JP5132210B2 - 磁気検出素子及び検出方法 - Google Patents

Description

本発明は、磁性粒子を検出するための、又は磁性粒子を標識として非磁性物質を検出するための磁気検出素子及び検出方法に関する。

定量的なイムノアッセイとして、放射免疫分析法（ＲＩＡ:radio immunoassay、又はＩＲＭＡ：immunoradiometric assay）が古くから知られている。この方法では、放射性核種によって、競合する抗原あるいは抗体を標識し、比放射能の測定結果から抗原が定量的に測定される。つまり抗原などの標的物質を標識してこれを間接的に測定する。この方法は感度が高いことから、臨床診断において大きな貢献を果たしたが、放射性核種の安全性を考慮する必要があり、専用の施設や装置が必要になる。そこで、より扱いやすい方法として、例えば、蛍光物質、酵素、電気化学発光分子、磁性粒子などの標識を用いる方法が提案されてきた。

蛍光標識、酵素標識、電気化学発光標識等を標識として用いた場合は、光学的な測定方法に用いられ、光の吸収率や透過率、あるいは発光光量を計測することによって、標的物質の検出が行われる。標識に酵素を用いる酵素免疫測定法（ＥＩＡ：Enzyme Immunoassay）は、抗原−抗体反応をさせた後に、酵素標識抗体を反応させ、その酵素に対する基質を添加して発色させ、その吸光度により比色定量する方法である。

また、磁性粒子を標識とし磁気センサ素子によって間接的に生体分子を検出するバイオセンサの研究報告が幾つかの研究機関によってなされている。この検出方法で用いられる磁気センサ素子には種々のものが挙げられる。磁気抵抗効果素子を用いたもの、ホール素子を用いたもの、ジョセフソン素子を用いたもの、コイルを用いたもの、磁気インピーダンスが変化する素子を用いたもの、フラックスゲート（ＦＧ）センサなどが提案されている（特許文献１、２、非特許文献１〜５）。ＦＧセンサは、軟磁性体とコイルを用いて誘導起電力を検出するものである。これらの素子を用いた生体物質の検出方法にはそれぞれ特徴が有るが、中でもＦＧセンサは、磁場の分解能が高い、入力磁場に対する出力の直線性が高い、温度安定性が高い、という利点を持つ。

ＦＧセンサ素子には、大きく分けて平行型と直交型の二種類がある。

直交型ＦＧセンサは一般に、磁性体膜と、磁性体膜に交流磁界を印加するための手段と、磁性体膜の磁化変化を検出するための検出コイルとを有する。交流磁界Ｈac中における磁性体膜の磁化変化により引き起こされる、検出コイルの誘導起電力を通して磁界を検出することになる（非特許文献６、７）。

図１１は一般的な直交型ＦＧセンサ素子の構成例を示す図である。ＦＧセンサ素子２０００は、交流電源１５０２に接続された励磁用導体１２３１と、励磁用導体１２３１の円周面に設けられた磁性体膜１２００と、磁性体膜１２００からなる筒に巻かれた検出コイル１２０４とを有する。以下に、磁性体膜１２００の磁化容易軸が交流磁界の方向に一致するＦＧセンサ素子について動作原理を簡単に説明する。

図１２は図１１に示したＦＧセンサ素子の動作原理を説明するための図である。

図１２（ａ）において検出可能な磁界方向は、検出コイル長手方向である。ここで、図１２（ａ）のように、外部磁界（検出対象磁界）Ｈｅｘｔ中に図１１に示したＦＧセンサ素子２０００を置く。外部磁界による磁界の方向は、検出コイル１２０４の長手方向である。さらに、交流電源１５０２により励磁用導体１２３１を介して交流磁界Ｈａｃを円筒形の磁性体薄膜１２００の面内に印加する。ここで、交流磁界Ｈａｃは、磁性体膜１２００の磁化を飽和させるのに十分な強度で、かつ磁壁移動現象が生じる周波数よりも十分高い周波数のものとする。

簡単のために、図１２（ｂ）に示すように、磁性体膜１２００を切り出して平面に展開して考える。図１２（ｂ）に示す磁化容易軸２０１０と平行に交流磁界Ｈａｃが発生する。磁性体膜１２００の磁化と交流磁界の関係は、図１２（ｂ）の（ｉ）の状態と（ｉｉ）の状態を往復することになる。磁性体膜１２００の磁化の振る舞いは、図１２（ｂ）の（ｉ）、（ｉｉ）、それぞれの場合に、Ｈａｃ方向に飽和することになる。

