CN1441793A - 具有抗高胆固醇作用的生育三烯酚醌环化产物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及至少一种式(I)组分的用途，其中R1、R2、R3和R4各自独立地为H或C1－C6－烷基。本发明还涉及式(I)化合物的医学用途。

Description

具有抗高胆固醇作用的生育三烯酚醌环化产物
循环中胆固醇的蓄积以及富含饱和脂肪酸和胆固醇的饮食造成的血浆中高胆固醇和LDL胆固醇水平与冠心病的发生有关。此疾病是工业化国家中导致死亡的最常见原因之一。高胆固醇血症同样在动脉硬化、肝癌、黄瘤病和诸多其它疾病的发病机制中起着重要作用。
医药中使用的对抗胆固醇生物合成的有效抑制剂是他汀类(statins)，诸如阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。此外，在大蒜提取物中存在的活性化合物蒜素和蒜烯、在朝鲜蓟提取物中存在的化合物木犀草素、以及贝特类、哌嗪衍生物BM 15.766同样表现出具有胆固醇降低作用(Gebhardt，R.等人(1994)生物化学与生物物理学学报(Biochim.Biophys.Acta)1213：57-63；Gebhardt，R.(1998)药理学和实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Therap.)286：1122-1128；Aufenanger，J.等人(1985)生物化学与药学(Biochem.Pharmacol.)35(6)：911-916)。尽管棕榈油具有高含量的饱和脂肪酸，棕榈油仍因具有胆固醇降低作用而著称。在棕榈油中，存在着生育酚类(例如维生素E)以及生育三烯酚类，它们是产生此作用的主要原因(US 5,217,992)。生育酚类和生育三烯酚类的主要区别在于生育酚类具有饱和侧链而相反生育三烯酚类具有不饱和侧链，其中不饱和侧链承担在每一情况下与脂蛋白和膜的结合(Hood，R.L.(1998)植物化学(Phytochemicals)，33-41)。由于其抗氧化作用，生育酚类作为预防对肌肉、皮肤、毛发、免疫系统以及吸烟者体内的氧化性损伤的组合物使用。此外，它们也用作防癌化合物，如在烟熏火腿和兽药中用作亚硝酸盐捕获者(Rmpp-Lexikon Chemie[Rmpp化学词汇(Rmpp′s Chemistry Lexicon)](1 999)，Georg Thieme Verlag，斯图加特，4572-4573)。然而，尽管在很长一段时间内将该抗氧化活性归因为维生素E阻止LDL胆固醇的氧化，但是生育酚类对于脂类代谢没有产生任何影响。相反，棕榈油中的生育三烯酚类能够降低血浆胆固醇水平。γ-生育三烯酚如对胆固醇合成的抑制作用归因于HMGR的直接法呢基化反应或者归因于由法呢基化蛋白质引起的对HMGR的反馈抑制(Guthrie，N.和K.K.Caroll(1998)，生物氧化剂和抗氧化剂：分子机理和对健康的影响(Biol.Oxidants and Antioxidants：Molecular Mechanisms and Health Effects)，Champaign，AOCS-Press，257-264；Qureshi，N.(1993)健康与疾病中的维生素E(Vitamin E in Health and Disease)，247-267)。γ-生育三烯酚和洛伐他汀的联用是通过不同的各自独立的机理起作用的，其作用可以加合，由此变得更为有效。为了确定活性化合物对胆固醇合成速率的影响，使用一项体外试验，其中，当HMGR被例如γ-生育三烯酚抑制时，14C-乙酸酯掺入HepG2细胞微粒体碎片的情况减少。
