CN1402833A - 测量磁性粒子积聚的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种定量测量成组磁性粒子(11)的装置。粒子(11)与要确定的物质合成，并在磁场中被激励。使磁性粒子的磁化强度在激励频率下以偶极子方式振动，形成自己的磁场。这是磁场与至少一个传感器电感耦合。该传感器可以是例如制成梯度计结构的检测线圈(43)。从检测线圈(43)发出的输出信号被相应地放大和处理，以提供有用的输出指示(67)。

Description

测量磁性粒子积聚的方法和装置
发明背景
发明领域
一般来说，本发明涉及检测磁性粒子的存在，更具体地说，涉及利用交流电的磁激励，和在激励频率下，该粒子的磁矩振动的振幅的感应检测，来定量地测量这种粒子的积聚。
原有技术的讨论
对于在有粒子存在的较大的混合物或溶液中，确定微小粒子的存在，如其浓度水平的方法曾给予了很多的注意。在一些情况下，希望测量某些有机化合物的非常低的浓度。例如，在医学上，确定通常在溶液中的一种给定的分子的浓度是非常有用的。这种分子或者自然地存在于生理液体(例如：血液或尿液)中，或者已被引入现存的系统中(例如：药品或污染物)。
一种广泛采用的，用于检测称为被分析物的一种具体的感兴趣的化合物的存在的方法是免疫测定法。免疫测定法是通过使用通常称为反配合基(antiligand)或受体的第二种分子形式，来检测一般称为配合基的给定的分子形式。该受体具体地与第一种感兴趣的化合物结合，感兴趣的配合基的存在是通过直接或间接地测量或推断配合基与反配合基结合的程度来检测的。
在美国专利4537861(Elings等人提出)号中讨论了几种检测和测量方法。该专利说明了在配合基和反配合基之间的结合反应的溶液中，进行均匀免疫测定的几种方法。一般，该配合基和反配合基为一种抗原和一种抗体。Elings说明了由反配合基材料和配合基材料的单独区域的空间组形成的一种空间图形。该配合基材料散开，与反配合基材料的单独区域的空间组互相作用，在该空间图形的配合基和反配合基之间，产生结合反应，而结合产生的合成物具有特殊的物理特性，并被标号在带有标号的结合合成物积聚在空间图形中以后，利用扫描设备进行扫描实现，所希望的免疫测定。除了其它形式以外，该扫描器可以基于荧光物、光字灰度、光的散射、光的颜色和光的反射工作。
根据Elings的说明，该有标号的结合合成物积聚在专门准备的表面部分上，或一个透光的导管或容器内。这种积聚是通过将局部磁场加在结合合成物包括磁性载体粒子的溶液上而实现的。磁性粒子的尺寸范围为0.01～50微米。在通过磁学方法使结合的合成物积聚在溶液内以后，可以使用上述的扫描方法。
在生物化学领域中，长期以来都使用由磁铁矿石与惰性的基体材料制成的磁性粒子。这些粒子的直径为几个纳米至几个微米，可以含有15％～100％的磁铁矿石。这些粒子经常被描述成超顺磁粒子，或者在较大的尺寸范围内，则被描述成珠子。通常的方法是将粒子表面涂上一些生物活性材料，使这些粒子牢固地与特定的极微小的物体或感兴趣的粒子(例如：蛋白质、病毒、细胞、DNA生成物)结合。这些粒子可成为物体可利用它进行运动的“手柄”，或者利用通常由一块强的永久磁铁形成的磁力梯度而不运动。这样，Elings的专利是利用磁性粒子进行标记的一个例子。为此目的，商业上已拥有利用稀土磁铁和铁杆件制成的特殊结构的附件。
虽然，实际上只利用这些磁性粒子来做结合物体运动或不动，但已经作了一些关于使用这种粒子作为检测结合物体存在的标记的实验。这种标记通常是利用与感兴趣的物体结合的放射性的、荧光的、或发磷光的分子来进行的。因为所有其它的标记方法都有各种严重的缺点，同此，如果很小的量都能检测出来，则磁性标记是非常有吸引力的。例如：放射性的方法有健康和处理的问题。该方法的标记速度还较慢。荧光或发磷光的方法受到其数量精度和动态范围的限制，因为发射出的光子可以被样品中的其它材料吸收。关于这些可参见1988年4月21日公布的(Fujiwara等人提出)日本专利公告63-90765号。
因为从磁性粒子非常微小的体积上发出的信号过分地小，因此研究者们试图建造基于超导量子干涉装置(“SQUID”)的检测器。在许多情况下，SQUID放大器是最灵敏的磁场检测器。然而，使用这种方法有几个重大的困难。由于SQUID的传感器回路必须保持在低温温度下，因此必须将样品冷却，以便与这些回路非常紧密地耦合。这个过程使得测量不可接受地冗长。SQUID的复杂性和低温零件使其不适合用于廉价的台式工具中。甚至基于所谓“高温“超导体的设计也不能完全克服这些缺点，会带来若干新的困难(参见Fujiwara等人的专利)。