そのため、この磁化変化に伴う、検出コイル１２０４内磁化の時間変化は図１３のようになる。図１３に示すように、磁性体膜の膜厚は、磁性体膜が形成された円筒の円柱半径に対して十分薄く形成されており、磁化は膜内を回転するモードで時間変化する。

外部磁界（検出磁界）が０の場合、図１４（ａ）に示すように、図で右回りの磁化回転と左回りの磁化回転が等比で存在するため、検出コイル１２０４の誘導起電力はゼロになる。

一方、外部磁界（検出磁界）がある場合、図１４（ｂ）に示すように、検出磁界方向を経由して回転する磁化の存在比が高くなり、検出コイル内で長さ方向の磁化変化が生じ、検出コイルに誘導起電力が生じる。また、検出磁界が大きいと磁化反転開始の励振位相角が小さくなることから、検出磁界の方向と大きさの両方の要素を読み取れることになる。励振磁界の位相と検出コイルに生じる誘導起電力の位相差により磁界強度を検出することが可能となる。磁界の方向は、上記誘導起電力の符号に反映する。

なお、直交型ＦＧセンサには、磁性膜の磁化容易軸が上記と異なるもの、磁性膜と励磁用銅線が一体になった構造のもの、コアが短冊形のものなど、上記構造と異なるものがあるが、いずれのタイプであっても動作原理は上述した内容と同様である。
特開２００５−３１５７４４号公報 特開２００６−２０８３６８号公報 H. A. Ferreira, et al, J. Appl. Phys., 93 7281 (2003) Pierre-A. Besse, et al, Appl. Phys. Lett. 80 4199 (2002) SeungKyun Lee, et al, Appl. Phys. Lett. 81 3094 (2002) Richard Luxton, et al, Anal. Chem.16 1127 (2001) Horia Chiriac, et al, J. Magn. Magn. Mat. 293 671 (2005) 電学論C,Vol93-C,No.2,P.27(1973) 磁気工学の基礎と応用 電気学会マグネティックス技術委員会p.171

直交型ＦＧセンサ素子による磁界測定は、非特許文献６、７に見られるように、円筒形の磁性体膜１２００とその中心を貫く励磁用導体１２３１及び検出コイル１２０４を有する電気回路で行われる。上述したように、励磁用導体１２３１に交流を流し、磁性体膜１２００における磁化変化が検出磁界より受ける影響を、検出コイル１２０４に生じる誘導起電力を通して検出する。このため、誘導起電力発生の有無、又は磁性粒子を固定する前後でセンサの出力を比較すると、磁性粒子が周囲に作る磁界（Ｈ_Sとする）を通して磁性粒子の検出が可能となる。

直交型ＦＧセンサ素子を用いて、磁性粒子が作るような局所的な磁界Ｈ_Sを検出しようとするとき、磁性粒子と検出コイル１２０４の位置関係が変化すると、センサ素子の出力に大きく影響することがある。センサ素子の誘導起電力に打ち消し合いなどが生じると、センサ出力が大きく低下する。このため、条件によっては磁性粒子１４０１が存在するにもかかわらず、センサ出力が充分に得られないなど、磁性粒子の検出が困難な状況も起こる。

本発明は上述したような従来の技術が有する問題点を解決するためになされたものであり、検査対象物質による磁界の検出強度を向上させた磁気検出素子及び検出方法を提供することを目的とする。

上記目的を達成するための本発明の磁気検出素子は、交流磁界が印加される磁性体と、該磁性体が受ける磁界を検出する検出コイルとを有する磁気検出素子であって、
前記磁性体の表面を前記検出コイルの長手方向に第１の領域及び第２の領域に二分し、検出対象物質の親和性が前記第１の領域の少なくとも一部において前記第２の領域と異なる構成である。

また、本発明の磁気検出素子は、交流磁界が印加される磁性体と、該磁性体が受ける磁界を検出する検出コイルとを有する磁気検出素子であって、
前記検出コイルは、コイルの巻き方向が互いに逆になっている２つ以上のコイルが直列に接続された構成であり、
前記２つ以上のコイルの接続部及び前記検出コイルの両端における前記磁性体の表面に、該検出コイルの一方の端部から順に第１の領域及び第２の領域を交互に設け、検出対象物質の親和性が前記第１の領域の少なくとも一部において前記第２の領域と異なる構成である。

