CN1416417A - 制备环己腈的方法和中间体 - Google Patents

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CN1416417A CN01803723A CN01803723A CN1416417A CN 1416417 A CN1416417 A CN 1416417A CN 01803723 A CN01803723 A CN 01803723A CN 01803723 A CN01803723 A CN 01803723A CN 1416417 A CN1416417 A CN 1416417A
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Abstract

4－氰基环己酮(D)氰醇同系化反应得到4－氰基环己酸(I)。

Description

制备环己腈的方法和中间体
                       发明领域
本发明涉及制备某些用于制备环己酸的腈的方法和中间体。环己酸是药学活性剂。
                       发明背景
本发明的方法和中间体提供了一种制备4-取代的-4-(3，4-取代的苯基)环己酸的方法，这类化合物用于治疗哮喘和其它可通过对PDE 4酶的作用而缓解的疾病。在1996年9约3日颁布的美国专利5,552,438中充分描述了人们特别感兴趣的一些最终产物。其中公开的信息和提示对理解本发明和实施本发明是必须的，在此全部引用作为参考。
本发明公开了通过环己酮前体的氰醇同系化反应制备环己酸的方法。
                       发明概述
一种制备式(I)化合物的方法
Figure A0180372300061
其中Ar是芳基，
其中该方法包括还原式(A)的α，β-不饱和环己烯羧酸。
第二个方面，本发明涉及制备式(A)的α，β-不饱和环己烯羧酸的方法，
Figure A0180372300071
该方法包括水解式(B)化合物。
另一个方面，本发明涉及通过将在此所述的环己酮(X)氰醇同系化来制备式(I)化合物的方法，
Figure A0180372300073
其中Ar是芳基。
                       发明详述
本发明可用于任何环己酮的同系化反应。在本发明中，环己酮有一个4-位氰基，在这个4-位上有或没有另一个基团。由于同系化反应被认为与4-位取代基无关，因而在此被同系化的这类化合物只是简单地以在1-位碳上进行化学反应为例。在此，用在4-位除了氰基还有芳基的化合物为例说明本发明。
通过该同系化路线可制备的优选化合物是式(Ia)化合物，其中R1是-(CR4R5)rR6，其中烷基部分可被一个或多个卤素任选取代；R2是被一个或多个卤素任选取代的-CH3或-CH2CH3；R3是-CN；r是0-6；R4和R5独立地选自卤素或C1-2烷基；R6是氢、甲基、羟基、芳基、卤素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、卤素取代的芳氧基C1-3烷基、茚满基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基或含有一个或两个不饱和键的C4-5环烷基，其中环烷基和杂环基部分可任选被1-3个甲基或一个乙基取代；R7是氢或C1-6烷基；X是YR2；X2是O或NR7；Y是O或S(O)m，其中m是0、1或2；和R’或R”之一是氢，另一个是COOH或其盐。
优选式(Ia)的X基是其中Y是氧的那些。优选式(Ia)的X2基是其中X2是氧的那些。优选R2基是未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-2烷基。卤原子优选是氟和氯，更优选氟。更优选R2是其中R2是甲基的那些，或氟取代的烷基，特别是C1-2烷基，诸如CF3、-CHF2或-CH2CHF2部分。最优选-CHF2和-CH3部分。
最优选的那些化合物是其中R1是-CH2-环丙基、环戊基、3-羟基环戊基、甲基或CF2H；X是YR2；Y是氧；X2是氧；和R2是CF2H或甲基。最优选的化合物是顺式和反式-4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己酸，特别是顺式异构体，该酸是平伏形式的。
关于式(A)的优选实施方案，它们是那些其中：R1是-(CR4R5)rR6，其中烷基部分可以被一个或多个卤素任选取代；R2是被一个或多个卤素任选取代的-CH3或-CH2CH3；R3是-CN；r是0-6；R4和R5独立地选自氢或C1-2烷基；R6是氢、甲基、羟基、芳基、卤素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、卤素取代的芳氧基C1-3烷基、茚满基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基或含有一个或两个不饱和键的C4-6环烷基，其中环烷基和杂环基部分可以被1-3个甲基或一个乙基任选取代。R7是氢或C1-6烷基；X是YR2；和X2是O或NR7；Y是O或S(O)m，其中m是0、1或2。