有许多传统的方法来检测和确定磁性粒子的数量。这些方法包括某种形式的力的磁力测定法，这时样品处于强大的磁力梯度中，而且一般通过监测梯度改变时样品表观重量的改变来测量作用在样品上的力。在ROHR提出的美国专利5445970和5445971号中，表示了这种方法的一个例子。一种较复杂的方法可以测量粒子对微切削加工的悬臂梁的偏转或振动的影响。关于这些可参见Baselt等人(海军研究实验室)在“真空科学技术日报杂志(J.Vac Science Tec.B.)”，第14卷，第二期，第五页(1996年4月)上发表的文章“一种基于力的显微镜技术的生物传感器(A Biosensor based on Force MicroscopeTechnology)”，这些方法都局限在基于将固有的磁效应转换为机械响应。然后，必须将这种响应与大量的其它机械效应，例如振动、粘度和浮力区别开来。
一种廉价的、在室温下工作的、能直接检测和确定非常少量的磁性粒子数量的台式工具会具有重要的实际用途。
发明内容
广义地说，本发明提供了一种直接检测和测量像磁铁矿石这样的磁性粒子(magnetically susceptible particle)——因而也是与这些粒子结合的感兴趣的物质——的非常小的积聚物的方法和装置。
磁性粒子或珠子，利用已知的方法与被分析物粒子连接，形成磁性样品单体或磁性结合合成物。在一个夹持器的表面上放置确定好的磁性样品单体标本。该表面可以是平的。加上一个大振幅，高频率的磁场，以激励在样品中的粒子，磁场使这些粒子表现得像是在激励频率下振动的一个局域偶极子(localized dipole)。从样品发出的磁场与传感器——例如可制成梯度计结构(这种形状可使检测线圈对用于激励样品的大的均匀磁场不敏感)的一组电感检侧线圈——紧密耦合。另外，线圈的几何形状设计成与样品的空间图形匹配，从而可提供大的响应，这种响应随着样品和线圈的相对位置不同而显著变化。
在传感器上感应产生的电压，由相敏检侧器放大和处理。从励磁磁场本身发出的电感信号可以作为相位检侧器电路的参考信号。相位检测器的输出再经过滤波和数字化处理。
通过使样品相对传感器运动，可以调制信号振幅。这可以滤去只是由于传感器不平衡、励磁磁场不均匀、电路中的相互影响、或任何其它并非由样品本身产生的表观信号(apparent signal)源。将相对于样品位置的信号振幅的数字化形状与使用相应的曲线拟合法得出的理论响应形状比较。在存在固有的仪器噪声和漂移情况下，可提供对样品中的磁性成份含量的非常精确的估计。
附图简要说明
本发明的目的，优点和特点从下面结合附图进行的详细说明中会更清楚。其中：
图1.为本发明的一个实施例的台式形式的透视图；
图2.为传感器的实施例的放大平面图，表示图1所示实施例中的检测线圈；
图3.为图1所示实施例的机械结构示意性透视图；
图4.为图1所示实施例的电气原理图；
图4A.为固定图1所示检测线圈基片的放大平面图；
图4B.为该基片连接端的一个金属屏蔽物的透视图；
图5.为图1所示实施例的检测线圈的另一个实施例的放大的平面图；
图6.为检测线圈的输出对于磁性材料的位置的信号波形；
图7.为可以在本发明的一个实施例中使用的一个横向流动膜片(lateral flow membrane)式的样品夹持器的一个实施例；
图8.为根据本发明的一个实施例，可以作为磁场源使用的一个E型铁芯磁体系统(注意，为了清楚起见，没有表示励磁线圈)；
图9.为可以在本发明的一个实施例中使用的一种微型射流式样品夹持器的实施例；
图10.为可以在本发明的一个实施例中使用的单一一个极靴的实施例，该极靴带有固定其上的传感器。
详细说明
现参见附图，更具体地说，参见其中的图1和图3。图中表示了本发明的一个优选实施例。
I.读出器组件
读出器组件包括几个不同的子系统。这些子系统包括一个带有运动控制的样品夹持器，供测量用的磁性结合(magnetic bond)合成物样品放在该夹持器中，该夹持器可在系统内作必要的相对运动；一个磁化器或磁场源将激励信号加在样品上；诸如检测线圈一类的传感器，作为在样品中产生的信号的信号传感器；一个励磁电路将励磁电流供给磁场源的线圈；一个放大器/相位检测器/数字转换器与所述传感器连接，以接收和处理输出信号；一块微型计算机芯片在外部个人计算机(PC)和该读出器组件之间，提供双向通信。
A.样品运动控制
为了形成磁性结合合成物样品，利用常规方法生成磁性键(magnetic bond)而使磁性粒子结合到被分析物粒子或目标粒子上。被分析物粒子可以包括原子、单独的分子和生物细胞。应当指出，术语“目标粒子”和“被分析物粒子”基本上可以互换使用。还应指出，术语“目标”不局限于DNA重组细胞技术领域中所使用的该术语的定义。
磁性结合合成物样品以几个至几百个粒子积聚的形式，放置在样品夹持器(例如图3所示圆盘12)周边附边的若干预定位置11上。其它可替代的样品夹持器包括横向膜片塑料带或利用横向流动但没有膜片的夹持器。下面会更详细地说明使用横向流动膜片的一个实施例。
