CN1328461A - 预防/治疗感觉毛细胞和耳蜗神经元损伤的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了预防或治疗感觉毛细胞和耳蜗神经元损伤的方法。该方法包括施用有效量的式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物。该方法可用于预防/治疗听觉损失和平衡感觉损失。
Description
技术领域
本发明提供了预防和/或治疗听觉损失和平衡感觉损失的方法。更具体地讲，本发明提供了通过施用有效量的式I和/或式II所示的化合物在个体中保护感觉毛细胞和耳蜗神经元的方法。交叉相关申请
本申请要求1998年9月25日申请的美国临时申请系列号601101,763的优先权，其公开的内容全文引入本文作为参考。发明背景
哺乳动物耳朵的功能是将声波或空传振动转变成电脉冲。然后大脑将这些电脉冲识别为声音。耳有三个主要部分，外耳、中耳和内耳。声波进入到外耳并引起耳鼓的振动。耳鼓的振动依次通过中耳内的三个听小骨-锤骨、砧骨和镫骨，也称为锤、砧和镫进行传播。镫骨将振动传递到内耳。内耳含有耳蜗并与中耳通过椭圆形和圆形的窗连接。内耳充满了液体，传递到内耳的振动引起内耳耳蜗内液体的运动。耳蜗内液体的运动引起感觉毛细胞的运动并由此引发神经冲动。这些神经冲动在大脑内被识别为声音。
感觉毛细胞被包含在柯替氏器内，所述柯替氏器在耳蜗内部形成螺旋。在柯替氏器内有内感觉毛细胞和外感觉毛细胞。外感觉毛细胞排成三排，称为OHC1、OHC2和OHC3；内感觉毛细胞排成一排。感觉毛细胞与基底层相连并与顶盖层相接触。内耳中液体的运动造成基底层相对于顶盖层的运动。该相对运动造成感觉毛细胞上的纤毛弯曲并产生电活动。感觉毛细胞下方的耳蜗神经节神经元将该电活动通过听觉神经传递到大脑的听觉区域。
填充内耳的液体(也称为膜迷路)还含有两个哺乳动物平衡器官，这两个器官构成了前庭系统。第一个平衡器官由球囊和椭圆囊组成，其探测并传递身体位置相对于重力的信息。球囊和椭圆囊均含有感觉毛细胞。在球囊和椭圆囊内的感觉毛细胞上存在微小的碳酸钙颗粒并使纤毛弯曲以刺激感觉毛细胞向大脑传送适当的信号，包括在特定方向上的“上”、“下”、“倾斜”和“加速”。椭圆囊内的感觉毛细胞探测在水平面上的直线运动，而球囊内的感觉毛细胞探测垂直平面内的运动。
第二个平衡器官由三个半圆形的管组成，其探测并向大脑传递以液体加速形式探测到的运动信息。半圆形管上也排列有感觉毛细胞，这些感觉毛细胞相互呈接近90度角排列并且可以探测三维运动。当头部在这些平面之一加速时，与运动平面相对应的管内液体运动刺激感觉毛细胞的纤毛的运动。
前庭器官-球囊、椭圆囊和半圆形管-刺激前庭神经节神经元的神经末梢，然后由这些神经元将信息传递到大量不同目的的位点。例如，信息从前庭系统传递到眼，以使身体在运动的同时仍使眼睛注视在目标物体上。神经元还使前庭系统和小脑互相联系，以产生平稳、协调的身体运动。前庭信息还沿着脊髓向下传递到肌肉，以保持正确的姿势和平衡。
约10％的人群患有引起沟通障碍的明显听觉损失，并且超过三分之一的人群会随着衰老而出现听觉的明显下降。据估计，在2800万患有听觉损失的美国人中，约三分之一的听觉损失是由噪音引起的(NIH公布号97-4233，1997年4月)。在大部分情况下，听觉损伤是由于柯替氏器内的感觉毛细胞死亡造成的。感觉毛细胞是一种柔弱的细胞，因此易于受到各种原因的损害，包括但不仅限于，噪音、感染、药物、血管机能不全和自发的影响。自发的影响是那些自发出现的或由未知或难以解释的原因所造成的影响。
老年性耳聋是与衰老有关的听觉损失。在听觉图和病理学分析的基础上，共有四种不同类型的老年性耳聋：1)感觉的--感觉毛细胞的损失和继发的耳蜗神经元结构的退化，2)神经的--耳蜗神经节细胞和/或神经的损失，3)代谢的--血管纹的萎缩和4)机械的--基底层的硬化(Schuknecht，Arch.Otol.，80：369-382，1964)。老年性耳聋的神经和代谢的原因还会导致毛细胞的彻底损失。
虽然没有与老年性耳聋的类型有关的发病率数据，但感觉性的老年性耳聋是最常见的(语言理解和衰老工作组，语言理解和衰老，《美国听觉学会杂志》(J.Acoust.Soc.Am.)83：859-895，1988)。Johnsson等人描述了年龄范围从新生儿到97岁的150名患者的血管纹退化以及毛细胞损失。二者均是进行性的，并且在年龄较大的个体中最为显著。此外还注意到了与衰老有关的前庭器官(球囊和椭圆囊)毛细胞的损失可能是老年人出现前庭失调的原因(Johnsson等，Ann.Otol.Rhinol.Laryngol.81：179-193，1972；Johnsson等，Ann.Otol.Rhinol.Laryngol.81：364-376，1972)。
我们在出生时，在每个耳中各有约16,000个感觉毛细胞和30,000个听觉神经元。在出生后的生命过程中，这些细胞不会再生。因此，由于例如噪音、感染、毒性药物(例如含铂的细胞毒性剂和氨基糖甙类)或自发性影响所引起的各个细胞的损失均是不可逆并且是累积性的。如果失去了足够多的感觉细胞，其最终的结果就是完全失聪。
噪音创伤是听觉损失的常见原因。已证实对声音的过度接触会导致鸟类内耳中感觉毛细胞的细胞编程性死亡(Nakagawa等，ORL，59：303-310，1997)。有越来越多的证据表明由药物例如含铂的细胞毒性剂和氨基糖甙类所引起的感觉毛细胞的死亡有部分是(如果不是主要的话)细胞编程性死亡。噪音引起的耳蜗内的感觉毛细胞损失似乎具有类似的机制。
氨基糖甙类是在革兰氏阴性菌感染的患者中广泛使用的抗生素(Paparella等，《耳鼻喉科学》(Otolaryngology)，1817，Saunders-Philadelphia，1980)。已知氨基糖甙类会造成感觉毛细胞的损伤并由此影响听觉。氨基糖甙类包括但不仅限于，新霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、链霉素和庆大霉素。丁胺卡那霉素可以引起大鼠耳蜗感觉毛细胞的细胞编程性死亡(Vago等，《神经报道》(NeuroReport)9：431-436，1998)。用庆大霉素处理会导致豚鼠感觉毛细胞的变性(Li等，《比较神经学杂志》(J.Comparative Neur.)，355：405-417，1995；Lang等，《听觉研究》(Hearing Res.)，111：177-184，1997)。
耳蜗内感觉毛细胞的损失归因于氨基糖甙的耳毒性。在用氨基糖甙慢性治疗后可以观察到豚鼠感觉毛细胞的细胞编程性死亡(Nakagawa等、Eur.Arch.Otor.，254：9-14，1997；Nakagawa等，Acta Otol.，255(3)：127-13l，1998)。有研究评估了各种多肽对耳蜗内感觉毛细胞的保护作用(参见，例如Malgrange等，Abstr.Assoc.Res.Otol.，17：138，1994；Low等，《细胞生理学杂志》(J.Cell.Physiol.)167：443-450，1996；和Ernfors等，《天然药物》(Nature Medicine)，2：463-467，1996)。Emfors等人指出，虽然肽NT-3是一种有效的预防螺旋状神经节神经元变性的因子，但NT-3“并不足以保护毛细胞”(Ernfors等，《天然药物》(NatureMedicine)，2：463-467，1996)。
含铂的细胞毒性剂包括但不仅限于，顺铂和碳铂。顺铂是一种广泛使用的抗肿瘤药物，它可引起内耳内的结构改变和外周感觉神经病。由顺铂所引起的听觉损失通常是永久性和累积性的。
快速发作的听觉损失，也称为突发性感觉神经听觉损失，可以在没有任何明显原因的情况下发生。这些情形下的听觉损失可以立即出现，也可以在数小时后出现。损伤的位置在耳蜗内，一部分是由于感觉毛细胞损伤所引起的。这些听觉损失可能是由自发的原因所引起的或是其它原因的结果，包括血管疾病、高血压和甲状腺疾病以及由病毒所引起的病毒感染，包括流行性腮腺炎、麻疹、单核细胞增多症、腺病毒(Thurmond等，J.La.State Med.Soc.，150：201-203，1998)。
感觉毛细胞和耳蜗神经元的损伤还可以是由感染所引起的。例如，脑膜炎的发作会由于感觉毛细胞的损伤而引起听觉损失。(Blank等，Arch.Otol.Head Neck Surg.，120：1342-1346，1994)。由大肠杆菌感染所引起的脑膜炎也可以损伤感觉毛细胞(Marwick等，Acta Otol.(Stockholm)，116(3)：401-407，1996)。肺炎链球菌的毒素也与感觉毛细胞的损伤有关(Comis等，Acta Otol.(Stockholm)113(2)：152-159，1993)。
耳蜗的辅助上皮结构和受神经支配的耳蜗神经元在创伤后能保持相当长时间的完整，但在损失了ICH后会发生继发性的退行性变性(Ylikoski等，1974；Hawkins，1976)。
许多作者最近证实了可以用各种化合物在一定程度上防止耳蜗感觉毛细胞受到耳毒性损伤和噪音损伤。这在使用毛细胞计数和听觉阈值测定(例如，通过听觉脑干反应进行测定)的动物模型系统中进行了证实。最常用的治疗性化合物是抗氧化剂或自由基清除剂。
除了直接的机械损伤外，与自由基形成(参见讨论)和兴奋性毒性(Basile等，《天然药物》(Nature Med.)2：1338-1343，1996)有关的氧化应激还与听觉损失的发病机理有关。在各种细胞系和体内神经元和非神经元模型系统中的证据表明，氧化应激和兴奋性毒性均可引起细胞编程性死亡(Pettinami和Henderson的评论文，《神经元》(Neuron)20：633-647，1998)。已证实在听觉创伤后在内耳中会发生以细胞肿胀为特征的坏死性毛细胞死亡(Kellerhals，Adv.Oto-Rhino.Laryng.18：91-168，1972)。根据对核碎裂的观察结果，最近在耳毒性药物损伤的内耳中获得的数据表明了毛细胞也通过细胞编程性死亡而死亡(Forge，《听觉研究》(Hear.Res.)19：171-182，1985；Lee等，《比较神经学杂志》(J.Comp.Neur.)，355卷，405-417，1995；Liu等，《神经报道》(Neuroreport)9：2609-2614，1998；Nakagawa等，Eur.Arch.Otorhinolaryngol.255：127-131，1998；Vago等，《神经报道》(NeuroReport)9：43l-436，1998)。但是，细胞编程性死亡性的毛细胞死亡造成听觉功能损失的原理尚不清楚。此外，毛细胞死亡所涉及的分子机制也不清楚。
对抗氧化剂和自由基清除剂进行测试是因为据推测耳毒性药物和噪音损伤均可以在内耳产生过量的活性氧(ROS)。据称ROS的过度产生是通过压倒耳蜗的抗氧化剂防御系统而造成感觉毛细胞的损伤(Ravi等，《药理学和毒理学》(Pharmacology and Toxicology)76：386-394，1995)。
已经证实的介导由各种应激性刺激所引起的细胞编程性死亡的信号传导级联之一是c-Jun-N-末端激酶(JNK)途径，也称为应激活化的蛋白激酶(SAPK)途径(Derijard等，《细胞》(Cell)76：1025-1037，1994；Kyriakis等，《自然》(Nature)369：156-160，1994)。已证实，通过磷酸化作用而激活的JNK对于体外去除营养因子后和体内损伤后的神经元细胞死亡是非常重要的(Xia等，《科学》(Science)270：1326-133l，1995；Dickens等，《科学》(Science)277：693-696，1997；Yang等，《自然》(Nature)389：865-870，1997)。JNK随后又磷酸化c-Jun，转录因子AP-l的组分之一。已证实在体外对c-Jun活化和转录活性的阻断可以预防神经元细胞的死亡(Estus等，《细胞生物学杂志》(J.Cell Biol.)127：1717-1727，1994；Ham等，《神经元》(Neuron)14：927-939，1995；Watson等，《神经科学杂志》(J.Neurosci.)l5：751-762，1998)。最近来自c-Jun磷酸化缺陷型小鼠(Behrens等，Nature Gen.21：326-329，1999)和JNK已被剔除的小鼠(Yang等，1997)的数据表明c-Jun磷酸化对于损伤引起的神经元死亡是必需的。
神经营养因子，包括NT-3、BDNF和GDNF也被证实对于保护内耳内的神经元是非常重要的，并且还在耳蜗损伤后起保护毛细胞的作用(Gabaizadeh等，Acta otol.(Stockholm)，117：232-235，1997；Ernfors等，《耳毒性：基础研究和临床应用》(Ototoxicity：Basic Research andclinical applications)，Savelletri di Fasano，意大利，1998年6月18-20日，摘要号12；Keithley等，《神经报道》(Neuroreport)，9：(10)，2183-2187，1988；Shoji等，ARO会议，圣彼得堡海滩，佛罗里达州，摘要号539，1998；Tay等，ARO会议，圣彼得堡海滩，佛罗里达州，摘要号538，1998；Ylikoski等，《听觉研究》(Hear Res)124：17-26，1998)。顺铂引起的神经病后的机械感受损失已经通过给药NT-3得到了逆转(Gao等，《神经病学年报》(Ann.Neurol.)，38：30-37，1995)。
下表1总结了所测试的用于在体内防止耳蜗感觉毛细胞受到损伤的一些化合物。
| 试验化合物脂质过氧化抑制剂R-苯基异丙基腺甙谷胱甘肽谷胱甘肽D-甲硫氨酸D-甲硫氨酸(+BDNF)硫代硫酸钠(STS)BDNF(+D-甲硫氨酸)NT－3＋MK801GDNFGDNFGDNF | 损伤的类型抗氧化剂/氧自由基清除剂噪音噪音庆大霉素噪音顺铂顺铂顺铂神经营养因子顺铂噪音、丁胺卡那霉素顺铂庆大霉素噪音 | 参考文献Quirk等，19941Hu等，19972Garetz等，19943Yamasoba等，19984Campbell等，19965Gabaizadeh等，1997，同上Kaltenbach等，19976Gabaizadeh等，1997，同上Ernfors等，1998，同上Tay等，1998，同上Shoji等，1998，同上Keithley等，1998，同上 |
| NMDA拮抗剂(MK801，艾芬地尔)ORG2766(ACTH类似物)铁螯合剂聚-1-天门冬氨酸 | 其它氨基糖甙类顺铂庆大霉素庆大霉素 | Basile等，19967DeGroot等，19978Song等，19979Hulka等，199310 |
表1
表1注释的参考文献(以前未引用过)。
1.-Quirk等，《听觉研究》(Hear.Res.)，74：217-220，1994。
2.-Hu等，《听觉研究》(Hear.Res.)，113：198-206，1997。
3.-Garetz等，《听觉研究》(Hear.Res.)，77：81-87，1994。
4.-Yamasoba等，《听觉研究》(Hear.Res.)，784：82-90，1998.
5.-Campbell等，《听觉研究》(Hear.Res.)，102：90-98，1996。
6.-Kaltenbach等，Otol.Head Neck Surg.，117：493-500，1997。
7.-Basile等，《天然药物》(Nat.Med.)，2：1338-1343，1996。
8.-DeGroot等，《听觉研究》(Hear.Res.)，106：9-19，1997。
9.-Song等，《药理学实验治疗学杂志》(J.Pharmacol.Exp.Therapeutics)，282：369-377，1997。
10.-Hulka等，Am.J.Otol.，14：352-356，1993。
耳蜗损伤药物疗法的一个问题是外源性给药的多肽的生物学活性有限。已证实许多神经营养因子的生物学半衰期都非常短。另一方面，感觉毛细胞的变性不是立即发生的；大量感觉毛细胞在开始时似乎是被可逆性的损伤，如果立即治疗的话可以恢复。在接触噪音后，柯替氏器内细胞损伤的典型模式需要2-3周才能完成。在接触后3-4周、当噪音已经破坏了感觉毛细胞和神经末梢后，受影响的耳蜗神经元才开始变性。
目前对于听觉感觉毛细胞损失还没有有效的药物治疗。此外，对感觉毛细胞变性的预防也不明朗，因为对听觉器官损伤的确切分子机制还不清楚。因此，目前还没有开发出有效的方案来预防或治疗感觉毛细胞的损伤。因此，需要预防和/或治疗感觉毛细胞损伤的组合物和方法。
此外，对于耳蜗神经元损失目前也没有有效的药物治疗。因此，需要预防和/或治疗耳蜗神经元损伤或损失的组合物和方法。
从上述讨论可以看出，感觉毛细胞或耳蜗神经元的损伤还会影响前庭系统并可以导致例如眩晕。每年在每10万人中有约40至60人受到良性发作性位置性眩晕(BPPV)的影响。此外，每年在每10万人中有约40人受到梅尼埃尔氏病的影响。在这些和其它疾病的病程中，前庭系统的感觉毛细胞有变性的倾向。目前还没有有效地预防或治疗前庭系统感觉毛细胞损伤的方法。因此，需要预防和/或治疗前庭系统内感觉毛细胞和神经元损伤的组合物和方法。发明概述
一方面，本发明提供了预防个体听觉损失的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量式I所示的稠合的吡咯并咔唑：
式I或其立体异构体或可药用盐，其中：环D选自苯基和带有双键a-b的环己烯；
环B和环F独立地选自：
(a)其中有1-3个碳原子可以被杂原子代替的6元碳环；
(b)5元碳环；和
(c)5元碳环，其中：
(1)有一个碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者
(2)有两个碳原子被一个硫和一个氮原子、一个氧和一个氮原子或被两个氮原子所代替；或者
(3)有三个碳原子被三个氮原子、一个氧和两个氮原子或一个硫和两个氮原子所代替；
G-X-W选自：
(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；
(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和
(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；
Z1和Z2在每次出现时独立地选自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成选自＝O、＝S和＝NR结构部分的基团；条件是至少有一对Z1和Z2形成＝O；
R独立地选自H、选择性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、选择性取代的芳基烷基和选择性取代的杂芳基烷基；
R1独立地选自：
(a)H、选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基和选择性取代的杂芳基烷基；
(b)C(＝O)R1a；
(c)OR1b；
(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；
R1a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基和选择性取代的杂芳基；
R1b独立地选自H和选择性取代的烷基；
R1c和R1d彼此独立地选自H、选择性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
X1独立地选自O、S和CH2；
Q选自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4选自O、S、CH2、NR22和NR2；
R2选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R2a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环、选择性取代的杂环、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；
R2b选自H和选择性取代的烷基；
R2c和R2d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R3和R4彼此独立地选自：
(a)H、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；
(b)CH2OR14；
(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；
(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；
(e)选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R9选自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R10选自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R11和R12独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R5选自芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氢吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、O2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和单糖，其中所述单糖的各羟基彼此独立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；
X2是O、S或NR10；
Y选自：
(a)直接键；
(b)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的选择性取代基是1至约3个R19基团；和
(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z选自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；
R18独立地选自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R18a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环和选择性取代的杂环；
R18c和R18d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R19独立地选自R20、硫代烷基、卤素、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R20独立地选自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂环烷基和选择性取代的碳环；
R21独立地选自H和烷基；
Q′选自：
(a)直接键；
(b)NR6；
(c)选择性取代的CH2、CH2CH2或H2CH2CH2；
(d)CR22R24；和
(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；
Z′选自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；
R6选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；或者
当Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2时，R2和R6或一个R10连接在一起形成：
其中R7和R8彼此独立地选自H、OH、烷基、烷氧基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2的连接基团；
X3是化学键、O、S或NR10；
J选自化学键、O、CH＝CH、S、 C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；
J′选自O、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；
R13选自烷基、芳基和芳基烷基；
R14是羧基上的羟基被脱除了的氨基酸残基；
R15和R16独立地选自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；
R17选自H、烷基、芳基和杂芳基；
R22是
X5和X6独立地选自O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X7和X8独立地选自化学键、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X9和X10独立地选自化学键、O、N、S、C(＝O)和CHR26；
X11是化学键或被NR11R12或OR30选择性取代的亚烷基；
R23选自H、OR27、SR27、R22和R28；
R24选自R、硫代烷基和卤素；
R25选自R1和OC(＝O)NR1cR1d；
R26选自H、选择性取代的烷基和选择性取代的烷氧基，其中
(1)环G含有0至约3个环杂原子；
(2)环G上任意两个相邻的羟基可以连接在一起形成二氧戊环；
(3)环G中任意两个相邻的环碳原子可以连接在一起形成稠合的芳基或杂芳基环；条件是：
(a)当X11是化学键时，环G可以是杂芳基；和
(b)环G：
(i)含有至少一个饱和的碳原子；
(ii)不含两个相邻的环O原子；
(iii)最多含有两个C(＝O)基团；
R27选自H和烷基；
R28选自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R29选自烷基、芳基和杂芳基；
R30选自H、烷基、酰基和C(＝O)NR11R12；
m独立地选自0、1和2；
p独立地选自1、2、3和4；
r独立地选自0、1和2；
y独立地选自0、1和2；
z选自0、1、2、3和4；
条件是Y和Q′中至少有一个是直接键，当Y是直接键时，Q′不是直接键，当Q′是直接键时，Y不是直接键，并且当环B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接键，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6与R2连接形成
时，则R3不是CH2SCH2CH3。
另一方面，本发明提供了预防个体平衡感损失的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量以上定义的式I所示的稠合的吡咯并咔唑。
另一方面，本发明提供了预防个体的感觉毛细胞死亡的方法，该方法包括施用有效量的以上定义的式I所示的化合物。
另一方面，本发明提供了在个体中预防由于感觉毛细胞损失所引起的突发性感觉神经性听觉损失的方法，该方法包括施用有效量的以上定义的式I所示的化合物。
另一方面，本发明提供了在创伤前或创伤后保持个体中的感觉毛细胞功能的方法，该方法包括施用有效量的以上定义的式I所示的化合物。
另一方面，本发明提供了治疗损伤的感觉毛细胞的方法，该方法包括施用有效量的以上定义的式I所示的化合物。
另一方面，本发明提供了预防个体的耳蜗神经元死亡的方法，该方法包括施用有效量的以上定义的式I所示的化合物。
另一方面，本发明提供了预防个体听觉损失的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的式II所示的化合物：
式II
另一方面，本发明提供了预防个体平衡感损失的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的以上定义的式II所示的化合物。
另一方面，本发明提供了预防个体的感觉毛细胞死亡的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的以上定义的式II所示的化合物。
另一方面，本发明提供了在个体中预防由于感觉毛细胞死亡所引起的突发性感觉神经性听觉损失的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的以上定义的式II所示的化合物。
另一方面，本发明提供了在创伤前或创伤后保持个体中的感觉毛细胞功能的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的以上定义的式II所示的化合物。
另一方面，本发明提供了预防个体的耳蜗神经元死亡的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的以上定义的式II所示的化合物。附图概述
图1描述了ABR(听觉脑干反应)测量并证实了式I所示的化合物可以预防噪音引起的感觉毛细胞损失。在噪音引起损伤前在2、4、8、16和32kHz下进行ABR测量(实心菱形)。对4只动物给药式II所示的化合物(1mg/kg，皮下)，24小时后进行噪音创伤。将动物饲养21天；治疗的动物每天用式II所示的化合物以1mg/kg的剂量给药一次。在21天结束时再次进行ABR测量。损伤对照用实心三角形表示，用式II所示的化合物处理的动物用实心方块表示。
图2a和2b描述了用式II所示的化合物进行治疗。用式II所示的化合物进行治疗保护了整个柯替氏器的外感觉毛细胞。从器官的一端开始在数毫米长度内对细胞进行计数(X-轴)并将治疗后剩余的细胞数用最初存在的总数(细胞加代特氏斑的总和)的百分数在Y轴上表示。图2a显示了用式II所示的化合物处理的动物的OHC数量，个体识别号(SIN)13、14、19和20。图2b显示了对照动物(SIN 15、17和18)中的OHC数量。在用式II所示的化合物处理的4只动物中，有3只(SIN 13、14和19)显示仅有1-3％的较少的感觉毛细胞损失(表2)。第4只动物(SIN 20)损失了19％。在3只几乎完全保留了感觉毛细胞的动物中，损失的少量细胞似乎是不位于柯替氏器的特定部位(图2a)。
图3a-f描述了在接触噪音(120dB、4kHz，6小时)1天后豚鼠耳蜗内的毛细胞死亡。将柯替氏器在第二耳蜗转弯处的横向(中蜗轴)石蜡切片用DAPI核染料(图3a)和TUNEL-法(图3b)进行双重染色。有3个外毛细胞(箭头)显示扭曲的核并且是TUNEL-阳性的。毛细胞下的支持细胞未被TUNEL-标记。图3c显示了TUNEL-标记的石蜡切片并且显示了高放大率下带有DNA碎片的外毛细胞核。图3d描述了柯替氏器在横向平面内的甲苯胺蓝染色的、树脂包埋的半薄切片并显示了内毛细胞(大箭头)和3排外毛细胞(OHC，小箭头)。仅OHC1显示碎裂的核(粗箭头)。切片所示来自分散的毛细胞损失区域(De＝代特氏细胞)。图3e显示了在水平面内、在毛细胞核水平的甲苯胺蓝染色的、树脂包埋的半薄切片。该切片来自最大创伤区域。除了一个显示碎裂的核的外毛细胞之外(粗箭头)，大部分毛细胞均已损失。图3f描述了按照图3e制备的来自无创伤的柯替氏器区域的切片。存在3排外毛细胞并且它们的核未碎裂。比例条在图3a和3b中代表80mm，在图3c中代表10mm，在图3d中代表18mm，在图3e和3f中代表15mm。
图4a-c描述了通过ABR测定的在用式II所示的化合物治疗后防止永久性听觉损失的保护作用。图4a显示了噪音创伤2天后ABR阈值的变化。图4b显示了噪音创伤6天后ABR阈值的变化。图4c显示了噪音创伤14天后ABR阈值的变化。结果用平均值±SE表示。接触噪音6和14天后，对照动物的平均阈值变化明显大于用式II所示的化合物处理的动物(***P＜0.001；**P＜0.05；Student氏t试验)。
图5a和5b描述了在用式II所示的化合物处理的动物中，在接触创伤性噪音2周后对感觉毛细胞损失的预防作用。对照(图5a，n＝13)和用式II所示的化合物处理的动物(图5b，n＝12)的耳蜗图表明治疗动物的感觉毛细胞损失百分比显著低于对照动物。结果用平均值±SEM表示。
图6a和6b描述了在用新霉素处理后，用式II所示的化合物治疗对感觉毛细胞的保护作用。将新生大鼠的柯替氏器外植体切割用于表面制备物，用100μM新霉素单独处理或与式II所示的化合物(500nM)共同处理48小时，用毒伞素染色，然后通过激光同焦显微镜成像(图6a)。新霉素造成大量毛细胞的变性(图6b)。式II所示的化合物可以保护毛细胞防止新霉素引起的细胞死亡。
图7a-c描述了防止接触新霉素48小时的新生大鼠耳蜗外植体内毛细胞的损失。如毒伞素标记的同焦图象所示，图7a显示了由新霉素引起的毛细胞损失。图7b显示了式II所示的化合物防止耳蜗底部转弯处毛细胞损失的保护作用(i＝内毛细胞；1，2，3＝外毛细胞的排)，图7c显示了在底部和中部转弯处被保护的外毛细胞的数量。直方图和棒形图表示3次实验的平均值±SEM，每次实验包括对照组和式II所示的化合物处理组的各4个外植体。在图7a和7b中，比例条表示50mm。
图8显示了通过施用式II所示的化合物对庆大霉素引起的听觉损失的缓解。式II所示的化合物处理的耳蜗在所有测试频率下均显示出具有统计学意义的小于对照耳蜗的阈值变化。
图9显示了式II所示的化合物(500nM)、神经营养蛋白-3(2ng/ml)和神经生长因子(2ng/ml)在体外对新生耳蜗神经元存活率的影响。加有化合物的培养液中神经元的数量用相对于对照培养液中神经元数量的百分比表示。在培养48小时后对神经元计数。数值表示3次独立实验的平均值±SEM。式II所示的化合物在促进耳蜗神经元存活上与NT-3同样有效。NGF作为阴性对照。
图10描述了在噪音引起听觉损失后延迟给药式II所示的化合物的影响。尽管在噪音损伤前给药式II所示的化合物对缓解听觉损失是最有效的，但与对照相比，在噪音损伤1和4天后给药式II所示的化合物仍可缓解听觉损失。
图11a-d描述了在噪音引起听觉损失后延迟给药式II所示的化合物的影响。用式II所示的化合物处理的动物(图11a-c，n＝12)和对照(图11d，n＝13)的耳蜗图表明在治疗动物中损失的感觉毛细胞的百分比明显低于对照动物。结果用平均值±SEM表示。
图12a-f描述了在接触新霉素(100mM)的新生大鼠耳蜗外植体中的毛细胞死亡以及JNK和c-Jun磷酸化。将样品包埋在石蜡中并在横向(中蜗轴)平面内切割。图12a显示在未接触新霉素的外植体中可以看到一排钙结合蛋白免疫反应性的内毛细胞和3排外毛细胞(箭头)。图12b显示在接触新霉素12小时的培养物中可以看到TUNEL-染色的外毛细胞核(箭头)。图12c显示更高放大率的外毛细胞核，可以看到TUNEL-阳性的DNA碎裂。图12d和12e分别显示在接触新霉素6小时的毛细胞核内可以发现磷-JNK和磷-c-Jun免疫标记(箭头)。图12f显示在与新霉素和式II所示的化合物(500nM)一起保温6小时的培养物中未观察到磷-c-Jun免疫反应性的毛细胞。箭头指向毛细胞。比例条在图12a、12b、12d、12e和12f中表示27mm；在图12c中表示10mm。发明详述