式(Ia)优选的X基是其中Y是氧的那些。式(Ia)优选的X2基是其中X2是氧。优选的R2基是未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-2烷基。卤素原子优选氟和氯，更优选氟。更优选的R2基是那些其中R2是甲基，或氟取代的烷基，特别是C1-2烷基，诸如-CF3、-CHF2或-CH2CHF2部分。最优选-CHF2和-CH3部分。
最优选的化合物是那些其中R1是-CH2-环丙基、环戊基、3-羟基环戊基、甲基或CF2H；X是YR2；Y是氧；X2是氧；和R2是CF2H或甲基。
取代的环己-1-酮同系化反应为相应的环己酸用于制备美国专利5552483的化合物。参照方案1，一条路线是将4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己-1-酮(酮)转化为式2的氰醇，然后转化为α，β-不饱和腈3，随后转化为饱和的腈，最后转化为饱和酸5或6，即，顺序1→2→3→7→5→6。在该顺序中的关键步骤是将饱和腈7转化为饱和酸5和6。
                           方案1
Figure A0180372300101
或者另一个新反应顺序是在方案1中所述的步骤1→2→3→4→5→6中的一个。在该顺序中的中间体4，α，β-不饱和羧酸酯被Pd/C/环己烯和碳酸氢铵或通过催化氢化还原生成顺式和反式异构体的混合物。
如方案2所详细说明的，本发明通常可用于制备和还原α，β-不饱和环己烯羧酸酯。
                           方案2
Figure A0180372300102
平伏的羧酸(顺式-异构体)
化合物4通过用碱(例如2当量Ba(OH)2)水解α，β-不饱和腈制备。其生成不饱和羧酸，该酸是稳定并可被鉴别的。尽管3的催化氢化难于实现，4的氢化却容易进行并生成饱和的羧酸酯，其为顺式和反式酸的混合物。该混合物通过甲酯的平衡可转化为顺式异构体。
反应方案3详细说明了如何使方案1中化合物7碱水解的副产物可转化为4-氰基环己酸。
                           方案3
Figure A0180372300111
下述实施例用于详细说明本发明。它们不是以任何方式或形式限制本发明。提出的权利要求是发明人预定的发明点所在。特定的实施例
                           实施例1
     4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，4-二氰基环己-1-醇：
                 三甲基甲硅烷基氰化物方法
向100ml装配了磁搅拌器和氮气入口的圆底烧瓶中加入4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己-1-酮(如例如美国专利5,552,438中所详细说明的制备)(12.50g，40mmol)、碘化锌(0.35g，1.1mmol)和二氯甲烷(50ml)。搅拌产生澄清溶液。向该溶液加入三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)(8ml，5.952g，59.9mmol)。在氮气下搅拌1小时后，将5滴溶液在稀酸中淬灭，用逆相HPLC检查。
反应冷却到15℃并用HCl流(气体)处理15分钟。反应在旋转蒸发器(rotovap)上蒸发，得到的稠油悬浮在乙酸乙酯(150ml)中并用2×50ml 3NHCl、盐水(25ml)洗涤，最后蒸发得到残留物。残留物用乙醇(95％)(15ml)处理，溶液冷却到0℃过夜。没有发生结晶。回流溶液，相继用丙酮(5ml)和水(去离子的，15ml)处理。溶液冷却到室温并用5mg经鉴定的氰醇种晶处理。反应冷却至0℃并搅拌1.5小时。过滤得到的固体并用冷的H2O-EtOH(1∶1)(10ml)洗涤。
产物在45℃在20英寸汞柱下干燥。对C20H24N2O3的元素分析结果良好，理论值：C，70.58；H，7.11；N，8.23。实验值：C，70.66；H，7.03；N，8.47。在CDC13(400MHz)中的NMR符合指定的结构(见下文)
4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，4-二氰基环己-1-醇的400MHz NMR数据
吸收 质子编号 多重态/偶合常数
1.59-1.62 2 单峰，宽
1.75-2.0 6 多重峰，宽
2.1-2.48(incl 2.20s) 8 多重峰
2.90 1 单峰 O-H
3.85 3 单峰 O-CH3
4.80 1 多重峰(宽) 环戊基
6.85 1 双重峰，J＝8Hz Arom
7.0 2 多重峰(窄) Arom
质谱数据
(母体340)质量吸收 条件 构型 相对强度
375 阴离子/DCI甲烷 [m+C]- 88.5