另一种形式的样品夹持器可以使用微型射流。微型射流系统可有一个样品检测腔和相应的通道。通过改变压力，可使样品在检测腔作进或出的运动。例如，在图9中表示了具有一个输入通道152的微型射流系统151。输入通道152与混合腔164连接。多个试剂腔154、156和158用于容纳各种化学药品或试剂。如下所述，如果希望的话，这些试剂腔也可容纳磁性粒子。在周边附近或另外的地方，可以设置一个样品分析腔166。该腔位于预先确定的位置，该位置就是进行样品磁性测量的地方。因此，样品夹持器的形状，必须使传感器和磁场源能进入该腔。另外，磁性测量也可如在本说明书别处所述的那样来进行。在磁性测量以后，可进行进一步处理。由于这个原因，可以设置一个测量腔168，该腔可以有自己的试剂腔。如果希望，可以设置更多的试剂腔。也可以设置一个任选的输出或出口通道162。如果装置只是一个一次性使用的装置，可以不需要这种通道。为了方便起见，图中没有示出，但也可以设置各种压力入口和阀，使得被分析物粒子、磁性粒子和试剂可以从一个腔至另一个腔往复运动。
通过测量所结合的磁性粒子，可以定量地测量被分析物粒子。在微型射流系统中，作为被分析物粒子和磁性粒子结合物的样品，可以通过输入通道引入。另一种方案是，被分析物粒子可以通过输入通道引入，而被分析物粒子和磁性粒子二者可以在混合腔164中结合和混合。
这个系统有许多变型。例如，传感器可以直接放在微型射流芯片上，使其特别好地与分析区域匹配。在另一个变型中，芯片上的不同参数，例如温度，可同时或不同时改变。温度控制装置可设在芯片上或芯片外，如在混合腔内的激光加热情况那样。可以理解，这种系统需要一个光学窗口。可以改变的其它参数可以是影响磁性标记(即磁性粒子或其与被分析物粒子的结合)存在或性质的任何参数。
使结合合成物粘接在圆量上预定位置的方法是公知的，应可采用标准工艺。圆盘安装在向下延伸至蜗轮14的驱动轴13上。相应的回转装置(例如步进电机16)有一根伸出的轴17，在该轴的远端有一个蜗杆15。电机根据从PCG6通过多条导线18送来的信号，控制圆盘12的回转运动。当然，如果希望的话，可以在PC和本发明的系统之间使用无绳连接。
在一个优选实施例中，圆盘12的直径约为47mm，厚度约0.25mm。该圆盘例如可用玻璃、塑料或硅制造。从实用功能上考虑，圆盘的厚度范围约为0.1～1.0mm。
在样品夹持器为横向流动膜片的情况下，可将样品夹持器制成是部分多孔的。这样，被分析物粒子通过夹持器多孔部分的通道即会成为另一个可变参数。在这种情况下，磁性粒子可以与多孔的样品夹持器结合。例如，被分析物粒子通过夹持器多孔部分的通道可能取决于粒子质量或尺寸。因此，在该多孔部分内粒子的位置可能与质量有关或与尺寸有关。当被分析物粒子通过多孔的样品夹持器时，该粒子可优先并以预定的方式而与磁性粒子结合。于是即可利用本实施例的装置，用磁性方法来测量包含与磁性粒子结合的被分析物粒子的结合样品。可以利用例如技术上已知的过滤器来代替夹持器的多孔部分。根据工艺要求，可以选择过滤器以用于合适质量或尺寸的粒子。
例如，参见图7，图中表示了一个横向流动膜片101。被分析物粒子可以灌注至一个释放垫座(release pad)102中，然后再进入一个流动膜片103中。粒子再通过毛细管作用而流过膜片，并通过放置着所结合的磁性粒子的测试管路106。还可以设置一个控制管路108。最后，如果希望的话，可在下游设置一个吸收垫座104，用于收集未结合的被分析物粒子。
在工作中，该测试管路可以包括涂有能与感兴趣的被分析物材料结合的材料的胶体状铁(colloidal iron)粒子。这样，该测试管路可优先收集被分析物粒子。控制管路108可具有已知数量的胶体状铁，以用于标定或其它目的。应当知道，这种横向流动膜片可以用(举例来说)一个凝胶电泳测试区代替，在这种情况下，样品不是不动的，而可以运动通过检测区域。
样品夹持器还可采用参考装置(例如通过条形码)来提供独特的机器可读的标记，以辨识或定位单独的区域或多个区域和与之相关的试验。参考装置可在空间指示单个的分析区或多个分析区的位置，参考装置可以方便地辨识磁性合成物材料的样品。除了条形码外，参考装置还可使用磁条、微片，光学参考物等。为便于参考，该参考装置可选择与其相应的样品对齐。
计算机/CPU可以与磁性(试验)信号一起，读出参考信息，然后将试验结果显示和存储在相应的文本中。例如，测量e.coli存在的试验结果，即可用一种不同于测试存在低聚核甙酸结合的试验的形式来显示。由于可以专门为每一种试验准备一块基片，因此，这个信息可以作为条形码在该基片上编码，或利用一种上述方法编码。
在这个实施例中，电机16通过一个120齿的蜗轮减速机构来转动蜗轮14。蜗轮14通过轴13与圆盘12连接。当然，也可以使用具有不同特点的回转驱动装置。