在鸟类和哺乳动物中的棕榈油及其中的生育三烯酚类具有有利的在不影响HDL水平的情况下，降低血浆中胆固醇和LDL-胆固醇水平的作用。此外，生育三烯酚类降低了载脂蛋白-B水平，载脂蛋白-B水平也是衡量血液中胆固醇水平的工具(Brown等人(1980)，脂类研究杂志(J.Lipid Res.)21：505-517)。US 5,318,993记载了一组合成的生育三烯酚类似物，是开环的醌类，它们通过氧化生育三烯酚而获得，并且，与生育三烯酚类相比具有更高的体外(14C-乙酸酯掺入HepG2细胞微粒体碎片)和体内(母鸡体内的胆固醇和LDL-胆固醇水平)活性。
除了降低胆固醇的活性外，生育三烯酚类预防动脉硬化的作用是以抑制血小板凝集为基础的。这样，在施与生育三烯酚后，血栓烷B2和血小板因子IV的血浆水平有所下降(Wright等人，影响脂类代谢的药物研讨会(ASymposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism)，休斯顿，德克萨斯(1989年11月)；Papas，A.M.(1999)，CRC，Boca Raton，佛罗里达，189-210页)。
进而，抗癌作用是由生育三烯酚类产生的。这样，棕榈油可以阻止肝癌的形成，而当脂肪组织中的生育三烯酚类不足时，乳房癌和皮肤癌的发病率增加。生育三烯酚类在肝癌中的抗癌作用也是以抑制胆固醇合成为基础的，还如在A549细胞中证明了其是以生长抑制和增殖抑制活性为基础的(Hood，R.L.(1998)，植物化学(Phytochemicals)，33-51；Watkins，T.R.等人(1999)，CRC，Boca Raton，佛罗里达，479-496；Bennis，F.等人(1993)，国际癌症杂志(Int.J.Cancer)55：640-645)。然而，在生育三烯酚的抗癌作用中扮演更为重要角色的是其6′-OH基团，因为该基团具有抗氧化性质，因此具有自由基捕获作用。此外，生育三烯酚类抑制参与如肿瘤生长、细胞增殖、细胞分化、血小板凝集和自由基释放的蛋白质激酶C。最终，可能通过ras的法呢基化，抑制了ras的致癌性(Hood，R.L.(1998)，植物化学，33-51；Watkins，T.R.等人(1999)，CRC，Boca Raton，佛罗里达，479-496)。由于以上这些抗癌性质，与他莫昔芬和橙皮素(黄酮类)联合使用的生育三烯酚类可以有效用于肿瘤的预防和治疗(Hood，R.L.(1998)，植物化学，33-51；Guthrie，N.和K.K.Caroll(1998)，生物氧化剂和抗氧化剂：分子机理和对健康的影响，AOCS-Press，257-264)。
尽管开环的醌与天然存在的生育三烯酚类相比活性更佳(US5,318,993)，本发明的目的是提供更具活性的合成类似物。
意想不到的是：通过提供与γ-生育三烯酚或者开环醌类相比具有更好活性的合成的生育三烯酚醌环化产物，下文称为“环化产物”，我们实现了此发明目的。尤其是此发明性的环化产物即使在10-6至10-5M(mol/1)的低浓度下也具有显著的高活性的事实令人非常惊讶。
本发明特别涉及以立体异构纯形式或者作为立体异构体混合物的式I化合物
Figure A0181269600061
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地为H或C1-C6-烷基；
R1优选地为H或CH3，特别优选地为H；
R2优选地为H或CH3，特别优选地为CH3；
R3优选地为CH3，且
R4优选地为H或CH3。此外，R1可以是卤素，尤其是Cl。
C1-C6-烷基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基、以及正戊基和正己基及其支链类似物。
本发明特别包含式I化合物的两种非对映体(极性/非极性)以及对映体。极性非对映体与非极性对映体的区别是：用主要由烷烃构成的混合溶剂从硅胶柱上洗脱时，前者比后者要慢。
本发明同时还涉及式I化合物的制备方法，其中包括在催化剂存在的情况下反应式III的生育三烯酚醌，以产生式I的化合物，其中所述式III为：