348 阴离子/DCI甲烷 [375-HCN]- 100
339 阴离子/DCI甲烷 [M-H]- 25.75
334 阴离子/DCI甲烷 17.1
244 阴离子/DCI甲烷 [375-C5H9-HCN]- 36.9
341 DCI/甲烷 [M+H]+ 19.9
314 DCI/甲烷 [M+H-HCN]+ 74.3
287 DCI/甲烷 [M-2HCN] 100.0
272 DCI/甲烷 [M+245+C2H5] 14.84
245 DCI/甲烷 [M-C5H9-HCN]H+ 36.9
                        实施例2 4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，4-二氰基环己-1-醇的另一种制备：
                       氰化钠方法
向20ml装配了磁搅拌器和内部温度计的圆底烧瓶中加入4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己-1-酮(1.00g，3.19mmol)和在水(15ml)中的氰化钠(0.325g，6.6mmol)。搅拌反应并冷却到0-5℃，加入亚硫酸氢钠水溶液(0.625g，在2.5ml水中)，温度达到8℃。冷却反应并在30分钟后反应得到固体。反应温热至8-10℃，加入丙酮(2ml)。反应在20℃继续90分钟。使反应在水(5ml)和乙酸乙酯(10ml)之间分配。有机层用水(3x)和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸发乙酸乙酯得到固体，其在真空炉中在25℃干燥15小时。
化合物2的300MHz NMR数据：
吸收 质子编号 多重态/偶合常数
1.60 4(包括溶剂) 单峰，宽
1.75-2.0 6 多重峰宽
2.1-2.48(包括2.20s) 8 多重峰
2.96 1 未分解的双重峰 O-H
3.85 3 单峰 O-CH3
4.80 1 多重峰(宽) 环戊基
6.88 1 双重峰，J＝7.4Hz Arom
7.0 2 双重峰(窄) Arom
                           实施例3
4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，4-二氰基环己-1-醇的脱水反应
向10ml装配了磁搅拌器、温度计和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中加入4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，4-二氰基环己-1-醇(在方案1中的2)(0.50g，1.46mmol)、甲苯(1.5ml)和吡啶(0.60ml)。得到的溶液冷却至0℃并用在甲苯(0.5ml)中的亚硫酰氯(0.35g，2.94mmol)处理。1-2小时后形成沉淀。反应加热至80℃并再回流2.0小时。溶液冷却并倾入HCl和冰的混合物中。反应用2×15ml乙酸乙酯萃取。有机相用0.6N HCl、5％碳酸钠和盐水洗涤。有机层干燥(硫酸镁)并蒸发得到固体，即，化合物3。确定在CDC13中的NMR并与4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-环己烯-1，4-二腈(即，方案1中的腈3)的结构匹配。
元素分析：理论值C20H22N2O2：C，74.51；H，6.88；N，8.69。实验值：C，74.23；H，6.98；N，8.64。
在CDC13中不饱和腈的NMR显示，在6.67ppm特征性的乙烯基C-H。300MHz NMR数据
吸收 质子的编号 多重态/偶合常数
1.55-1.67 3-4 窄重迭
1.80-2.0 3-4 多重峰，宽
2.05-2.18 1-2 多重峰
2.2-2.5 2 2组质子
2.6-2.9 2-3 2组质子
3.84 3 单峰 O-CH3
4.80 1 多重峰(宽) 环戊基
6.67 1 三重峰(宽) 乙烯基质子
6.83-6.95 3 三个重迭带 Arom
                           实施例4 4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，4-二氰基环己-1-醇脱水的另一种方法
向1000ml装配了顶部搅拌器、等压降漏斗和氮气入口的三颈圆底烧瓶中加入4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，4-二氰基环己-1-醇(2)和甲苯(140ml)和吡啶(40ml)。搅拌得到澄清的溶液。反应冷却至10℃并以保持反应温度＜15℃的速率加入亚硫酰氯(约20ml)。反应回流并用HPLC监控(4.6×250mm消失，约2.5小时。