在以上以及整个公开的内容中，若无另外说明，以下术语应理解为具有如下含义。
本文所用的术语“烷基”是指含有1-8个碳原子的直链、环状或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、辛基、环丙基和环戊基。含有烷基的基团例如烷氧基、烷氧羰基和烷基氨基羰基的烷基部分具有与以上定义的烷基相同的含义。优选的低级烷基是含有1-4个碳的以上定义的烷基。
烷基基团和取代基例如芳烷基、烷氧基、芳基烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基-烷硫基、烷氧基-烷硫基、烷基羰基氧基、羟基烷基和酰氧基中所含的烷基部分可以是取代或未取代的。取代的烷基基团含有1-3个取代基，所述取代基优选彼此独立地选自羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基-低级烷氧基、取代或未取代的杂芳基烷氧基-低级烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的杂环烷氧基、卤素、羧基、低级烷氧羰基、硝基、氨基、单或二-低级烷基氨基、二氧戊环、二氧六环、二硫杂环戊烷、dithione、呋喃、内酯或内酰胺。
本文所用的术语“烯基”包括含有至少一个碳-碳双键的直链、环状或支链的烃基链。烯基基团的例子包括乙烯基、丙烯基、3-甲基丁烯基和环己烯基。本文所用的术语“炔基”包括含有至少一个碳-碳叁键的直链、环状或支链的烃基链。炔基基团的实例包括乙炔基、丙炔基、3-甲基丁炔基和环己炔基。
文中所用的含酰基基团例如酰氧基的“酰基”部分包括含有1-6个碳原子的直链、支链或环状的烷酰基基团，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基或己酰基。
本文所用的术语“碳环”是指其中环的部分仅由碳原子组成的环状基团。其包括但不仅限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。术语“碳环芳环”包括同时还是芳环的碳环。术语“杂环”是指其中环的部分含有至少一个杂原子例如O、N或S的环状基团。杂环基团包括杂芳基和杂烷基基团。
本文所用的术语“芳基”是指含有6-12个碳原子的芳香族环，例如苯基、联苯基和萘基。优选的芳基基团包括未取代或取代的苯基和萘基。本文所用的术语“杂芳基”是指其中有一个或多个环碳原子被杂原子(即非碳原子)例如O、N或S所代替了的芳基基团。优选的杂芳基基团包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻唑基、吡唑基和苯并噻唑基。术语“杂烷基”是指其中有一个或多个环碳原子被杂原子例如O、N或S所代替了的环烷基基团。
本文所用的术语“芳烷基”(或“芳基烷基”)是指含有7-15个碳原子、由带有芳基基团的烷基组成的基团。芳烷基基团的例子包括但不仅限于，苄基、苯乙基、二苯甲基和萘基甲基基团。取代的芳基、取代的杂环和取代的芳烷基基团均含有1-3个彼此独立地优选选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、硝基、氨基、单或二-低级烷基氨基和卤素的取代基。
优选的由氮原子形成的杂环基团包括吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉代、N-甲基哌嗪基、吲哚基、异吲哚基、咪唑、咪唑啉、噁唑啉、噁唑、三唑、噻唑啉、噻唑、异噻唑、噻二唑、三嗪、异噁唑、羟吲哚、3-吲哚氧基、吡唑、吡唑啉酮、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉和四唑基团。优选的由氧原子形成的杂环基团包括呋喃、四氢呋喃、吡喃、苯并呋喃、异苯并呋喃和四氢吡喃基团。优选的由硫原子形成的杂环基团包括噻吩、硫茚、四氢噻吩、四氢噻喃和苯并噻吩。
本文所用的术语“羟基烷基”基团是指带有羟基的烷基基团。本文所用的术语“羟基烷氧基”基团是指带有羟基的烷氧基基团。本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“杂芳基烷基”是指在芳基部分含有杂原子的芳基烷基基团。术语“氧基”是指存在氧原子。因此，“烷氧基”是通过氧原子连接的烷基基团，“羰基氧基”是通过氧原子连接的羰基。
本文所用的术语“杂环烷基”和“杂环烷氧基”是指含有与其烷基部分相连的杂环基团的烷基或烷氧基基团，术语“芳基烷氧基”是指含有与其烷基部分相连的芳基的烷氧基基团。本文所用的术语“烷基羰基氧基”是指式-O-C(＝O)-烷基的基团。
本文所用的术语“烷氧基-烷氧基”是指含有与其烷基部分相连的烷氧基取代基的烷氧基基团。术语“烷氧基烷硫基”是指含有与其烷基部分相连的烷氧基取代基的烷硫基基团(即，式-S-烷基表示的基团)。术语“羟基-烷硫基”是指含有与其烷基部分相连的羟基取代基的烷硫基基团(即，式-S-烷基表示的基团)。
本文所用的术语“单糖”具有单糖的常规含义。本文所用的术语“氨基酸”是指同时含有氨基和羧基的分子。氨基酸的例子包括α-氨基酸；即，通式HOOC-CH(NH2)-(侧链)表示的羧酸。氨基酸的侧链包括天然的和非天然的部分。非天然的氨基酸侧链是用来在例如氨基酸类似物中代替天然氨基酸侧链的部分。参见，例如，Lehninger，《生物化学》(Biochemistry)，第2版，Worth Publishers，Inc，1975，73-75页，该文献引入本文作为参考。在某些实施方案中，本文所述的化合物的取代基包括从氨基酸的羧基上除去羟基部分后的氨基酸残基，即，式-C(＝O)CH(NH2)-(侧链)表示的基团。
本文所用的“可药用盐”是指通过形成其酸盐或碱盐对母体化合物进行修饰的本文所公开的化合物的衍生物。可药用盐的例子包括但不仅限于，碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱或有机盐等。可药用盐包括母体化合物从例如无毒的无机或有机酸形成的常规的无毒盐或季铵盐。例如，所述的常规无毒盐包括从无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生得到的盐；以及从有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。本发明是基于式I所示的化合物可以预防并且治疗感觉毛细胞损伤这一惊奇的发现。如文中所示，施用式I所示的化合物可以预防对感觉毛细胞的损伤。此外，式I所示的化合物还显示出可以有效地治疗感觉毛细胞或耳蜗神经元的损伤。
本发明提供了通过施用有效量的式I所示的化合物在个体中预防感觉毛细胞或耳蜗神经元损伤的方法。本发明还提供了通过施用治疗有效量的式I所示的化合物在个体中治疗感觉毛细胞损伤的方法。
本发明提供了预防个体听觉损失的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量式I所示的稠合的吡咯并咔唑：
式I
或其立体异构体或可药用盐，其中：
环D选自苯基和带有双键a-b的环己烯；
环B和环F独立地选自：
(a)其中有1-3个碳原子可以被杂原子代替的6元碳环；
(b)5元碳环；和
(c)5元碳环，其中：
(1)有一个碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者
(2)有两个碳原子被一个硫和一个氮原子、一个氧和一个氮原子或被两个氮原子所代替；或者
(3)有三个碳原子被三个氮原子、一个氧和两个氮原子或一个硫和两个氮原子所代替；
G-X-W选自：
(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；
(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和
(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；
Z1和Z2在每次出现时独立地选自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成选自＝O、＝S和＝NR结构部分的基团；条件是至少有一对Z1和Z2形成＝O；
R独立地选自H、选择性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、选择性取代的芳基烷基和选择性取代的杂芳基烷基；
R1独立地选目：
(a)H、选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基和选择性取代的杂芳基烷基；
(b)C(＝O)R1a；
(c)OR1b；
(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；
R1a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基和选择性取代的杂芳基；
R1b独立地选自H和选择性取代的烷基；
R1c和R1d彼此独立地选自H、选择性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
X1独立地选自O、S和CH2；
Q选自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4选自O、S、CH2、NR22和NR2；
R2选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R2a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环、选择性取代的杂环、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；
R2b选自H和选择性取代的烷基；
R2c和R2d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R3和R4彼此独立地选自：
(a)H、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；
(b)CH2OR14；
(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；
(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；
(e)选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R9选自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R10选自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R11和R12独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R5选自芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氢吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和单糖，其中所述单糖的各羟基彼此独立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；
X2是O、S或NR10；
Y选自：
(a)直接键；
(b)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的选择性取代基是1至约3个R19基团；和
(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z选自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；
R18独立地选自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R18a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环和选择性取代的杂环；
R18c和R18d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R19独立地选自R20、硫代烷基、卤素、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R20独立地选自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂环烷基和选择性取代的碳环；
R21独立地选自H和烷基；
Q′选自：
(a)直接键；
(b)NR6；
(c)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；
(d)CR22R24；和
(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；
Z′选自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；
R6选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；或者
当Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2时，R2和R6或一个R10连接在一起形成：
其中R7和R8彼此独立地选自H、OH、烷基、烷氧基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2的连接基团；
X3是化学键、O、S或NR10；
J选自化学键、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；
J′选自O、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；
R13选自烷基、芳基和芳基烷基；
R14是羧基上的羟基被脱除了的氨基酸残基；
R15和R16独立地选自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；
R17选自H、烷基、芳基和杂芳基；
R22是
X5和X6独立地选自O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X7和X8独立地选自化学键、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X9和X10独立地选自化学键、O、N、S、C(＝O)和CHR26；
X11是化学键或被NR11R12或OR30选择性取代的亚烷基；
R23选自H、OR27、SR27、R22和R28；
R24选自R、硫代烷基和卤素；
R25选自R1和OC(＝O)NR1cR1d；
R26选自H、选择性取代的烷基和选择性取代的烷氧基，其中
(1)环G含有0至约3个环杂原子；
(2)环G上任意两个相邻的羟基可以连接在一起形成二氧戊环；
(3)环G中任意两个相邻的环碳原子可以连接在一起形成稠合的芳基或杂芳基环；条件是：
(a)当X11是化学键时，环G可以是杂芳基；和
(b)环G：
(i)含有至少一个饱和的碳原子；
(ii)不含两个相邻的环O原子；
(iii)最多含有两个C(＝O)基团；
R27选自H和烷基；
R28选自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R29选自烷基、芳基和杂芳基；
R30选自H、烷基、酰基和C(＝O)NR11R12；
m独立地选自0、1和2；
p独立地选自1、2、3和4；
r独立地选自0、1和2；
y独立地选自0、1和2；
z选自0、1、2、3和4；
条件是Y和Q′中至少有一个是直接键，当Y是直接键时，Q′不是直接键，当Q′是直接键时，Y不是直接键，并且当环B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接键，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6与R2连接形成
时，则R3不是CH2SCH2CH3(换句话说，后一条件涉及式II所示的化合物)。
在一个优选的实施方案中，Y是直接键并且Q是NR2。在一个更优选的实施方案中，稠合的吡咯并咔唑的环B和环F是苯基，G-X-W选自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2和C(＝O)NR1C(＝O)，Q′是NR6。在一个更优选的实施方案中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
在更优选的实施方案中，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4选自H、烷基、Cl、Br、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7选自H和烷基；R15和R16独立地选自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。在更优选的实施方案中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
在另一个优选的实施方案中，Q′是CH2、CH2CH2、S或CH(CH(CH3)(OH))。在更优选的实施方案中，稠合的吡咯并咔唑的环B和环F是苯基，G-X-W选自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2。在更优选的实施方案中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
在更优选的实施方案中，R2是H、CH2CH2OH、CH2CH2NHC(＝O)-C6H5-OH、CH2CH2CH2OH，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4选自H、烷基、Cl、Br、烷氧基、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7选自H和烷基；R15和R16独立地选自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。在更优选的实施方案中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
在另一个优选的实施方案中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
本文中，在预防听觉损失、平衡感损失、感觉毛细胞或耳蜗神经元死亡、感觉神经性听觉损失或对感觉毛细胞或耳蜗神经元的损伤等的上下文中所用的术语“预防”是指使所述损失或损伤减少、最小化或完全消除。本文所用的“预防”可以包括，例如减少至少约15％的损失或损伤，更优选至少约25％，更优选至少约50％，仍更优选至少约75％，仍更优选至少约80％，仍更优选至少约85％，仍更优选至少约90％，仍更优选至少约95％，首选约100％。本文所用的术语“感觉毛细胞”是指存在于脊椎动物中的毛细胞，包括存在于柯替氏器中的听觉感觉毛细胞和存在于内耳半环形管和斑中的前庭感觉毛细胞。
本文所用的术语“个体”是指哺乳动物，包括但不仅限于人和灵长目；鸟类；家养、运动或农场的动物，包括狗、猫、绵羊、山羊、牛、马和猪；实验室动物，包括大鼠、小鼠、兔子和豚鼠；鱼；爬行动物；动物园和野生的动物。
本文所用的术语“听觉损失”是指无法感觉功能正常的个体所能感觉到的听觉刺激。
本文所用的术语“平衡感损失”是指与功能正常的个体的前庭系统相比，动物前庭系统的缺陷。
本文所用的术语“感觉毛细胞死亡”是指一个或多个感觉毛细胞失去感觉和/或传导感觉刺激的能力。
术语“给药”包括但不仅限于口服、颊下、经皮、胃肠外、皮下和局部给药。这些给药途径的共同要求是有效且方便地向靶点传递式I所示的化合物。
本发明的一种给药方式是局部给药。可将式I所示的化合物以多种方式进行局部给药，包括霜剂、洗剂、软膏、气雾剂或滴剂，包括但不仅限于滴耳剂和滴鼻剂。
另一种向个体施用式I所示的化合物的方式是通过使用片剂进行颊下给药。
又一种向个体施用式I所示的化合物的方式是皮下给药。
另一种向个体施用式I所示的化合物的方式是口服。可将式I所示的化合物通过各种方式向个体口服给药，包括但不仅限于片剂、胶囊和胶囊形片剂。
一种优选的局部给药方式是使用滴耳剂。滴耳剂的配制和给药是本领域熟知的。在一个优选的实施方案中，滴耳剂可以在适宜的载体中含有0.1％至20％(重量)的式I所示的化合物。可以每4-8小时向患者给药2-4滴。
一种更优选的给药方式是通过导管直接向圆窗就地给药式I所示的化合物。这种给药方式允许使用更低的剂量(Korver等，21届ARO仲冬研究会议，St.Petersburg Beach，FL.，1998年2月15-19日，摘要号536，135页)。
用于给药的药物组合物的性质取决于给药的方式，并且很容易由本领域普通技术人员进行确定。例如，对于口服给药，药物组合物除式I所示的化合物外还可以含有可药用载体、溶媒、缓冲剂和赋形剂。
本文所用的术语“有效量”是指达到预期的预防或治疗目的而不产生不利的副作用例如毒性、刺激或过敏反应所需的式I和式II所示的化合物的量。虽然个体需要可能不同，但制剂的最佳有效量范围的确定是本领域技术人员熟知的。人类的剂量很容易从动物研究外推得到(Katocs等，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第27章，18版，Gennaro编，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1990)。通常，提供有效量的制剂所需的剂量可以由本领域技术人员进行调整，并且根据多种因素，包括使用者的年龄、健康情况、身体状况、体重、疾病或病症的类型和程度、治疗的频率、共同治疗的性质以及所需效果的性质和范围而改变(Nies等：Goodman&Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第3章，第9版，Hardman等编，McGraw-Hill，New York，NY，1996)。
根据本发明，式I所示的化合物以约0.1μg/kg/天至约100mg/kg/天的剂量、优选以约1μg/kg/天至约25mg/kg/天的剂量，更优选以约5mg/kg/天的剂量向个体给药。通常，在开始时以较低的式I所示的化合物的剂量向患者给药。剂量可以逐渐增加直至达到所需的水平。可将式I所示的化合物用滴耳剂向耳鼓局部给药。此外，还可用导管将式I所示的化合物直接向圆窗给药(Leary，New York Times，Health，1998年9月1日)。
本发明还提供了预防个体平衡感损失的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量式I所示的稠合的吡咯并咔唑：
式I
或其立体异构体或可药用盐，其中：
环D选自苯基和带有双键a-b的环己烯；
环B和环F独立地选自：
(a)其中有1-3个碳原子可以被杂原子代替的6元碳环；
(b)5元碳环；和
(c)5元碳环，其中：
(1)有一个碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者
(2)有两个碳原子被一个硫和一个氮原子、一个氧和一个氮原子或被两个氮原子所代替；或者
(3)有三个碳原子被三个氮原子、一个氧和两个氮原子或一个硫和两个氮原子所代替；
G-X-W选自：
(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；
(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和
(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；
Z1和Z2在每次出现时独立地选自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成选自＝O、＝S和＝NR结构部分的基团；条件是至少有一对Z1和Z2形成＝O；
R独立地选自H、选择性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、选择性取代的芳基烷基和选择性取代的杂芳基烷基；
R1独立地选自：
(a)H、选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基和选择性取代的杂芳基烷基；
(b)C(＝O)R1a；
(c)OR1b；
(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；
R1a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基和选择性取代的杂芳基；
R1b独立地选自H和选择性取代的烷基；
R1c和R1d彼此独立地选自H、选择性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
X1独立地选自O、S和CH2；
Q选自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4选自O、S、CH2、NR22和NR2；
R2选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R2a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环、选择性取代的杂环、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；
R2b选自H和选择性取代的烷基；
R2c和R2d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R3和R4彼此独立地选自：
(a)H、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；
(b)CH2OR14；
(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；
(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；
(e)选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R9选自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R10选自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R11和R12独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R5选自芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氢吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和单糖，其中所述单糖的各羟基彼此独立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；
X2是O、S或NR10；
Y选自：
(a)直接键；
(b)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的选择性取代基是1至约3个R19基团；和
(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z选自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；
R18独立地选自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R18a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环和选择性取代的杂环；
R18c和R18d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R19独立地选自R20、硫代烷基、卤素、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R20独立地选自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂环烷基和选择性取代的碳环；
R21独立地选自H和烷基；
Q′选自：
(a)直接键；
(b)NR6；
(c)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；
(d)CR22R24，和
(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；
Z′选自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；
R6选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cRld、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；或者
当Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2时，R2和R6或一个R10连接在一起形成：
其中R7和R8彼此独立地选自H、OH、烷基、烷氧基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2的连接基团；
X3是化学键、O、S或NR10；
J选自化学键、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；
J′选自O、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；
R13选自烷基、芳基和芳基烷基；
R14是羧基上的羟基被脱除了的氨基酸残基；
R15和R16独立地选自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；
R17选自H、烷基、芳基和杂芳基；
R22是
X5和X6独立地选自O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X7和X8独立地选自化学键、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X9和X10独立地选自化学键、O、N、S、C(＝O)和CHR26；
X11是化学键或被NR11R12或OR30选择性取代的亚烷基；
R23选自H、OR27、SR27、R22和R28；
R24选自R、硫代烷基和卤素；
R25选自R1和OC(＝O)NR1cR1d；
R26选自H、选择性取代的烷基和选择性取代的烷氧基，其中
(1)环G含有0至约3个环杂原子；
(2)环G上任意两个相邻的羟基可以连接在一起形成二氧戊环；
(3)环G中任意两个相邻的环碳原子可以连接在一起形成稠合的芳基或杂芳基环；条件是：
(a)当X11是化学键时，环G可以是杂芳基；和
(b)环G：
(i)含有至少一个饱和的碳原子；
(ii)不含两个相邻的环O原子；
(iii)最多含有两个C(＝O)基团；
R27选自H和烷基；
R28选自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R29选自烷基、芳基和杂芳基；
R30选自H、烷基、酰基和C(＝O)NR11R12；
m独立地选自0、1和2；
p独立地选自1、2、3和4；
r独立地选自0、1和2；
y独立地选自0、1和2；
z 选自0、1、2、3和4；
条件是Y和Q′中至少有一个是直接键，当Y是直接键时，Q′不是直接键，当Q′是直接键时，Y不是直接键，并且当环B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接键，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6与R2连接形成
时，则R3不是CH2SCH2CH3。
本发明还提供了预防个体的感觉毛细胞死亡的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量式I所示的稠合的吡咯并咔唑：
式I
或其立体异构体或可药用盐，其中：
环D选自苯基和带有双键a-b的环己烯；
环B和环F独立地选自：
(a)其中有1-3个碳原子可以被杂原子代替的6元碳环；
(b)5元碳环；和
(c)5元碳环，其中：
(1)有一个碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者
(2)有两个碳原子被一个硫和一个氮原子、一个氧和一个氮原子或被两个氮原子所代替；或者
(3)有三个碳原子被三个氮原子、一个氧和两个氮原子或一个硫和两个氮原子所代替；
G-X-W选自：
(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；
(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和
(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；
Z1和Z2在每次出现时独立地选自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成选自＝O、＝S和＝NR结构部分的基团；条件是至少有一对Z1和Z2形成＝O；
R独立地选自H、选择性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、选择性取代的芳基烷基和选择性取代的杂芳基烷基；
R1独立地选自：
(a)H、选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基和选择性取代的杂芳基烷基；