Figure A0181269600071
其中R1至R4与式I中的含义相同。由此产生与所用的生育三烯酚醌相应的生育三烯酚醌环化产物，也就是说R1至R4基团是由所使用的生育三烯酚醌决定的。
优选的催化剂是碱金属碳酸盐，例如碳酸钠和碳酸钾，特别优选的是使用碳酸铯。在反应中，将10至200g/l，优选地100g/l的式III的生育三烯酚醌和从5至15g/l，优选地10g/l的上述催化剂中的一种催化剂溶于有机溶剂优选地溶于二氯甲烷中，并进行反应。
可在常用的反应容器，优选玻璃反应器之中进行反应，并使用常用的搅拌和混合装置。必须选择反应时间以使生育三烯酚醌完全转变成相应的环化产物，反应时间优选地从1至6小时。反应可在10至100℃下进行，优选从20至50℃。之后，例如通过加入正庚烷(以2∶1的比例，以起始溶液的体积计)和10％浓度的硫酸氢钠溶液(以1∶1的比例，以起始溶液的体积计)实现相分离，环化产物和反应中形成的微量组分存在于有机相中。
反应溶液或者上述有机相可进行进一步的环化产物的纯化，例如在硫酸钠上干燥后通过蒸发浓缩，以及例如通过色谱法进一步纯化。
例如，可通过硅胶柱将所需产物从微量组分中分离出去。在这种情况下，如上文所述，使用基本上由烷烃组成的溶剂将极性非对映体从柱上洗脱下来要比非极性非对映体慢。通过这种或者与之相应的色谱操作，可实现两种非对映体的部分或者完全分离。然而，也不是总是需要这样，因为这两种非对映体都具有降低高胆固醇的活性。
本发明方法中使用的式III的生育三烯酚醌可以在一合成操作中制备，该操作以所记载的发明性操作氧化反应开始，以相应的式II生育三烯酚为起始物其中R1至R4具有式I相同的含义。所得生育三烯酚醌的R1至R4基团是由所使用的生育三烯酚预先决定的。生育酚类可从合成法制备或者从天然原料中分离(Khor H.T.和J.Y.Lai(1991)，生物氧化剂和抗氧化剂，AOCS出版社，267-273；Goh S.H.等人(1991)生物氧化剂和抗氧化剂，AOCS出版社，274-283；Qureshi N.(1993)，健康与疾病中的维生素E，247-267)。通过以例如2至5mol氧化剂/mol生育三烯酚，优选地以2至3mol氧化剂/mol生育三烯酚的浓度加入选自铈(IV)盐或铁(III)盐，优选硝酸铈(IV)铵或硝酸铁(III)铵的氧化剂水溶液将生育三烯酚转变成生育三烯酚醌。反应可在室温下在所有常用的反应容器中反应，其反应时间为0.5至8小时，优选1小时。
上述反应附加地优选在惰性气体环境中反应，例如在氮气中。
本发明同时还涉及式I化合物作为食品增补剂的用途。这样，本发明的环化产物可以存在于食物和饮料中，或者在餐前、餐时或餐后使用，例如本发明的环化产物可存在于与其他食品增补剂联合的制品中。
本发明进一步包含式I化合物的医药用途。
发明的环化产物可用于降低鸟类和哺乳动物特别是人类的血浆胆固醇水平的医药制品和食品增补剂中。这样发明的药物可用于人类和兽医医学，并且在发明的环化产物的基础上，可制备用于治疗与高胆固醇血症有关疾病的药物。此外，发明的药物也可用于预防这样的疾病。
作用的基础很有可能是发明的环化产物对3-羟基-3-甲基戊二酰CoA还原酶(HMGR)，即胆固醇生物合成速率的决定酶的抑制活性。
此外环化产物可用于制备治疗和预防癌症的药物和食品增补剂。
本发明同时涉及药物组合物，含有药学活性量的至少一种发明的式I化合物以及至少一种药学可相容的载体。此载体可以与所需的剂型无关，可呈固体或液体形式。优选的载体是淀粉、乳糖、蔗糖和食用油。
发明的药物和食品增补剂也包含环化产物与其他活性化合物的组合物或联合制品。有利地是：作为联合使用的结果，每一活性化合物的剂量可以减少。