反应在冰浴中冷却至40℃，用6N HCl(100ml)淬灭，然后加入乙酸乙酯(400ml)。分离有机层并用两批100ml 3N HCl、10％碳酸氢钠水溶液(100ml)和最后用盐水(100ml)洗涤。蒸发有机层至恒重并溶于温热的异丙醇(50ml)。溶液冷却至0℃，固体在该温度搅拌2小时，过滤，用冷异丙醇(10ml)洗涤。在真空炉中在40℃干燥16小时(10mmol Hg)，得到固体，即，化合物3。在CDC13中的NMR与实施例3中制备的产物的光谱相同。熔点为133.5-134.5℃。重结晶样品的元素分析：计算值：C，74.51；H，6.88；N，8.69。实验值：C，74.23；H，6.98；N，8.64。
                        实施例5
   4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-环己烯-1，4-二腈还原
   生成4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-环己烷-1，4-二腈
这个实施例详细说明方案1中化合物7的制备。
向1000ml装配了磁搅拌器、内部温度计和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中加入4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-环己烯-1，4-二腈(10.00g，31.0mmol)和甲醇(200ml)。溶液搅拌并加热至60℃，此时得到细悬浮液。反应加入镁屑(4.02g，165mmol，5当量)，其已经通过在真空炉中在40-50℃干燥被活化。反应回流3小时。反应混合物冷却到＜30℃并用6N HCl处理。反应溶剂在旋转蒸发器(40℃)上蒸发至恒重，残留物用乙酸乙酯(200ml)处理。过滤后分离的有机层用水(2×50ml)和盐水(2×15ml)洗涤。有机层在旋转蒸发器上浓缩成油，即，4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-环己烷-1，4-二腈，方案1中的化合物7。产物用纯乙醇稀释并直接用于使用氢氧化钾的腈的水解。
以上述相同的方式，将不饱和腈(2.53g，7.80mmol)用Mg(O)(0.98g，40.3mmol，5当量)在甲醇(50ml)中在55℃还原。回流3小时后，分离产物油，该油用于水解，无需进一步提纯。
                        实施例6
4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-环己烷-1，4-二腈的碱水解
4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-环己烷-1，4-二腈(7)(2.120g，6.53mmol)和乙醇(10ml)加入到100ml装配了磁搅拌器、内部温度计和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中。溶液搅拌并回流直至清澈。除去加热后，向反应滴加KOH在水中的溶液(3.4g，在10ml水中60.6mmol)。该溶液随后回流4小时。在旋转蒸发器上反应混合物减少到一半体积，在乙酸乙酯(50ml)和6NHCl(12ml)之间分配。分离有机层，用去离子水(2×15ml)、盐水(1×15ml)洗涤，蒸发得到油状的4-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-环己烷-1-羧酸的顺式和反式异构体混合物。
                          实施例7 顺式-4-(氨基羰基)-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷羧酸转化为
    顺式-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-r-环己烷羧酸
向5ml装配了磁搅拌器、氮气入口和油浴的单颈圆底烧瓶中加入顺式-4-(氨基羰基)-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷羧酸(0.050g，0.138mmol)和甲苯(0.50ml)。烧瓶加热至70℃，悬浮液用一次加入的亚硫酰氯(0.25ml，0.408g，3.43mm，25eq)处理。生成澄清的黄色溶液。反应在75℃浴温下共加热4小时。反应冷却至10℃，少量试样随氮气蒸发并通过HPLC检验。HPLC表明酸-酰胺完全消失，全部转化为4-氰基-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-环己烷-1-羧酸的顺式和反式异构体的混合物。
                         实施例8
    水解4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-环己烷-1，4-二腈