本発明によれば、磁性粒子又は磁性粒子を標識とした非磁性物質を検出する際、磁性粒子による磁界の検出強度を向上させることができる。

本実施形態の磁気検出素子の構成を説明する。本実施形態では、磁気検出素子が直交型ＦＧセンサ素子の場合で説明する。

図１は本実施形態のＦＧセンサ素子の構成を説明するための模式図である。図１に示すように、ＦＧセンサ素子は、励磁用導体１２３１と、励磁用導体１２３１の外周面に設けられた磁性体膜１２００と、磁性体膜１２００の周りに巻かれた検出コイル１２１０とを有する。検出コイル１２１０は、磁化された検出対象物質の数量に応じて強度の異なる信号を検出する。

磁性体膜１２００に用いる磁性体としては、例えば、ニッケル（Ｎｉ）と鉄（Ｆｅ）からなるパーマロイや、Ｎｉ、Ｆｅ及びモリブデン（Ｍｏ）からなるモリブデンパーマロイなどが用いられている。

本実施形態のＦＧセンサ素子では、検出コイル１２１０の長さ方向で二分する断面１３００によってセンサ素子の表面が領域１３０１と領域１３０２に分けられている。検出コイル１２１０の長さをＬとすれば、断面１３００は検出コイル１２１０の端からＬ／２の位置に相当する。そして、領域１３０１の少なくとも一部における検出対象物質に対する親和性が領域１３０２の少なくとも一部の領域と異なっている。ここでは、検出対象物質を磁性粒子とする。

図２は図１で説明したＦＧセンサ素子の構成例を示す模式図である。領域１３０１の全部又は一部に、磁性粒子との親和性の高い磁性粒子固定膜１２０２が形成されている。また、領域１３０２の全部又は一部には、磁性粒子固定膜１２０２に比べて磁性粒子との親和性の低い磁性粒子非固定膜１２０３が形成されている。磁性粒子固定膜１２０２及び磁性粒子非固定膜１２０３非磁性材料からなる膜である。

図２に示す構成例では、磁性粒子固定膜１２０２が検出コイル１２２０の一方の端部の磁性体膜１２００の表面に形成され、磁性粒子非固定膜１２０３が検出コイル１２２０のもう一方の端部の磁性体膜１２００の表面に形成されている。磁性粒子固定膜１２０２が領域１３０１の一部に形成され、磁性粒子非固定膜１２０３が領域１３０２の一部に形成されている。ただし、上記親和性は領域１３０１から領域１３０２の間の素子表面で徐々に変化していても、図２に示すように局所的に異なっていてもよい。

磁性体膜１２００の領域１３０１，１３０２の表面に、磁性粒子との親和性の異なる性質の膜を形成する方法として、スパッタリング法、めっき法、蒸着法などのうち少なくともいずれかの方法を用いることが可能である。膜が親水性か、疎水性かの性質によって、磁性粒子との親和性が異なるようにすることも可能である。また、膜の種類が同じでも膜厚を変えることで、磁性粒子の親和性が異なるようにすることも可能である。さらに、磁性体膜１２００の表面に形成する膜の厚みや組成を徐々に変化させることでも、領域１３０１と領域１３０２とで、磁性粒子との親和性を変化させることが可能である。

例えば、磁性粒子との親和性が高い材料を、領域１３０１で最も厚い膜厚が得られるように形成してもよい。これは、コリメートスパッタリング法などを用いることでも、部分的に膜厚を厚くすることが可能である。

なお、領域１３０１と領域１３０２のそれぞれにおける磁性粒子との親和性について述べたが、検出対象物質は磁性粒子に限らず、磁性粒子に固定可能な物質であってもよい。また、本実施形態では、領域１３０１が領域１３０２よりも磁性粒子との親和性が高いものとして説明するが、領域１３０１と領域１３０２の性質は逆であってもよい。

図３は図２に示したＦＧセンサ素子に磁性粒子を固定させた場合の一例を示す模式図である。上述の直交型のＦＧセンサ素子を準備することで、図３の模式図に示すように、センサ素子表面の一部に磁性粒子１４０１を固定することが可能となる。ここでは、磁性粒子固定膜１２０２に磁性粒子１４０１が複数固定されている場合を示す。

次に、磁化ｍ（ベクトルで表される）を持つ１個の磁性粒子１４０１がＦＧセンサ素子上に固定された場合において、ＦＧセンサ素子の検出原理を図４及び図５を用いて説明する。