(b)C(＝O)R1a；
(c)OR1b；
(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；
R1a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基和选择性取代的杂芳基；
R1b独立地选自H和选择性取代的烷基；
R1c和R1d彼此独立地选自H、选择性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
X1独立地选自O、S和CH2，
Q选自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4选自O、S、CH2、NR22和NR2；
R2选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R2a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环、选择性取代的杂环、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；
R2b选自H和选择性取代的烷基；
R2c和R2d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R3和R4彼此独立地选自：
(a)H、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；
(b)CH2OR14；
(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；
(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；
(e)选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R9选自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R10选自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R11和R12独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R5选自芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氢吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和单糖，其中所述单糖的各羟基彼此独立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；
X2是O、S或NR10；
Y选自：
(a)直接键；
(b)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的选择性取代基是1至约3个R19基团；和
(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z选自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；
R18独立地选自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R18a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环和选择性取代的杂环；
R18c和R18d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R19独立地选自R20、硫代烷基、卤素、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R20独立地选自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂环烷基和选择性取代的碳环；
R21独立地选自H和烷基；
Q′选自：
(a)直接键；
(b)NR6；
(c)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；
(d)CR22R24；和
(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；
Z′选自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；
R6选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；或者
当Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2时，R2和R6或一个R10连接在一起形成：
其中R7和R8彼此独立地选自H、OH、烷基、烷氧基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2的连接基团；
X3是化学键、O、S或NR10；
J选自化学键、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；
J′选自O、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；
R13选自烷基、芳基和芳基烷基；
R14是羧基上的羟基被脱除了的氨基酸残基；
R15和R16独立地选自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；
R17选自H、烷基、芳基和杂芳基；
R22是
X5和X6独立地选自O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X7和X8独立地选自化学键、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X9和X10独立地选自化学键、O、N、S、C(＝O)和CHR26；
X11是化学键或被NR11R12或OR30选择性取代的亚烷基；
R23选自H、OR27、SR27、R22和R28；
R24选自R、硫代烷基和卤素；
R25选自R1和OC(＝O)NR1cR1d；
R26选自H、选择性取代的烷基和选择性取代的烷氧基，其中
(1)环G含有0至约3个环杂原子；
(2)环G上任意两个相邻的羟基可以连接在一起形成二氧戊环；
(3)环G中任意两个相邻的环碳原子可以连接在一起形成稠合的芳基或杂芳基环；条件是：
(a)当X11是化学键时，环G可以是杂芳基；和
(b)环G：
(i)含有至少一个饱和的碳原子；
(ii)不含两个相邻的环O原子；
(iii)最多含有两个C(＝O)基团；
R27选自H和烷基；
R28选自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R29选自烷基、芳基和杂芳基；
R30选自H、烷基、酰基和C(＝O)NR11R12；
m独立地选自0、1和2；
p独立地选自1、2、3和4；
r独立地选自0、1和2；
y独立地选自0、1和2；
z选自0、1、2、3和4；
条件是Y和Q′中至少有一个是直接键，当Y是直接键时，Q′不是直接键，当Q′是直接键时，Y不是直接键，并且当环B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接键，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6与R2连接形成
时，则R3不是CH2SCH2CH3。
本发明还提供了在个体中预防由于感觉毛细胞死亡所引起的突发性感觉神经性听觉损失的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量式I所示的稠合的吡咯并咔唑：式I或其立体异构体或可药用盐，其中：环D选自苯基和带有双键a-b的环己烯；环B和环F独立地选自：
(a)其中有1-3个碳原子可以被杂原子代替的6元碳环；
(b)5元碳环；和
(c)5元碳环，其中：
(1)有一个碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者
(2)有两个碳原子被一个硫和一个氮原子、一个氧和一个氮原子或被两个氮原子所代替；或者
(3)有三个碳原子被三个氮原子、一个氧和两个氮原子或一个硫和两个氮原子所代替；
G-X-W选自：
(a)(Z122)C-N(R1)-C(Z1Z2)；
(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和
(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；
Z1和Z2在每次出现时独立地选自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成选自＝O、＝S和＝NR结构部分的基团；条件是至少有一对Z1和Z2形成＝O；
R独立地选自H、选择性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、选择性取代的芳基烷基和选择性取代的杂芳基烷基；
R1独立地选自：
(a)H、选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基和选择性取代的杂芳基烷基；
(b)C(＝O)R1a；
(c)OR1b；
(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；
R1a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基和选择性取代的杂芳基；
R1b独立地选自H和选择性取代的烷基；
R1c和R1d彼此独立地选自H、选择性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
X1独立地选自O、S和CH2；
Q选自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4选自O、S、CH2、NR22和NR2，
R2选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R2a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环、选择性取代的杂环、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；
R2b选自H和选择性取代的烷基；
R2c和R2d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R3和R4彼此独立地选自：
(a)H、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；
(b)CH2OR14；
(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；
(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；
(e)选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R9选自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R10选自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R11和R12独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R5选自芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氢吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和单糖，其中所述单糖的各羟基彼此独立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；
X2是O、S或NR10；
Y选自：
(a)直接键；
(b)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的选择性取代基是1至约3个R19基团；和
(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z选自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；
R18独立地选自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R18a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环和选择性取代的杂环；
R18c和R18d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R19独立地选自R20、硫代烷基、卤素、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R20独立地选自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂环烷基和选择性取代的碳环；
R21独立地选自H和烷基；
Q′选自：
(a)直接键；
(b)NR6；
(c)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；
(d)CR22R24，和
(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；
Z′选自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；
R6选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；或者
当Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2时，R2和R6或一个R10连接在一起形成：
其中R7和R8彼此独立地选自H、OH、烷基、烷氧基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2的连接基团；
X3是化学键、O、S或NR10；
J选自化学键、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；
J′选自O、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；
R13选自烷基、芳基和芳基烷基；
R14是羧基上的羟基被脱除了的氨基酸残基；
R15和R16独立地选自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；
R17选自H、烷基、芳基和杂芳基；
R22是
X5和X6独立地选自O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X7和X8独立地选自化学键、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X9和X10独立地选自化学键、O、N、S、C(＝O)和CHR26；
X11是化学键或被NR11R12或OR30选择性取代的亚烷基；
R23选自H、OR27、SR27、R22和R28，
R24选自R、硫代烷基和卤素；
R25选自R1和OC(＝O)NR1cR1d；
R26选自H、选择性取代的烷基和选择性取代的烷氧基，其中
(1)环G含有0至约3个环杂原子；
(2)环G上任意两个相邻的羟基可以连接在一起形成二氧戊环；
(3)环G中任意两个相邻的环碳原子可以连接在一起形成稠合的芳基或杂芳基环；条件是：
(a)当X11是化学键时，环G可以是杂芳基；和
(b)环G：
(i)含有至少一个饱和的碳原子；
(ii)不含两个相邻的环O原子；
(iii)最多含有两个C(＝O)基团；
R27选自H和烷基；
R28选自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R29选自烷基、芳基和杂芳基；
R30选自H、烷基、酰基和C(＝O)NR11R12；
m独立地选自0、1和2；
p独立地选自1、2、3和4；
r独立地选自0、1和2；
y独立地选自0、1和2；
z选自0、1、2、3和4；
条件是Y和Q′中至少有一个是直接键，当Y是直接键时，Q′不是直接键，当Q′是直接键时，Y不是直接键，并且当环B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接键，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6与R2连接形成
时，则R3不是CH2SCH2CH3。
本文所用术语“突发性感觉神经性听觉损失”是指由于自发性因素所引起的听觉损失。
本发明还提供了在创伤前或创伤后保持个体中的感觉毛细胞功能的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量式I所示的稠合的吡咯并咔唑：
式I
或其立体异构体或可药用盐，其中：
环D选自苯基和带有双键a-b的环己烯；
环B和环F独立地选自：
(a)其中有1-3个碳原子可以被杂原子代替的6元碳环；
(b)5元碳环；和
(c)5元碳环，其中：
(1)有一个碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者
(2)有两个碳原子被一个硫和一个氮原子、一个氧和一个氮原子或被两个氮原子所代替；或者
(3)有三个碳原子被三个氮原子、一个氧和两个氮原子或一个硫和两个氮原子所代替；
G-X-W选自：
(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；
(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和
(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；
Z1和Z2在每次出现时独立地选自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成选自＝O、＝S和＝NR结构部分的基团；条件是至少有一对Z1和Z2形成＝O；
R独立地选自H、选择性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、选择性取代的芳基烷基和选择性取代的杂芳基烷基；
R1独立地选自：
(a)H、选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基和选择性取代的杂芳基烷基；
(b)C(＝O)R1a；
(c)OR1d；
(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；
R1a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基和选择性取代的杂芳基；
R1b独立地选自H和选择性取代的烷基；
R1c和R1d彼此独立地选自H、选择性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
X1独立地选自O、S和CH2；
Q选自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4选自O、S、CH2、NR22和NR2；
R2选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R2a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环、选择性取代的杂环、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；
R2b选自H和选择性取代的烷基；
R2c和R2d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R3和R4彼此独立地选自：
(a)H、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；
(b)CH2OR14；
(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；
(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；
(e)选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R9选自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R10选自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R11和R12独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R5选自芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氢吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和单糖，其中所述单糖的各羟基彼此独立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；
X2是O、S或NR10；
Y选自：
(a)直接键；
(b)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的选择性取代基是1至约3个R19基团；和
(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z选自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；
R18独立地选自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R18a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环和选择性取代的杂环；
R18c和R18d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R19独立地选自R20、硫代烷基、卤素、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R20独立地选自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂环烷基和选择性取代的碳环；
R21独立地选自H和烷基；
Q′选自：
(a)直接键；
(b)NR6；
(c)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；
(d)CR22R24；和
(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；
Z′选自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；
R6选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；或者
当Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2时，R2和R6或一个R10连接在一起形成：
其中R7和R8彼此独立地选自H、OH、烷基、烷氧基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2的连接基团；
X3是化学键、O、S或NR10；
J选自化学键、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；
J′选自O、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；
R13选自烷基、芳基和芳基烷基；
R14是羧基上的羟基被脱除了的氨基酸残基；
R15和R16独立地选自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；
R17选自H、烷基、芳基和杂芳基；
R22是
X5和X6独立地选自O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X7和X8独立地选自化学键、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X9和X10独立地选自化学键、O、N、S、C(＝O)和CHR26；
X11是化学键或被NR11R12或OR30选择性取代的亚烷基；
R23选自H、OR27、SR27、R22和R28；
R24选自R、硫代烷基和卤素；
R25选自R1和OC(＝O)NR1cR1d；
R26选自H、选择性取代的烷基和选择性取代的烷氧基，其中
(1)环G含有0至约3个环杂原子；
(2)环G上任意两个相邻的羟基可以连接在一起形成二氧戊环；
(3)环G中任意两个相邻的环碳原子可以连接在一起形成稠合的芳基或杂芳基环；条件是：
(a)当X11是化学键时，环G可以是杂芳基；和
(b)环G：
(i)含有至少一个饱和的碳原子；
(ii)不含两个相邻的环O原子；
(iii)最多含有两个C(＝O)基团；
R27选自H和烷基；
R28选自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R29选自烷基、芳基和杂芳基；
R30选自H、烷基、酰基和C(＝O)NR11R12；
m独立地选自0、1和2；
p独立地选自1、2、3和4；
r独立地选自0、1和2；
y独立地选自0、1和2；
z选自0、1、2、3和4；
条件是Y和Q′至少有一个是直接键，当Y是直接键时，Q′不是直接键，当Q′是直接键时，Y不是直接键，并且当环B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接键，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6与R2连接形成
时，则R3不是CH2SCH2CH3。
本文在保持毛细胞功能等的上下文中所用的术语“保持”是指维持一个或多个毛细胞的正常功能。本文所用的“保持”可以包括，例如，维持正常毛细胞至少约50％的功能，更优选至少约75％，仍更优选至少约80％，仍更优选至少约85％，仍更优选至少约90％，仍更优选至少约95％，首选约100％毛细胞的正常功能。
本发明还提供了治疗已被损伤的感觉毛细胞的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量式I所示的稠合的吡咯并咔唑：式I或其立体异构体或可药用盐，其中：环D选自苯基和带有双键a-b的环己烯；环B和环F独立地选自：(a)其中有1-3个碳原子可以被杂原子代替的6元碳环；(b)5元碳环；和(c)5元碳环，其中：
(1)有一个碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者
(2)有两个碳原子被一个硫和一个氮原子、一个氧和一个氮原子或被两个氮原子所代替；或者
(3)有三个碳原子被三个氮原子、一个氧和两个氮原子或一个硫和两个氮原子所代替；
G-X-W选自：
(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；
(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和
(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；
Z1和Z2在每次出现时独立地选自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成选自＝O、＝S和＝NR结构部分的基团；条件是至少有一对Z1和Z2形成＝O；
R独立地选自H、选择性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、选择性取代的芳基烷基和选择性取代的杂芳基烷基；
R1独立地选自：
(a)H、选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基和选择性取代的杂芳基烷基；
(b)C(＝O)R1a；
(c)OR1b；
(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；
R1a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基和选择性取代的杂芳基；
R1b独立地选自H和选择性取代的烷基；
R1c和R1d彼此独立地选自H、选择性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
X1独立地选自O、S和CH2；
Q选自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4选自O、S、CH2、NR22和NR2；
R2选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R2a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环、选择性取代的杂环、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；
R2b选自H和选择性取代的烷基；
R2c和R2d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R3和R4彼此独立地选自：
(a)H、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；
(b)CH2OR14；
(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；
(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；
(e)选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R9选自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R10选自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R11和R12独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R5选自芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氢吡比喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和单糖，其中所述单糖的各羟基彼此独立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；
X2是O、S或NR10；
Y选自：
(a)直接键；
(b)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的选择性取代基是1至约3个R19基团；和
(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z选自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；
R18独立地选自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R18a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环和选择性取代的杂环；
R18c和R18d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R19独立地选自R20、硫代烷基、卤素、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R20独立地选自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂环烷基和选择性取代的碳环；
R21独立地选自H和烷基；
Q′选自：
(a)直接键；
(b)NR6；
(c)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；
(d)CR22R24；和
(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；
Z′选自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；
R6选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cRld、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；或者
当Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2时，R2和R6或一个R10连接在一起形成：
其中R7和R8彼此独立地选自H、OH、烷基、烷氧基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2的连接基团；
X3是化学键、O、S或NR10；
J选自化学键、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；
J′选自O、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；
R13选自烷基、芳基和芳基烷基；
R14是羧基上的羟基被脱除了的氨基酸残基；
R15和R16独立地选自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；