对于使用环化产物制备用于治疗和预防与高胆固醇血症相关的疾病的药物，优选使用组合物或联合制品。这样的联合制品可含有其抑制活性基于类似机理或者不同机理的HMGR抑制剂，并因此预计其有效性增加。因此，发明的组合物可含有其它活性化合物，例如阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、帕发他汀、辛伐他汀、SRI-62320、普罗布考、烟酸(尼克酸)、蒜素、蒜烯、木犀草素、BM 15.766、异黄酮、姜黄、植物甾醇、n-3 PUFA、益生菌和降低胆固醇的贝特类及它们各自的衍生物和偶联物或者联合体。对于使用发明的环化产物用于制备治疗和预防癌症的药物，优选的是制成含有活性化合物他莫昔芬和诸如橙皮素等黄酮类的组合物或联合制品。
发明的药物、组合物和联合制品可以制成用于肠内给药和肠胃外给药的片剂、颗粒剂、粉末剂、糖锭、香锭、小丸、胶囊、栓剂、凝胶、溶液、乳液以及悬液的形式。此外，发明的化合物可在凝胶、洗液和乳膏中存在，用在皮肤上。环化产物也可在食物和饮料中作食品增补剂，或者制成上述形式的含其他食品增补剂的联合制品。γ-生育三烯酚环化产物可以0.5至2000mg/天的剂量给药，也可以高于或低于此剂量。确切的剂量和治疗方式视病人的状况、疾病的严重程度和发展情况以及病人对疾病的易感性而定，并适于由主治医生作出精确的决定。对于其在兽医上的应用也是如此。
本发明将在以下非限制性的实施例中作更为详细的叙述，并伴有附图作为参考。在这些附图中，
图1表示R-γ-生育三烯酚浓度增加时14C-乙酸酯掺入HepG2细胞的情况；
图2表示γ-生育三烯酚醌浓度增加时14C-乙酸酯掺入HepG2细胞的情况；
图3表示α-生育三烯酚醌浓度增加时14C-乙酸酯掺入HepG2细胞的情况；
图4表示环化产物极性非对映体，其中R1是H，R2、R3和R4每一均为CH3(γ-生育三烯酚醌环化产物)浓度增高时14C-乙酸酯掺入HepG2细胞的情况；
图5表示环化产物非极性非对映体，其中R1是H，R2、R3和R4每一均为CH3(γ-生育三烯酚醌环化产物)浓度增高时14C-乙酸酯掺入HepG2细胞的情况；
图6表示环化产物非对映体混合物，其中R1是H，R2、R3和R4每一均为CH3(γ-生育三烯酚醌环化产物)浓度增高时14C-乙酸酯掺入HepG2细胞的情况。
以下实施例在不对其进行限制的前提下描述了发明化合物的合成。
实施例1：γ-生育三烯酚醌环化产物(式I化合物，其中R1＝H，R2＝CH3，R3＝CH3，且R4＝CH3)的合成
在一个装备有磁盘搅拌器、冷却器、滴液漏斗以及温度计的6L的玻璃烧瓶中，将R-γ-生育三烯酚(γ-T3，100.0g/0.24mol)于N2层下溶解于分析级乙醇(4800ml)中。室温下，向上述溶液中加入溶于蒸馏水(400ml)的硝酸铈(IV)铵(307.2g/0.56mol)。在室温下将混合物搅拌1小时，并从中取出TLC样品。这样表示R-γ-生育三烯酚的完全转化。
之后该溶液在正庚烷(800ml)和蒸馏水(8000ml)之间分离。相分离后水相用正庚烷(800ml)再提取一次。合并有机相并用蒸馏水(2000ml)洗涤两次。为了更好地进行相分离，在第二次洗涤时加入分析级乙酸(约3ml/约0.05mol)。之后将有机相在硫酸钠上干燥。在旋转蒸发仪上蒸发至干后得到γ-生育三烯酚醌(104.5g)。此物质进一步进行如下反应。
γ-生育三烯酚醌(104.5g)、碳酸铯(Cs2CO3，10.0g/0.03mol)以及二氯甲烷(CH2Cl2，1000ml)在N2层下加入到装备有冷却器、磁盘搅拌器以及温度计的4L玻璃反应器中，在回流下搅拌混合物。5个小时后，从中取出TLC样本。结果指示出γ-生育三烯酚醌基本上被转化，但也存在微量组分。
加入正庚烷(2000ml)和10％浓度的硫酸氢钠溶液(1000ml/0.83mol)，所得混合物在相对较高的旋转速度下简短搅拌。随后相分离，并且有机相用蒸馏水(1000ml)再洗涤两次。随后有机相用硫酸钠干燥并且在旋转蒸发仪上蒸发至干，得到γ-生育三烯酚醌环化产物(100.7g)。
非对映体的分离：