図４はＦＧセンサ素子に固定された磁性粒子の座標を説明するための図である。図５は、一般的なＦＧセンサ素子が磁性粒子から受ける磁界を示す模式図である。図５の横方向白抜きの矢印は、ＦＧセンサ素子が受ける、磁性粒子からの磁界Ｈ_S（ベクトルで表される）の検出可能方向成分を示す。磁性粒子の磁化は、交流磁界の方向に対して垂直な方向に直流磁界を印加する磁界印加手段（不図示）により、その方向が一定になるようにしている。直流磁界を印加する磁界印加手段は、所望の磁界が印加できればどのようなものでもよく、永久磁石でも電磁石でもよい。

図４（ａ）の破線で囲む部分のＦＧセンサ素子を拡大して、磁性体膜１２００の表面上の任意の点Ｐを３次元座標で表してみる。一般的なＦＧセンサ素子の場合として説明するため、検出コイルの符号を１２０４とする。図４（ｂ）は図４（ａ）に示すＦＧセンサ素子の一部を拡大した図である。座標を定義する際に、図１に示した励磁用導体１２３１及び磁性体膜１２００からなる円柱構造で考える。

図４（ｂ）に示すように、磁性体膜１２００の表面上の任意の点Ｐを３次元座標で表すために、上記円柱構造の長手方向で、かつ、励磁用導体１２３１の中心を通る直線をＺ軸とし、Ｚ軸上にＸ軸とＹ軸が交差する基準点０を決める。上記円柱構造の半径をＲと、基準点０から点Ｐへの直線をＸＹ平面座標に投影した線分のＸ軸からのなす角をθとすると、点Ｐの座標は、（Ｒｃｏｓθ，Ｒｓｉｎθ，ｚ）で表される。磁性体膜１２００の表面上で、図中Ｙ軸上に位置する磁性粒子１４０１の半径をＬ’とすると、基準点０から点Ｐの磁性粒子１４０１までの距離ｒのベクトルは、（Ｒｃｏｓθ，Ｒｓｉｎθ−（Ｒ＋Ｌ’），ｚ）で表される。そして、真空の透磁率をμ₀とすると、点Ｐでの磁性粒子１４０１から生じる浮遊磁界Ｈ_Sは（１）式で表される。

・・・・・・・・・・・・・・・（1）
ここで（１）式を解いて、検出可能な素子長手方向成分の磁界強度｜Ｈ_S（ｚ）｜の面積分をとり、その結果をＨ_Ssumとする。

図５（ａ）に示すようにＦＧ素子の検出コイル１２０４の端付近に磁性粒子１４０１が存在する場合を状態Ｉとする。図５（ｂ）に示すように検出コイル１２０４の中央付近に磁性粒子１４０１が存在する場合を状態ＩＩとする。状態Ｉの場合と状態ＩＩの場合とを比較すると、Ｈ_Ssumの値が大きく異なる。状態ＩＩの場合は、図５（ｂ）のように、磁性体膜１２００が受ける磁性粒子１４０１からの磁界は、磁性粒子１４０１とセンサ素子の接点を含むセンサ素子断面を境に逆向きになる。つまり、状態Ｉの場合はセンサ素子出力が高く得られるが、状態ＩＩの場合は、磁性体膜１２００が磁性粒子１４０１の位置により逆向きのＨ_Sを受ける。このとき、逆向きのＨ_Sを受ける領域では、逆回りの磁化回転が生じ、検出コイル１２０４内の誘導起電力が打ち消し合う方向に生じることになる。この結果として、センサ素子出力が大きく減衰してしまう。

また、検出コイル１２０４を長さ方向で二分する断面に対して対称の位置（例えば、図５（ｃ）に示す検出コイルの両端）に磁性粒子１４０１が存在する場合を状態ＩＩＩとする。状態ＩＩＩのようにして複数の磁性粒子１４０１を検出しようとする場合、状態ＩＩの場合と同様に逆向きのＨ_Ssumを受ける領域からの出力が打ち消し合うこともわかる。さらに、図５（ｄ）に示す状態ＩＶのように、例えば、ＦＧセンサ素子の裏表など、素子の中心軸（Ｚ軸）に対称な位置に磁性粒子が存在する場合でも、上記状態ＩＩや状態ＩＩＩと同様に、出力の打ち消し合いが生じることがわかる。

つまり、状態ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶに近い状況になるほど、素子全体で考えると出力の打ち消し合いが増加し、磁性粒子が存在するにもかかわらず、低い出力しか得られなくなってしまう。

