周的量，连续3周，通过静脉注入给哺乳动物每周施用一次式(I)化合物。
恰当的剂量范围无疑取决于一些因素，包括待治疗患者的年龄、重量和病情。式(I)远端霉素衍生物优选，例如，使用程控连续输注泵或静脉输注袋，在大约10分钟内，以静脉注入的方式给药。
本发明的给药制度对各种各样的肿瘤尤为有效，所述肿瘤包括实体瘤，例如，胃肠瘤，如结肠癌、胃-食管癌、肝癌、胆道癌和胰腺癌；前列腺癌；睾丸癌；肺癌；乳腺癌；恶性黑色素瘤；卵巢癌；包括宫颈癌在内的子宫癌；脑和颈部癌；膀胱癌；肉瘤和骨肉瘤；卡波西肉瘤，包括爱滋病相关卡波西肉瘤；肾癌；造血恶性肿瘤，如白血病和淋巴癌，包括爱滋病相关淋巴癌。
如上所述，式(I)化合物以药物组合物的形式用于制备治疗肿瘤的药物。
所述药物组合物可以含有有效量的作为活性组分的式(I)化合物和一种或多种可药用载体和/或赋型剂，并且通常采用本领域的已知常规方法制得。
例如，静脉注射或输注用溶液可以含有无菌水作为载体，或优选，它们可以是无菌等渗盐水溶液。
式(I)化合物还可以采用含适量活性组分的注射用冻干粉末单位的形式提供，使用前进行重构。
此外，式(I)化合物或其可药用盐可以按照上述时间制度给药，任选与其它抗肿瘤剂一起作为联合制剂，同时、分开或按序用于抗癌治疗。
上述其它的抗肿瘤剂包括，例如，烷基化剂、拓扑异购酶I和II抑制剂、抗微管剂和抗代谢物。举例来说，具体的抗肿瘤剂是芥子，例如，苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺和白消安；亚硝基脲，例如，亚硝基脲氮芥、lormustine、司莫司汀和福莫司汀；四嗪，例如，达卡巴嗪和替莫唑胺；氮丙啶，例如，硫替哌和丝裂霉素C；铂衍生物，例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂、nedaplatin和lobaplatin；喜树碱衍生物，例如，CPT-11、托泊替堪(Topotecan)、9-氨基-喜树碱、9-硝基-喜树碱和10，11-亚甲基二氧基-喜树碱；蒽环霉素衍生物，例如，阿霉素、道诺红霉素、表阿霉素、nemorubicin和伊达比星；鬼臼毒素化合物，例如，鬼臼亚乙苷和表鬼臼毒噻吩糖苷；蒽醌衍生物，例如，米托蒽醌和losoxantrone；吖啶衍生物，例如，安吖啶和放线菌素D；紫杉烷类，例如，紫杉醇或docetaxel；长春花生物碱类，例如，长春花新碱、长春灭瘟碱、长春地辛、长春瑞宾；雌莫司汀；抗叶酸剂，例如，metotrexate、三甲曲沙、tomudex；5-氟嘧啶类，例如，5-氟尿嘧啶、5-氟脱氧尿苷、替加氟和capecitabine；胞苷类似物，例如，阿糖胞苷、阿扎胞苷和gemcitabine。
为了说明本发明，而不是限制本发明，提供了下述实施例。
                        实施例1
每3周，静脉注入一次N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚胺基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐(内部代号PNU 166196)
进行I期药理学试验研究，对带有实体瘤的患者，每3周静脉给药标题化合物一次。
在3-6个同龄患者组中，按加速方式，开始逐步增加0.85mg/m2的初始剂量(100％剂量增加；每位患者/剂量水平)，然后，采用常规的剂量扩大。共有11位患者参与试验，0.85、1.7、3.4、5.1和7.5mg/m2的剂量水平，进行25个试验周期以评估毒性。一位患有胃肠肉瘤并按5.1mg/m2剂量水平接受治疗的患者得到了部分有效治疗。
                         实施例2
每4周，连续3周每周一次静脉注入N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚胺基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐(内部代号PNU 166196)
进行I期药理学试验研究，对带有实体瘤的患者，每4周，连续3周每周一次静脉给药标题化合物。