该产物用快速150硅胶柱(购自Biotage)进行完全色谱。使用的流动相是含6％乙酸乙酯的正庚烷。当在旋转蒸发仪上进行蒸发使主要级分(TLC监测)干燥后，得到γ-生育三烯酚醌的环化产物(0.12mol；49.4g)。最终产物的TLC显示只有两种非对映体而没有次要产物。非对映体的分离：两种毗邻的色谱级分，其中每一种级分仅含两种非对映体中的一种，将此两种级分也置于旋转蒸发仪上蒸发至干。结果是，得到了非极性非对映体(0.82g；RF值：0.39(流动相：30％MTB/正庚烷)：旋光度[α]25 D：+2.0°(c＝1，乙醇))，极性非对映体(0.86 g；RF值：0.35(流动相：30％MTB/正庚烷)；旋光度[α]25 D：-40.0°(c＝1，乙醇))。
两种非对映体(在CDCl3/DMSO-d6 1∶4中)的13C-NMR数据：化学迁移以δppm(TMS)表示，多重峰(S＝单峰、D＝双峰、T＝三重峰、Q＝四重峰)
非对映体1：
  1.   85.14S  7. 144.24S  13.   134.08S   19.   26.14T   25.   17.50Q
  2.   35.83T  8. 144.82S  14.   39.37T   20.   124.17D   26.   25.97Q
  3.   32.82T  9. 196.68S  15.   26.35T   21.   130.46S   27.   12.53Q
  4.   85.25S  10. 40.33T  16.   123.94D   22.   25.51Q   28.   13.12Q
  5.   50.43T  11. 22.92T  17.   134.23S   23.   15.69Q
  6.   195.13S  12. 124.17D  18.   39.37T   24.   15.76Q
非对映体2：
 1.   85.25S  7. 144.24S  13.   134.26S   19.   26.14T  25. 17.50Q
 2.   36.11T  8. 144.62S  14.   39.37T   20.   124.17D  26. 26.68Q
 3.   32.53T  9. 196.39S  15.   26.35T   21.   130.45S  27. 12.46Q
 4.   85.30S  10. 40.85T  16.   123.94D   22.   25.51Q  28. 13.08Q
 5.   50.69T  11. 22.83T  17.   134.23S   23.   15.63Q
 6.   195.16S  12. 124.28D  18.   39.37T   24.   15.78Q
气相色谱分析：
GC分析在50m CP-Sil 5/CB柱(Chrompack)上进行。温度程序：150℃，3分钟-15℃/分钟-300℃，45分钟。注射器：280℃。检测器(FID)：300℃
TLC条件：
-TLC板：硅胶60
-流动相：30％甲基叔丁基醚/正庚烷
-喷射剂：硫酸铈(IV)-磷钼酸
实施例2：HepG2细胞中胆固醇合成的测定(参考Fahrner，J.等人，欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem.)213：1067-1073(1993)；Gebhardt，R.，脂质(Lipids)28：613-619(1993)；Pill，J.等人，分析化学杂志(Z.Anal.Chem.)332：512-513(1985)
