CN1347403A - 制备－2－(n－苯基氨基)苯甲酸类的方法 - Google Patents
制备－2－(n－苯基氨基)苯甲酸类的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1347403A CN1347403A CN00806442A CN00806442A CN1347403A CN 1347403 A CN1347403 A CN 1347403A CN 00806442 A CN00806442 A CN 00806442A CN 00806442 A CN00806442 A CN 00806442A CN 1347403 A CN1347403 A CN 1347403A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aniline
- benzoic
- phenylformic acid
- phenyl amino
- basic metal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
- C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及通过应用碱金属六甲基二硅氮烷化物作为碱把苯甲酸与苯胺偶联来制备2－(N－苯基氨基)苯甲酸的方法。
Description
发明领域
本发明涉及通过苯甲酸和苯胺偶联来制备2-(N-苯基氨基)苯甲酸类的方法。
发明背景
化合物2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯扎明作为选择性MEK-1抑制剂被开发用于治疗增生性疾病(包括癌症、再狭窄、牛皮癣和动脉粥样硬化)。这些内容可参见例如美国专利申请号60/051,440(申请于1997年7月1日)或PCT公开的专利申请号WO99/01426(1999年1月4日公开)，这些文件的内容在此引入作为参考。为了制备2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯扎明，所需要的一个中间体为2-(N-苯基氨基)苯甲酸。本发明提供制备 2-(N-苯基氨基)苯甲酸类的方法。
发明概述
本发明提供制备2-(N-苯基氨基)苯甲酸类的方法，该方法包括：式I所示的苯甲酸和式II所示的苯胺
与碱金属六甲基二硅氮烷化物(hexamethyldisilazide)反应得到式III所示的2-(N-苯基氨基)苯甲酸
其中各个R独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、CN或NO2。
在本发明优选的实施方案中，碱金属六甲基二硅烷为六甲基二硅氮烷化锂(LiHMDS)。
在本发明另一个优选的实施方案中，碱金属六甲基二硅氮烷化物的用量为相对于苯甲酸的约3当量或更高当量。
在本发明另一个优选的实施方案中，苯甲酸的2-位的卤素取代基为氟。
在本发明另一个优选的实施方案中，反应在极性非质子传递溶剂中和约-78℃-约25℃温度下进行。
在本发明的另一个优选实施方案中，所述溶剂为四氢呋喃。
在本发明的另一个优选实施方案中，苯甲酸类化合物为2，3，4-三氟苯甲酸，苯胺类化合物为2-氯-4-碘苯胺。
在本发明的另一个优选实施方案中，苯甲酸类化合物与苯胺类化合物的用量为约1∶1摩尔比。
在本发明的另一个优选实施方案中，苯胺化合物的一个或多个取代基R为给电子基团。
在本发明的另一个优选方案中，苯胺化合物的给电子基团为-OCH3。
发明详述
本发明提供制备2-(N-苯基氨基)苯甲酸的方法。该方法包括：式I的苯甲酸
与式II的苯胺
通过碱金属六甲基二硅氮烷化物作为碱偶联得到式III的2-(N-苯基氨基)苯甲酸
优选地，在偶联反应中，所用苯甲酸和苯胺各为1当量。因此，苯甲酸与苯胺的摩尔比约为1∶1。另外，优选应用约3当量碱金属六甲基二硅氮烷化物；然而，也可以应用3当量以上的碱金属六甲基二硅氮烷化物。换句话说，一般每摩尔苯甲酸或苯胺应用约3摩尔碱金属六甲基二硅氮烷化物。六甲基二硅氮烷化锂也被称为二(三甲硅烷基)氨化锂，其可以购自Aldrich.Milwaukee，WI。
选择碱金属六甲基二硅氮烷化物作为碱是非常重要的，因为与应用那些非碱金属六甲基二硅氮烷化物的碱相比，该碱的应用能使产物2-(N-苯基氨基)苯甲酸以出人意外的高产率得到。最优选的碱金属六甲基二硅氮烷化物为六甲基二硅氮烷化锂。
苯甲酸和苯胺的偶联反应可以在单反应罐中进行，也可以在多个反应罐中进行。进行该偶联反应的其它方法和步骤也容易通过本领域技术人员来确定。下面将举例说明三种方法。
第一种方法，称为方法A，其是两罐法。在第一个烧瓶中，在-78℃温度下，把LiHMDS(1当量)加入到苯甲酸(1当量)的四氢呋喃(THF)溶液中。在第二个烧瓶中，在-78℃温度下，把LiHMDS(2当量)加入到苯胺(1当量)的THF溶液中。然后把第一个烧瓶中的内容物转移到第二个烧瓶中，把得到的反应物升至室温过夜。然后用快速柱色谱纯化产品。
第二种方法，称为方法B，为一罐法。把苯甲酸(1当量)和苯胺(1当量)溶解于THF中，把溶液冷却至-78℃，然后加入LiHMDS，把混合物温热至室温过夜。然后用快速柱色谱纯化产品。
第三种方法，称为方法C，为两罐法。方法C类似于方法A，但把3当量LiHMDS加入到苯胺中，然后加入苯甲酸的THF溶液。
各种苯甲酸与各种苯胺的偶联结果如表1所示。
表1
与其它非碱金属六甲基二硅氮烷化物的碱相比，应用碱金属六甲基二硅氮烷化物作为碱使产物2-(N-苯基氨基)苯甲酸的产率出人意外地高。例如，在2，3，4-三氟苯甲酸和4-碘-2-甲基苯胺的反应中，应用LiHMDS时产率为84％，应用二异丙胺锂(LDA)时产率仅仅28％。而且，应用NaH或三乙胺(TEA)时未观察到反应发生。这些反应的比较结果如表2所示。
表2
另外，碱的用量是重要的。把3当量碱减少为2当量碱时，2-(N-苯基氨基)苯甲酸的产率将降低。其结果如表3所示。应用3当量以上的碱对产品没有显著影响。
表3
在苯甲酸结构中，卤原子与羧酸基团的相对位置也是很重要的。例如，只有2-氟苯甲酸与苯胺反应时才得到合适的2-(N-苯基氨基)苯甲酸。表4显示苯甲酸结构中卤原子与羧酸基团的各种相对位置的结果。
表4
因此，2-氟苯甲酸与对甲氧基苯胺反应得到71％产率的所需产品，而应用4-氟苯甲酸时，未观察到反应发生。
苯胺环上的取代基也影响产物2-(N-苯基氨基)苯甲酸的产率。例如，当存在给电子基团例如-OC1-C6烷基、卤素、C1-C6烷基、二烷基氨基或-SC1-C6烷基和其它本领域技术人员公知的基团时，苯胺活性增加，导致2-(N-苯基氨基)苯甲酸的产率增加。如果苯胺的取代基中存在吸电子基团例如硝基、卤素、羰基(醛基和酮基)、酯基或氰基以及本领域技术人员公知的其它基团时，苯胺活性降低，2-(N-苯基氨基)苯甲酸的产率降低。其结果如表6所示。