R17选自H、烷基、芳基和杂芳基；
R22是
X5和X6独立地选自O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X7和X8独立地选自化学键、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X9和X10独立地选自化学键、O、N、S、C(＝O)和CHR26；
X11是化学键或被NR11R12或OR30选择性取代的亚烷基；
R23选自H、OR27、SR27、R22和R28；
R24选自R、硫代烷基和卤素；
R25选自R1和OC(＝O)NR1cR1d；
R26选自H、选择性取代的烷基和选择性取代的烷氧基，其中
(1)环G含有0至约3个环杂原子；
(2)环G上任意两个相邻的羟基可以连接在一起形成二氧戊环；
(3)环G中任意两个相邻的环碳原子可以连接在一起形成稠合的芳基或杂芳基环；条件是：
(a)当X11是化学键时，环G可以是杂芳基；和
(b)环G：
(i)含有至少一个饱和的碳原子；
(ii)不含两个相邻的环O原子；
(iii)最多含有两个C(＝O)基团；
R27选自H和烷基；
R28选自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R29选自烷基、芳基和杂芳基；
R30选自H、烷基、酰基和C(＝O)NR11R12；
m独立地选自0、1和2；
p独立地选自1、2、3和4；
r独立地选自0、1和2；
y独立地选自0、1和2；
z选自0、1、2、3和4；
条件是Y和Q′中至少有一个是直接键，当Y是直接键时，Q′不是直接键，当Q′是直接键时，Y不是直接键，并且当环B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接键，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6与R2连接形成
时，则R3不是CH2SCH2CH3。
本文在治疗损伤的感觉毛细胞的上下文中所用的术语“治疗”是指使至少某些由于创伤而损伤的毛细胞的感觉和/或传导感觉刺激的能力恢复。本文所用的“治疗”可以包括使至少某些由于创伤而损伤的毛细胞的至少约15％，更优选约25％，仍更优选约50％，仍更优选至少约75％，仍更优选至少约80％，仍更优选至少约85％，仍更优选至少约90％，仍更优选至少约95％，首选约100％恢复正常毛细胞感觉和/或传导感觉刺激的能力。
本文所用的术语“损伤”是指一个或多个感觉毛细胞由于创伤而造成感觉和/或传导外界刺激的能力低于正常的感觉毛细胞。
本文所用的术语“创伤”包括但不仅限于噪音、感染、药物毒性、衰老、疾病和自发性的影响。
本发明还提供了治疗己被损伤的感觉毛细胞的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量式I所示的稠合的吡咯并咔唑：式I
或其立体异构体或可药用盐，其中：
环D选自苯基和带有双键a-b的环己烯；
环B和环F独立地选自：
(a)其中有1-3个碳原子可以被杂原子代替的6元碳环；
(b)5元碳环；和
(c)5元碳环，其中：
(1)有一个碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者
(2)有两个碳原子被一个硫和一个氮原子、一个氧和一个氮原子或被两个氮原子所代替；或者
(3)有三个碳原子被三个氮原子、一个氧和两个氮原子或一个硫和两个氮原子所代替；
G-X-W选自：
(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；
(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和
(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；
Z1和Z2在每次出现时独立地选自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成选自＝O、＝S和＝NR结构部分的基团；条件是至少有一对Z1和Z2形成＝O；
R独立地选自H、选择性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、选择性取代的芳基烷基和选择性取代的杂芳基烷基；
R1独立地选自：
(a)H、选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基和选择性取代的杂芳基烷基；
(b)C(＝O)R1a；
(c)OR1b；
(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；
R1a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基和选择性取代的杂芳基；
R1b独立地选自H和选择性取代的烷基；
R1c和R1d彼此独立地选自H、选择性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
X1独立地选自O、S和CH2；
Q选自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4选自O、S、CH2、NR22和NR2；
R2选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R2a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环、选择性取代的杂环、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；
R2b选自H和选择性取代的烷基；
R2c和R2d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R3和R4彼此独立地选自：
(a)H、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；
(b)CH2OR14；
(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；
(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；
(e)选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R9选自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R10选自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R11和R12独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R5选自芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氢吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和单糖，其中所述单糖的各羟基彼此独立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；
X2是O、S或NR10；
Y选自：
(a)直接键；
(b)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的选择性取代基是1至约3个R19基团；和
(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z选自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；
R18独立地选自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R18a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环和选择性取代的杂环；
R18c和R18d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R19独立地选自R20、硫代烷基、卤素、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R20独立地选自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂环烷基和选择性取代的碳环；
R21独立地选自H和烷基；
Q′选自：
(a)直接键；
(b)NR6；
(c)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；
(d)CR22R24，和
(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；
Z′选自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；
R6选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cRld、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；或者
当Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2时，R2和R6或一个R10连接在一起形成：
其中R7和R8彼此独立地选自H、OH、烷基、烷氧基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2的连接基团；
X3是化学键、O、S或NR10；
J选自化学键、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；
J′选自O、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；
R13选自烷基、芳基和芳基烷基；
R14是羧基上的羟基被脱除了的氨基酸残基；
R15和R16独立地选自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；
R17选自H、烷基、芳基和杂芳基；
R22是
X5和X6独立地选自O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X7和X8独立地选自化学键、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X9和X10独立地选自化学键、O、N、S、C(＝O)和CHR26；
X11是化学键或被NR11R12或OR30选择性取代的亚烷基；
R23选自H、OR27、SR27、R22和R28；
R24选自R、硫代烷基和卤素；
R25选自R1和OC(＝O)NR1cR1d；
R26选自H、选择性取代的烷基和选择性取代的烷氧基，其中
(1)环G含有0至约3个环杂原子；
(2)环G上任意两个相邻的羟基可以连接在一起形成二氧戊环；
(3)环G中任意两个相邻的环碳原子可以连接在一起形成稠合的芳基或杂芳基环；条件是：
(a)当X11是化学键时，环G可以是杂芳基；和
(b)环G：
(i)含有至少一个饱和的碳原子；
(ii)不含两个相邻的环O原子；
(iii)最多含有两个C(＝O)基团；
R27选自H和烷基；
R28选自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R29选自烷基、芳基和杂芳基；
R30选自H、烷基、酰基和C(＝O)NR11R12；
m独立地选自0、1和2；
p独立地选自1、2、3和4；
r独立地选自0、1和2；
y独立地选自0、1和2；
z 选自0、1、2、3和4；
条件是Y和Q′中至少有一个是直接键，当Y是直接键时，Q′不是直接键，当Q′是直接键时，Y不是直接键，并且当环B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接键，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6与R2连接形成
时，则R3不是CH2SCH2CH3。
本发明还提供了预防个体的耳蜗神经元死亡的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量式I所示的稠合的吡咯并咔唑：
式I
或其立体异构体或可药用盐，其中：
环D选自苯基和带有双键a-b的环己烯；
环B和环F独立地选自：
(a)其中有1-3个碳原子可以被杂原子代替的6元碳环；
(b)5元碳环；和
(c)5元碳环，其中：
(1)有一个碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者
(2)有两个碳原子被一个硫和一个氮原子、一个氧和一个氮原子或被两个氮原子所代替；或者
(3)有三个碳原子被三个氮原子、一个氧和两个氮原子或一个硫和两个氮原子所代替；
G-X-W选自：
(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；
(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和
(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；
Z1和Z2在每次出现时独立地选自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成选自＝O、＝S和＝NR结构部分的基团；条件是至少有一对Z1和Z2形成＝O；
R独立地选自H、选择性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、选择性取代的芳基烷基和选择性取代的杂芳基烷基；
R1独立地选自：
(a)H、选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基和选择性取代的杂芳基烷基；
(b)C(＝O)R1a；
(c)OR1b；
(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d，
R1a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基和选择性取代的杂芳基；
R1b独立地选自H和选择性取代的烷基；
R1c和R1d彼此独立地选自H、选择性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
X1独立地选自O、S和CH2；
Q选自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4选自O、S、CH2、NR22和NR2；
R2选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R2a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环、选择性取代的杂环、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；
R2b选自H和选择性取代的烷基；
R2c和R2d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R3和R4彼此独立地选自：
(a)H、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；
(b)CH2OR14；
(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；
(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；
(e)选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R9选自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R10选自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R11和R12独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R5选自芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氢吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和单糖，其中所述单糖的各羟基彼此独立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；
X2是O、S或NR10；
Y选自：
(a)直接键；
(b)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的选择性取代基是1至约3个R19基团；和
(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z选自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；
R18独立地选自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R18a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环和选择性取代的杂环；
R18c和R18d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R19独立地选自R20、硫代烷基、卤素、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R20独立地选自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂环烷基和选择性取代的碳环；
R21独立地选自H和烷基；
Q′选自：
(a)直接键；
(b)NR6；
(c)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；
(d)CR22R24；和
(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；
Z′选自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；
R6选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；或者
当Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2时，R2和R6或一个R10连接在一起形成：
其中R7和R8彼此独立地选自H、OH、烷基、烷氧基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2的连接基团；
X3是化学键、O、S或NR10；
J选自化学键、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；
J′选自O、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；
R13选自烷基、芳基和芳基烷基；
R14是羧基上的羟基被脱除了的氨基酸残基；
R15和R16独立地选自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；
R17选自H、烷基、芳基和杂芳基；
R22是
X5和X6独立地选自O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X7和X8独立地选自化学键、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X9和X10独立地选自化学键、O、N、S、C(＝O)和CHR26；
X11是化学键或被NR11R12或OR30选择性取代的亚烷基；
R23选自H、OR27、SR27、R22和R28；
R24选自R、硫代烷基和卤素；
R25选自R1和OC(＝O)NR1cR1d；
R26选自H、选择性取代的烷基和选择性取代的烷氧基，其中
(1)环G含有0至约3个环杂原子；
(2)环G上任意两个相邻的羟基可以连接在一起形成二氧戊环；
(3)环G中任意两个相邻的环碳原子可以连接在一起形成稠合的芳基或杂芳基环；条件是：
(a)当X11是化学键时，环G可以是杂芳基；和
(b)环G：
(i)含有至少一个饱和的碳原子；
(ii)不含两个相邻的环O原子；
(iii)最多含有两个C(＝O)基团；
R27选自H和烷基；
R28选自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R29选自烷基、芳基和杂芳基；
R30选自H、烷基、酰基和C(＝O)NR11R12；
m独立地选自0、1和2；
p独立地选自1、2、3和4；
r独立地选自0、1和2；
y独立地选自0、1和2；
z选自0、1、2、3和4；
条件是Y和Q′中至少有一个是直接键，当Y是直接键时，Q′不是直接键，当Q′是直接键时，Y不是直接键，并且当环B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接键，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6与R2连接形成
时，则R3不是CH2SCH2CH3。
本文所用的术语“耳蜗神经元死亡”是指与正常功能的神经元相比，神经元失去了从其输入源向最终目标传导冲动的能力。
本发明还提供了预防个体的耳蜗神经元死亡的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量式I所示的稠合的吡咯并咔唑：
式I
或其立体异构体或可药用盐，其中：
环D选自苯基和带有双键a-b的环己烯；
环B和环F独立地选自：
(a)其中有1-3个碳原子可以被杂原子代替的6元碳环；
(b)5元碳环；和
(c)5元碳环，其中：
(1)有一个碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者
(2)有两个碳原子被一个硫和一个氮原子、一个氧和一个氮原子或被两个氮原子所代替；或者
(3)有三个碳原子被三个氮原子、一个氧和两个氮原子或一个硫和两个氮原子所代替；
G-X-W选自：
(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；
(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和
(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；
Z1和Z2在每次出现时独立地选自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成选自＝O、＝S和＝NR结构部分的基团；条件是至少有一对Z1和Z2形成＝O；
R独立地选自H、选择性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、选择性取代的芳基烷基和选择性取代的杂芳基烷基；
R1独立地选自：
(a)H、选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基和选择性取代的杂芳基烷基；
(b)C(＝O)R1a；
(c)OR1b；
(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；
R1a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基和选择性取代的杂芳基；
R1b独立地选自H和选择性取代的烷基；
R1c和R1d彼此独立地选自H、选择性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
X1独立地选自O、S和CH2；
Q选自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4选自O、S、CH2、NR22和NR2；
R2选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R2a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环、选择性取代的杂环、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；
R2b选自H和选择性取代的烷基；
R2c和R2d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R3和R4彼此独立地选自：
(a)H、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；
(b)CH2OR14；
(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；
(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；
(e)选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R9选自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R10选自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R11和R12独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R5选自芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氢吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和单糖，其中所述单糖的各羟基彼此独立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；
X2是O、S或NR10；
Y选自：
(a)直接键；
(b)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的选择性取代基是1至约3个R19基团；和
(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z选自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；
R18独立地选自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R18a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环和选择性取代的杂环；
R18c和R18d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R19独立地选自R20、硫代烷基、卤素、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R20独立地选自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂环烷基和选择性取代的碳环；
R21独立地选自H和烷基；
Q′选自：
(a)直接键；
(b)NR6；
(c)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；
(d)CR22R24；和
(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；
Z′选自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；
R6选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；或者
当Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2时，R2和R6或一个R10连接在一起形成：
其中R7和R8彼此独立地选自H、OH、烷基、烷氧基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2的连接基团；
X3是化学键、O、S或NR10；
J选自化学键、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；
J′选自O、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；
R13选自烷基、芳基和芳基烷基；
R14是羧基上的羟基被脱除了的氨基酸残基；
R15和R16独立地选自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；
R17选自H、烷基、芳基和杂芳基；R22是
X5和X6独立地选自O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X7和X8独立地选自化学键、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X9和X10独立地选自化学键、O、N、S、C(＝O)和CHR26；
X11是化学键或被NR11R12或OR30选择性取代的亚烷基；
R23选自H、OR27、SR27、R22和R28，
R24选自R、硫代烷基和卤素；
R25选自R1和OC(＝O)NR1cR1d；
R26选自H、选择性取代的烷基和选择性取代的烷氧基，其中
(1)环G含有0至约3个环杂原子；
(2)环G上任意两个相邻的羟基可以连接在一起形成二氧戊环；
(3)环G中任意两个相邻的环碳原子可以连接在一起形成稠合的芳基或杂芳基环；条件是：
(a)当X11是化学键时，环G可以是杂芳基；和
(b)环G：
(i)含有至少一个饱和的碳原子；
(ii)不含两个相邻的环O原子；
(iii)最多含有两个C(＝O)基团；
R27选自H和烷基；
R28选自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R29选自烷基、芳基和杂芳基；
R30选自H、烷基、酰基和C(＝O)NR11R12；
m独立地选自0、1和2；
p独立地选自1、2、3和4；
r独立地选自0、1和2；
y独立地选自0、1和2；
z选自0、1、2、3和4；
条件是Y和Q′中至少有一个是直接键，当Y是直接键时，Q′不是直接键，当Q′是直接键时，Y不是直接键，并且当环B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接键，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6与R2连接形成
时，则R3不是CH2SCH2CH3。
在另一个实施方案中，本发明的方法涉及式II的化合物，该化合物是小的有机分子，它是吲哚并咔唑K-252a的衍生物。已证实式II所示的化合物可以在体外通过抑制与应激和损伤有关的JNK信号途径来预防运动神经元的死亡(Maroney等，《神经科学》(Neuroscience)，18(1)，104-111，1998)。
式II所示的化合物是K-252a的二硫代乙基甲基类似物。还考虑了保持功能活性的对式II的修饰。本文所用的术语“功能活性”是指组合物预防听觉损失、预防平衡感损失、预防感觉毛细胞死亡、预防由于感觉毛细胞损失所引起的突发性感觉神经性听觉损失、在创伤前或创伤后保持感觉毛细胞的功能、治疗受损伤的感觉毛细胞、预防耳蜗神经元的死亡的能力。式II所示的化合物具有吲哚并咔唑骨架和如下所示的结构式。
本发明还提供预防个体听觉损失的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的式II所示的化合物：式II
本发明还提供预防个体平衡感损失的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的式II所示的化合物：式II
本发明还提供预防个体的感觉毛细胞死亡的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的式II所示的化合物：式II
本发明还提供在个体中预防由于感觉毛细胞死亡所引起的突发性感觉神经性听觉损失的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的以上定义的式II所示的化合物。
本发明还提供在创伤前或创伤后保持个体中的感觉毛细胞功能的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的以上定义的式II所示的化合物。
本发明还提供预防个体的耳蜗神经元死亡的方法，该方法包括：给所述个体施用治疗有效量的以上定义的式II所示的化合物。
吲哚并咔唑通常是亲脂性的，因此可以比蛋白质更容易地穿过生物膜。此外，吲哚并咔唑可以比多肽具有更长的体内半衰期。
K-252a衍生物具有治疗早老性痴呆、运动神经元疾病、帕金森氏症、杭廷顿氏舞蹈病和癫痫的前景(参见，例如美国专利5,461,146，1995年10月24日授权；美国专利5,621,100，1997年4月15日授权)。
式I和式II所示的化合物还可用于治疗外周或中枢神经的疾病以及细胞因子的过度生产(参见PCT/WO97/49406，国际公开日1997年12月31日，其公开的内容全文引入本文作为参考)。
在另一个实施方案中，本发明的方法可以涉及制备式I和II化合物的中间体化合物。所述中间体化合物的例子包括，例如在实施例11中指定为5的化合物，以及在实施例12中指定为1、2、3、4、5、6、7和8的化合物。特别优选的中间体化合物是实施例12中的化合物7。