磁场源21可由回转驱动装置(例如步进电机22)驱动，相对于圆盘12作直线运动。在电机轴24上有一根每转一周走40圈的导螺杆23。凸台25带一个内螺纹孔，导螺杆的螺纹与该内螺纹接合。控制信号通过多条导线26而从微型计算机65加到电机22上。这里还是将一个特定的回转驱动装置作为一个示例而提出。可以使用具有不同特性的其它的相应零件。
例如，虽然上述系统说明了磁场源相对于样品夹持器作直线运动的情况，但还可使用样品夹特器相对于磁场源运动的另一实施例。在后一个实施例中，样品夹持器可以安装在一根轴上，而且机械驱动系统与图3所示的驱动系统相似。驱动系统以可控制的方式将样品夹持器移至磁场源的间隙中。
可以使用许多类型的驱动系统。这些驱动系统包括：步进电机、螺杆和电机装置、液压传动、磁驱动装置、操作者手动使样品夹持器相对于磁场源和相对于传感器运动的装置、压力驱动装置、夹送轮辊、传送带系统等。
以上说明了使样品夹持器从装有样品的位置(例如在一个圆盘上)向着由磁场源产生的磁场附近的位置的运动。在该系统中出现的另一种运动为样品夹持器经过传感器的运动。可以产生各种运动来做到这点。例如，在传感器和样品夹持器之间，可允许二维运动。在图3所示的实施例中表示了利用电机16进行的一个自由度的运动(例如，沿着一段圆弧)。电机22的驱动系统也可用来沿着另一个自由度移动传感器。另外，可以利用另一个电机，沿着同一个自由度来移动样品夹持器12。最后，应当指出，通过采用相应的传动装置，可以用同一个电机来形成上述的或不同的运动的综合。
在另一个实施例中，驱动系统可以包括一个夹送轮辊，它抓住上面放有样品的一条塑料带，使该塑料带以可控制的方式运动通过传感器。该实施例在下列情况下特别有用；将样品放在类似信用卡的塑料卡上的一条带上，然后利用与ATM机上所用装置相同的装置，“抓住”该塑料卡，当然，驱动系统可以是上述系统中的任何一种系统，以及其它的系统。
B.磁场源
参见图4，在所述实施例中，直径大约为30mm的一个铁氧体环形铁芯31带有大约为1.5mm宽的间隙32。励磁线圈33在环形铁芯31的大约270°角度范围上与间隙对称地绕成单层。反馈回路34在离开间隙(相反方向)大约180°的位置上，环绕该环形铁芯体。回路34可以在线圈33外面，或在线圈33和环形铁芯之间。根据反馈功能的需要并与反馈功能相适应，反馈回路可以包括若干匝或许多匝。反馈回路的目的是检测或表示间隙32中的磁场，并能使信号处理回路或输出回路对变化(例如温度漂移)进行自行校正。这个回路可以用来提高精度，但对系统的工作不是必不可少的。
还可以使用各种各样其它的磁场源。例如，大多数情况下都使用电磁铁，电磁铁可以例如是环形铁芯或所谓的“E型铁芯”。E型铁芯是磁铁采用的形状为“E”字形(参见图8)。在E型铁芯中，“E”字的中间部分比两边部分短。参见图8，二个E型铁芯112和112’的开放侧彼此相对地放置。在二个较短的中间部分之间。形成一个小的间隙114。在塑料带116上的样品可以放置在这个小间隙中。用于测量磁化强度振荡的传感器可以放在一个单独的基片118上(该基片118也位于小间隙中)，或者还可将其置于较短中间部分的一个或二个端部上。在任何一个实施例中，实际上传感器都可以设置在一个极靴上，或设置在形成该间隙周边的其它零件上。这样，部件可以制作得更加模块化，而且线圈的配置可以更为均匀和一致。
在其它实施例中，根本不需要间隙。参见图10，单一一个极靴201上可以设置一个传感器，或将传感器放在单独一条带上。在图10中，传感器表示成二个检测线圈202和204。极靴可使磁场交变，并且如上所述，传感器可以测量振荡的磁化强度。
再回到图3可看出，环形铁芯磁场源组件安装在可由玻璃纤维制成的绝缘壳体35中。壳体35有一条槽36，它与间隙32的位置相对应。该槽间隙的形状和结构可以有选择地容纳回转圆盘12的边缘，并为检测线圈基片提供空间。这点将在下面详细说明。
C.传感器
利用传感器来测量样品的磁场强度。在这个实施例中，所用的方法是交流电量灵敏度法。可以使用许多形式的传感器。在下面的实施例中，要说明以梯度计结构连接的检测线圈。应当指出，梯度计结构并不是必须的，可以使用其它类型的传感器。这些传感器可以包括霍尔(HALL)传感器、GMR传感器或其它能够测量磁场强度或磁通的这类传感器。
现特别参见图2、图4和图4A，绝缘基片41放在壳体35的槽36中并伸进间隙32。焊片40、42设在基片41的近端，而传感器(特别是检测线圈43)安装在邻近基片41的远端处。最好该基片由兰宝石或硅制成，而检测零件为薄膜式铜线圈。可以使用标准的薄膜制造方法来和制造基片和检测线圈，这时每一个线圈的引入线和引出线在分开不同的层上。例如，可利用标准的光刻处理方法，在基片表面上制成输入引线49，再将一层溅射的石英覆盖在输入引线上，然后同样地铺设线圈43和输出引线44，并将一个石英保护层加在顶部。可以通常方法进行各个层的连接。
反相串联形成梯度计结构的检测线圈通过导电引线44和49而与焊片40和42连接，并通过双绞线45而与信号处理电路连接。使用双绞线有助于减少杂散信号或减少干扰的拾取。
在图2所示的螺旋形中，线圈引线宽度大约为5微米，螺旋线引线之间的间距大约为10微米，检测线圈引线的厚度大约为1微米，每一个制成后线圈的直径大约为0.25mm。
将基片41作得较长而窄，使焊片40、42离环形铁芯间隙较远，可以减小在钎焊引线45中的杂散干扰的拾取。为了进一步减少杂散信号或干扰的拾取，可以在连接区域周围使用金属屏蔽物46(图4B)。该屏蔽物大致上是一个由铜制成的短的厚壁圆筒。该屏蔽物可进行电气屏蔽，并便于机械搬运，但对于本发明的实施例的工作不是必不可少的。在导线连接以后，将基片的连接(近)端滑入槽50中。
图5表示检测线圈的另一个实施例。线圈47的平面形状是拉长的矩形。引线的尺寸大致与图2所示的线圈相同，复合线圈宽度大约为0.25mm。线圈长度大约为1～2mm，利用引线48、51将线圈与焊片52、53连接。
在另一个实施例中，可以使用二组线圈。可以如上述那样，使用一组线圈来测量样品的磁矩，可将另一组线圈在同一个基片内用作参考组线圈。这个参考组线圈可以设置在与样品组线圈相反的基片的侧面上。在任何情况下，参考组线圈离开样品应足够远，使参考组线圈不能检测到样品磁矩的效应。利用该参考组线圈来测量从分析区(该分析区包含预定量的磁性材料或作为参考的被分析物)所发出的信号的强度。通过将样品组线圈所检测的磁场与参考组线圈所检测的磁场加以比较，可以更精确地测量样品的磁矩。为了提供另一个参考，可将标准磁铁作为样品之一。当测量这样一个标准样品时，可以利用测量结果来标定该系统，以供将来或先前测量用。这种标定可以显著减少系统中的噪声。自动标定也可用于这种系统，这时利用信号之间的差别，将信号减少至零。
D.励磁电路
图4左侧所示的磁体励磁电路是围绕着二个大电流的高速动算放大器54、55建立的。利用变压器初级绕组56提供助的电力，放大器可产生超过大约1安的励磁电流，使励磁线圈33在大约200kHz下磁化。这个励磁电路是高度平衡的，以减少在检测回路或线圈43、47中对共模噪声(common-mode noise)的拾取。
在磁化线圈周围与回路34连接的小的次级绕组57为运算放大器54和55提供一个反馈电压，以维持在调节好的振幅和频率下的振动，这个次级绕组57还为下面所述的相位检测器电路提供一个最优的参考信号。
本实施例说明了作为供磁性粒子和被分析物粒子的合成物用的励磁源的一个交变磁场。在一个单独的实施例中，该励磁源可以是非正弦的，例如，可以是励磁脉冲(field pulse)或方波。还可使用各种各样的其它波形。
E.放大器/相位检测器/数字转换器
虽然使用分立元件可取得更好的噪声性能，但低噪声集成检测放大器是这种电路的基础。放大器61变压器耦合(transformer couple)到检测线圈，用以减少共模噪声信号和有助于方便地消除磁场源和传感器中的不平衡。变压器耦合是常规的，处于放大器61中，图中没有特别说明。在另一个实施例中，放大器61可被设置在基片上的一个前置放大器代替或增强。换句话说，基片41可具有一个图形化的(patterned)前置放大器，以便在相敏检测步骤之前，改良从传感器发出的信号。围绕着一个专用集成电路而设计相敏检测器62。相敏检测器62可以是一个锁相装置或者还可以是其它类型的相敏装置。相位检测器的输出加在低通滤波器63上，并随后在A/D转换器64中被数字化，该转换器例如可以是高分辨率的、20位的sigma-delta转换器。这种转换器芯片在60Hz和50Hz时可滤去电源交流声，这对提高仪器灵敏度非常有帮助。它已成为几个制造厂商的畅销产品。
F.微型计算机
微型计算机65包括一个微处理品芯片(例如Motorola HC11)和一个内置接口。将该接口插到PC的串行接口上，可支持与PC66的双向串行通信。该微机还有专门的接口，用于与串行的(serial)A/D转换器64和步进电机16与22通信。直接编程到微型计算机65中的一种简单的指令语言可使PC发出指令并接收响应与数据。
微型计算机65可以完成上述的许多功能。例如，微型计算机65可以配备有自己的相敏装置，例如一个数字锁定电路。这种微型计算机65可以获取信号，使数据与噪声分离并显示结果。
G.人机界面
PC给系统提供操作指令。PC则例如通过微型计算机的RS-232接口而使系统运转。PC可以向显示器提供测量结果。显示器例如可以是计算机监视显示器或任何其它形式的计算机辅助读出器。
II.系统的工作