表6
另外，苯甲酸结构中存在吸电子基团可增强苯甲酸与苯胺反应的活性，从而增加产物2-(N-苯基氨基)苯甲酸的产率。
一般来说，反应在溶剂中进行。最优选溶剂为极性的非质子传递溶剂例如四氢呋喃和乙醚。选择反应温度以得到最大产率。合适的温度容易由本领域技术人员确定。优选的温度范围是-78℃至约25℃。
此处列出的实施例仅仅为了举例说明本发明，其不以任何方式来限定权利要求书和说明书的范围。
Claims (10)
1.制备2-(N-苯基氨基)苯甲酸的方法，该方法包括：把式I的苯甲酸和式II的苯胺
与碱金属六甲基二硅氮烷化物反应得到式III的2-(N-苯基氨基)苯甲酸其中，各个R独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、CN或NO2。
2.权利要求1的方法，其中碱金属六甲基二硅氮烷化物为六甲基二硅氮烷化锂。
3.权利要求1的方法，其中碱金属六甲基二硅氮烷化物的用量为相对于苯甲酸的约3当量。
4.权利要求1的方法，其中苯甲酸的2-位卤素取代基为氟。
5.权利要求1的方法，其中该反应在极性非质子传递溶剂中和约-78℃至约25℃温度下进行。
6.权利要求5的方法，其中极性非质子溶剂为四氢呋喃。
7.权利要求1的方法，其中苯甲酸为2，3，4-三氟苯甲酸，苯胺为2-氯-4-碘苯胺。
8.权利要求1的方法，其中苯甲酸与苯胺的用量比为约1∶1摩尔比。
9.权利要求1的方法，其中苯胺结构中的一个或多个取代基R为给电子基团。
10.权利要求9的方法，其中给电子基团为-OCH3。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13038499P | 1999-04-21 | 1999-04-21 | |
| US60/130,384 | 1999-04-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1347403A true CN1347403A (zh) | 2002-05-01 |
| CN1213997C CN1213997C (zh) | 2005-08-10 |
Family
ID=22444462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB008064423A Expired - Fee Related CN1213997C (zh) | 1999-04-21 | 2000-02-16 | 制备－2－(n－苯基氨基)苯甲酸衍生物的方法 |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1171418B1 (zh) |
| JP (1) | JP3769192B2 (zh) |
| KR (1) | KR20010108521A (zh) |
| CN (1) | CN1213997C (zh) |
| AP (1) | AP2001002328A0 (zh) |
| AT (1) | ATE286015T1 (zh) |
| AU (1) | AU773096B2 (zh) |
| BG (1) | BG106132A (zh) |
| BR (1) | BR0009886A (zh) |
| CA (1) | CA2368807A1 (zh) |
| CR (1) | CR6486A (zh) |
| CU (1) | CU22996A3 (zh) |
| DE (1) | DE60017109T2 (zh) |
| DK (1) | DK1171418T3 (zh) |
| EA (1) | EA004209B1 (zh) |
| EE (1) | EE200100546A (zh) |
| ES (1) | ES2235843T3 (zh) |
| GE (1) | GEP20033089B (zh) |
| HK (1) | HK1045682B (zh) |
| HR (1) | HRP20010850A2 (zh) |
| HU (1) | HUP0200932A3 (zh) |
| IL (1) | IL146056A0 (zh) |
| MA (1) | MA25412A1 (zh) |
| NO (1) | NO20015095L (zh) |
| NZ (1) | NZ515120A (zh) |
| OA (1) | OA11861A (zh) |
| PL (1) | PL351085A1 (zh) |
| PT (1) | PT1171418E (zh) |
| SK (1) | SK14732001A3 (zh) |
| TR (1) | TR200103015T2 (zh) |
| UA (1) | UA70995C2 (zh) |
| WO (1) | WO2000064856A1 (zh) |
| YU (1) | YU73701A (zh) |
| ZA (1) | ZA200107834B (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK2072003A3 (en) * | 2000-08-25 | 2004-01-08 | Warner Lambert Co | Process for making N-aryl-anthranilic acids and their derivatives |
| US8022247B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-09-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for production of 2,3,4-trifluoro-5-(iodo or bromo)-benzoic acid |
| JPWO2007021001A1 (ja) * | 2005-08-18 | 2009-02-26 | 宇部興産株式会社 | ２，３，４−トリフルオロ−５−置換安息香酸化合物及びその製法 |
| CA2789361A1 (en) * | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Jacques Mortier | Method for preparing chemical compounds of interest by aromatic nucleophilic substitution |