向50ml装配了磁搅拌器、内部温度计和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中加入等量顺式饱和腈(方案1中的化合物7，4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-环己烷-1，4-二腈)(0.5016g，1.54mmol)和相应的反式二腈(0.5016g，1.54mmol)(总计3.08mmol)和纯乙醇(10ml)。反应加热至回流5分钟，得到溶液。反应缓慢地用NaOH(1.16g，29mmol，9.4eq)在去离子水(10ml)中的溶液处理。调节加入的速度以避免起始腈的沉淀。溶液搅拌并回流4-5小时。此时，HPLC显示(80％PAR)所需的产物是酸的顺式/反式混合物和确认为酸-酰胺的副产物，即，4-位腈已经转化为-CONH2。蒸发溶剂得到油，其用6NHCl(10ml)和乙酸乙酯(35ml)处理。分离各层，有机层用水(2×10ml)和盐水(1×5ml)洗涤，干燥(硫酸镁)。产物(化合物5，其4-位-CONH2类似物，顺式-4-(氨基羰基)-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-环己烷-1-羧酸)通过减压蒸发浓缩。
该粗产物置于50ml装配了磁搅拌器、氮气入口和温度计的三颈烧瓶中。加入甲苯(9.0ml)，然后加入亚硫酰氯(1.0ml，1.6g)，反应在70-75℃加热。反应在3小时后确认完成。反应在旋转蒸发器上蒸发至4ml，与乙酸乙酯(30ml)一起转移至分液漏斗。上层用水(2×5.5ml)、3N HCl(1×5ml)、水(1×5ml)和盐水(1×5ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥。得到的有机层蒸发至恒重(1.15g)，溶于沸乙酸乙酯，用己烷处理。产物通过使用碱-酸处理合并的含水层进一步处理，然后萃取到乙酸乙酯中。蒸发乙酸乙酯得到残留物，其溶于然后再溶于乙酸乙酯(5ml)和己烷(4ml)。产物，4-氰基环己酸的顺式和反式混合物，从该溶剂体系中结晶。
                        实施例9 另一种水解4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-环己烷-1，4-二腈的方法
向100ml装配了磁搅拌器、内部温度计和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中加入顺式/反式饱和腈(化合物7，4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-环己烷-1，4-二腈)(2.12g，6.54mmol)和纯乙醇(10ml)。反应加热至回流；得到溶液。反应缓慢地用KOH(3.4g，60.6mmol，9.3eq)在去离子水(10ml)中的溶液处理。滴加进行10分钟。溶液搅拌并回流4-5小时。此时HPLC显示没有起始原料而存在4-氰基-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-环己烷-1-羧酸和副产物4-酰胺(8)(15％PAR)。反应蒸发至1/2体积，用6N HCl(12ml)和乙酸乙酯(50ml)处理。分离各层，有机层用水(2×15ml)和盐水(1×10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)。减压蒸发得到粗产物。
前述得到的粗产物置于100ml装配了磁搅拌器、蒸馏头和温度计的三颈烧瓶中。加入甲苯(15.0ml)，然后蒸馏至体积6ml。然后加入新鲜的甲苯(15ml)和亚硫酰氯(2.0ml，3.2g)，反应在70-75℃加热。1.5小时后，一些未反应的起始原料不进入溶液，因此向反应中加入亚硫酰氯(1ml)和甲苯(5ml)。再过4小时后，确认反应完成(HPLC分析)。过滤混合物，蒸发滤液至恒重。
来自上述的滤液(2.71g)置于100ml装配了磁搅拌器的圆底烧瓶中，与无水四氢呋喃(15ml)一起。向该充分搅拌的溶液中加入20％NaOH水溶液(3ml)，然后混合物在室温搅拌1小时。得到的反应物在旋转蒸发器上浓缩，用乙酸乙酯(50ml)和6N HCl(10ml)处理，分离各层。分出有机层，用水(2×10ml)、盐水(1×5ml)洗涤，用硫酸镁干燥。除去挥发性物质，得到稠油，其在50℃在20mmHg干燥16小时。得到的半固体(2.00g)溶于沸乙酸乙酯(10ml)和热己烷(8ml)。反应缓慢冷却至-3℃，搅拌2小时。出现稠固体。收集固体并用冷乙酸乙酯/己烷混合物洗涤。在真空炉中在50℃(1mmHg)干燥后，得到白色固体(方案1中的化合物5)。
300MHz NMR数据：在CDCl3中的c-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-r-环己烷羧酸
吸收 质子编号 多重态/偶合常数
1.64-1.7 2 单峰，宽
1.86-1.98 9-10 多重峰，宽
2.28 4 三重峰(扭曲)
2.45 1 多重峰
3.89 3 单峰 O-CH3
4.84 1 七重峰 环戊基