由包括样品的磁性粒子合成物形成的边界清楚的(well-defined)点或图形，以较直接和已知的方式放置在圆盘12的靠近其周边的一个或多个位置11上。根据从PC发出的控制信号，步进电机22通电，转动导螺杆23，使磁场源组件向着样品圆盘12运动。当在圆盘12的周边边缘附近的一个样品位置11与传感器——例如在环形铁芯向隙32中间的检测线圈43、47——对准时，步进电机22停止，将一个大振幅(例如1安)和高频率(22kHz)的信号加在环形铁芯励磁线圈33上。再重复一下，虽然下面描述了检测线圈，但应当理解，可以使用各种种样的传感器。从PC66发出的信号使步进电机16通电，从而转动圆盘并使样品点运动通过检测线圈。间隙32中大振幅和高频率的磁场于是激励在间隙中的样品的磁性粒子。所加的电流用于励磁环形铁芯趋向饱和，造成间隙中的磁场强度达到大约1000奥斯特。磁力驱动粒子以励磁频率振动，如同一个局域偶极子。使磁性粒子紧密靠近检测线圈，则发自样品的磁场紧密地与梯度计结构的检测线圈耦合。因为检测线圈为梯度计结构，所以由大而均匀的激励磁场所产生的检测线圈的输出基本上没有或为零。为了得到最大的响应，使检测线圈的几何形状构造为与样品的空间图形匹配。即：样品图形点的横向尺寸不大于大约0.25mm。响应信号随样品与线圈的相对位置不同而明显变化。
在有励磁磁场和没有样品情况下，从检测线圈发出的信号可以作为系统的信号处理部分的参考信号。当样品运动经过另一个检测线圈，然后经过一个检测线圈时，线圈输出信号的相位颠倒180，如图6所示，从而形成了非常有效的检测方法。如图6所示，输出可表示为检测线圈对于样品相对于检测线圈的位置的响应。感应电压由放大器61放大，再由相位检测器62处理。信号经过滤波、数字化处理而通过微型计算机65传送至PC，生成PC的输出信号。指示器67可以是任何类型的可用装置，它给系统操作者提供信息。指示器67可以是用数字或图形的方法传送信息的可视指示器，或者是各种发光系统、音响指示器、或这些或其它可能的指示器的综合。
可使样品相对于检测线圈组运动来调制输出信号的振幅。这可以滤去只由系统和外界输入引起的，而不是由样品本身引起的信号。将对应于样品位置的信号幅值的数字化的形状与存储在PC66中的理论响应形状进行比较，该理论响应形状通过相应的曲线拟合方法得出。这些拟合方法可以包括相敏方法，或其它能产生同样结果的方法。这一运算的结果是排除仪器固有的噪声和漂移，对样品中的磁性物质含量得出非常精确的估计。
虽然已经在上面说明了本发明的优选实施例，但还应提出一些可替代的地方。已经表示了二种传感器线圈形状，但可以采用许多其它结构。另外，如上所述，可以使用直接在一个或多个磁场源极靴上以图形化(patterned)方法制成的传感器。除了上述的线圈类型外，还可以使用各种其它传感器。例如，可以使用平衡的霍尔传感器，相应结构的这些传感器可以产生与频率无关的信号。其它可以方便地使用的传感器包括大磁阻(GMR)传感器、SQUID传感器、磁阻传感器等。
至于其它变型，以上所示的磁场源相对于样品圆盘运动，但如希望的话，圆盘和连接的步进电机可配置为相对于励磁组件运动。以上所示的环形铁芯的横截面为矩形，但也可以用其它的横截面形状。至于在圆盘12上的点11中的样品粒子数目，作为一个例子，一个0.25mm的样品点可以包含大约10个尺寸为5微米的磁性粒子，或大约1200个尺寸为1微米的粒子。
本应用技术领域的技术人员知道，在所附权利要求书规定的精神和范围内，可对以上说明进行改变和改进。

Claims (59)

1、一种能够进行次纳克级样品的定量磁性测量的装置，该次纳克级样品包括被分析物粒子和磁性粒子(magnetically susceptible particle)的合成物(combination)，样品按确定的图形(defined pattern)排列，并放置在包含许多样品的样品夹持器中，该装置包括：
一个磁场源，它将交变的磁场加在样品上，该磁场源有一个样品夹持器可放入其中的间隙。
一个基本上为平的磁场传感器，用于检测样品的感应磁矩，并且该传感器的结构和配置可基本上消除所述磁场源对检测的影响，所述磁场传感器的输出与输出信号连通，该磁场传感器基本上置于所述磁场源的间隙内；和
一个电子信号处理器，用于处理从所述磁场传感器发出的输出信号，提供一个能指示在所述图形中的样品的量的信号。
2、如权利要求1所述的装置，其中该磁场传感器为一个或多个感应检测线圈。
3、如权利要求2所述的装置，其中该感应检测线圈以梯度计结构连接。
4、如权利要求2所述的装置，进一步包括与所述感应检测线圈隔开一段距离的一组参考线圈。
5、如权利要求2所述的装置，其中该感应检测线圈为圆的螺旋线形状。
6、如权利要求2所述的装置，其中该检测线圈为矩形形状。
7、如权利要求1所述的装置，进一步包括一个驱动系统，该系统以机械方式与至少一个样品夹持器或所述传感器连接，其中该驱动系统使该样品夹持器和传感器作相对运动。
8、如权利要求1所述的装置，进一步包括使一个样品夹持器和所述传感器作相对运动的装置。
9、如权利要求8所述的装置，其中该装置以机械方式与所述样品夹持器或传感器连接。