耳蜗是用于研究各种物质对感觉毛细胞的保护性治疗潜力的有用的生物学模型系统。可以在两个水平对耳蜗的功能进行精确地监测：通过测定耳蜗微动电位和耳听觉发射(otoacoustic emission)在柯替氏器水平进行监测，以及通过测定化合物的动作电位、累积电位或听觉脑干反应(ABR)在耳蜗神经水平进行监测。此外，柯替氏器内的感觉毛细胞和耳蜗神经元的量是公知的，创伤引起的改变可以通过形态测量法(包括细胞耳蜗图和神经元计数)精确地进行评估。在实验诱导的损伤后，在哺乳动物听觉器官中的变性模式和事件的后果是公知的。感觉毛细胞是噪音和耳毒性药物的主要靶点。我们现在知道何种类型的噪音或多大剂量的耳毒性药物可以引起内耳中感觉毛细胞的破坏。当感觉毛细胞被破坏时，受神经支配的耳蜗神经元也随之发生变性。
本发明的稠合的吡咯并咔唑可以以前药的形式存在。本文所用的术语“前药”是指当将所述前药向哺乳动物给药时，可以在体内释放出式I和/或式II或其它结构式所示的活性母体药物或本发明化合物的共价结合的任何载体。由于已知前药可以改善许多理想的药理学性质(例如溶解性、生物利用度、加工性能等)，因此可将本发明的化合物以前药的形式给药。因此，本发明包括所要求保护的化合物的前药、含有所述前药的组合物以及所述前药的给药方法。本发明化合物例如式I和式II所示的化合物的前药可以通过将化合物中存在的功能基进行修饰制得，修饰的方式为所述修饰能够在常规操作中或在体内裂解成母体化合物。
因此，前药包括例如其中的羟基、氨基或羧基与任何能够在将所述前药向哺乳动物给药时裂解分别形成游离羟基、游离氨基或羧酸的基团结合的本发明化合物。其例子包括但不仅限于醇和胺功能基的乙酸、甲酸和苯甲酸酯(盐)衍生物；以及烷基、碳环、芳基和烷基芳基酯例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、仲丁酯、叔丁酯、环丙基酯、苯酯、苄酯和苯乙基酯等。
本发明的可药用盐可以从含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规的化学方法合成。通常，所述的盐可以通过将这些化合物的游离酸或碱的形式与化学计量量的适宜碱或酸在水或有机溶剂或二者的混合物中反应制得。通常，优选非水溶媒例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适宜的盐的列表参见Remington′s PharmaceuticalSciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418，其公开的内容引入本文作为参考。
本发明的化合物可以以本领域技术人员公知的各种方法进行制备。例如，化合物可以通过以下描述的方法或本领域技术人员可以理解的改变形式进行合成。本发明所公开的所有方法均可以在任何规模上进行，包括毫克、克、数克、千克、数千克或商业化的工业规模。
可以理解，本发明的化合物可以含有一个或多个不对称取代的碳原子，并可以以光学活性或外消旋的形式分离。因此，一个结构的所有手性、非对映异构、外消旋的形式和所有几何异构形式均包括在内，除非具体给出了特定的立体化学或异构体形式。如何制备和分离所述光学活性形式是本领域公知的。例如，立体异构体的混合物可以通过常规技术分离，包括但不仅限于，外消旋形式的拆分、正相、反相和手性色谱、优势盐的形成、重结晶等，或通过从手性原料的手性合成或通过靶手性中心的目的合成进行合成。
很容易理解，在合成过程中，所存在的功能基可以含有保护基。例如，本发明化合物的氨基酸侧链取代基可以被保护基例如苄氧基羰基或叔丁氧羰基所取代。保护基是本身已知的化学功能基，其可以选择性地结合到功能基例如羟基和羧基上并从其上脱除。这些基团存在于化合物中以使所述功能基在化合物所接触的化学反应条件下呈惰性。任何保护基均可以用于本发明。优选的保护基包括苄氧羰基(Cbz；Z)和叔丁氧羰基(Boc)。用于本发明的其它优选的保护基可以参见Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，《有机合成中的保护基》(Protective Groups inOrganic Synthesis)第2版，Wiley&Sons，1991。
稠合的吡咯并咔唑化合物例如吲哚并咔唑可以通过例如美国专利4,923,986；4,877,776；5,093,330；5,461,146；5,468,872；5,621,100；5,621,101；5,516,771和5,599,808以及PCT公开号WO 93/08809和WO97/46565中描述的方法合成，这些文献所公开的内容全文引入本文作为参考。其它制备方法参见Moody等，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)57：2105-2114(1992)，该文献也引入本文作为参考。
稠合的吡咯并咔唑化合物例如茚并咔唑以及其中Q′不是单个氮的化合物可以通过例如美国专利5,475110；5,591,855；5,594,009；5,705,51l；5,616,724和5,801,190中描述的方法合成；其公开的内容全文引入本文作为参考。
稠合的吡咯并咔唑化合物例如桥接的茚并咔唑可以通过例如待审的美国专利申请序列号09/325,140中描述的方法合成；其公开的内容全文引入本文作为参考。
稠合的吡咯并咔唑化合物例如环取代的吡咯并咔唑和异吲哚酮可以通过例如待审的美国临时申请序列号60/119,834中描述的方法合成；其公开的内容全文引入本文作为参考。
在如下实施例中对本发明进行了更详细的描述。下述实施例是用来说明本发明的，并不以任何方式限定本发明的范围。本领域技术人员可以确定在本发明实质和范围内的修改。所引用的所有参考文献均全文引入本文作为参考。实施例1-预防听觉损伤/细胞死亡
按照如下描述通过ABR测试8只着色的豚鼠(200-300g)的基线听觉。ABR是听觉功能的测量。对4只动物每日一次用式II所示的化合物(1mg/kg)皮下注射(s.c.)进行处理，给药从噪音创伤前24小时开始并持续至接触噪音创伤后的第21天。用4只动物作为对照并只接受载体(第4只动物在麻醉时死亡)。使所有动物接触创伤性八音度带噪音105分钟，中心频率4.0kHz，125dB SPL(声压位准)。
接触噪音创伤21天后再次测定ABR阈值。用System II硬件和BioSig软件(Trucker Davis Technology)测定ABR阈值。用与扩张器(置于外耳管口内)连接的Beyer耳机以20Hz的频率提供lms cos2上升和下降以及18ms平台的刺激。将刺激用与Bmel&Kjaer 2203噪音计连接的Bruel&Kjaer 4134扩音器校准。用Grass P15前置放大器和自定义放大器提供105的增益和0.3至3.0kHz的滤波。在每一强度水平获得两个响应值。从一组在不同强度下的响应值以5dB的间隔和阈值附近的1000次扫描测定频率2、4、8、16和32 kHz的阈值。
经过21天的治疗期并测定了ABR后，将动物处死并将颞骨用4％PFA(低聚甲醛)通过淋巴管周灌注进行固定。切割下左耳蜗用于表面样品并通过细胞耳蜗图评估各听觉器官内的感觉毛细胞数量。通过将耳蜗的整体固定物用若丹明毒伞素(分子探针，Eugene，OR)在含有0.25％Triton X-100的PBS中于4℃染色过夜然后安装到Vectashield(Vector)上将耳蜗的上半段进行加工用于未包埋的细胞耳蜗图。毒伞素是细胞F-肌动蛋白的特异性标记物。将耳蜗的下半段包埋在Epon中并进行加工用于细胞耳蜗图。将选定的Epon-包埋的耳蜗转弯部分进行加工，通过电子显微镜进行精细结构研究。结果
当通过ABR测定时，噪音接触在所有豚鼠中均造成听觉损失(每组4只)(图1)。在除32kHz之外的所有频率下，治疗的动物在其ABR测定中均显示中等的变化。在对照(载体处理的，接触噪音)动物中，在整个试验频率下的阈值变化为40-60 dB SPL，但接受式II所示的化合物的动物仅为20-40dB。
在噪音损伤前，对照组和治疗组的OHC(或代特氏斑，OHC所在的部位)总数是相等的。OHC的总数为约6000至7000，对照组平均有6583＋/－203个感觉毛细胞，治疗组平均有6445＋/－234个感觉毛细胞。在所有噪音损伤的对照耳蜗中，柯替氏器显示在整个耳蜗中外感觉毛细胞的广泛变性，损失了17-84％的细胞(表2)。受影响最大的区域在距位于中部转弯和底部上端转弯的圆窗(RW)11mm和7mm之间。在该区域，毛细胞在约1.5-3.0mm的距离内缺失(图2b)。
相反，在4只用式II所示的化合物处理的动物中有3只显示仅有从1-3％的很少的感觉毛细胞损失(表2)。第4只动物损失了19％。在几乎完全保留了感觉毛细胞的3只动物中，损失的少量细胞似乎不是局限在柯替氏器的特定部位(图2a)。在治疗的动物中，保留的感觉毛细胞的光学显微镜形态学显示正常，电子显微镜仅显示轻微改变。
在该噪音创伤模型中，ABR的功能测定和实际细胞计数均表明式II所示的化合物可有效地保护外感觉毛细胞及其功能。
表2
实施例2-预防听觉损伤/细胞编程性死亡
| 治疗 | 动物编号 | 外感觉细胞(OHC)损失 | |||||
| 总OHC | OHCl | OHC2 | OHC3 | 总OHC损失 | OHC损失％ | ||
| 式II | 13 | 6036 | 90 | 25 | 71 | 186 | 3.1％ |
| 式II | 14 | 6477 | 19 | 3 | 27 | 49 | 0.8％ |
| 式II | 19 | 6990 | 36 | 18 | 46 | 100 | 1.4％ |
| 式II | 20 | 6276 | 386 | 381 | 428 | 1195 | 19.0％ |
| 平均值 | 6445 | 133 | 107 | 143 | 383 | 6.1％ | |
| SD | 234 | 99 | 106 | 110 | 314 | 5.0％ | |
| 对照 | 15 | 6855 | 635 | 712 | 760 | 2107 | 30.7％ |
| 对照 | 17 | 6282 | 1554 | 1832 | 1863 | 5249 | 83.6％ |
| 对照 | 18 | 6612 | 351 | 341 | 411 | 1103 | 16.7％ |
| 平均值 | 6583 | 847 | 962 | 1011 | 2820 | 43.7％ | |
| SD | 203 | 445 | 549 | 536 | 1529 | 24.9％ | |
噪音损伤
将成熟的Dunkin-Hartley雌性豚鼠(体重300-500g)按照实施例1的描述接触八音度带噪音6小时，中心频率4.0kHz，120dB SPL，每次4只动物。立即并且在噪音接触后的第1、2、4、6、8和14天评估来自接触噪音的耳蜗的碎裂毛细胞核。将接触噪音和未接触噪音的豚鼠在深度麻醉下断头，将内耳用4％低聚甲醛的PBS溶液进行淋巴管周灌注，然后加工成5mm厚的石蜡包埋切片(YliKoski等，《听觉研究》(Hear Res)65：69-78，1993；Ylikoski等，《听觉研究》(Hear Res)124：17-26，1998)。按照如下描述进行TUNEL-染色。还通过DAPI核复染色对DNA片段进行了检测(见下)。此外，还通过对侧耳蜗的形态学分析对创伤引起的核碎片进行了检测，所述的对侧耳蜗用2.5％戊二醛的0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4)进行了淋巴周固定，用1％四氧化锇进行了后固定，包埋在环氧树脂中然后制备成表面制备物(见下)。然后在横切面和水平面将选定的耳蜗片段切割成半薄(1.0mm)的切片，将其用1％甲苯胺蓝染色。在装有Nomarski光学镜片的Olympus Provis显微镜下进行分析。
试验物质的给药
将式II所示的化合物以1mg/kg的剂量对接触噪音的豚鼠进行皮下注射，注射在接触噪音前2小时开始，然后每天一次并持续2周。将式II所示的化合物溶于5％Solutol(BASF Corp.，Parsippany，NJ)的PBS溶液(pH7.4)中。每天从10mg/ml在25％Solutol中的储备液(于4℃保存)制备1mg/kg式II所示的化合物的剂量。接触噪音的对照豚鼠仅接受载体。
听觉试验
在接触噪音前2天和接触后的第2、6和14天在麻醉下(赛拉嗪10mg/kg和氯胺酮40mg/kg)测定听觉脑干反应(ABR)。以10Hz的频率提供lms hanning windowed双耳刺激，0.5ms上升和下降，频率为2、4、6、8、16和32kHz。前置放大器和自定义的数据采集提供了80000的增益和0.3至10kHz的滤波。在每一强度水平获得两个由1000次试验叠加的响应值。从一组在不同强度下的响应值测定听觉阈值。阈值的定义为在ABR波形中最后出现的峰3或4。试验在声音衰减箱中进行，动物的温度保持在37℃。
细胞耳蜗图
接触噪音2周后，将对照和式II所示的化合物处理的豚鼠在深度麻醉下断头并用2.5％戊二醛的0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4)进行淋巴周灌注，用1％四氧化锇进行后固定，包埋在环氧树脂中然后按照以上的详细描述制备成表面制备物(Ylikoski，《耳鼻喉科学学报》(ActaOtolaryngol)(Stockh)Suppl 326：5-20，1974)。简而言之，将耳蜗管部分与蜗轴分离，修剪后并重新包埋在树脂中。将重新包埋的耳蜗部分作为表面制备物在装有Nomarski光学镜片的Olympus Provis显微镜下进行研究。如果在适宜的部位既没有观察到膜状板也没有观察到静纤毛，则将毛细胞确定为消失。为了进行细胞计数，使用10×10平方的目镜网格和40倍的物镜。将消失的毛细胞的百分比作为柯替氏器长度百分比的函数绘图。结果
噪音创伤后毛细胞通过细胞编程性死亡而死亡
噪音创伤在在距圆窗9mm的区域(第二耳蜗转弯)引起柯替氏器毛细胞的最大损伤。将接触噪音(n＝16)和未接触噪音(n＝3)的耳蜗在横切面(中蜗轴)内切片，然后用DAPI复染剂(图3a)和TUNEL-法(图3b、c)进行双重染色。此外，将树脂包埋的接触噪音耳蜗的柯替氏器(n＝6)在横切面(图3d)或水平面内(图3e、f)切片，然后用甲苯胺蓝染色。大部分TUNEL-标记的细胞位于最大损伤区域，第二耳蜗转弯处(图3e)。在研究期间，在接触噪音后的头2周内，在柯替氏器的支持细胞(图3a、b)或耳蜗神经元中未检测到TUNEL-标记。在未接触噪音的耳蜗中，柯替氏器的细胞以及神经元均未被TUNEL标记。接触噪音2周后，在对照或治疗的耳蜗中未能找到TUNEL标记的感觉毛细胞。
在对照耳蜗中，毛细胞的细胞编程性死亡主要发生在噪音接触后的头6天。根据细胞耳蜗图的结果，细胞编程性死亡集中在旋管的底部上端和中下部，所述耳蜗图表明感觉毛细胞的损失集中在该区域(距尖端约50％的距离)。在式II治疗的耳蜗中，细胞编程性死亡性毛细胞损失的数量较少，这些结果与ABR测量一致，ABR测量显示在该接触后的时间点听觉功能之间具有统计学意义的差异。式II所示的化合物在体内减轻噪音引起的听觉损失
在接触噪音前2天测定的听觉阈值(基线值)表明在接触噪音的对照和治疗组之间没有显著差异。在接触2天后，在所有豚鼠中均可见到噪音接触所引起的阈值变化(接触噪音的对照组n＝4，式II处理组n＝5)(图4a)。在接触后的第6天，式II组(n＝11)的阈值变化显著低于接触噪音的对照组(n＝8，在4和8kHz P＜0.05，在16kHz P＜0.01)(图4b)。接触2周后，2组之间的差异变得更为明显(接触噪音的对照组n＝17，式II处理组n＝17)(图4c)。在该阶段，接触噪音的对照组中ABR阈值的变化范围从28至45dB SPL，在式II处理组中从12至22dBSPL(在所有频率下P＜0.01)。式II所示的化合物减轻噪音引起的毛细胞损失
在接触噪音2周并且进行了最后一次ABR记录后，在树脂包埋的耳蜗表面制备物中评估保留的和损失的毛细胞数量。每个豚鼠耳蜗(损失的＋保留的毛细胞)的OHC总数为6240至6897(表3)。在接触噪音的对照耳蜗中毛细胞损伤的数量有很大变化，损失的毛细胞程度从305至1266(n＝13)。在式II处理的耳蜗中，损失的毛细胞从106至632(n＝13)(表3)。该差异具有统计学意义(P＜0.01)。
表3
| 损失的毛细胞 | ||||||
| 样品式II-1式II-2式II-3式II-4式II-5式II-6式II-7式II-8式II-9式II-10式II-11式II-12式II-13对照-1对照-2 | OHCs总数689766726699657365856666684667236795674863876240645466216421 | IHC172428191714172496225733 | OHCl4072204253416164573874591809677 | OHC2276238673750536660457469198156109 | OHC33863477464547680935856161229255178 | OHC损失总数(％)105(1.5)197(3.0)105(1.6)183(2.8)154(2.3)145(2.2)190(2.8)210(3.1)210(3.1)141(2.1)204(3.2)289(4.7)607(9.4)507(7.7)364(5.7) |
| 对照-3对照-4对照-5对照-6对照-7对照-8对照-9对照-10对照-11对照-12对照-13 | 64806690668766306897688265076690662164236849 | 775623435678771177211 | 89118951251021562052229665161 | 13611992111139222117413156149209 | 14122595139184341184514255114281 | 366(5.6)462(6.9)282(4.2)375(5.7)425(6.2)719(10.4)506(7.8)1149(17.2)507(7.7)328(5.1)648(7.6) |
在载体处理的接触噪音的对照耳蜗中，除了损失的毛细胞外，还有许多具有不规则外形的变形OHC和杂乱的静纤毛，但在靠近最大损伤部位的区域有保留的膜状板和核。大部分接触噪音的对照耳蜗显示分界相对较好的最大损伤区域，在距离圆窗约9mm的区域延伸0.5至1.0mm。此外，在整个耳蜗的上半段可以发现分散的OHC损失。式II所示的化合物处理的耳蜗显示柯替氏器的一些破坏，但通常仅延伸0.1-0.2mm。此外，分散的OHC损失也低于接触噪音的对照耳蜗。细胞耳蜗图(图5a、b)说明了在接触噪音的对照组(n＝13)和式II处理组(n＝13)的耳蜗中沿着柯替氏器长度的方向损失的IHC和OHC百分比平均数。这些结果表明，在我们的强噪音范例中，式II所示的化合物保护了IHC以及三排的OHC。实施例3-式II所示的化合物在新生大鼠耳蜗外植体中对新霉素的防护作用
式II所示的化合物可以在体外减轻新霉素引起的耳蜗感觉毛细胞损失。式II所示的化合物对新霉素引起的毛细胞变性的影响在新生柯替氏器的器官培养物中测定。
耳蜗培养物
从产后2天的Wistar大鼠切下含有底部和中部转弯的耳蜗下半段。将培养物在含有15％胎牛血清(Life Technologies)的F12培养液(LifeTechnologies，Gaithersburg，MD)中保持在置于金属网格上的核微孔滤纸(孔径0.1mm；Pleasanton，CA)上。经过2小时的稳定期后，使外植体与100mM的硫酸新霉素(Sigma，StLouis，MO)接触48小时。在培养开始时以及随后的每隔12小时加入500nM的式II所示的化合物。
耳蜗培养物中的毛细胞计数
将外植体用4％低聚甲醛/0.5％戊二醛在磷酸盐缓冲盐水(PBS)，pH7.4中固定30分钟然后切割用于表面制备物。将其用1∶100稀释的若丹明-毒伞素在含有0.25％Triton X-100的PBS中于4℃染色过夜，然后安装到Vectashield(Vector)上。用与Bio-Rad MRC-1024同焦激光扫描系统(Richmond，CA)连接的Zeiss Axiovert 100/135表面荧光显微镜(Germany)对外毛细胞(OHC)数进行定量。如果没有观察到静纤毛和膜状板，则将毛细胞确定为消失。用40倍物镜和目镜网格对OHC的数量进行评估。对每一外植体研究9-11个在3排的每一排中均有30个OHC(如果它们都存在的话)的视野。对底部和中部螺旋分别进行分析。进行三次独立的实验，每次实验包括两种条件(新霉素和新霉素＋式II所示的化合物)的4个外植体。结果
当将培养物用100μM新霉素处理时，许多感觉毛细胞在48小时内消失，特别是在耳蜗的下半段。用F-肌动蛋白(毒伞素)作为感觉毛细胞标记物在培养物的表面制备物中进行检测时发现，100μM的新霉素造成大部分位于底部的感觉毛细胞消失(图6a)。这些结果与早期的显示位于耳蜗底部的感觉毛细胞对抗生素比位于顶端的感觉毛细胞更为敏感的数据一致。当向培养物中与新霉素一起加入500nM式II所示的化合物时，感觉毛细胞的变性减轻(图6b)。
在接触100mM新霉素48小时的外植体(n＝12)中，在耳蜗的底部转弯处发生了严重的毛细胞变性(图7a)，如毒伞素标记的同焦图像所示。式II所示的化合物预防了在耳蜗底部转弯处的毛细胞损失(图7b)。在底部转弯处的约90％OHC和中部转弯处的25％OHC损失了(图7c)。在与500nM式II所示的化合物和新霉素一起保温48小时的培养物(n＝12)中，底部转弯处的约90％OHC被保留。实施例4-式II所示的化合物在耳蜗和前庭毛细胞中对庆大霉素毒性的防护作用
动物、组织、损伤和试验药物的给药
使用成熟的Dunkin-Hartley雌性豚鼠(体重300-400g)。使其可以自由接近水和常规的豚鼠食物。在进行基线ABR记录和用庆大霉素(GM)处理前，使动物适应环境1周。
分成两个实验组。第1组豚鼠作为对照并仅用庆大霉素处理。将动物用庆大霉素以120mg/kg体重进行皮下注射，每日一次，共注射14天。在该组中包括3只豚鼠(共得到6只内耳)。在开始注射30天后将动物断头处死。
将第2组豚鼠用庆大霉素＋式II所示的化合物进行处理。将动物用GM(120mg/kg体重)＋式II所示的化合物(1mg/kg)进行皮下注射，每日一次，共注射14天。在注射GM前1天用式II所示的化合物进行处理。式II所示的化合物的处理持续28或29天。在该组中包括4只豚鼠(8只内耳)。在开始注射GM 30天后将动物断头处死。
除了第1和第2组的动物外，将2只仅接受GM的豚鼠和2只接受GM＋式II所示的化合物的豚鼠在第14天断头处死。将这些内耳用于证实细胞编程性死亡。仅在GM处理的内耳中发现了大量细胞编程性死亡的前庭和耳蜗毛细胞(TUNEL染色)。
听觉功能的评估
在注射GM前1天(基线值)和开始注射GM后的第30天测定ABR。阈值变化显示了基线和最终阈值的差异。从一组在不同强度下的响应值以5dB的间隔和阈值附近的1000次扫描测定频率2、4、8、16和32kHz下的阈值。用System II硬件和BioSig软件测定ABR。用氯胺酮(40mmg/kg)和赛拉嗪(10mg/kg)进行麻醉。
用于形态测量分析的内耳的加工
将豚鼠在深度麻醉下断头，将内耳用2.5％戊二醛的0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4)进行淋巴周固定和浸泡，用1％四氧化锇进行后固定，然后包埋在Epon中。将耳蜗加工用于细胞耳蜗图(Ylikoski，《耳鼻喉科学学报》(Acta Otolaryngol)(Stockh)Suppl 326：5-20，1975)。将分别切割和Epon包埋的前庭器官切成1μm厚的切片。将所有第25片切片收集在载物片上并用1％甲苯胺蓝染色。通过在至少10个水平或上壶腹状嵴的相应横向切片中对毛细胞计数来评估前庭器官中毛细胞损失的量。将两个对照(GM处理的)和3个式II所示的化合物＋GM处理的壶腹用于分析。在感觉上皮的感觉层(上半段)出现细胞核被认为是存在毛细胞。支持细胞核与毛细胞的明显区别是它们在上皮中的位置(靠下的部分)以及甲苯胺蓝染色的不同，甲苯胺蓝对毛细胞的染色比支持细胞轻。通过将感觉层内毛细胞核的数量与基底细胞层内毛细胞核的数量相比较来测定毛细胞损失。结果
式II所示的化合物减轻庆大霉素引起的听觉损失
与对照耳蜗(仅用GM，n＝6)相比，式II所示的化合物处理的耳蜗(n＝8)在所有测试的频率下均显示较小的阈值变化。在所有测试频率下的差异均具有统计学意义(P＜0.01)。平均的阈值变化如图8所示。
式II所示的化合物减轻庆大霉素中毒后前庭末端器官内的毛细胞损失
正如相对毛细胞损失的分析所揭示的(表4)，与对照(仅用GM)壶腹(n＝2)相比，式II所示的化合物处理的壶腹(n＝3)显示较少的毛细胞损失。式II所示的化合物在壶腹内的保护作用为70％。
表4在GM和GM＋式II所示的化合物处理的耳蜗中保留的毛细胞的相对
数量
实施例5-式II所示的化合物在体外防止耳蜗神经元死亡的保护作用
| 样品对照对照式II式II式II | 切片的数量1116171023 | 感觉上皮的相对长度(帧)169245276174287 | 毛细胞的总数199270518328620 | 每帧内的毛细胞数1.21.11.91.92.2 |
分离的神经元培养物
按照前人的描述制备来自胚胎第21天(E21)的大鼠耳蜗神经节的富含神经元的培养物(Ylikoski等，《听觉研究》(Hear.Res.)，1998，124：17-26)。将培养物保持在含有10％马血清(Life Technologies)的F14培养基(Life Technologies，Gaithesburg，MD)中。在开始时向培养基中加入式II所示的化合物(500nM)、神经营养蛋白-3(NT-3；2ng/ml，Promega，Madison，WI)或神经生长因子(NGF；2ng/ml，Promega)，然后每12小时向培养基中添加一次。48小时后，将培养物用4％低聚甲醛固定并在相差显微镜下对响应值进行评估。通过亮相细胞体和明确的轴突来区分存活的神经元。结果
式II所示的化合物在体外减轻了耳蜗神经元的死亡。NT-3是促进从产期大鼠分离出的耳蜗神经元存活的最有效的神经营养因子，NGF没有任何作用或它的作用非常弱(Ylikoski等，1998)。在平行培养物中评估的结果表明，式II所示的化合物在促进耳蜗神经元存活方面与NT-3同样有效。NGF作为阴性对照(图9)。实施例6
噪音创伤后延迟给药式II所示的化合物
使豚鼠接触120dB，4kHz的噪音6小时。将式II所示的化合物在噪音创伤前2小时至1天开始给药，或在噪音创伤1天后开始给药，或在噪音创伤4天后开始给药。在接触噪音后持续给药2周。按照以上描述，在噪音创伤2周后制备耳蜗并计数保留的和损失的内毛细胞(IHC)和不同排(OHC1、OHC2、OHC3)的外毛细胞数量。
听觉功能的评估
在噪音创伤前1天(基线值)和噪音创伤2周后测定ABR。阈值的变化显示了基线和最终阈值的差异。从一组在不同强度下的响应值以5dB的间隔和阈值附近的1000次扫描测定频率2、4、8、16和32kHz下的阈值。用System II硬件和BioSig软件测定ABR。用氯胺酮(40mg/kg)和赛拉嗪(10mg/kg)进行麻醉。结果
用式II所示的化合物处理的动物在所有测试频率下的阈值变化均小于用载体处理的接触噪音的对照动物。对照动物的平均阈值变化比在损伤前用式II所示的化合物处理的动物的阈值变化大20-40dB。这些数据列于图10以及图4c中。如果在接触噪音1或4天后开始给药CEP-1347，也可以观察到阈值变化的减少。这些数据如图10所示。
与对照耳蜗相比，用式II所示的化合物处理的耳蜗在接触噪音后显示较少的毛细胞损失。延迟给药式II所示的化合物对毛细胞损失的影响如图11所示；顶部和底部的图分别作为图5。在延迟1天给药组(n＝6)和噪音处理的对照组(n＝13)的毛细胞损失之间存在统计学差异(P＜0.01)。在延迟4天的组(n＝11)和噪音处理的对照组(n＝13)之间存在统计学差异(P＜0.05)。结果如表5所示。
表5
| 损失的毛细胞 | ||||||
| 样品1天延迟1天延迟1天延迟1天延迟1天延迟1天延迟4天延迟4天延迟4天延迟4天延迟4天延迟4天延迟4天延迟4天延迟4天延迟4天延迟4天延迟 | OHC总数69006528670867446864686468436312660667326531679262256936677765556441 | IHC054132460345605436324475410 | OHC13512944115823025917730173737262124287175120 | OHC246116331171051330024722167105154511117217097 | OHC35810682472006742327205602721412536117283245225 | OHC损失总数(％)139(2.0)351(5.4)159(2.4)432(6.4)254(3.7)85(1.2)886(12.9)629(10.0)112(1.8)612(9.1)319(4.9)112(1.6)143(2.3)352(5.2)742(10.9)590(9.0)442(6.9) |
与对照耳蜗相比，用式II所示的化合物处理的耳蜗在所有试验频率下均比对照显示较小的阈值变化。平均阈值变化如图10所示。在噪音创伤前给药式II所示的化合物的动物组显示出与对照组最为显著的差异。延迟1天和4天给药式II所示的化合物均显示小于对照组的阈值变化。与对照耳蜗相比，用式II所示的化合物处理的耳蜗显示较少的毛细胞损失。延迟给药式II所示的化合物对毛细胞损失的影响如图11所示。实施例7
对毛细胞死亡的评估和耳蜗培养物中的免疫组织化学
在向培养基中加入100μM新霉素6、12和24小时后，将耳蜗培养物用4％低聚甲醛的PBS溶液固定30分钟。将样品制备成5μm厚的石蜡切片。将其用TUNEL试剂盒染色，安装在含有DAPI核复染剂的Vectashield(Vector，Burlingame，CA)上，然后用表面荧光在Olympus Provis显微镜(Tokyo，Japan)下观察。除了TUNEL染色外，还用DAPI复染剂在UV照射下对DNA片段进行了检验。
将相邻的切片用多克隆磷酸-c-Jun抗体(Ser73，1∶500；New EnglandBiolabs，Beverly，MA)和多克隆磷酸-JNK抗体(Thr183/Tyr185，1∶250稀释液；New England Biolabs)进行免疫染色。磷酸-JNK抗体可以检测JNK1、2和3的双重磷酸化同种型。磷酸特异性抗体的特异性通过Westem印迹用山梨醇处理的PC12细胞检测。在山梨醇处理的PC12细胞中，磷酸-JNK抗体可以识别磷酸化的p54/p46 JNK，磷酸-c-Jun抗体可以识别磷酸化的p46 c-Jun，但在未处理的PC12细胞中则不能。对于免疫组织化学检测，采用抗生物素蛋白-生物素-过氧化物酶法(Elite ABC试剂盒；Vector)和二氨基联苯胺。按照Brady等的描述((1999)，《神经科学杂志》(J.Neurosci.)，19：2131-2142)用酪酰胺(tyramide)信号放大作用(TSA-Indirect试剂盒，NEN Life Science Products，Boston，MA)将染色放大。不将复染色与磷酸特异性抗体一起使用。此外，用多克隆钙结合蛋白抗体(1∶10000稀释液；Swant，瑞士)作为毛细胞的标记物。钙结合蛋白免疫反应用ABC法和二氨基联苯胺检测(不采用酪酰胺信号放大作用)，将切片用1％甲苯胺蓝轻微复染色。在Olympus Provis显微镜和明视野光学镜片下进行分析。结果
式II所示的化合物可在应激的毛细胞中有效地阻断JNK激活
检验了毛细胞的死亡和JNK信号级联在新生大鼠器官型耳蜗外植体中的作用。在正常(未处理的)外植体的石蜡切片中，用标记毛细胞的钙结合蛋白抗体可以看到柯替氏器的正常细胞体系结构，一排IHC和3排OHC(图12a)。在用TUNEL法染色(可以标记碎裂的DNA)的石蜡切片中研究细胞死亡。此外，当发现了TUNEL阳性的细胞后，用DAPI复染色对DNA片段进行检测。在正常的外植体(n＝5)中未发现TUNEL标记的毛细胞。相反，在接触100μM新霉素6、12、24和48小时的外植体(n＝15)中，发现了TUNEL阳性的毛细胞，大部分是在所研究的前两个时间点发现的(图12b、c)。大部分标记的毛细胞位于底部耳蜗转弯处，此处的毛细胞对耳毒性抗生素最为敏感。在上皮内发现了TUNEL阳性的毛细胞核(图12b、c)，此外，从上皮挤出的毛细胞在培养物中显示出核的碎裂。
在接触100μM新霉素6和12小时的耳蜗外植体(n＝10)中，在底部和上中部耳蜗转弯处的损伤区域发现了磷酸-JNK(图12d)和磷酸-c-Jun(图12e)免疫活性的毛细胞。只有毛细胞核可以被这些磷酸特异性的抗体染色。位于顶部非损伤区域内的毛细胞不显示磷酸-JNK或磷酸-c-Jun免疫标记，表明JNK途径与毛细胞的应激应答有关。式II所示的化合物显示出可以通过阻断JNK的激活而减轻神经元的细胞编程性死亡(Maroney等，1998)。当将耳蜗外植体(n＝5)与500nM式II所示的化合物和新霉素一起保温时，在毛细胞中的TUNEL标记以及JNK和c-Jun磷酸化的诱导均被阻止(图12b、c)。这些数据表明，式II所示的化合物可以有效地在应激的毛细胞中阻断JNK激活。实施例8--6H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7-(5H，7H)-二酮的制备
步骤A：2-(2-(2-羟基)二氢化茚基)吲哚的制备
将n-BuLi(107.5mmol，43mL 2.5M的己烷溶液)于-78℃下(氮气氛)滴加(15分钟)到吲哚(12.0g，102.4mmol)的干燥THF(400mL)溶液中。将溶液搅拌30分钟，然后向溶液中通入二氧化碳气体10分钟。将透明的溶液升温至室温，然后将其减压浓缩至原体积的一半。加入THF(200mL)然后将溶液再次冷却至-78℃。此时，滴加(45分钟)t-BuLi(102mmol，60mL 1.7M的己烷溶液)。将形成的黄色溶液于-78℃搅拌2小时。然后，滴加(30分钟)2-二氢茚酮(15.0g，112.6mmol)的THF(100mL)溶液并将混合物搅拌1小时。加入水(5mL)终止反应；将形成的混合物倒入饱和氯化铵(250mL)溶液中，然后用乙醚萃取(1×mL)。将乙醚层用100mL饱和氯化铵洗涤，干燥(MgSO4)然后减压浓缩得到油状产物。将产物(V)用乙醚-己烷重结晶得到10.5g黄褐色粉末，m.p.244℃-245℃。得到如下NMR数据：1HNMR(CDCl3)：δ2.4(bs，1H)，3.3(d，2H)，3.6(d，2H)，6.4(s，1H)，7.1-7.4(m，7H)，7.6(d，1H)，8.6(bs，1H)。元素分析计算值C17H15NO；C，81.90；H，6.06；N，5.62。实测值：C，82.16；H，6.03；N.5.58。
将母液浓缩得到油状产物。经柱色谱分离(硅胶，EtOAc：己烷1.2)又另外得到2.1g产物，总收率12.6g(49％)。