在3-6个同龄患者组中，按加速方式，开始逐步增加0.3mg/m2的初始剂量(100％剂量增加；每位患者/剂量水平)，然后，采用常规的剂量扩大。共有6位患者参与试验，以0.3、0.6、1.2、2.4和4.8mg/m2/周的剂量水平，进行17个试验周期以评估毒性。

Claims (10)

1.式(I)的α-卤代-丙烯酰远端霉素衍生物或其可药用盐在制备按时间制度治疗肿瘤的药物中的用途，所述时间制度包括：每3或4周，按大约0.85mg/m2身体表面积-20mg/m2身体表面积的量，静脉注入所述药物一次，或者，每4或5周，按大约0.3mg/m2/周-7mg/m2/周的量，连续3周每周一次静脉注入所述药物，
Figure A0181675500021
式(I)中，R是溴或氯原子。
2.根据权利要求1的用途，其中式(I)化合物的可药用盐是指与可药用无机或有机酸形成的盐，无机或有机酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、丙二酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
3.根据权利要求2的用途，其中式(I)化合物的可药用盐是盐酸盐。
4.根据权利要求1的用途，其中任选为可药用盐形式的式(I)化合物是N-(5-{[(5-{(5-{[(2-{[氨基(亚胺基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
5.根据权利要求1的用途，其中肿瘤选自胃肠瘤，包括结肠癌、胃-食管癌、肝癌、胆道癌和胰腺癌；前列腺癌；睾丸癌；肺癌；乳腺癌；恶性黑色素瘤；卵巢癌；子宫癌，包括宫颈癌；脑和颈部癌；膀胱癌；肉瘤和骨肉瘤；卡波西肉瘤，包括爱滋病相关卡波西肉瘤；肾癌；造血恶性肿瘤，如白血病和淋巴癌，包括爱滋病相关淋巴癌。
6.根据权利要求1的用途，还包括其它的抗肿瘤剂作为联合制剂，同时、分开或按序用于抗癌治疗。
7.根据权利要求6的用途，其中其它的抗肿瘤剂选自苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺和白消安、亚硝基脲氮芥、lormustine、司莫司汀、福莫司汀、达卡巴嗪、替莫唑胺、硫替哌、丝裂霉素C、顺铂、卡铂、奥沙利铂、nedaplatin、lobaplatin、喜树碱、CPT-11、托泊替堪(Topotecan)、9-氨基-喜树碱、9-硝基-喜树碱、10，11-亚甲基二氧基-喜树碱、阿霉素、道诺红霉素、表阿霉素、nemorubicin、伊达比星、鬼臼亚乙苷、表鬼臼毒噻吩糖苷、米托蒽醌、losoxantrone、安吖啶、放线菌素D、紫杉醇、docetaxel、长春花新碱、长春灭瘟碱、长春地辛、长春瑞宾、雌莫司汀、metotrexate、三甲曲沙、tomudex、5-氟尿嘧啶、5-氟脱氧尿苷、替加氟、capecitabine、阿糖胞苷、阿扎胞苷和gemcitabine以及它们的衍生物。
8.一种治疗包括人类在内的患有肿瘤的哺乳动物的方法，该方法包括：每3或4周，按大约0.85mg/m2身体表面积-20mg/m2身体表面积的量，通过静脉注入，给哺乳动物施用一次权利要求1定义的式(I)远端霉素衍生物，或者，每4或5周，按大约0.3mg/m2/周-7mg/m2/周的量，连续3周每周一次，通过静脉注入给哺乳动物施用权利要求1定义的式(I)远端霉素衍生物。
9.根据权利要求8的方法，其中任选以可药用盐形式存在的式(I)远端霉素衍生物是：
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚胺基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
10.根据权利要求8的方法，其中肿瘤选自胃肠瘤，包括结肠癌、胃-食管癌、肝癌、胆道癌和胰腺癌；前列腺癌；睾丸癌；肺癌；乳腺癌；恶性黑色素瘤；卵巢癌；子宫癌，包括宫颈癌；脑和颈部癌；膀胱癌；肉瘤和骨肉瘤；卡波西肉瘤，包括爱滋相关卡波西肉瘤；肾癌；造血恶性肿瘤，如白血病和淋巴癌，包括爱滋相关淋巴癌。
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