6.89 1 双重峰，J＝8.4Hz Arom
7.01，7.02，7.041，7.048 2 多重峰(窄) Arom
碳13NMR(90MHz，CDCl3)：180.22，149.10，147.84，132.78，122.15，117.34，112.97，111.96，80.74，(溶剂76t)，56.07，42.98，41.63，36.44，32.77，25.88，24.10.[斜体的信号是C-H和C-H3的]另外的合成方法
                         实施例A
     水解4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-环己烷-1，4-二腈
向100ml装配了磁搅拌器、回流冷凝器和氮气入口的三颈圆底烧瓶中加入4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-环己烯-1，4-二腈，方案1中的化合物3，(2.00g，6.16mmol)和纯乙醇(25ml)。反应加热至回流5分钟；得到澄清溶液。向其中加入Ba(OH)28H2O在水中的悬浮液(6.00g，19mmol，在25ml蒸馏水中)。溶液回流3.5小时，冷却至室温。反应用3N HCl酸化，用乙酸乙酯(1x)和叔丁基甲基醚(1x)萃取。合并有机层并用水(2×15ml)和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，通过在旋转蒸发器上蒸发溶剂分离出油状的不饱和的酸4-氰基-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-环己烯-1-羧酸(方案1中的化合物5)。该油还含有杂质，其为不饱和酸和4-酰胺(通过4-位腈的伴随水解形成)。产物通过制备逆相液体色谱提纯。产物，方案1中的化合物4，重量为0.450g。分离有4-酰胺基的不饱和羧酸并表示如下。
IRFT-IR(KBr)：3300(s，O-H st)，2235(CN展宽)，1689(C＝O，不饱和羧酸的展宽)；1650(C＝C展宽)，1517(C＝C展宽)，1434，1419，(C-H变形)，1258和1145(C-O展宽)。
NMR(360mHz)在7.0ppm(C6D6)和7.16ppm(CDCl3)有乙烯基质子的信号特征。
在C6D6中取得的质子NMR(360MHz)c-4-氰基-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-r-环己烷羧酸。
吸收 质子编号 多重态/偶合常数
1.41-2.09 10 4群(宽)
2.15-2.27 1.5 双重峰 烯丙型质子
2.38-2.52 1.5 双重峰 烯丙型质子
2.80 1 非常宽 烯丙型质子
3.50 3 单峰 O-CH3
4.72 1 七重峰 环戊基
6.63 1 双重峰，J＝8.4Hz arom(αto OCH3)
6.82 1 双重双峰(J＝8.4+间偶合J＝2) arom
7.0 1 宽单峰 乙烯基质子
7.1 1 双重峰(间，J＝2) 分离的芳基
不饱和羧酸的C-13NMR((CHCl3，90HZ).)：170.7，149.9，147.9，137.36，131.5，129.7，122.3，117.5，112.7，111.9，80.69，56.1，39.7，33.0，32.8，32.6，24.1，22.25。
                          实施例B 4-氰基-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-环己烯-1-羧酸(4)转移氢化为
       c-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-r-环己烷羧酸
向5ml装配了磁搅拌器和氮气入口的2颈圆底烧瓶中加入4-氰基-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-环己烯-1-羧酸(方案1中4)，(0.021g，0.06mmol)和二甲基甲酰胺(DMF)(0.5ml)。将甲酸铵(0.050g)加入到该容器并加氢化催化剂(10％ Pd/C；Aldrich 20569-9)。反应在20℃搅拌20小时。反应过滤，高真空除去二甲基甲酰胺。产物萃取进入到乙酸乙酯(2×4ml)中。有机层用水(2×4ml)和盐水(1×5ml)洗涤。蒸发得到油，其NMR与所需的酸顺式形式的参照物相同，即，4-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-环己烷-1-羧酸，方案1中的5。

Claims (21)

1.还原α，β-不饱和环己烯羧酸的方法，该方法包括用重金属催化剂和碳酸氢铵催化还原双键。
2.权利要求1的方法，其中还原剂是10％ Pd/C，碳酸铵是甲酸铵。
3.一种制备式(I)化合物的方法
Figure A0180372300021
其中Ar是芳基，其中该方法包括还原式(A)的α，β-不饱和环己烯羧酸