步骤B：2-(2-茚基)吲哚的制备
向搅拌的2-(2-(2-羟基)二氢化茚基)吲哚(4.0g，16.1mmol)的丙酮(30mL)溶液中加入2N HCl(10mL)。将混合物于室温搅拌1小时。加入约20mL水然后过滤收集沉淀。将滤出物用水充分洗涤然后干燥得到3.6g(98％)白色固体状产物，m.p.273℃-274℃。(MeOH)。得到如下NMR数据：1HNMR(CDCl3)：δ3.9(s，2H)，6.7(s，1H)，7.0-7.6(m，9H)，8.3(bs，1H)。元素分析计算值C17H13N，C，88.28；H，5.67；N，6.06。实测值：C，88.11；H，5.60；N，5.98。
步骤C：4c，7a，7b，12a-四氢-6H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7-(5H，7H)二酮的制备
将2-(2-茚基)吲哚(1.0g，4.3mmol)和马来酰亚胺(525mg，5.41mmol)的混合物在10cm密封的反应瓶内于180℃-190℃加热30分钟。将反应物冷却至室温后，加入MeOH(5mL)。收集产物得到880mg(62％)白色固体状产物，m.p.254℃-255℃。(MeOH)。得到如下NMR数据：1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ3.1-3.4(m，2H)，3.8(m，2H)，3.95(t，1H)，4.35(d，1H)，6.9-7.4(m，7H)，7.75(d，1H)，11.05(s，1H)，11.25(s，1H)。
步骤D：6H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7-(5H，7H)-二酮的制备
将4c，7a，7b，12a-四氢-6H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7-(5H，7H)二酮(800mg，2.44mmol)溶于甲苯(60mL)。向甲苯溶液中一次性加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(1.4g，6.1mmol)固体。将溶液于60-65℃保持6小时。在冰浴上冷却后，过滤收集固体产物，重新悬浮在甲醇(20mL)中然后过滤收集。将产物用丙酮-甲醇重结晶得到710mg(90％)黄色固体状产物，m.p.＞330℃。得到如下NMR数据：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ4.3(s，2H)，7.35(t，1H)，7.45-7.65(m，4H)，7.75(d，1H)，8.95(d，1H)，9.1(d，1H)，11.15(s，1H)，12.3(s，1H)。MS(FAB)：m/e 325(m＋1)+。元素分析计算值C21H12N2O2·0.75H2O：C，74.65；H，4.03；N，8.29。实测值：C，74.40；H，3.75；N，8.26。实施例9--13-(2-羟基乙基)：5H；6H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(7H)酮的制备
步骤A：5H，6H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑(7H)酮的制备
在10mL水中制备搅拌的锌粉(5g)和氯化汞(1g)的悬浮液。滴加浓盐酸(2mL)。10分钟后，滗除水层。将得到的锌汞齐首先用水洗涤，然后用乙醇反复洗涤。将锌汞齐悬浮在乙醇(75mL)中。然后，一次性加入6H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(5H，7H)-二酮固体(500mg，1.5mmol)。通入氯化氢气体并同时将混合物保持回流2小时。冷却至室温后，将溶液减压浓缩得到油状产物。向油状产物中加入THF-EtOAc(200mL，1∶1)并将混合物用饱和NaHCO3溶液(3×100mL)、饱和NaCl溶液(3×100mL)萃取，然后将得到的溶液干燥(MgSO4)。除去干燥剂，将溶剂减压浓缩得到粗品固体。通过柱色谱纯化(硅胶，95∶5，EtOAc∶MeOH)得到240mg(50％)5H，6H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(7H)酮和6H，7H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(5H)酮的1∶4的混合物。得到如下NMR数据：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ4.15(s，1.6H)，4.25(s，0.4H)，4.9(s，0.4H)，4.95(s，1.6H)，7.2-7.8(m，6H)，8.0(d，1H)，8.6(s，0.8H)，8.8(s，0.2H)，9.2(d，0.2H)，9.4(d，0.8H)，11.8(s，0.2H)，11.95(s，0.8H)。MS(m/e) 311(m＋1)+。
步骤B：13-(2-羟基乙基)：5H；6H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(7H)酮的制备
将5H，6H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(7H)酮(200mg，0.65mmol)在氮气氛下加入到搅拌的氢化钠(25mg 60％油分散液，0.65mmol)的干燥DMF(10mL)溶液中。将深色的混合物室温搅拌1小时。滴加溴乙酸乙酯(120mg，O.08mL，0.72)并将混合物搅拌12小时。将形成的黄色溶液减压浓缩得到粗品黄色固体。将产物溶于干燥THF(10mL)然后滴加氢化锂铝(1mL 1M的乙醚溶液)。将溶液室温搅拌6小时，然后加入水(1mL)终止反应。将混合物过滤并减压浓缩。向残余物中加入THF并收集产物得到30mg(17％)白色固体状13-(2-羟基乙基)：5H；6H，12H，13H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(7H)酮。熔点大于300℃。得到如下NMR数据：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ3.8-3.9(b，2H)，4.55(s，2H)，4.77(t，2H)，4.9(s，2H)，5.0(1H，D2O交换)，7.3-7.45(m，3H)，7.5-7.57(t，1H)，7.67(d，1H，J＝6Hz)，7.5(d，lH，J＝6 Hz)，8.0(d，1H，J＝6Hz)；8.57(s，lH)，9.5(d，1H，J＝7Hz).MS(FAB)：m/e 355(M＋1)+。实施例10--6H，12-苯并[b]噻吩并[2，3-吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(5H，7H)二酮的制备
将2-(2-苯并[b]噻吩基)吲哚、马来酰亚胺(120mg，1.2mmol)和三氟乙酸(1mL)在干燥甲苯(75mL)中的溶液回流搅拌12小时。将溶液冷却至室温并减压浓缩得到粗品固体。将固体溶于冰乙酸(40mL)，加入5％Pd(OAc)2并将混合物继续回流12小时。将溶液冷却至室温，用CeliteTM过滤，然后减压浓缩。向残余物中加入甲醇并收集产物(80mg，23％)。经产物通过柱色谱进一步纯化(EtOAc∶己烷2∶1 Rf＝0.5)得到6H，12-苯并[b]噻吩并[2，3-吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(5H，7H)二酮。熔点大于300℃。得到如下NMR数据：1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.4(t，1H)，7.55-7.75(m，4H)，8.25(m，lH)，9.05(d，1H)，9.8(m，1H)，11.4(s，1H)，12.8(s，1H)。MS(FAB)：m/e＝343(M＋1)+。元素分析计算值：C20H10N2OS·0.5 H2O；C，67.49；H，3.26；N，7.87。实测值：C，67.50；H，3.07；N.7.51。实施例11-下述稠合的吡咯并咔唑的制备
2的制备：
将二烯1(50mg，0.182mmol)、7.5mg(0.018mmol)溴化镱和68mg(3当量)氰基丙烯酸乙酯的1mL甲苯溶液加热回流3.5小时。在混合物冷却至室温时析出产物沉淀。滤出固体，用甲苯洗涤得到48mg(66％理论值)黄白色固体状产物2。经HPLC证实它是纯净的物质。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.2(s，1H)，7.55(bq，1H)，7.35(d，1H)，7.2(bq，1H)，7.1(t，1H)，7.05(t，1H)，6.7(bq，1H)，6.55(s，1H)，3.7(s，3H)等。
3的制备：
向60g(0.150mol)狄尔斯阿德耳加成物2的1.5L甲苯悬浮液中于室温及剧烈搅拌下加入71.4g(0.315mo1，5％过量)DDQ。将反应混合物的温度在1小时内逐渐升温至33℃，然后恢复至室温。在滤纸上收集固体，用甲苯充分洗涤然后晾干。然后在剧烈搅拌下将其分散在2L水中，然后分批加入80g(理论值52.8g)碳酸氢钠。搅拌2至3小时后，将混合物过滤并将固体用水充分洗涤，直至洗涤液呈中性。粗产物3重61.5g(96％纯度，HPLC)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.1(s，1H)，8.45(d，1H)，7.60(m，2H)，7.25-7.4(m，2H)，7.0(s，1H)，6.9(s，1H)，4.35(q，2H)，3.8(s，3H)，3.15(m，2H)，2.9(m，2H)，1.25(t，3H)。粗产物不经进一步的纯化直接用于随后的步骤。
4的制备：
将50g(0.126mol)氰基酯3、120g(0.56mol，4.43当量)2-溴乙基苄基醚和250mL10N氢氧化钠在1450mL丙酮中的混合物加热回流过夜。减压蒸除大部分丙酮，加入500mL水和1250mL己烷，然后将混合物剧烈搅拌0.5小时。将形成的固体过滤，用水充分洗涤直至洗涤液变为中性。将固体真空干燥，然后用己烷洗涤得到60g产物4(89.5％理论值，95％纯度，HPLC)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.55(d，1H)，7.85(d，1H)，7.15(t，1H)，7.4(t，1H)，7.25(d，1H)，7.15(m，3H)，7.0(s，1H)，6.9(m，3H)，4.9(bs，2H)，4.30(m，4H)，3.8(m，5H)，3.45(t，2H)，2.75(t，2H)，1.2(t，3H)。
5的制备：
将59.8g(0.113mol)4在1L含有100mL甲醇的DMF中的溶液用100g阮内镍在Parr装置中在55psi下进行氢化。滤除催化剂并将滤液减压浓缩，将得到的半固体残余物用1.8L乙醚研制过夜得到53.6g内酰胺(93％理论值)，其显示含有4％进一步还原的产物(脱苄基化的，5104)，经HPLC测定，得92％所需产物5和4％杂质。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.45(s，1H)，7.95(d，lH)，7.85(d，1H)，7.7(d，1H)，7.50(t，1H)，7.3(t，1H)，7.15(bq，3H)，7.05(bq，2H)，6.85(s，1H)，6.80(d，1H)等。将粗产物不经纯化直接用于随后的反应。
标题化合物的制备
将43.6g(89.2mmol)内酰胺5在1L含有5滴12M盐酸的DMF中的溶液用2.2g氢氧化钯在50psi下氢化。用硅藻土垫滤除催化剂，将滤液减压浓缩并将得到的半固体用2L乙醚研制过夜得到浅黄色固体状CEP-5104，36g(100％理论值，97％纯度，HPLC)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.4(s，1H)，7.95(d，1H)，7.85(d，1H)，7.7(d，1H)，7.50(t，1H)，7.3(t，1H)，6.9(s，1H)，6.8(d，1H)，5.0(bs，1H)，4.8(s，2H)，4.65(bt，2H)，3.8(bs，5H)，3.3(bt，2H)，2.75(bt，2H)。MS(ES+)m/e 399(M＋1)。实施例12--如下稠合的吡咯并咔唑用本文所述的方法制备。
实施例12A
实施例12B
实施例12C
实施例12D
实施例13--13-(3-羟基丙基)-3-(吡啶基-2-硫甲基)-6H，12H-茚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(7H)酮
2的制备：
室温及氮气氛下，向1(8.0g，0.258mol)的乙腈(300mL)悬浮液中依次加入丙烯酸乙酯(4.19mL，0.387mol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(1.93mL，0.013mol)。加入DBU后，反应液的颜色从橙色变为绿色。将反应混合物加热回流过夜。混合物在整个反应过程中始终为多相并且颜色变深。18小时后取出一小部分并过滤收集固体。样品的1H NMR显示没有原料存在。将反应混合物冷却至室温并过滤收集固体。将固体用冷的乙腈洗涤数次然后于55℃真空干燥得到浅橙色固体(5.4g，78％收率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.72(t，3H，J＝6.8)，2.87(m，2H)，3.89(q，2H，J＝6.8)，4.49(s，2H)，4.88(s，2H)，4.92(m，2H)，7.29-7.48(m，3H)，7.50-7.73(m，3H)，7.96(d，1H，J＝7.33)，8.56(s，1H)，9.47(d，lH，J＝7.33)。
3的制备：
室温及氮气氛下，向2(5.62g，0.0137mol)在苯(300mL)和N-甲基吡咯烷(NMP)(60mL)的悬浮液中加入对甲苯磺酸一水合物(2.48g，0.013mol)和4，4′-二甲氧基二苯基甲醇(3.19g，0.013mol)。将烧瓶内的物质加热回流8小时。45分钟后，开始时多相的反应混合物变为均相。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(300mL)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩得到橙色固体(8.31g，95％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.18(t，3H，J＝7.1)，2.84(m，2H)，3.80(6H，s)，4.12(q，2H，J＝7.1)，4.38(s，2H)，4.72(2H，s)，4.94(m，2H)，6.90(d，4H，J＝8.5)，6.955(s，1H)，7.26(d，4H，J＝8.5)，7.34-7.49(m，5H)，7.61(d，1H，J＝7.4)，7.69(d，1H，J＝7.7)，9.65(d，1H，J＝7.8)。
4的制备：
向搅拌的3(7.8g，0.0122mol)的THF(480mL)和甲醇(93mL)溶液中滴加硼氢化锂(18.9mL 2.0M溶液，0.0379mol)。反应混合物在开始时为均相，但随着反应的进行，混合物变为多相。当所有原料均已消耗掉后，将反应混合物在冰浴中冷却并小心地用2N HCl(60mL)终止反应。反应混合物变为均相，颜色变为浅橙色。向混合物中加入水(750mL)，形成乳白色沉淀。过滤收集沉淀然后真空干燥得到松软的白色固体(7.2g，99％收率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.93(m，2H)，3.66(m，2H)，3.71(s，6H)，4.55(s，2H)，4.73(m，2H)，4.79(s，2H)，6.70(s，1H)，6.93(d，4H，J＝8.44)，7.22(d，4H，J＝8.4)，7.26(m，1H)，7.34-7.46(m，2H)，7.49(m，1H)，7.65(d，1H，J＝7.01)，7.70(d，1H，J＝8.26)，7.86(d，1H，J＝7.82)，9.49(d，1H，J＝7.49)。
5的制备：
室温及氮气氛下，向4(2.02g，0.0034mol)的THF(131mL)悬浮液中一次性加入N-溴琥珀酰亚胺(0.63g，0.0036mol)。将反应混合物室温搅拌过夜。真空蒸除反应溶剂得到浅黄色固体。将固体用冷的甲醇研制然后过滤收集。将固体真空干燥得到浅黄色固体(1.98，87％收率)。1HNMR(DMSO-d6，300 MHz)：δ1.91(m，2H)，3.44(m，2H)，3.72(s，6H)，4.53(s，2H)，4.74(m，2H)，4.87(s，2H)，6.71(s，1H)，6.93(d，4H，J＝8.14)，7.25(d，4H，J＝8.1)，7.37(m，2H)，7.59-7.69(m，3H)，8.08(s，1H)，9.50(d，1H，J＝7.01)。
6的制备：
在Schlenk管中加入5(0.79g，0.0017mol)的甲氧基乙醇(25mL)溶液，然后加入乙酸钠(0.57g，0.00702mol)和二氯二(三苯膦)-钯(II)(0.082g，0.000117mol)。将管抽空并用一氧化碳填充。将反应混合物在密封的管中于155℃下在油浴中加热3小时。将反应液冷却至室温然后补加一氧化碳。将混合物再次于150℃加热3小时。补加CO和PdCl2(PPh3)2并将混合物加热4小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释然后用硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯并用水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩得到固体，将其用乙醚研制然后过滤收集得到浅橙色固体(0.7g，85％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.14(m，2H)，3.44(s，3H)，3.67-3.78(m，4H)，3.81(s，6H)，4.44(s，2H)，4.51(m，2H)，4.81(m，4H)，6.91(d，4H，J＝8.53)，6.98(s，1H)，7.28(d，4H，8.6)，7.34-7.7.61(m，4H)，8.21(d，1H，J＝8.32)，8.42(s，1H)，9.67(d，1H，J＝7.61)。
7的制备：
于0℃及氮气氛下，向6(0.96g，0.00138mol)的二氯甲烷(30mL)溶液中依次加入苯硫基甲烷(3.2mL，0.110mol)和三氟乙酸(THA)(8.5mL，0.0276mol)。加入TFA时，反应混合物变为红色。将混合物于0℃搅拌1小时，然后升温至室温过夜。真空蒸除反应溶剂得到深红色油。向油中加入乙醚，反应混合物变为黄色并从溶液中析出黄褐色固体沉淀。过滤收集固体(0.6g，92％收率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.29(m，2H)，3.3(m，2H)，3.73(m，2H)，4.45(m，2H)，4.54(m，3H)，4.82(m，2H)，4.99(s，2H)，7.40(m，2H)，7.58(d，1H)，7.85(d，1H)，8.13(d，1H)，8.52(s，1H)，8.6(s，1H)，9.49(d，1H)。
8的制备：
0℃及氮气氛下，向搅拌的7(4.4g，0.00935mol)的二氯甲烷(220mL)悬浮液中缓慢滴加DIBAL-H。反应液逐渐变为均相。将橙色的反应混合物于0℃搅拌1小时，然后升温至室温并搅拌6小时。将混合物在冰浴中冷却至0℃然后加入水(50mL)，开始时极缓慢地加入。观察到气体剧烈溢出。加入氢氧化钠水溶液(1M，300mL)并将反应混合物室温搅拌1小时。有沉淀生成，过滤收集沉淀得到黄褐色固体(3.6g，96％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.92(m，2H)，3.46(m，2H)，4.50(s，2H)，4.65(s，2H)，4.71(m，2H)，4.88(s，2H)，7.32-7.39(m，2H)，7.47(d，1H，J＝8.34)，7.65(m，2H)，7.89(s，1H)，8.53(s，1H)，9.46(d，1H，J＝7.44)。
9的制备：
向8(105.6mg，0.265mmol)的二氧六环(3mL)悬浮液中加入2-巯基吡啶(73.7mg，0.663mmol)和樟脑磺酸(184.7mg，0.795mmol)。将悬浮液在密封管中于80℃加热5小时，在此期间内反应混合物变为均相的溶液。将反应混合物冷却至室温过夜。薄层色谱(100％乙酸乙酯)显示存在少量的原料，于是将混合物于80℃继续加热6小时。冷却至室温后，将反应混合物用乙醚研制。从溶液中析出固体沉淀，过滤收集沉淀。将固体悬浮在乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤除去樟脑磺酸。将有机层用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩得到浅橙色固体。将固体用乙醚研制然后过滤收集得到纯净产物(67mg，51％收率)。MS(ESI)：m/e514(M＋Na)+，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.014(m，2H)，3.45(m，2H)，4.51(s，2H)，4.60(s，2H)，4.72(m，3H)，4.85(s，2H)，7.11(m，1H)，7.30-7.41(m，3H)，7.54-7.67(m，4H)，8.02(s，1H)，8.48(d，1H，J＝3.97)，8.55(s，1H)，9.46(d，1H，J＝7.36)。实施例14--如下稠合的吡咯并咔唑用本文所述的方法制备。
实施例14A
实施例14B实施例15-不同式I所示的化合物和式II所示的化合物在新生大鼠耳蜗外植体中对抗新霉素的保护作用
式I所示的化合物和式II所示的化合物可以在体外减轻新霉素引起的耳蜗感觉毛细胞损失。式I所示的化合物和式II所示的化合物对新霉素引起的毛细胞变性的影响在新生的柯替氏器的器官培养物中测定。
耳蜗培养物
从产后2天的Wistar大鼠切割下含有底部和中部转弯的耳蜗下半段。将培养物在含有15％胎牛血清(Life Technologies)的F12培养液(LifeTechnologies，Gaithersburg，MD)中保持在置于金属网格上的核微孔滤纸(孔径0.1mm；Pleasanton，CA)上。经过2小时的稳定期后，使外植体与100μM的硫酸新霉素(Sigma，St Louis，MO)接触48小时。在培养开始时以及随后的每隔12小时加入500nM的式I所示的化合物和式II所示的化合物。使用新霉素加载体作为对照。
耳蜗培养物中的毛细胞计数
将外植体用4％低聚甲醛/0.5％戊二醛在磷酸盐缓冲盐水(PBS)，pH7.4中固定30分钟然后切割用于表面制备物。将其用1∶100稀释的若丹明-毒伞素在含有0.25％Triton X-100的PBS中于4℃染色过夜，然后安装到Vectashield(Vector)上。用与Bio-Rad MRC-1024同焦激光扫描系统(Richmond，CA)连接的Zeiss Axiovert 100/135表面荧光显微镜(Germany)对外毛细胞(OHC)数进行定量。如果没有观察到静纤毛和膜状板，则将毛细胞确定为消失。用40倍物镜和目镜网格对OHC的数量进行评估。对每一外植体研究数个在3排的每一排中均有30个OHC(如果它们都存在的话)的视野。对底部和中部螺旋分别进行分析。结果
当将培养物用100μM新霉素处理时，许多感觉毛细胞在48小时内消失。用F-肌动蛋白(毒伞素)作为感觉毛细胞标记物在培养物的表面制备物中进行检测时发现，100μM的新霉素造成大部分位于底部的感觉毛细胞消失。当向培养物中与新霉素一起加入500nM式I所示的化合物时，可以达到不同程度的对感觉毛细胞的保护作用。表6显示了通过与式I所示的化合物和式II所示的化合物一起保温防止感觉毛细胞变性损失的保护作用。标有“**”的数据点表示被认为显示人为现象的结果。
表6
| 式I和式II所示的化合物在耳蜗培养物中 | ||||
| 化合物 | #区域 | HC总数 | 消失的HC数 | 保留％ |
| 实施例8实施例8 | 119 | 13201080 | 1040850 | 2121 |
| 实施例9实施例9实施例9实施例9 | 151098 | 156012001080960 | 1060890240840 | 322678**13 |
| 实施例10实施例10实施例10实施例10实施例10 | 8101077 | 96012001200840840 | 1152012020200 | 8898989876 |
| 实施例11实施例11实施例11实施例11 | 68813 | 7209609601560 | 585420620845 | 19563546 |
| 实施例12A实施例12A实施例12A实施例12A实施例12A | 678105 | 7208409601200600 | 5005007001100120 | 2560351020 |
| 实施例12B实施例12B实施例12B | 6184 | 7202160480 | 2056020 | 9774**95 |
| 实施例12C实施例12C实施例12C | 8108 | 9601200960 | 720600860 | 255010 |
| 实施例12D实施例12D实施例12D | 1078 | 1200840960 | 1000725620 | 171235 |
| 实施例13实施例13实施例13 | 4610 | 4807201200 | 80270570 | 836250 |
| 实施例14A实施例14A实施例14A | 1188 | 1320960960 | 910840900 | 31126 |
| 实施例14B实施例14B实施例14B | 989 | 10809601080 | 5208301005 | 50155 |
| 式II式II式II式II | 78104 | 8409601200480 | 701656015 | 92839597 |
| 新霉素新霉素新霉素新霉素 | 117912 | 132084010801440 | 127068010401210 | 419416 |
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除了本文所描述的那些发明外，根据以上描述，对文中所描述的发明的各种改变对于本领域技术人员是显而易见的。这些改变也落在所附权利要求的范围内。
Claims (205)
1.预防个体听觉损失的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的式I所示的稠合的吡咯并咔唑：式I
或其立体异构体或可药用盐，其中：
环D选自苯基和带有双键a-b的环己烯；
环B和环F独立地选自：
(a)其中有1-3个碳原子可以被杂原子代替的6元碳环；
(b)5元碳环；和
(c)5元碳环，其中：
(1)有一个碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者
(2)有两个碳原子被一个硫和一个氮原子、一个氧和一个氮原子或被两个氮原子所代替；或者
(3)有三个碳原子被三个氮原子、一个氧和两个氮原子或一个硫和两个氮原子所代替；
G-X-W选自：
(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；
(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和
(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；
Z1和Z2在每次出现时独立地选自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成选自＝O、＝S和＝NR结构部分的基团；条件是至少有一对Z1和Z2形成＝O；
R独立地选自H、选择性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、选择性取代的芳基烷基和选择性取代的杂芳基烷基；
R1独立地选自：
(a)H、选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基和选择性取代的杂芳基烷基；
(b)C(＝O)R1a；
(c)OR1b；
(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；
R1a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基和选择性取代的杂芳基；
R1b独立地选自H和选择性取代的烷基；
R1c和R1d彼此独立地选自H、选择性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
X1独立地选自O、S和CH2；
Q选自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4选自O、S、CH2、NR22和NR2；
R2选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R2a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环、选择性取代的杂环、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；
R2b选自H和选择性取代的烷基；
R2c和R2d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R3和R4彼此独立地选自：
(a)H、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；
(b)CH2OR14；
(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；
(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；
(e)选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R9选自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R10选自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R11和R12独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R5选自芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氢吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和单糖，其中所述单糖的各羟基彼此独立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；
X2是O、S或NR10；
Y选自：
(a)直接键；
(b)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的选择性取代基是1至约3个R19基团；和
(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z选自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；
R18独立地选自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R18a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环和选择性取代的杂环；
R18c和R18d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R19独立地选自R20、硫代烷基、卤素、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R20独立地选自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂环烷基和选择性取代的碳环；
R21独立地选自H和烷基；
Q′选自：
(a)直接键；
(b)NR6；
(c)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；
(d)CR22R24；和
(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；
Z′选自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；
R6选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；或者
当Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2时，R2和R6或一个R10连接在一起形成：
其中R7和R8彼此独立地选自H、OH、烷基、烷氧基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2表示的连接基团；
X3是化学键、O、S或NR10；
J选自化学键、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；
J′选自O、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；
R13选自烷基、芳基和芳基烷基；
R14是羧基上的羟基被脱除了的氨基酸残基；
R15和R16独立地选自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10.