为了检测测试物对胆固醇生物合成的影响，使用HepG2细胞培养物。这些细胞置于35mm 6孔细胞培养皿，于含有2mM庆大霉素、10％胎牛血清、40U/ml链霉素和50U/ml青霉素的DMEM培养基(Gibco，Eggenstein，德国)中培养至汇片。在使用前培养冷冻细胞并传代一周。然后将汇合的细胞和测试物质一起于37℃下在不含血清的Williams Medium E中培养4小时。然后向溶液中加入14C-乙酸酯(18.5kBq/ml；0.5μCi/ml)。测试物质用DMSO稀释并以特定浓度使用。再培养2小时后，去除培养基，细胞用生理盐水洗涤两次，转移到蒸馏水中并用高频超声匀浆化(20秒，等级3)。
通过以下方法确定14C-乙酸酯掺入到不可皂化的脂质级分(甾类级分)：1.4ml匀浆与2.8ml在乙醇中的0.5M KOH在70℃下搅拌培养1小时。将2.1ml此混合物充入Extrelut柱(Merck，Darmstadt)。中性的、亲脂性的、不可皂化的物质在30分钟后由10ml正庚烷洗脱入闪烁小瓶中。加入10ml闪烁液(Ultima Gold，Packard，Merident，Connecticut)后，用闪烁计数器确定14C在样品中的活性。所示的测定值是每份测试溶液的三个独立的培养皿的平均值。所用参考值是缺乏测试物质时14C-乙酸酯的掺入，设为100％。
试验结果：
以下物质以实施例2中特定的方式进行测试：R-γ-生育三烯酚；γ-生育三烯酚醌；α-生育三烯酚醌；γ-生育三烯酚醌环化产物的极性非对映体、γ-生育三烯酚醌环化产物的非极性非对映体、γ-生育三烯酚醌环化产物的外消旋物。结果示于图1至6中。在图中所给出的值与每一情况中的三个独立测量值的平均值相对应。这些值以基于掺入到细胞中的14C-乙酸酯的相对单位来表示，以加入等量的DMSO作为对照。R-γ-生育三烯酚在5×10-6M的浓度时，引起约20％的14C-乙酸酯掺入抑制，在浓度≥5×10-5M时引起最大约为50％的显著抑制(图1)。γ-和α-生育三烯酚醌仅在浓度从10-5M开始产生显著效果，且对14C-乙酸酯的掺入有约70至75％的抑制(图2和3)。γ-生育三烯酚醌环化产物的极性和非极性非对映体以及两种非对映体(1∶1)的混合物即使浓度为10-6M也能对14C-乙酸酯的掺入引起20至30％的显著抑制，而在浓度为5×10-5时，抑制约为50％(图4、5和6)。因此在10-6M的浓度范围内，与γ-生育三烯酚和γ-生育三烯酚醌相比，发明的环化产物活性更大。

Claims (13)

1、立体异构纯形式或作为立体异构体混合物的式I的化合物其中
R1、R2、R3和R4各自独立地为H或C1-C6-烷基。
2、式I的化合物，其中R1是H或CH3、R2是H或CH3、R3是CH3且R4是H或CH3。
3、制备式I化合物的方法，其包括将式III的生育三烯酚醌在存在催化剂时反应，以产生式I的化合物，其中所述式III为：其中R1至R4具有上述含义。
4、如权利要求3中所述的方法，其中式III的生育三烯酚醌通过氧化式II的生育三烯酚而制备，其中所述式II为：其中R1至R4具有上述含义。
5、如权利要求4中所述的方法，其中氧化剂是铈(IV)盐或铁(III)盐。
6、如权利要求4或5所述的方法，其中式II的生育三烯酚在有机溶剂中被氧化成式III的生育三烯酚醌。
7、如权利要求3至6中之一所述的方法，其中催化剂是碱金属碳酸盐。
8、如权利要求1或2中所述的式I的化合物作为食品增补剂的用途。
9、用作药物的如权利要求1或2中所述的式I的化合物。
10、如权利要求1或2中所述的式I的化合物的用途，用于制备治疗和/或预防与高胆固醇血症相关疾病，如包括动脉硬化、血栓形成和心肌梗塞的心血管疾病的药物，或者用于制备治疗和/或预防癌症的药物。
11、如权利要求1或2所述的式I的化合物的用途，用于制备降低人血浆胆固醇水平的药物。
12、如权利要求1或2所述的式I的化合物的用途，用于制备降低哺乳动物或鸟类血浆胆固醇水平的药物。
13、药物组合物，其包含至少一种如权利要求1或2所述的式I的化合物和至少一种药学可相容的载体。
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