10、如权利要求7所述的装置，其中该传感器静止不动，而将所述驱动系统构造和配置为可使所述样品夹持器相对于该传感器运动。
11、如权利要求7所述的装置，其中该样品夹持器静止不动，而将所述驱动系统构造和配置为使所述传感器相对于该样品夹持器运动。
12、如权利要求7所述的装置，其中该驱动系统包括一个夹送轮辊机构。
13、如权利要求7所述的装置，其中该驱动系统包括：
使该传感器相对于该样品夹持器运动的电机和导螺杆部件；以及
使该样品夹持器相对于所述磁场源运动的电机部件。
14、如权利要求1所述的装置，其中该磁场源包括带有导磁铁芯的电磁铁，该导磁铁芯具有延长的极靴，其中该延长的极靴上安装着所述传感器。
15、如权利要求1所述的装置，其中该磁场源包括带有一个间隙(gap)的导磁铁芯的电磁铁。
16、如权利要求15所述的装置，其中该传感器以图案化方法制作(pattemed)在该导磁铁芯上。
17、如权利要求15所述的装置，其中该磁场源包括；
具有间隙的一个环形铁芯；
卷绕在该环形铁芯周围的一个励磁线圈。
18、如权利要求17所述的装置，其中该传感器以图案化方法制作在该间隙内。
19、如权利要求15所述的装置，其中该磁场源包括；
二个E型铁芯磁铁，其中该E型铁芯磁铁的开放端大致彼此相对，并且其中所述间隙处于至少一组磁极之间；和
一个围绕各E型铁芯卷绕的励磁线圈。
20、如权利要求19所述的装置，其中该传感器以图案化方法制作在所述间隙内。
21、如权利要求15所述的装置，进一步包括与所述电磁铁产生的磁场耦合的一个反馈回路，该反馈回路的输出与所述信号处理器连接，因而，该信号处理器可以自行校正外界影响。
22、如权利要求17所述的装置，其中该传感器安装在一块基片上，该基片和传感器可伸入该环形铁芯间隙中。
23、如权利要求2所述的装置，其中检测线圈有二个并且安装在一块基片上。
24、如权利要求1所述的装置，其中该信号处理器包括；
与所述传感器的输出连接的一个放大器；
与该放大器连接，用于调制输出信号的一个相敏检测器；
将输出信号转换为数字形式的一个模数转换器；和
一台用于接收数字信号并给所述装置提供控制信号的计算机。
25、如权利要求1所述的装置，其中该信号处理器包括；
一个与所述传感器的输出连接的放大器；
一台计算机，在其硬件或软件内可实现：
与该放大器连接，用于调制输出信号的一个相敏检测器；
一个将输出信号转换为数字形式的模数转换器；和
一个控制器，用于接收数字信号，并为所述装置提供控制信号。
26、如权利要求13所述的装置，其特征为；
该样品夹持器为一个圆盘，在该圆盘上可以放置许多样品标本；和
该电机和导螺杆部件包括一个步进电机，可以预定的方式转动该圆盘。
27、如权利要求2所述的装置，其中使该基片拉长并在其近端上有焊片，导体与该焊片连接，用以从安装在该基片远端上的所述检测线圈输入信号和对其输出信号，该基片还包括在所述焊片和基片近端周围的一个导电屏蔽物，用以减少杂散信号和减少干扰的拾取。
28、如权利要求1所述的装置，其中该磁场源构造并配置为可加上交流电这样的电源。
29、如权利要求1所述的装置，其中将该磁场源构造并配置为可加上励磁脉冲式的电源(power in field pulses)。
30、如权利要求1所述的装置，其中该磁场源上可加上方波脉冲式的电源(power in square wave pulses)。
31.如权利要求24所述的装置，其中该放大器包括设置在该基片上的一个电路。
32.如权利要求1所述的装置，其中该传感器包括至少一个霍尔传感器。
33.如权利要求1所述的装置，其中该传感器包括至少一个磁阻传感器。
34.如权利要求33所述的装置，其中该传感器包括至少一个大(giant)磁阻传感器。
35.如权利要求8所述的装置，其中该样品夹持器还包括一个设置其上的参考装置。
36.如权利要求35所述的装置，其中该参考装置为条形码。
37.如权利要求35所述的装置，其中该参考装置为一个磁条。
38.一种利用磁性粒子而对被分析物粒子进行定量测量的方法，该方法包括：
将至少一个样品标本放在样品夹持器上，该样品标本包括许多结合的合成物粒子(bound complex particle)，每个结合的合成物粒子包括与磁性粒子结合(combined)的被分析物粒子；
产生一个磁场；
用该磁场激励标本中的磁性粒子，引起其中的磁化强度振动；
检测由该振动的磁化强度所产生的磁场；并且
生成代表所检测磁场的信号。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述检测步骤包括利用一对连接成梯度结构的检测线圈来检测磁场。
40.如权利要求38所述的方法，其中该样品夹持器为一个回转圆盘。
41.如权利要求40所述的方法，其中在周围卷绕着一个励磁线圈的环形铁芯的间隙中产生所述磁场。
42.如权利要求41所述的方法，进一步包括：