R17选自H、烷基、芳基和杂芳基；
R22是
X5和X6独立地选自O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X7和X8独立地选自化学键、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X9和X10独立地选自化学键、O、N、S、C(＝O)和CHR26；
X11是化学键或被NR11R12或OR30选择性取代的亚烷基；
R23选自H、OR27、SR27、R22和R28，
R24选自R、硫代烷基和卤素；
R25选自R1和OC(＝O)NR1cR1d；
R26选自H、选择性取代的烷基和选择性取代的烷氧基，其中
(1)环G含有0至约3个环杂原子；
(2)环G上任意两个相邻的羟基可以连接在一起形成二氧戊环；
(3)环G中任意两个相邻的环碳原子可以连接在一起形成稠合的芳基或杂芳基环；条件是：
(a)当X11是化学键时，环G可以是杂芳基；和
(b)环G：
(i)含有至少一个饱和的碳原子；
(ii)不含两个相邻的环O原子；
(iii)最多含有两个C(＝O)基团；
R27选自H和烷基；
R28选自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R29选自烷基、芳基和杂芳基；
R30选自H、烷基、酰基和C(＝O)NR11R12；
m独立地选自0、1和2；
p独立地选自1、2、3和4；
r独立地选自0、1和2；
y独立地选自0、1和2；
z选自0、1、2、3和4；
条件是Y和Q′中至少有一个是直接键，当Y是直接键时，Q′不是直接键，当Q′是直接键时，Y不是直接键，并且当环B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接键，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6与R2连接形成时，则R3不是CH2SCH2CH3。
2.权利要求1的方法，其中，Y是直接键；Q是NR2。
3.权利要求2的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的环B和环F是苯基，G-X-W选自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2和C(＝O)NR1C(＝O)，Q′是NR6。
4.权利要求3的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
5.权利要求4的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4选自H、烷基、Cl、Br、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7选自H和烷基；R15和R16独立地选自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
6.权利要求5的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
7.权利要求2的方法，其中
Q′是CH2、CH2CH2、S或CH(CH(CH3)(OH))。
8.权利要求7的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的环B和环F是苯基，G-X-W选自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2。
9.权利要求8的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
10.权利要求9的方法，其中，R2是H、CH2CH2OH、CH2CH2NHC(＝O)-C6H5-OH、CH2CH2CH2OH，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4选自H、烷基、Cl、Br、烷氧基、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7选自H和烷基；R15和R16独立地选自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
11.权利要求10的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
12.权利要求8的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
13.预防个体平衡感损失的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的式I所示的稠合的吡咯并咔唑：式I
或其立体异构体或可药用盐，其中：
环D选自苯基和带有双键a-b的环己烯；
环B和环F独立地选自：
(a)其中有1-3个碳原子可以被杂原子代替的6元碳环；
(b)5元碳环；和
(c)5元碳环，其中：
(1)有一个碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者
(2)有两个碳原子被一个硫和一个氮原子、一个氧和一个氮原子或被两个氮原子所代替；或者
(3)有三个碳原子被三个氮原子、一个氧和两个氮原子或一个硫和两个氮原子所代替；
G-X-W选自：
(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；
(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和
(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；
Z1和Z2在每次出现时独立地选自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成选自＝O、＝S和＝NR结构部分的基团；条件是至少有一对Z1和Z2形成＝O；
R独立地选自H、选择性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、选择性取代的芳基烷基和选择性取代的杂芳基烷基；
R1独立地选自：
(a)H、选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基和选择性取代的杂芳基烷基；
(b)C(＝O)R1a；
(c)OR1b；
(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；
R1a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基和选择性取代的杂芳基；
R1b独立地选自H和选择性取代的烷基；
R1c和R1d彼此独立地选自H、选择性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
X1独立地选自O、S和CH2；
Q选自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4选自O、S、CH2、NR22和NR2；
R2选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R2a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环、选择性取代的杂环、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；
R2b选自H和选择性取代的烷基；
R2c和R2d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R3和R4彼此独立地选自：
(a)H、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；
(b)CH2OR14；
(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；
(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；
(e)选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R9选自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R10选自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R11和R12独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R5选自芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氢吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和单糖，其中所述单糖的各羟基彼此独立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；
X2是O、S或NR10；
Y选自：
(a)直接键；
(b)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的选择性取代基是1至约3个R19基团；和
(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z选自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；
R18独立地选自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R18a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环和选择性取代的杂环；
R18c和R18d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R19独立地选自R20、硫代烷基、卤素、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R20独立地选自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂环烷基和选择性取代的碳环；
R21独立地选自H和烷基；
Q′选自：
(a)直接键；
(b)NR6；
(c)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；
(d)CR22R24，和
(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；
Z′选自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；
R6选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；或者
当Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2时，R2和R6或一个R10连接在一起形成：
其中R7和R8彼此独立地选自H、OH、烷基、烷氧基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2表示的连接基团；
X3是化学键、O、S或NR10；
J选自化学键、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；
J′选自O、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；
R13选自烷基、芳基和芳基烷基；
R14是羧基上的羟基被脱除了的氨基酸残基；
R15和R16独立地选自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；
R17选自H、烷基、芳基和杂芳基；
R22是
X5和X6独立地选自O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X7和X8独立地选自化学键、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X9和X10独立地选自化学键、O、N、S、C(＝O)和CHR26；
X11是化学键或被NR11R12或OR30选择性取代的亚烷基；
R23选自H、OR27、SR27、R22和R28；
R24选自R、硫代烷基和卤素；
R25选自R1和OC(＝O)NR1cR1d；
R26选自H、选择性取代的烷基和选择性取代的烷氧基，其中
(1)环G含有0至约3个环杂原子；
(2)环G上任意两个相邻的羟基可以连接在一起形成二氧戊环；
(3)环G中任意两个相邻的环碳原子可以连接在一起形成稠合的芳基或杂芳基环；条件是：
(a)当X11是化学键时，环G可以是杂芳基；和
(b)环G：
(i)含有至少一个饱和的碳原子；
(ii)不含两个相邻的环O原子；
(iii)最多含有两个C(＝O)基团；
R27选自H和烷基；
R28选自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R29选自烷基、芳基和杂芳基；
R30选自H、烷基、酰基和C(＝O)NR11R12；
m独立地选自0、1和2；
p独立地选自1、2、3和4；
r独立地选自0、1和2；
y独立地选自0、1和2；
z选自0、1、2、3和4；
条件是Y和Q′中至少有一个是直接键，当Y是直接键时，Q′不是直接键，当Q′是直接键时，Y不是直接键，并且当环B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接键，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6与R2连接形成
时，则R3不是CH2SCH2CH3。
14.权利要求13的方法，其中，
Y是直接键；
Q是NR2。
15.权利要求14的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的环B和环F是苯基，G-X-W选自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2和C(＝O)NR1C(＝O)，Q′是NR6。
16.权利要求15的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
17.权利要求16的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4选自H、烷基、Cl、Br、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7选自H和烷基；R15和R16独立地选自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
18.权利要求17的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
19.权利要求14的方法，其中
Q′是CH2、CH2CH2、S或CH(CH(CH3)(OH))。
20.权利要求19的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的环B和环F是苯基，G-X-W选自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2。
21.权利要求20的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
22.权利要求21的方法，其中，R2是H、CH2CH2OH、CH2CH2NHC(＝O)-C6H5-OH、CH2CH2CH2OH，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4选自H、烷基、Cl、Br、烷氧基、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7选自H和烷基；R15和R16独立地选自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
23.权利要求22的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
或
24.权利要求20的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
25.预防个体的感觉毛细胞死亡的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的式I所示的稠合的吡咯并咔唑：
式I
或其立体异构体或可药用盐，其中：
环D选自苯基和带有双键a-b的环己烯；
环B和环F独立地选自：
(a)其中有1-3个碳原子可以被杂原子代替的6元碳环；
(b)5元碳环；和
(c)5元碳环，其中：
(1)有一个碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者
(2)有两个碳原子被一个硫和一个氮原子、一个氧和一个氮原子或被两个氮原子所代替；或者
(3)有三个碳原子被三个氮原子、一个氧和两个氮原子或一个硫和两个氮原子所代替；
G-X-W选自：
(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；
(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和
(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；
Z1和Z2在每次出现时独立地选自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成选自＝O、＝S和＝NR结构部分的基团；条件是至少有一对Z1和Z2形成＝O；
R独立地选自H、选择性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、选择性取代的芳基烷基和选择性取代的杂芳基烷基；
R1独立地选自：
(a)H、选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基和选择性取代的杂芳基烷基；
(b)C(＝O)R1a；
(c)OR1b；
(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；
R1a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基和选择性取代的杂芳基；
R1b独立地选自H和选择性取代的烷基；
R1c和R1d彼此独立地选自H、选择性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
X1独立地选自O、S和CH2；
Q选自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4选自O、S、CH2、NR22和NR2；
R2选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R2a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环、选择性取代的杂环、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；
R2b选自H和选择性取代的烷基；
R2c和R2d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R3和R4彼此独立地选自：
(a)H、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；
(b)CH2OR14；
(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；
(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；
(e)选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R9选自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R10选自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R11和R12独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R5选自芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氢吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和单糖，其中所述单糖的各羟基彼此独立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；
X2是O、S或NR10；
Y选自：
(a)直接键；
(b)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的选择性取代基是1至约3个R19基团；和
(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z选自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；
R18独立地选自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R18a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环和选择性取代的杂环；
R18c和R18d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R19独立地选自R20、硫代烷基、卤素、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R20独立地选自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂环烷基和选择性取代的碳环；
R21独立地选自H和烷基；
Q′选自：
(a)直接键；
(b)NR6；
(c)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；
(d)CR22R24；和
(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；
Z′选自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；
R6选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；或者
当Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2时，R2和R6或一个R10连接在一起形成：
其中R7和R8彼此独立地选自H、OH、烷基、烷氧基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2表示的连接基团；
X3是化学键、O、S或NR10；
J选自化学键、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；
J′选自O、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；
R13选自烷基、芳基和芳基烷基；
R14是羧基上的羟基被脱除了的氨基酸残基；
R15和R16独立地选自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；
R17选自H、烷基、芳基和杂芳基；
R22是
X5和X6独立地选自O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X7和X8独立地选自化学键、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X9和X10独立地选自化学键、O、N、S、C(＝O)和CHR26；
X11是化学键或被NR11R12或OR30选择性取代的亚烷基；
R23选自H、OR27、SR27、R22和R28；
R24选自R、硫代烷基和卤素；
R25选自R1和OC(＝O)NR1cR1d；
R26选自H、选择性取代的烷基和选择性取代的烷氧基，其中
(1)环G含有0至约3个环杂原子；
(2)环G上任意两个相邻的羟基可以连接在一起形成二氧戊环；
(3)环G中任意两个相邻的环碳原子可以连接在一起形成稠合的芳基或杂芳基环；条件是：
(a)当X11是化学键时，环G可以是杂芳基；和
(b)环G：
(i)含有至少一个饱和的碳原子；
(ii)不含两个相邻的环O原子；
(iii)最多含有两个C(＝O)基团；
R27选自H和烷基；
R28选自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R29选自烷基、芳基和杂芳基；
R30选自H、烷基、酰基和C(＝O)NR11R12；
m独立地选自0、1和2；
p独立地选自1、2、3和4；
r独立地选自0、1和2；
y独立地选自0、1和2；
z选自0、1、2、3和4；
条件是Y和Q′中至少有一个是直接键，当Y是直接键时，Q′不是直接键，当Q′是直接键时，Y不是直接键，并且当环B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接键，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6与R2连接形成
时，则R3不是CH2SCH2CH3。
26.权利要求25的方法，其中，
Y是直接键；
Q是NR2。
27.权利要求26的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的环B和环F是苯基，G-X-W选自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2和C(＝O)NR1C(＝O)，Q′是NR6。
28.权利要求27的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
29.权利要求28的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4选自H、烷基、Cl、Br、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7选自H和烷基；R15和R16独立地选自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
30.权利要求29的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
31.权利要求26的方法，其中
Q′是CH2、CH2CH2、S或CH(CH(CH3)(OH))。
32.权利要求31的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的环B和环F是苯基，G-X-W选自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2。
33.权利要求32的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
34.权利要求33的方法，其中，R2是H、CH2CH2OH、CH2CH2NHC(＝O)-C6H5-OH、CH2CH2CH2OH，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4选自H、烷基、Cl、Br、烷氧基、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7选自H和烷基；R15和R16独立地选自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
35.权利要求34的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
36.权利要求32的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
37.权利要求25的方法，其中所述的感觉毛细胞死亡是由创伤引起的。
38.权利要求37的方法，其中所述的创伤是噪音。
39.权利要求37的方法，其中所述的创伤是感染。
40.权利要求37的方法，其中所述的创伤是药物毒性。
41.权利要求40的方法，其中所述的药物毒性是由选自氨基糖苷类和含铂细胞毒性剂的药物引起的。
42.权利要求40的方法，其中所述的药物毒性是由氨基糖苷类引起的。
43.权利要求40的方法，其中所述的药物毒性是由含铂细胞毒性剂引起的。
44.权利要求43的方法，其中所述的含铂细胞毒性剂是顺铂或碳铂。
45.权利要求25的方法，其中，将式I所示的化合物在创伤前、创伤后以及在创伤前和创伤后向所述个体给药。
46.权利要求25的方法，其中，将式I所示的化合物口服给药。
47.权利要求25的方法，其中，将式I所示的化合物局部给药。
48.权利要求47的方法，其中，所述局部给药通过滴耳剂来进行。
49.权利要求25的方法，其中，将式I所示的化合物经皮下给药。
50.在个体中预防由于感觉毛细胞死亡所引起的突发性感觉神经性听觉损失的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的式I所示的稠合的吡咯并咔唑：
式I
或其立体异构体或可药用盐，其中：
环D选自苯基和带有双键a-b的环己烯；
环B和环F独立地选自：
(a)其中有1-3个碳原子可以被杂原子代替的6元碳环；
(b)5元碳环；和
(c)5元碳环，其中：
(1)有一个碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者
(2)有两个碳原子被一个硫和一个氮原子、一个氧和一个氮原子或被两个氮原子所代替；或者
(3)有三个碳原子被三个氮原子、一个氧和两个氮原子或一个硫和两个氮原子所代替；
G-X-W选自：
(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；
(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和
(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；
Z1和Z2在每次出现时独立地选自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成选自＝O、＝S和＝NR结构部分的基团；条件是至少有一对Z1和Z2形成＝O；
R独立地选自H、选择性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、选择性取代的芳基烷基和选择性取代的杂芳基烷基；
R1独立地选自：
(a)H、选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基和选择性取代的杂芳基烷基；
(b)C(＝O)R1a；
(c)OR1b；
(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2z)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；
R1a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基和选择性取代的杂芳基；
R1b独立地选自H和选择性取代的烷基；
R1c和R1d彼此独立地选自H、选择性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
X1独立地选自O、S和CH2；
Q选自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4选自O、S、CH2、NR22和NR2；
R2选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R2a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环、选择性取代的杂环、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；
R2b选自H和选择性取代的烷基；
R2c和R2d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R3和R4彼此独立地选自：
(a)H、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；
(b)CH2OR14；
(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；
(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；
(e)选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R9选自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R10选自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R11和R12独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R5选自芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氢吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和单糖，其中所述单糖的各羟基彼此独立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；
X2是O、S或NR10；
Y选自：
(a)直接键；
(b)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的选择性取代基是1至约3个R19基团；和
(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z选自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；
R18独立地选自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R18a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环和选择性取代的杂环；
R18c和R18d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R19独立地选自R20、硫代烷基、卤素、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R20独立地选自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂环烷基和选择性取代的碳环；
R21独立地选自H和烷基；
Q′选自：
(a)直接键；
(b)NR6；
(c)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；
(d)CR22R24；和
(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；
Z′选自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；
R6选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；或者
当Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2时，R2和R6或一个R10连接在一起形成：
其中R7和R8彼此独立地选自H、OH、烷基、烷氧基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2表示的连接基团；
X3是化学键、O、S或NR10；
J选自化学键、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；
J′选自O、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；
R13选自烷基、芳基和芳基烷基；
R14是羧基上的羟基被脱除了的氨基酸残基；
R15和R16独立地选自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；
R17选自H、烷基、芳基和杂芳基；
R22是
X5和X6独立地选自O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X7和X8独立地选自化学键、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X9和X10独立地选自化学键、O、N、S、C(＝O)和CHR26；
X11是化学键或被NR11R12或OR30选择性取代的亚烷基；
R23选自H、OR27、SR27、R22和R28；
R24选自R、硫代烷基和卤素；
R25选自R1和OC(＝O)NR1cR1d；
R26选自H、选择性取代的烷基和选择性取代的烷氧基，其中
(1)环G含有0至约3个环杂原子；
(2)环G上任意两个相邻的羟基可以连接在一起形成二氧戊环；
(3)环G中任意两个相邻的环碳原子可以连接在一起形成稠合的芳基或杂芳基环；条件是：
(a)当X11是化学键时，环G可以是杂芳基；和
(b)环G：
(i)含有至少一个饱和的碳原子；
(ii)不含两个相邻的环O原子；
(iii)最多含有两个C(＝O)基团；
R27选自H和烷基；
R28选自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R29选自烷基、芳基和杂芳基；
R30选自H、烷基、酰基和C(＝O)NR11R12；
m独立地选自0、1和2；
p独立地选自1、2、3和4；
r独立地选自0、1和2；
y独立地选自0、1和2；
z选自0、1、2、3和4；
条件是Y和Q′中至少有一个是直接键，当Y是直接键时，Q′不是直接键，当Q′是直接键时，Y不是直接键，并且当环B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接键，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6与R2连接形成
时，则R3不是CH2SCH2CH3。
51.权利要求50的方法，其中，
Y是直接键；
Q是NR2。
52.权利要求51的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的环B和环F是苯基，G-X-W选自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2和C(＝O)NR1C(＝O)，Q′是NR6。
53.权利要求52的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
54.权利要求53的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4选自H、烷基、Cl、Br、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7选自H和烷基；R15和R16独立地选自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
55.权利要求54的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
56.权利要求51的方法，其中
Q′是CH2、CH2CH2、S或CH(CH(CH3)(OH))。
57.权利要求56的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的环B和环F是苯基，G-X-W选自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2。
58.权利要求57的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
59.权利要求58的方法，其中，R2是H、CH2CH2OH、CH2CH2NHC(＝O)-C6H5-OH、CH2CH2CH2OH，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4选自H、烷基、Cl、Br、烷氧基、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7选自H和烷基；R15和R16独立地选自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
60.权利要求59的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
61.权利要求57的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
62.权利要求50的方法，其中，将式I所示的化合物在创伤前、创伤后以及在创伤前和创伤后向所述个体给药。
63.权利要求50的方法，其中，将式I所示的化合物口服给药。
64.权利要求50的方法，其中，将式I所示的化合物局部给药。
65.权利要求64的方法，其中，所述局部给药通过滴耳剂来进行。
66.权利要求50的方法，其中，将式I所示的化合物经皮下给药。
67.在创伤前或创伤后保持个体中的感觉毛细胞功能的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的式I所示的稠合的吡咯并咔唑：
式I或其立体异构体或可药用盐，其中：环D选自苯基和带有双键a-b的环己烯；环B和环F独立地选自：
(a)其中有1-3个碳原子可以被杂原子代替的6元碳环；
(b)5元碳环；和
(c)5元碳环，其中：
(1)有一个碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者
(2)有两个碳原子被一个硫和一个氮原子、一个氧和一个氮原子或被两个氮原子所代替；或者
(3)有三个碳原子被三个氮原子、一个氧和两个氮原子或一个硫和两个氮原子所代替；
G-X-W选自：
(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；
(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和
(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；
Z1和Z2在每次出现时独立地选自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成选自＝O、＝S和＝NR结构部分的基团；条件是至少有一对Z1和Z2形成＝O；
R独立地选自H、选择性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、选择性取代的芳基烷基和选择性取代的杂芳基烷基；
R1独立地选自：
(a)H、选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基和选择性取代的杂芳基烷基；
(b)C(＝O)R1a；
(c)OR1b；
(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；
R1a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基和选择性取代的杂芳基；
R1b独立地选自H和选择性取代的烷基；
R1c和R1d彼此独立地选自H、选择性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
X1独立地选自O、S和CH2；
Q选自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4选自O、S、CH2、NR22和NR2；
