CN1733737A - 瑞舒伐他汀及其盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备瑞舒伐他汀及其盐的制备方法。

Description

瑞舒伐他汀及其盐的制备方法
技术领域
本发明涉及制备瑞舒伐他汀及其盐的合成新方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的通用名称，其结构式为：
Figure A20051004428600041
瑞舒伐他汀钙是HMG CoA还原酶抑制剂。欧洲专利申请EP0521471公开了瑞舒伐他汀钙用于治疗原发性、家族性高胆固醇血症和混合型脂质异常血症，是目前他汀类药物中疗效最好的，被称为“超级他汀”。
EP0521471公开了瑞舒伐他汀钙通过[7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-羟基-5-氧-(E)-庚烯酸甲酯的还原和随后的加工而获得。然而，瑞舒伐他汀钙可以通过还原通式为I的化合物{化学名：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-(a三烷基硅氧基)-5-氧-6-庚酸]扁桃酸苄基酯，结构见下图所示}，接着脱除保护基，然后再转化为游离酸或钙盐而获得。
Figure A20051004428600042
I(其中，P＝TBDMS，TBDPS，TMS，TES，TIPS等)
发明内容
本发明提供了由通式为I的化合物制备瑞舒伐他汀及其盐的工艺，本发明能以更高收率、更温和反应条件制备瑞舒伐他汀及其盐。
本发明的通式为I的化合物的制备方法包括如下步骤：
a、适当的还原剂还原扁桃酸苄酯I成非目标产物II及目标产物III；
b、用适当的氧化剂将II氧化成酮I；
c、脱除III的保护基成IV；
d、将IV转化为目标产物瑞舒伐他汀及其盐。
上述反应路线为：
Figure A20051004428600051
本发明步骤a是以(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-(三烷基硅氧基)-5-氧-6-庚酸]扁桃酸苄基酯I为原料经适当的还原剂还原酮羰基得到一对非对映异构体II、III；结果表明：保护基团、还原剂、反应条件均能影响II、III的比例。步骤a采用的还原剂为NaBH4、KBH4、LiAlH4、BH3:THF、BH3:SMe2、DIBAL-H、Na[H2Al(OCH2CH2OMe)2中的一种；采用的溶剂为醚类、醇类或芳香族溶剂或其混合物；例如：四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、甲醇、乙醇和甲苯，或其混合物；步骤a是在-100℃～50℃的温度下进行。
本发明步骤b是用适当的氧化剂将非目标还原产物II氧化成酮I；以有效利用I并降低成本、提高I的转化率。步骤b采用氧化剂为PCC、PDC、MnO2、KMnO4、NaIO4、Na2Cr2O7、SeO2、Swern氧化试剂、Dess-Martin氧化试剂中的一种；采用的溶剂为卤代烃、醚类或芳香族溶剂或其混合物，例如：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈、二甲氧基乙烷和甲苯，或其混合物；步骤b是在-100℃～50℃的温度下进行。
本发明步骤c是用适当的脱保护试剂将III脱除保护基得到瑞舒伐他汀扁桃酸苄基酯IV。步骤c所用得脱保护试剂是稀盐酸或氢氟酸或四丁基氟化铵中得一种；所采用的溶剂是烷烃类、醚类、酯类或醇类，具体为正己烷、正戊烷、石油醚、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇中的一种或多种；步骤c是在0℃～80℃的温度下进行。
本发明步骤d是将瑞舒伐他汀扁桃酸苄基酯IV转化为瑞舒伐他汀或其盐。
本发明的优点是：(1)开创性的使用I作为原料合成瑞舒伐他汀钙；(2)原料I中的扁桃酸酯、母核中的芳环体系及保护基团共同作用，有效提高了酮的不对称还原的选择性；(3)有效地将非目标还原产物II氧化成酮I，提高I的转化率。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详细阐述本发明的制备方法。
1.II、III的制备：
向1L干燥三口瓶中加入无水甲醇500mL，然后加入I(80g)，冷却下分批加入NaBH4，至无气泡产生，然后继续搅拌30分钟；0℃下饱和NH4Cl溶液100mL，用1000mL乙酸乙酯提取，有机相依次用1％盐酸(200mL)、饱和碳酸氢钠(200mL)，饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得到II、III，柱层析纯化得到纯II、III。然后用乙酸乙酯/石油醚将III重结晶，得高纯度III(＞98.5％)。
下表是不同条件下还原I后产物II、III的比例。
  序号   I   还原剂   溶剂  反应温度/℃  II、III收率％   II/III
  1.   Ia   NaBH4   CH3OH  -78  89   1∶5.4
  2.   Ia   NaBH4   CH3OH  -25  86   1∶5.0
  3.   Ia   NaBH4   CH3OH  0  88   1∶3.6
  4.   Ia   NaBH4   CH3OH  25  94   1∶2.8
  5.   Ic   NaBH4   CH3OH  -25  85   1∶3.4
  6.   Ib   NaBH4   CH3OH  -25  85   1∶5.4
  7.   Id   NaBH4   CH3OH  -25  85   1∶3.9
  8.   Ie   NaBH4   CH3OH  -25  86   1∶4.6
  9.   Ia   BH3:THF   THF  -25  80   1∶3.5
  10.   Ia   KBH4   CH3OH  -25  82   1∶5.1
  11.   P＝H   NaBH4   CH3OH  -25  88(P＝H)   1.4∶1(P＝H)
2.氧化IIa：
向1L干燥三口瓶中加入CH2Cl2 500mL，并加入硅胶150克，PCC(铬酐吡啶盐酸盐)150克，搅拌下慢慢滴加30克IIa的100mL CH2Cl2溶液。室温反应1小时后加入400mL乙醚，倾出清液，并用乙醚洗涤残渣3次，合并有机相，并将有机相通过一短硅胶柱吸滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到Ia(26克)，可直接用于还原反应。
3.由IIIa制备IV：
将IIIa(40克)加入到乙腈(200mL)中，冰盐浴降温至-5℃，滴加40％氢氟酸(12ml)，滴加过程控制温度0℃以下，滴毕，自然升温到室温后反应1.5小时，用饱和碳酸氢钠水溶液调PH＝7，加入乙醚(400mL)提取，收集有机相，无水硫酸钠干燥后蒸馏浓缩，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到IV(30g，纯度：99.1％，HPLC)。
4.瑞舒伐他汀钙盐的制备：
将IV(14克)溶于无水乙醇(50mL)，搅拌，冰盐降温至-5℃滴加0.1N NaOH水溶液(87.5ml)，滴毕，自然升温至室温，开始滴加1N氯化钙水溶液有白色固体产生，搅拌混合物30分钟，过滤，滤饼用水(100ml)洗涤后于40℃下真空干燥，得到瑞舒伐他汀钙盐(7.6g，纯度：98.9％，HPLC)。
由于已经根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于此领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims (9)