Figure A0180372300022
4.根据权利要求2的方法，其中，在式(A)的化合物中，Ar是式(i)芳基
Figure A0180372300023
其中：R1是-(CR4R5)rR6，其中烷基部分可被一个或多个卤素任选取代；R2是被一个或多个卤素任选取代的-CH3或-CH2CH3；r是0-6；R4和R5独立地选自卤素或C1-2烷基；R6是氢、甲基、羟基、芳基、卤素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、卤素取代的芳氧基C1-3烷基、茚满基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基或含有一个或两个不饱和键的C4-6环烷基，其中环烷基和杂环基部分可任选被1-3个甲基或一个乙基取代；X是YR2；和Y是O或S(O)m，其中m是0、1或2。
5.权利要求4的方法，式(I)中，R1是-CH2-环丙基、环戊基、3-羟基环戊基、甲基或CF2H；R2是甲基、CF2H或-CH3；Y是氧；和X2是氧。
6.根据权利要求5的方法，其中式(A)化合物是4-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-环己烷-1-羧酸。
7.权利要求3-6中任一项的方法，其中使用重金属催化剂和碳酸铵的催化氢化来还原双键。
8.权利要求3-7中任一项的方法，其中还原剂是10％Pd/C和甲酸铵。
9.制备式(I)化合物的方法，
Figure A0180372300031
其中Ar是式(i)基团其中：R1是-(CR4R5)rR6，其中烷基部分可被一个或多个卤素任选取代；R2是被一个或多个卤素任选取代的-CH3或-CH2CH3；r是0-6；R4和R5独立地选自卤素或C1-2烷基；R6是氢、甲基、羟基、芳基、卤素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、卤素取代的芳氧基C1-3烷基、茚满基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基或含有一个或两个不饱和键的C4-6环烷基，其中环烷基和杂环基部分可任选被1-3个甲基或一个乙基取代；X是YR2；和Y是O或S(O)m，其中m是0、1或2；该方法包括：水解式(B)α，β-不饱和环己烯二腈；
Figure A0180372300041
其中Ar基与式(A)中的相同。
10.权利要求9的方法，式(I)中，R1是-CH2-环丙基、环戊基、3-羟基环戊基、甲基或CF2H；R2是甲基、CF2H或-CH3；Y是氧；和X2是氧。
11.根据权利要求10的方法，其中式(A)化合物是4-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-环己烷-1-羧酸。
12.权利要求9-11中任一项的方法，其中水解用亚硫酰氯进行。
13.制备式(B)α，β-不饱和环己烯二腈的方法，其中Ar是式(i)，其中R1是-(CR4R5)rR6，其中烷基部分可被一个或多个卤素任选取代；R2是被一个或多个卤素任选取代的-CH3或-CH2CH3；r是0-6；R4和R5独立地选自卤素或C1-2烷基；R6是氢、甲基、羟基、芳基、卤素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、卤素取代的芳氧基C1-3烷基、茚满基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基或含有一个或两个不饱和键的C4-6环烷基，其中环烷基和杂环基部分可任选被1-3个甲基或一个乙基取代；X是YR2；和Y是O或S(O)m，其中m是0、1或2；该方法包括用碱将式(C)1，4-二氰基环己-1-醇脱水，其中Ar与式(B)中的定义相同。
14.权利要求13的方法，在Ar基团中，R1是-CH2-环丙基、环戊基、3-羟基环戊基、甲基或CF2H；R2是甲基、CHF2或-CH3；Y是氧；和X2是氧。
15.根据权利要求13的方法，其中式(i)是3-(环戊基氧)-4-甲氧基苯基。
16.权利要求13-15中任一项的方法，其中式(C)脱水所用的碱是Ba(OH)2。
17.一种制备权利要求13所述式(C)化合物的方法，包括通过下述环己酮(D)的氰醇同系化反应，
其中Ar是权利要求13定义的式(i)芳基。
18.权利要求17的方法，其中同系化反应用三烷基甲硅烷基氰化物进行。
19.权利要求17或18的方法，其中氰化物是三甲基甲硅烷基氰化物，式(i)化合物是3-环戊氧基-4-甲氧基苯基。
20.权利要求17的方法，其中同系化反应用碱金属氰化物盐进行。
21.权利要求19的方法，其中氢化物盐是NaCN，式(i)化合物是3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基。
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