上述の検出原理の考察から、ＦＧセンサ素子が磁性粒子１４０１から受ける全体の磁界Ｈ_Sｔｏｔの検出について検討する。本実施形態のＦＧセンサ素子では、図１及び図２で説明したように、領域１３０１，１３０２を設定し、磁性粒子１４０１が検出コイル１２１０の片方の端付近に付くようにしている。そのため、磁性粒子が単体の場合に限らず、図３に示したように複数の場合であっても、上述の状態Ｉで磁性粒子の磁界を検出することが可能となる。よって、本実施形態のＦＧセンサ素子では、磁性粒子による磁界に対して高い出力が得られることがわかる。

本実施形態では、検出対象物質との親和性の高い部分が検出コイルを二分したときの一方の領域の少なくとも一部に設けられている。そのため、検出対象物質の磁界を測定する際、検出対象物質との親和性の高い部分に磁性粒子が固定され、磁性粒子による磁界が検出されやすくなり、磁界に応じた信号強度の高い出力を得ることが可能となる。

次に、本実施形態のＦＧセンサ素子の別の構成例を説明する。図６は本実施形態のＦＧセンサ素子の別の構成例を示す模式図である。図１と同様な構成については同一の符号を付し、その詳細な説明を省略する。また、検出対象物質を磁性粒子とする。

図６に示すように、ＦＧセンサ素子は、励磁用導体１２３１と、磁性体膜１２００と、検出コイル１２１１，１２１２，１２１３，１２１４とを有する。検出コイル１２１１，１２１２，１２１３，１２１４は、磁化された検出対象物質の数量に応じて強度の異なる信号を検出する。上記４つの検出コイルは、直列に接続されているが、コイルの巻き方向が交互に逆になっている。

検出コイル１２１１の一方の端部の磁性体膜１２００に領域１３０３が設定され、検出コイル１２１１のもう一方の端部と検出コイル１２１２との接続部の磁性体膜１２００に領域１３０４が設定されている。検出コイル１２１２と検出コイル１２１３の接続部の磁性体膜１２００に領域１３０３が設定され、検出コイル１２１３と検出コイル１２１４の一方の端部との接続部の磁性体膜１２００に領域１３０４が設定されている。そして、検出コイル１２１４のもう一方の端部の磁性体膜１２００に領域１３０３が設定されている。

このように、直列に接続された２つ以上のコイルの接続部又はコイルの端部における磁性体膜１２００に対して、領域１３０３及び領域１３０４がコイルの端部から交互に設けられている。領域１３０３における検出対象物質に対する親和性が領域１３０４の少なくとも一部の領域と異なっている。領域１３０３は本発明の第１の領域に相当し、領域１３０４は本発明の第２の領域に相当する。

図７は図６で説明したＦＧセンサ素子の構成例を示す模式図である。

図７に示す検出コイル１２０５，１２０６，１２０７，１２０８は図６で説明した４つの検出コイルと同様な構成である。領域１３０３の全部又は一部に、磁性粒子との親和性の高い磁性粒子固定膜１２０２が形成されている。領域１３０４の全部又は一部には、磁性粒子固定膜１２０２に比べて磁性粒子との親和性の低い磁性粒子非固定膜１２０３が形成されている。図７に示す構成例では、図６に示した領域１３０３の一部に磁性粒子固定膜１２０２が形成され、領域１３０４の一部に磁性粒子非固定膜１２０３が形成されている。ただし、上記親和性は領域１３０１から領域１３０２の間の素子表面で徐々に変化していても、図７に示すように局所的に異なっていてもよい。

なお、領域１３０３と領域１３０４のそれぞれにおける磁性粒子との親和性について述べたが、検出対象物質は磁性粒子に限らず、磁性粒子に固定可能な物質であってもよい。さらに、以下では、領域１３０３が領域１３０４よりも磁性粒子との親和性が高いものとして説明するが、領域１３０３と領域１３０４の性質は逆であってもよい。

図６及び図７に示したＦＧセンサ素子では、図５（ａ）で説明した動作原理にしたがって、磁性粒子による磁界の検出強度が従来よりも向上する。なお、図６及び図７では、直列に接続する検出コイルが４つの場合で説明したが、その数は４つに限らず、２つ以上あればよい。さらに、コイルの端部及びコイルの境目に設定された領域１３０３，１３０４に、隣接する検出コイルが重なっていてもよい。

図８は図７に示したＦＧセンサ素子に磁性粒子を固定させた場合の一例を示す模式図である。上述の直交型のＦＧセンサ素子を準備することで、図８の模式図に示すように、センサ素子表面の一部に磁性粒子１４０１を固定することが可能となる。ここでは、磁性粒子固定膜１２０２に磁性粒子１４０１が複数固定されている場合を示す。

実際に磁性粒子１４０１を検出する際には、外部磁場をかけるなどして磁性粒子１４０１の磁界を一定の方向にそろえることで、上記計算モデルに似た状況を実現できる。特に、素子の検出困難方向に静磁場を印加することで、素子の感度飽和を避けている。図５は、中でも特に、検出対象物質と素子の固定位置における素子接平面の法線方向に磁界を印加した場合について考察している。ただし、本実施形態及び後述の実施例の説明で用いる「検出困難方向の磁界」は検出方向以外の成分を有する磁界を意味し、「法線方向の磁界」は法線方向の成分を有する磁界を意味する。また、「素子表面」とは、素子の周囲に形成された保護膜等の表面も含む意味である。

図５（ａ）で説明した状態Ｉに近い状況で磁性粒子１４０１の磁界を検出することで、高いセンサ素子出力で磁性粒子１４０１の検出が可能となる。さらに、磁性粒子１４０１の数が少なくても一般的な方法に比べて充分な出力が得られ、検出が可能となる。

図９は本実施形態のＦＧセンサ素子を筐体に組み込んで使用する場合の一例を示す模式図である。図９に示すように、交流電源１５０２に接続されたＦＧセンサ素子１９００が筐体に組み込まれている。ＦＧセンサ素子１９００の一部は、筐体表面１９１０に設けられた開口部で、筐体表面１９１０よりも飛び出ている。ＦＧセンサ素子１９００において筐体表面１９１０から飛び出した部分の磁性粒子固定膜に磁性粒子１４０１が固定されている。

また、磁性粒子１４０１の磁化方向をそろえるための静磁場が筐体表面１９１０に対して垂直方向に印加されている。この静磁場の磁界印加手段は、所望の磁界が印加できれば永久磁石でも電磁石でもよく、その他の手段であってもよい。図９に示すような場合でも、図５（ａ）で説明した状態Ｉに近い条件で検出することが可能である。

本実施形態では、検出コイルは巻き方向の異なる２つ以上のコイルが直列に接続された構成であり、それらのコイルの接続部分と検出コイルの両端にあるコイルの端部に、検出対象物質との親和性の高い部分と低い部分が交互に設けられている。そのため、検出対象物質の磁界を測定する際、検出対象物質との親和性の高い部分に磁性粒子が固定され、磁性粒子による磁界が検出されやすくなり、磁界に応じた信号強度の高い出力を得ることが可能となる。

また、ＦＧセンサ素子の表面に固定される磁性粒子が単体の場合に限らず、複数の場合でも、磁性粒子が固定される領域を絞ることで、磁性粒子の磁界を検出することができる。また、検出対象物質が静磁界で磁化されないものであっても、その検出対象物質に磁性粒子を固定し、固定した磁性粒子を検出することで、検出対象物質を間接的に検出する際においても、本実施形態のＦＧセンサによる、上述の検出原理は有効である。

本発明の磁気検出素子及び検出方法により、磁性粒子又は磁性粒子を標識とした非磁性物質を検出する際、磁性粒子による磁界の検出強度を向上させることができる。

また、本発明に係る磁気検出素子としては、磁性体と、磁性体が受ける磁界を検出する検出コイルとを有し、そして、検出コイルにおける磁性体の表面に下記の特徴を付与することで既述の課題を解決する構成にすることもできる。

具体的には、検出コイルの長手方向に第１の領域及び第２の領域とを有し、第１の領域と第２の領域とでは、その表面特性を互いに異ならせるのである。表面特性が異なるとは、例えば、検出対象物質である磁性粒子との親和性が互いに異なることを意味する。結果として、検出対象物質が付着し易い領域と、付着し難い領域に分かれれば、粗い表面と平坦度の高い表面との相違に基づく表面特性の違いであってもよい。

本実施例では、本発明の磁気検出素子及び検出方法を用いた免疫センサについて説明をする。

（ｉ）センサ機構
本実施例では、図２で説明したＦＧセンサ素子を用いる。図２に示すように、ＦＧセンサ素子は、励磁用導体１２３１と、励磁用導体１２３１の周囲に円筒形に形成された磁性体膜１２００と、磁性体膜１２００をとりまく形で設けられた検出コイル１２２０とを有する。

本実施例のＦＧセンサ素子の作製方法を簡単に説明する。Ｍｏを材料とする励磁用導体１２３１の周囲に、Ｎｉ８０パーマロイを材料とする磁性体膜１２００を形成し、その表面にＳｉＯ₂などの非磁性絶縁材料を形成する。さらに、磁性体膜１２００を覆う非磁性絶縁材料の周りに、銅を材料とする検出コイル１２２０を設ける。

上記コイルを設ける前に、検出コイル１２２０を長さ方向で二分する断面を境にして、素子表面を分け、一方を第１の領域、他方を第２の領域に設定する。第１の領域は図１に示した領域１３０１に相当し、第２の領域は図２に示した領域１３０２に相当する。ここで、第１の領域の一部（図２では検出コイルの一方の端付近）に磁性粒子固定膜１２０２として金膜を形成する。第２の領域の一部（図２では検出コイルのもう一方の端付近）に磁性粒子非固定膜１２０３としてＳｉＮ膜を形成する。

上述のようにして、ＦＧセンサ素子を作製した後、図１１に示した交流電源１５０２を励磁用導体１２３１のＭｏ線に接続する。

（ｉｉ）磁性粒子固定
検出対象物質の構成を説明する。図１０は本実施例の検出対象物質の構成例を示す図である。図１０に示すように、検出対象物質は、磁化されない物質に相当する抗原１４０３と、磁性粒子１４０１と、抗原１４０３及び磁性粒子１４０１をつなげるための二次抗体１４０４とを有する。抗原１４０３は一次抗体１４０２を介して、ＦＧセンサ素子の磁性粒子固定膜１２０２と接続される。これにより、検出対象物質が磁性粒子固定膜１２０２に固定されることになる。

上述した磁気検出素子を用いて、以下のプロトコールにしたがって前立腺癌のマーカーとして知られている前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の検出を試みることが可能となる。なお、ＦＧセンサ素子の磁性体膜１２００には、ＰＳＡを認識する一次抗体が固定化されている。
（１）抗原（被検体）であるＰＳＡを含むリン酸緩衝生理食塩水（被検体溶液）を流路内に注入し、５分間インキュベートする。
（２）リン酸緩衝生理食塩水を流路内に流し、未反応のＰＳＡを除去する。
（３）磁性粒子１４０１により標識された抗ＰＳＡ抗体（二次抗体）を含むリン酸緩衝生理食塩水を流路内に注入し、５分間インキュベートする。
（４）未反応の該標識抗体をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄する。

上記プロトコールによって、抗ＰＳＡ抗体（二次抗体）１４０４、抗原１４０３及び一次抗体１４０２を介してＦＧセンサ素子の磁性体膜１２００の表面に設定された第１の領域の磁性粒子固定膜１２０２に、磁性粒子１４０１が固定される。つまり、被検体の中に抗原１４０３が存在しない場合には、磁性粒子１４０１はＦＧ素子の磁性体膜１２００部に固定されないので、磁性粒子１４０１の有無を検出することによって、抗原があるか否かを検出することが可能となる。

（ｉｉｉ）測定手順
ＦＧセンサ素子にとって検出困難方向の磁界である、磁性体膜１２００の膜面に垂直な方向に外部磁場をかける。このようにして、第１の領域の磁性粒子固定膜１２０２に固定された磁性粒子１４０１の磁化を、膜面に垂直な方向に向くようにそろえる。図１１に示した交流電源１５０２を動作させ、励磁用導体１２３１に１ＭＨｚの交流磁界を発生させ、その交流磁界を磁性体膜１２００に印加する。検出コイル１２２０に生じる誘電起電力を、検出コイルの両端に生じる電位差を示す検出信号で測定する。

検出信号の有無で、磁性粒子1401の有無を検出する。交流磁界の位相と出力の位相との差の大きさから、固定された磁性粒子１４０１の数量を予測し、被検体中に含まれる抗原１４０３の量を間接的に知ることも可能である。抗原１４０３の数量から濃度を予測することも可能である。また、実験の設定上、検出困難方向の軸に正確に静磁界を印加することが難しい際は、磁性粒子１４０１を固定する前後で信号出力を比較し、磁性粒子１４０１が固定されている場合の信号出力を予め調べておけばよい。

なお、本実施例では、上記（ｉｉ）において、流路を１つのみ形成する場合で説明したが、複数個の流路を持つ検出部とし、各流路で異なる抗原−抗体反応が生じるようにすることで、一度に複数の抗原を検出することも可能である。

本実施例は、図７で説明した構成を実施例１の素子に適用したものである。

図７に示したように、本実施例のＦＧセンサ素子は、逆巻きのコイルを直列につないだ形の検出コイル１２０５，１２０６，１２０７，１２０８が実施例１のＦＧセンサ素子に設けられている。また、磁性体膜１２００の表面に、図６に示した領域１３０３及び領域１３０４が設定されている。直列に接続された４つのコイルの接続部又はコイルの端部における磁性体膜１２００に、領域１３０３及び領域１３０４がコイルの端部から交互に設けられている。

そして、領域１３０３に相当する領域の少なくとも一部に磁性粒子固定膜１２０２が形成され、領域１３０４に相当する領域の少なくとも一部に磁性粒子非固定膜１２０３が形成されている。磁性粒子による磁界を測定する際には、磁性粒子固定膜１２０２に固定された磁性粒子１４０１による磁界を検出する。磁性粒子固定及び測定手順については、実施例１と同様であるため、その詳細な説明を省略する。

なお、上記実施例１、２で説明したＦＧセンサ素子は、上記構造のものに限るわけではなく、他の構造の直交型ＦＧセンサ素子を用いてもよい。

本実施形態のＦＧセンサ素子の構成を説明するための模式図である。 図１で説明したＦＧセンサ素子の構成例を示す模式図である。 図２に示したＦＧセンサ素子に磁性粒子を固定させた場合の一例を示す模式図である。 ＦＧセンサ素子に固定された磁性粒子の座標を説明するための図である。 一般的なＦＧセンサ素子が磁性粒子から受ける磁界を示す模式図である。 本実施形態のＦＧセンサ素子の別の構成例を示す模式図である。 図６で説明したＦＧセンサ素子の構成例を示す模式図である。 図７に示したＦＧセンサ素子に磁性粒子を固定させた場合の一例を示す模式図である。 本実施形態のＦＧセンサ素子を筐体に組み込んで使用する場合の一例を示す模式図である。 実施例１の検出対象物質の構成例を示す図である。 一般的な直交型ＦＧセンサ素子の構成例を示す図である。 図１１に示したＦＧセンサ素子の動作原理を説明するための図である。 図１１に示したＦＧセンサ素子における磁界の時間変化の様子を示す模式図である。 図１１に示したＦＧセンサ素子において、外部磁界がない場合とある場合の磁界の様子を示す模式図である。

符号の説明

１２００ 磁性体膜
１２１０、１２１１、１２１２、１２２０、１２２１、１２２２ 検出コイル
１２３０ 励磁用導体
１３０１、１３０２、１３０３、１３０４ 領域

Claims (8)

1. 交流磁界が印加される磁性体と、該磁性体が受ける磁界を検出する検出コイルとを有する磁気検出素子であって、
   前記磁性体の表面を前記検出コイルの長手方向に第１の領域及び第２の領域に二分し、検出対象物質の親和性が前記第１の領域の少なくとも一部において前記第２の領域と異なる磁気検出素子。
2. 交流磁界が印加される磁性体と、該磁性体が受ける磁界を検出する検出コイルとを有する磁気検出素子であって、
   前記検出コイルは、コイルの巻き方向が互いに逆になっている２つ以上のコイルが直列に接続された構成であり、
   前記２つ以上のコイルの接続部及び前記検出コイルの両端における前記磁性体の表面に、該検出コイルの一方の端部から順に第１の領域及び第２の領域を交互に設け、検出対象物質の親和性が前記第１の領域の少なくとも一部において前記第２の領域と異なる磁気検出素子。
3. 前記第１の領域の少なくとも一部に、前記第２の領域に比べて前記検出対象物質との親和性が高く、かつ、非磁性材料からなる膜が設けられている請求項１又は２に記載の磁気検出素子。
4. 請求項１から３のいずれか１項に記載の磁気検出素子を用いた検出方法であって、
   前記検出対象物質の磁化方向を設定するための静磁場を印加し、
   前記磁気検出素子の表面に前記検出対象物質を固定させ、
   前記磁性体に交流磁界を印加し、前記検出コイルに発生する信号強度を前記磁気検出素子で測定することにより前記検出対象物質の有無又は濃度を検出する、検出方法。
5. 前記静磁場の磁界方向が、前記検出対象物質を前記磁気検出素子に固定した位置における接平面の法線方向である請求項４記載の検出方法。
6. 前記検出対象物質が、
   磁化されない物質と、
   前記磁化されない物質に固定された磁性粒子と、
   を有する請求項４又は５に記載の検出方法。
7. 前記磁化されない物質が生体物質である請求項６に記載の検出方法。
8. 前記検出対象物質が磁性体である請求項４又は５に記載の検出方法。

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