1.一种制备瑞舒伐他汀及其盐的方法。其特征在于该方法包括以下步骤：
a、用NaBH4还原扁桃酸苄酯I成非目标产物II及目标产物III；
Figure A2005100442860002C1
b、将II氧
化成酮I；
Figure A2005100442860002C2
c、除III的保护基成IV；
d、IV转化为目标产物瑞舒伐他汀及其盐。
Figure A2005100442860002C4
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤a采用的还原剂为NaBH4、KBH4、LiAlH4、BH3:THE、BH3:SMe2、DIBAL-H、Na[H2Al(OCH2CH2OMe)2中的一种。
3.如权利要求1～2所述的方法，其中步骤a采用的溶剂为醚类、醇类或芳香族溶剂或其混合物；例如：四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、甲醇、乙醇和甲苯，或其混合物。
4.如权利要求1～3所述的方法，其中步骤a是在-100℃～50℃的温度下进行。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤b采用氧化剂为PCC、PDC、MnO2、KMnO4、NaIO4、Na2Cr2O7、SeO2、Swern氧化试剂、Dess-Martin氧化试剂中的一种。
6.如权利要求1所述的方法，其中步骤b采用的溶剂为卤代烃、醚类或芳香族溶剂或其混合物，例如：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈、二甲氧基乙烷和甲苯，或其混合物。
7.如权利要求1所述的方法，其中步骤b是在-100℃～50℃的温度下进行。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤c所用的脱保护试剂是稀盐酸或氢氟酸或四丁基氟化铵中的一种。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤c所采用的溶剂是烷烃类、醚类、酯类或醇类，具体为正己烷、正戊烷、石油醚、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇中的一种或多种。
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