R2选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R2a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环、选择性取代的杂环、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；
R2b选自H和选择性取代的烷基；
R2c和R2d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R3和R4彼此独立地选自：
(a)H、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；
(b)CH2OR14；
(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；
(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；
(e)选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R9选自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R10选自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R11和R12独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R5选自芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氢吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和单糖，其中所述单糖的各羟基彼此独立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；
X2是O、S或NR10；
Y选自：
(a)直接键；
(b)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的选择性取代基是1至约3个R19基团；和
(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z选自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；
R18独立地选自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R18a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环和选择性取代的杂环；
R18c和R18d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R19独立地选自R20、硫代烷基、卤素、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R20独立地选自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂环烷基和选择性取代的碳环；
R21独立地选自H和烷基；
Q′选自：
(a)直接键；
(b)NR6；
(c)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；
(d)CR22R24；和
(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；
Z′选自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；
R6选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；或者
当Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2时，R2和R6或一个R10连接在一起形成：
其中R7和R8彼此独立地选自H、OH、烷基、烷氧基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2表示的连接基团；
X3是化学键、O、S或NR10；
J选自化学键、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；
J′选自O、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；
R13选自烷基、芳基和芳基烷基；
R14是羧基上的羟基被脱除了的氨基酸残基；
R15和R16独立地选自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；
R17选自H、烷基、芳基和杂芳基；
R22是
X5和X6独立地选自O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X7和X8独立地选自化学键、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X9和X10独立地选自化学键、O、N、S、C(＝O)和CHR26；
X11是化学键或被NR11R12或OR30选择性取代的亚烷基；
R23选自H、OR27、SR27、R22和R28；
R24选自R、硫代烷基和卤素；
R25选自R1和OC(＝O)NR1cR1d；
R26选自H、选择性取代的烷基和选择性取代的烷氧基，其中
(1)环G含有0至约3个环杂原子；
(2)环G上任意两个相邻的羟基可以连接在一起形成二氧戊环；
(3)环G中任意两个相邻的环碳原子可以连接在一起形成稠合的芳基或杂芳基环；条件是：
(a)当X11是化学键时，环G可以是杂芳基；和
(b)环G：
(i)含有至少一个饱和的碳原子；
(ii)不含两个相邻的环O原子；
(iii)最多含有两个C(＝O)基团；
R27选自H和烷基；
R28选自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R29选自烷基、芳基和杂芳基；
R30选自H、烷基、酰基和C(＝O)NR11R12；
m独立地选自0、1和2；
p独立地选自1、2、3和4；
r独立地选自0、1和2；
v独立地选自0、1和2；
z选自0、1、2、3和4；
条件是Y和Q′中至少有一个是直接键，当Y是直接键时，Q′不是直接键，当Q′是直接键时，Y不是直接键，并且当环B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接键，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6与R2连接形成
时，则R3不是CH2SCH2CH3。
68.权利要求67的方法，其中，
Y是直接键；
Q是NR2。
69.权利要求68的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的环B和环F是苯基，G-X-W选自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2和C(＝O)NR1C(＝O)，Q′是NR6。
70.权利要求69的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
71.权利要求70的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4选自H、烷基、Cl、Br、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7选自H和烷基；R15和R16独立地选自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
72.权利要求71的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
73.权利要求68的方法，其中Q′是CH2、CH2CH2、S或CH(CH(CH3)(OH))。
74.权利要求73的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的环B和环F是苯基，G-X-W选自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2。
75.权利要求74的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
76.权利要求75的方法，其中，R2是H、CH2CH2OH、CH2CH2NHC(＝O)-C6H5-OH、CH2CH2CH2OH，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4选自H、烷基、Cl、Br、烷氧基、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7选自H和烷基；R15和R16独立地选自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
77.权利要求76的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
78.权利要求74的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
79.权利要求67的方法，其中所述的感觉毛细胞创伤选自噪音、感染和药物毒性。
80.权利要求67的方法，其中所述的创伤是噪音。
81.权利要求67的方法，其中所述的创伤是感染。
82.权利要求79的方法，其中所述的创伤是药物毒性。
83.权利要求82的方法，其中所述的药物毒性是由选自氨基糖苷类和含铂细胞毒性剂的药物引起的。
84.权利要求83的方法，其中所述的药物毒性是由氨基糖苷类引起的。
85.权利要求83的方法，其中所述的药物毒性是由含铂细胞毒性剂引起的。
86.权利要求85的方法，其中所述的含铂细胞毒性剂是顺铂或碳铂。
87.权利要求67的方法，其中，将式I所示的化合物在创伤前、创伤后以及在创伤前和创伤后向所述个体给药。
88.权利要求67的方法，其中，将式I所示的化合物口服给药。
89.权利要求67的方法，其中，将式I所示的化合物局部给药。
90.权利要求89的方法，其中，所述局部给药通过滴耳剂来进行。
91.权利要求67的方法，其中，将式I所示的化合物经皮下给药。
92.治疗已经受到损伤的感觉毛细胞的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的式I所示的稠合的吡咯并咔唑：
式I或其立体异构体或可药用盐，其中：环D选自苯基和带有双键a-b的环己烯；环B和环F独立地选自：
(a)其中有1-3个碳原子可以被杂原子代替的6元碳环；
(b)5元碳环；和
(c)5元碳环，其中：
(1)有一个碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者
(2)有两个碳原子被一个硫和一个氮原子、一个氧和一个氮原子或被两个氮原子所代替；或者
(3)有三个碳原子被三个氮原子、一个氧和两个氮原子或一个硫和两个氮原子所代替；
G-X-W选自：
(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；
(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和
(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；
Z1和Z2在每次出现时独立地选自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成选自＝O、＝S和＝NR结构部分的基团；条件是至少有一对Z1和Z2形成＝O；
R独立地选自H、选择性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、选择性取代的芳基烷基和选择性取代的杂芳基烷基；
R1独立地选自：
(a)H、选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基和选择性取代的杂芳基烷基；
(b)C(＝O)R1a；
(c)OR1b；
(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；
R1a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基和选择性取代的杂芳基；
R1b独立地选自H和选择性取代的烷基；
R1c和R1d彼此独立地选自H、选择性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
X1独立地选自O、S和CH2；
Q选自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4选自O、S、CH2、NR22和NR2；
R2选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R2a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环、选择性取代的杂环、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；
R2b选自H和选择性取代的烷基；
R2c和R2d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R3和R4彼此独立地选自：
(a)H、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；
(b)CH2OR14；
(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；
(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；
(e)选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R9选自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R10选自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R11和R12独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R5选自芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氢吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和单糖，其中所述单糖的各羟基彼此独立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；
X2是O、S或NR10；
Y选自：
(a)直接键；
(b)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的选择性取代基是1至约3个R19基团；和
(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z选自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；
R18独立地选自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R18a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环和选择性取代的杂环；
R18c和R18d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R19独立地选自R20、硫代烷基、卤素、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R20独立地选自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂环烷基和选择性取代的碳环；
R21独立地选自H和烷基；
Q′选自：
(a)直接键；
(b)NR6；
(c)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；
(d)CR22R24；和
(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；
Z′选自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；
R6选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；或者
当Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2时，R2和R6或一个R10连接在一起形成：
其中R7和R8彼此独立地选自H、OH、烷基、烷氧基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2表示的连接基团；
X3是化学键、O、S或NR10；
J选自化学键、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；
J′选自O、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；
R13选自烷基、芳基和芳基烷基；
R14是羧基上的羟基被脱除了的氨基酸残基；
R15和R16独立地选自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；R17选自H、烷基、芳基和杂芳基；R22是
X5和X6独立地选自O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X7和X8独立地选自化学键、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X9和X10独立地选自化学键、O、N、S、C(＝O)和CHR26；
X11是化学键或被NR11R12或OR30选择性取代的亚烷基；
R23选自H、OR27、SR27、R22和R28；
R24选自R、硫代烷基和卤素；
R25选自R1和OC(＝O)NR1cR1d；
R26选自H、选择性取代的烷基和选择性取代的烷氧基，其中
(1)环G含有0至约3个环杂原子；
(2)环G上任意两个相邻的羟基可以连接在一起形成二氧戊环；
(3)环G中任意两个相邻的环碳原子可以连接在一起形成稠合的芳基或杂芳基环；条件是：
(a)当X11是化学键时，环G可以是杂芳基；和
(b)环G：
(i)含有至少一个饱和的碳原子；
(ii)不含两个相邻的环O原子；
(iii)最多含有两个C(＝O)基团；
R27选自H和烷基；
R28选自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R29选自烷基、芳基和杂芳基；
R30选自H、烷基、酰基和C(＝O)NR11R12；
m独立地选自0、1和2；
p独立地选自1、2、3和4；
r独立地选自0、1和2；
y独立地选自0、1和2；
z选自0、1、2、3和4；
条件是Y和Q′中至少有一个是直接键，当Y是直接键时，Q′不是直接键，当Q′是直接键时，Y不是直接键，并且当环B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接键，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6与R2连接形成
时，则R3不是CH2SCH2CH3。
93.权利要求92的方法，其中，
Y是直接键；
Q是NR2。
94.权利要求93的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的环B和环F是苯基，G-X-W选自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2和C(＝O)NR1C(＝O)，Q′是NR6。
95.权利要求94的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
96.权利要求95的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4选自H、烷基、Cl、Br、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7选自H和烷基；R15和R16独立地选自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
97.权利要求96的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
98.权利要求93的方法，其中Q′是CH2、CH2CH2、S或CH(CH(CH3)(OH))。
99.权利要求98的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的环B和环F是苯基，G-X-W选自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2。
100.权利要求99的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
101.权利要求100的方法，其中，R2是H、CH2CH2OH、CH2CH2NHC(=O)-C6H5-OH、CH2CH2CH2OH，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4选自H、烷基、Cl、Br、烷氧基、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7选自H和烷基；R15和R16独立地选自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
102.权利要求101的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
103.权利要求99的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
104.权利要求92的方法，其中所述的感觉毛细胞死亡是由创伤引起的。
105.权利要求93的方法，其中所述的创伤是噪音。
106.权利要求93的方法，其中所述的创伤是感染。
107.权利要求93的方法，其中所述的创伤是药物毒性。
108.权利要求107的方法，其中所述的药物毒性是由选自氨基糖苷类和含铂细胞毒性剂的药物引起的。
109.权利要求108的方法，其中所述的药物毒性是由氨基糖苷类引起的。
110.权利要求108的方法，其中所述的药物毒性是由含铂细胞毒性剂引起的。
111.权利要求110的方法，其中所述的含铂细胞毒性剂是顺铂或碳铂。
112.权利要求92的方法，其中，将式I所示的化合物在创伤前、创伤后以及在创伤前和创伤后向所述个体给药。
113.权利要求92的方法，其中，将式I所示的化合物口服给药。
114.权利要求92的方法，其中，将式I所示的化合物局部给药。
115.权利要求114的方法，其中，所述局部给药通过滴耳剂来进行。
116.权利要求92的方法，其中，将式I所示的化合物经皮下给药。
117.预防个体中的耳蜗神经元死亡的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的式I所示的稠合的吡咯并咔唑：
式I或其立体异构体或可药用盐，其中：环D选自苯基和带有双键a-b的环己烯；环B和环F独立地选自：
(a)其中有1-3个碳原子可以被杂原子代替的6元碳环；
(b)5元碳环；和
(c)5元碳环，其中：
(1)有一个碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者
(2)有两个碳原子被一个硫和一个氮原子、一个氧和一个氮原子或被两个氮原子所代替；或者
(3)有三个碳原子被三个氮原子、一个氧和两个氮原子或一个硫和两个氮原子所代替；
G-X-W选自：
(a)(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)；
(b)CH(R1)-C(＝O)-N(R1)；和
(c)N(R1)-C(＝O)-CH(R1)；
Z1和Z2在每次出现时独立地选自H，H；H，OR；H，SR；H，N(R)2和其中Z1和Z2合在一起形成选自＝O、＝S和＝NR结构部分的基团；条件是至少有一对Z1和Z2形成＝O；
R独立地选自H、选择性取代的烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R1a、OC(＝O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、选择性取代的芳基烷基和选择性取代的杂芳基烷基；
R1独立地选自：
(a)H、选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基和选择性取代的杂芳基烷基；
(b)C(＝O)R1a；
(c)OR1b；
(d)C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；
R1a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基和选择性取代的杂芳基；
R1b独立地选自H和选择性取代的烷基；
R1c和R1d彼此独立地选自H、选择性取代的烷基和式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
X1独立地选自O、S和CH2；
Q选自NR2、O、S、NR22、CHR23、X4CH(R23)、CH(R23)X4，其中X4选自O、S、CH2、NR22和NR2，
R2选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R2a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环、选择性取代的杂环、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d和O(CH2)pNR2cR2d；
R2b选自H和选择性取代的烷基；
R2c和R2d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R3和R4彼此独立地选自：
(a)H、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(＝O)2R9和NR10C(＝O)R9；
(b)CH2OR14；
(c)NR10C(＝O)NR11R12、CO2R10、C(＝O)R9、C(＝O)NR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14和CH＝NNR11R12；
(d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9和CH2S(O)yR14；
(e)选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；
R9选自烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R10选自H、烷基、(CH2)r芳基和(CH2)r杂芳基；
R11和R12独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R5选自芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、OC(＝O)R9、OC(＝O)NHR10、O-四氢吡喃基、NR11R12、NR10C(＝O)R9、NR10CO2R9、NR10C(＝O)NR11R12、NHC(＝NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(＝O)NR11R12、C(＝O)R9、CH2OR10、CH＝NNR11R12、CH＝NOR10、CH＝NR9、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR11R12、P(＝O)(OR10)2、OR14和单糖，其中所述单糖的各羟基彼此独立地是未取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基或烷氧基所代替；
X2是O、S或NR10；
Y选自：
(a)直接键；
(b)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，其中所述的选择性取代基是1至约3个R19基团；和
(c)CH＝CH、CH(OH)-CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(R18)2、C＝C(R19)2、C(＝O)、C(＝NOR20)、C(OR20)R20、C(＝O)CH(R18)、CH(R18)C(＝O)、C(＝NOR20)CH(R18)、CHR21C(＝NOR20)、C(＝O)N(R21)、N(R21)C(＝O)、CH2Z、ZCH2和CH2ZCH2，其中Z选自C(R20)2、O、S、CO2R20、C(＝NOR20)和N(R20)；
R18独立地选自H、SO2R18a、CO2R18a、C(＝O)R18a、C(＝O)NR18cR18d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R18a独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的碳环和选择性取代的杂环；
R18c和R18d彼此独立地选自H和选择性取代的烷基，或合在一起形成式(CH2)2-X1-(CH2)2表示的连接基团；
R19独立地选自R20、硫代烷基、卤素、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R20独立地选自H、烷基、OH、烷氧基、OC(＝O)R18a、OC(＝O)NR18cR18d、OC(＝S)NR18cR18d、O(CH2)pNR18cR18d、O(CH2)pOR21、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂环烷基和选择性取代的碳环；
R21独立地选自H和烷基；
Q′选自：
(a)直接键；
(b)NR6；
(c)选择性取代的CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2；
(d)CR22R24；和
(e)CH＝CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝NOR11)、C(OR11)(R12)、C(＝O)CH(R13)、CH(R13)C(＝O)、C(R10)2、C(＝NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(＝NOR11)、CH2Z′、Z′-CH2和CH2Z′CH2；
Z′选自C(R11)(OR12)、O、S、C(＝O)、C(＝NOR11)和NR11；
R6选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(＝O)R2a、C(＝O)NR1cR1d、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基，其中所述的选择性取代基是1至约3个R5基团；或者
当Q是NR2而Q′是NR6或C(R10)2时，R2和R6或一个R10连接在一起形成：
其中R7和R8彼此独立地选自H、OH、烷基、烷氧基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基烷基、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(＝O)NR11R12和(CH2)pNR11R12；或者R7和R8合在一起形成式CH2-X3-CH2表示的连接基团；
X3是化学键、O、S或NR10；
J选自化学键、O、CH＝CH、S、C(＝O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(＝O)N(R17)、N(R17)C(＝O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(＝O)R17)、C(R15R16)、N+(O-)(R10)、CH(OH)CH(OH)和CH(O(C＝O)R9)CH(OC(＝O)R9)；
J′选自O、S、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(OR10)和CH2；
R13选自烷基、芳基和芳基烷基；
R14是羧基上的羟基被脱除了的氨基酸残基；
R15和R16独立地选自H、OH、C(＝O)R10、O(C＝O)R9、烷基-OH、烷氧基和CO2R10；
R17选自H、烷基、芳基和杂芳基；
R22是
X5和X6独立地选自O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X7和X8独立地选自化学键、O、N、S、CHR26、C(OH)R26、C(＝O)和CH2＝C；
X9和X10独立地选自化学键、O、N、S、C(＝O)和CHR26；
X11是化学键或被NR11R12或OR30选择性取代的亚烷基；
R23选自H、OR27、SR27、R22和R28；
R24选自R、硫代烷基和卤素；
R25选自R1和OC(＝O)NR1cR1d；
R26选自H、选择性取代的烷基和选择性取代的烷氧基，其中
(1)环G含有0至约3个环杂原子；
(2)环G上任意两个相邻的羟基可以连接在一起形成二氧戊环；
(3)环G中任意两个相邻的环碳原子可以连接在一起形成稠合的芳基或杂芳基环；条件是：
(a)当X11是化学键时，环G可以是杂芳基；和
(b)环G：
(i)含有至少一个饱和的碳原子；
(ii)不含两个相邻的环O原子；
(iii)最多含有两个C(＝O)基团；
R27选自H和烷基；
R28选自芳基、芳基烷基、SO2R29、CO2R29、C(＝O)R29、选择性取代的烷基、选择性取代的烯基和选择性取代的炔基；
R29选自烷基、芳基和杂芳基；
R30选自H、烷基、酰基和C(＝O)NR11R12；
m独立地选自0、1和2；
p独立地选自1、2、3和4；
r独立地选自0、1和2；
y独立地选自0、1和2；
z选自0、1、2、3和4；
条件是Y和Q′中至少有一个是直接键，当Y是直接键时，Q′不是直接键，当Q′是直接键时，Y不是直接键，并且当环B和F是苯基，G-X-W是CH2NHC(＝O)，Y是直接键，Q是NR2并且Q′是NR6，其中R6与R2连接形成
时，则R3不是CH2SCH2CH3。
118.权利要求117的方法，其中，
Y是直接键；
Q是NR2。
119.权利要求118的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的环B和环F是苯基，G-X-W选自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2和C(＝O)NR1C(＝O)，Q′是NR6。
120.权利要求119的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
121.权利要求120的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4选自H、烷基、Cl、Br、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7选自H和烷基；R15和R16独立地选自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
122.权利要求121的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
123.权利要求118的方法，其中Q′是CH2、CH2CH2、S或CH(CH(CH3)(OH))。
124.权利要求123的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑的环B和环F是苯基，G-X-W选自CH2NR1C(＝O)、C(＝O)NR1CH2。
125.权利要求124的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
126.权利要求125的方法，其中，R2是H、CH2CH2OH、CH2CH2NHC(＝O)-C6H5-OH、CH2CH2CH2OH，稠合的吡咯并咔唑的R3和R4选自H、烷基、Cl、Br、烷氧基、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-苯基、CH2S-吡啶基、CHNHCO2CH3、CH2OC(＝O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH＝NNH、CH2N(CH3)2和CH2OCH2CH3；R7选自H和烷基；R15和R16独立地选自H、烷基、OH、CH2OH、烷氧基和CO2烷基。
127.权利要求126的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
128.权利要求124的方法，其中，稠合的吡咯并咔唑具有如下结构式：
129.权利要求117的方法，其中所述耳蜗神经元的死亡是由创伤引起的。
130.权利要求129的方法，其中所述的创伤是噪音。
131.权利要求129的方法，其中所述的创伤是感染。
132.权利要求129的方法，其中所述的创伤是药物毒性。
133.权利要求132的方法，其中所述的药物毒性是由选自氨基糖苷类和含铂细胞毒性剂的药物引起的。
134.权利要求132的方法，其中所述的药物毒性是由氨基糖苷类引起的。
135.权利要求132的方法，其中所述的药物毒性是由含铂细胞毒性剂引起的。
136.权利要求135的方法，其中所述的含铂细胞毒性剂是顺铂或碳铂。
137.权利要求117的方法，其中，将式I所示的化合物在创伤前、创伤后以及在创伤前和创伤后向所述个体给药。
138.权利要求117的方法，其中，将式I所示的化合物口服给药。
139.权利要求117的方法，其中，将式I所示的化合物局部给药。
140.权利要求139的方法，其中，所述局部给药通过滴耳剂来进行。
141.权利要求117的方法，其中，将式I所示的化合物经皮下给药。
142.预防个体听觉损失的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的式II所示的化合物：式II
143.预防个体平衡感损失的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的式II所示的化合物：
式II
144.预防个体的感觉毛细胞死亡的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的式II所示的化合物：
式II
145.权利要求144的方法，其中所述的感觉毛细胞死亡是由创伤引起的。
146.权利要求145的方法，其中所述的创伤是噪音。
147.权利要求145的方法，其中所述的创伤是感染。
148.权利要求145的方法，其中所述的创伤是药物毒性。
149.权利要求148的方法，其中所述的药物毒性是由选自氨基糖苷类和含铂细胞毒性剂的药物引起的。
150.权利要求148的方法，其中所述的药物毒性是由氨基糖苷类引起的。
151.权利要求148的方法，其中所述的药物毒性是由含铂细胞毒性剂引起的。
152.权利要求151的方法，其中所述的含铂细胞毒性剂是顺铂或碳铂。
153.权利要求144的方法，其中，将式II所示的化合物在创伤前、创伤后以及在创伤前和创伤后向所述个体给药。
154.权利要求144的方法，其中，将式II所示的化合物口服给药。
155.权利要求144的方法，其中，将式II所示的化合物局部给药。
156.权利要求155的方法，其中，所述局部给药通过滴耳剂来进行。
157.权利要求144的方法，其中，将式II所示的化合物经皮下给药。
158.在个体中预防由于感觉毛细胞死亡所引起的突发性感觉神经性听觉损失的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的式II所示的化合物：
式II
159.权利要求158的方法，其中，将式II所示的化合物在创伤前、创伤后以及在创伤前和创伤后向所述个体给药。
160.权利要求158的方法，其中，将式II所示的化合物口服给药。
161.权利要求158的方法，其中，将式II所示的化合物局部给药。
162.权利要求161的方法，其中，所述局部给药通过滴耳剂来进行。
163.权利要求158的方法，其中，将式II所示的化合物经皮下给药。
164.在创伤前或创伤后保持个体中的感觉毛细胞功能的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的式II所示的化合物：
式II
165.权利要求164的方法，其中所述的感觉毛细胞创伤选自噪音、感染和药物毒性。
166.权利要求164的方法，其中所述的创伤是噪音。
167.权利要求164的方法，其中所述的创伤是感染。
168.权利要求165的方法，其中所述的创伤是药物毒性。
169.权利要求168的方法，其中所述的药物毒性是由选自氨基糖苷类和含铂细胞毒性剂的药物引起的。
170.权利要求169的方法，其中所述的药物毒性是由氨基糖苷类引起的。
171.权利要求169的方法，其中所述的药物毒性是由含铂细胞毒性剂引起的。
172.权利要求171的方法，其中所述的含铂细胞毒性剂是顺铂或碳铂。
173.权利要求164的方法，其中，将式II所示的化合物在创伤前、创伤后以及以创伤前和创伤后向所述个体给药。
174.权利要求164的方法，其中，将式II所示的化合物口服给药。
175.权利要求164的方法，其中，将式II所示的化合物局部给药。
176.权利要求175的方法，其中，所述局部给药通过滴耳剂来进行。
177.权利要求164的方法，其中，将式II所示的化合物经皮下给药。
178.预防个体中的耳蜗神经元死亡的方法，该方法包括：给所述个体施用治疗有效量的式II所示的化合物：
式II
179.权利要求178的方法，其中所述的感觉毛细胞死亡是由创伤引起的。
180.权利要求179的方法，其中所述的创伤是噪音。
181.权利要求179的方法，其中所述的创伤是感染。
182.权利要求179的方法，其中所述的创伤是药物毒性。
183.权利要求182的方法，其中所述的药物毒性是由选自氨基糖苷类和含铂细胞毒性剂的药物引起的。
184.权利要求183的方法，其中所述的药物毒性是由氨基糖苷类引起的。
185.权利要求183的方法，其中所述的药物毒性是由含铂细胞毒性剂引起的。
186.权利要求185的方法，其中所述的含铂细胞毒性剂是顺铂或碳铂。
187.权利要求178的方法，其中，将式II所示的化合物在创伤前、创伤后以及在创伤前和创伤后向所述个体给药。
188.权利要求178的方法，其中，将式II所示的化合物口服给药。
189.权利要求178的方法，其中，将式II所示的化合物局部给药。
190.权利要求189的方法，其中，所述局部给药通过滴耳剂来进行。
191.权利要求178的方法，其中，将式II所示的化合物经皮下给药。
192.治疗已受到损伤的感觉毛细胞的方法，该方法包括：给所述个体施用治疗有效量的式II所示的化合物：
式II
193.权利要求192的方法，其中所述的感觉毛细胞死亡是由创伤引起的。
194.权利要求193的方法，其中所述的创伤是噪音。
195.权利要求193的方法，其中所述的创伤是感染。
196.权利要求193的方法，其中所述的创伤是药物毒性。
197.权利要求196的方法，其中所述的药物毒性是由选自氨基糖苷类和含铂细胞毒性剂的药物引起的。
198.权利要求197的方法，其中所述的药物毒性是由氨基糖苷类引起的。
199.权利要求197的方法，其中所述的药物毒性是由含铂细胞毒性剂引起的。
200.权利要求199的方法，其中所述的含铂细胞毒性剂是顺铂或碳铂。
201.权利要求192的方法，其中，将式II所示的化合物在创伤前、创伤后以及在创伤前和创伤后向所述个体给药。
202.权利要求192的方法，其中，将式II所示的化合物口服给药。
203.权利要求192的方法，其中，将式II所示的化合物局部给药。
204.权利要求203的方法，其中，所述局部给药通过滴耳剂来进行。
205.权利要求192的方法，其中，将式II所示的化合物经皮下给药。
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