将成组的样品标本，互相隔开地围绕着所述圆盘周边的至少一部分放置；
将该圆盘周边运动至所述环形铁芯的间隙中；和
转动该圆盘。
43.如权利要求38所述的方法，其中该磁场在具有卷绕其上的励磁线圈的环形铁芯上产生，并且所述信号生成步骤由一个信号处理器完成，该方法进一步包括：
将励磁信号加在该励磁红圈上，产生该磁场；
将代表所述励磁线圈中励磁信号的一个信号反馈至该信号处理器；和
利用该反馈信号校正由外界影响产生的该信号处理器的误差。
44.如权利要求43所述的方法，其中该励磁信号为交流电信号。
45.如权利要求43所述的方法，其中该励磁信号为励磁脉冲(fieldpulse)。
46.如权利要求43所述的方法，其中该励磁信号为方波。
47如权利要求38所述的方法，其中所述信号的生成包括显示代表对应于该样品标本相对位置(相对于所述传感器位置)的信号。
48.如权利要求38所述的方法，进一步包括利用一组参考线圈检测所述磁场。
49.如权利要求38所述的方法，其中所述信号的生成包括使用相敏拟合方法。
50.如权利要求38所述的方法，进一步包括：
将至少一个标准的样品标本放在一个样品夹持器上；
形成一个磁场；
利用该磁场激励在该样品标本中的磁性粒子，引起其磁化强度的振动；
检测由该振动的磁化强度所产生的磁场；
生成代表所检测磁场的信号；和
基于该生成的信号来标定所述传感器。
51.一种计算机程序，其驻留在(residing on)计算机可读介质上，用于定量地测量与磁性粒子结合而形成结合合成物样品的被分析物粒子，该计算机程序包括指令，使得一个装置：
形成磁场；
激励与被分析物粒子结合并形成结合合成物样品的磁性粒子，并引起其磁化强度的振动；
检测由该振动的磁化强度所产生的磁场；和
生成代表所检测磁场的信号。
52.一种利用磁性粒子来定量测量被分析物粒子的装置，其包括：
一个样品夹持器，其包括：
一个引入被分析物粒子的入口；
一个被分析物粒子可通过其流动的横向流动膜片(lateral flowmembrane)，该横向流动膜片包括一个包含许多结合的磁性粒子的一个预定区域，从而，流动的被分析物粒子可以与该结合的磁性粒子结合；
一个磁场源，其在该预定区域内将一交变磁场加在样品上；
一个磁场传感器，其具有传递输出信号的输出信号导线；和
一个电子信号处理器，用于转换从该传感器发出的输出信号，生成可以指示在该预定区域的样品数量的信号。
53.一种利用磁性粒子来定量测量被分析物粒子的装置，其包括：
一个微型射流样品夹持器，其包括：
一个用于引入包含被分析物粒子的样品粒子的输入通道；和
一个与该输入通道连接的样品分析腔；
一个磁场源，其可将交变磁场加在该样品分析腔中的样品上；
一个磁场传感器，其具有传递输出信号的输出信号导线；和
一个电子信号处理器，其转换从该传感器发出的输出信号，提供一个指示在该样品分析腔中样品数量的信号。
54.如权利要求53所述的装置，其中被分析物粒子与磁性粒子结合(combined)起来。
55.如权利要求53所述的装置，进一步包括：
至少一个试剂腔，其包含磁性粒子的溶液；和
至少一个与该试剂腔和输入通道连接的混合腔。
56.如权利要求53所述的装置，进一步包括一个通过一条通道与样品分析腔连接的测量腔。
57.如权利要求56所述的装置，进一步包括与该样品分析腔或测量腔中的一个腔连接的一输出通道。
58.一种能够进行次纳克级样品的定量磁性测量的装置，其包括：
一个样品夹持器，其用于容纳许多包括被分析物粒子和磁性粒子结合的标本的样品；
一个磁场源，其将交变磁场加在该样品上，该磁场源具有一个所述样品夹持器可放入其中的间隙；
一个基本上为平的磁场传感器，其检测样品的感应磁矩并构造和配置为基本可消除所述磁场源对检测的影响，该磁场传感器具有与输出信号连通的输出，该磁场传感器大体设置在所述磁场源的间隙内；和
一个电子信号处理器，其处理从该磁场传感器发出的输出信号，提供一个可指示标本中样品数量的信号。
59、一种能够进行次纳克级样品的定量磁性测量的装置，其包括；
一个样品夹持器，其用于容纳许多包括被分析物粒子和磁性粒子的结合的样品；
一个磁场源，其将交变磁场加在该样品上，该磁场源具有一个所述样品夹持器可放入其中的间隙，该间隙的宽度小于大约5mm；
一个基本上为平的磁场传感器，其检测样品的感应磁矩并构造和配置为基本可消除所述磁场源对检测的影响，该磁场传感器具有与输出信号连通的输出，该磁场传感器大体设置在所述磁场源的间隙内并具有一检测区域，该检测区域基本上与所述许多样品的范围相同，并且该检测区域的尺寸比所述许多样品与所述磁场传感器之间的间隔大；和
一个电子信号处理器，其处理从磁场传感器发出的输出信号，提供一个可指示标本中样品数量的信号。
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