| CA2789373A1 (en) * | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for preparing chemical compounds of interest by nucleophilic aromatic substitution of aromatic carboxylic acid derivatives supporting at least one electro-attractive group |
| JP2016034900A (ja) * | 2012-11-26 | 2016-03-17 | 中外製薬株式会社 | ５−置換−２−フェニルアミノ−ベンズアミド類の製造方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999001426A1 (en) * | 1997-07-01 | 1999-01-14 | Warner-Lambert Company | 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as mek inhibitors |
-
2000
- 2000-02-16 EE EEP200100546A patent/EE200100546A/xx unknown
- 2000-02-16 UA UA2001096639A patent/UA70995C2/uk unknown
- 2000-02-16 CN CNB008064423A patent/CN1213997C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-16 IL IL14605600A patent/IL146056A0/xx unknown
- 2000-02-16 JP JP2000613809A patent/JP3769192B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-16 PL PL00351085A patent/PL351085A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-16 BR BR0009886-8A patent/BR0009886A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-16 AP APAP/P/2001/002328A patent/AP2001002328A0/en unknown
- 2000-02-16 EP EP00913489A patent/EP1171418B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-16 OA OA1200100260A patent/OA11861A/en unknown
- 2000-02-16 GE GEAP20006152A patent/GEP20033089B/en unknown
- 2000-02-16 TR TR2001/03015T patent/TR200103015T2/xx unknown
- 2000-02-16 ES ES00913489T patent/ES2235843T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-16 AT AT00913489T patent/ATE286015T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-16 EA EA200101113A patent/EA004209B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-16 HU HU0200932A patent/HUP0200932A3/hu unknown
- 2000-02-16 NZ NZ515120A patent/NZ515120A/en unknown
- 2000-02-16 KR KR1020017013402A patent/KR20010108521A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-02-16 YU YU73701A patent/YU73701A/sh unknown
- 2000-02-16 DK DK00913489T patent/DK1171418T3/da active
- 2000-02-16 WO PCT/US2000/003982 patent/WO2000064856A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-02-16 DE DE60017109T patent/DE60017109T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-16 AU AU34928/00A patent/AU773096B2/en not_active Ceased
- 2000-02-16 PT PT00913489T patent/PT1171418E/pt unknown
- 2000-02-16 CA CA002368807A patent/CA2368807A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-16 SK SK1473-2001A patent/SK14732001A3/sk unknown
-
2001
- 2001-09-21 CU CU20010213A patent/CU22996A3/es unknown
- 2001-09-21 ZA ZA200107834A patent/ZA200107834B/en unknown
- 2001-10-19 CR CR6486A patent/CR6486A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-19 NO NO20015095A patent/NO20015095L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-11-16 HR HR20010850A patent/HRP20010850A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-11-16 MA MA26413A patent/MA25412A1/fr unknown
- 2001-11-21 BG BG106132A patent/BG106132A/xx unknown
-
2002
- 2002-09-26 HK HK02107069.9A patent/HK1045682B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1347403A (zh) | 制备－2－(n－苯基氨基)苯甲酸类的方法 | |
| Cai et al. | Process development on an efficient new convergent formal synthesis of MIV-150 | |
| US5750766A (en) | Process for the preparation of arylmalonates | |
| NL9101348A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van n-gesubstitueerde acrylzuuramiden en methacrilzuuramiden. | |
| US4645843A (en) | Process for the preparation of N-arylhalopyrrolid-2-ones | |
| KR970002873B1 (ko) | 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 제조 방법 | |
| CN106336378A (zh) | 一种喹啉‑2‑甲酸酯系列物的制备方法 | |
| JPH0753483A (ja) | アミノプロピオン酸エステル誘導体の製法 | |
| KR970000485B1 (ko) | 2-(디알콕시메틸)카복실산 에스테르의 제조방법 | |
| JP2702249B2 (ja) | アクリル酸またはメタクリル酸のアルキルアミノアルキルエステルの製造方法 | |
| JPH0217155A (ja) | ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートの製造方法 | |
| US6710197B1 (en) | Method for the preparation of copper (meth) acryloyloxyethyl phosphate coordination complex | |
| JP3079263B1 (ja) | オキソ化合物の製造方法 | |
| JPS63188650A (ja) | メタクリル酸エステルの製造方法 | |
| JPH0687784A (ja) | クロトン酸及びクロトン酸誘導体の製造方法 | |
| JPH0651663B2 (ja) | アクリル酸またはメタクリル酸のアルキルアミノアルキルエステルの製造方法 | |
| JP2000327658A (ja) | 安定化された２，２，６，６−テトラメチル−４−ヒドロキシピペリジン−ｎ−オキシル組成物 | |
| JP2021042171A (ja) | カルボン酸エステルの製造方法 | |
| JPS62185051A (ja) | アクリル酸またはメタクリル酸のシクロヘキシルエステルの製造方法 | |
| CN117843519A (zh) | 一种二氟烯酮的制备及其转化为二氟乙酸酯及酰胺的方法 | |
| CN118164894A (zh) | 一种3-氨基吲哚类化合物的合成方法 | |
| CN118047657A (zh) | 一种偕二氟烯烃类化合物及其制备方法 | |
| JPS61161241A (ja) | アルデヒド誘導体の製造法 | |
| KR20230046122A (ko) | 고순도 n-아실 유도체의 제조방법 | |
| WO1987003597A1 (fr) | Procede de preparation de n-sulfonyl n-(phosphonomethylglycyl) amines utilisables comme herbicides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CI01 | Publication of corrected invention patent application |
Correction item: Denomination of Invention Correct: Process for the preparation of 2- (N- phenyl amino) benzoic acid derivatives False: Process for the preparation of -2- (N- phenyl amino) benzoic acid derivatives Number: 32 Volume: 21 |
|
| CI03 | Correction of invention patent |
Correction item: Denomination of Invention Correct: Process for the preparation of 2- (N- phenyl amino) benzoic acid derivatives False: Process for the preparation of -2- (N- phenyl amino) benzoic acid derivatives Number: 32 Page: The title page Volume: 21 |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTION NAME; FROM: PREPARE-2-(N-PHENYL GROUP AMINO) BENZOIC ACID DERIVANT METHOD TO: PREPARE 2-(N-PHENYL GROUP AMINO) BENZOIC ACID DERIVANT METHOD |
|
| ERR | Gazette correction |
Free format text: CORRECT: INVENTION NAME; FROM: PREPARE-2-(N-PHENYL GROUP AMINO) BENZOIC ACID DERIVANT METHOD TO: PREPARE 2-(N-PHENYL GROUP AMINO) BENZOIC ACID DERIVANT METHOD |
|
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |