CN1326330A - 聚合物的治疗用途 - Google Patents

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Abstract

不溶性聚合物沉积在体腔中,例如栓塞血管或填充动脉瘤,所述聚合物具有两性离子侧基以提高生物相容性。该不溶性聚合物优选通过一个原位胶凝步骤而形成,其中具有两性离子侧基的带电,优选可溶性聚合物以一种可将其溶解并通过与抗衡离子带电可溶性聚合物(聚电解质)混合而胶凝的组合物的形式加入,形成一种多离子配合物。优选地,所述或每种可溶性聚合物通过聚合包括两性离子单体,例如2－甲基丙烯酰氧基乙基－2’－三甲基铵乙基磷酸酯内盐、离子单体如(甲基)丙烯酸三甲基铵烷基酯或(甲基)丙烯酸磺基烷基酯和可有可无的稀释剂单体如(甲基)丙烯酸烷基酯的烯属不饱和单体而形成。

Description

聚合物的治疗用途
本发明涉及聚合物在处理方法中的应用，其中该聚合物在一定条件下被引入体腔，从而不溶性聚合物沉积在体腔中。在本发明中，使用了具有两性离子侧基的聚合物，这样生物相容性得到优化。
目前选择用于处理动脉瘤的方法包括用铂卷材填充动脉瘤。已针对这些卷材的涂层进行一些研究以提供具有增加血栓形成性的表面并通过释放细胞生长因子和类似物而产生生物活性(德国专利DE-A-19647280)。其它的研究集中于聚合物体系在栓塞动脉瘤中的应用，通常简单地由在生物相容性溶剂中的溶液将聚合物沉淀(WO-A-9745131)。具体地，日本研究小组已使用在DMSO之类的溶剂中包含硬化聚合物(乙酸纤维素)以及X-射线造影剂的液体组合物，有一些成功。该聚合物在接触血液时原位沉淀在动脉瘤内(JP-A-06-107549，J.Neurosurg.，83(3)，531，1995)。另一方法是直接原位聚合单体，其例子为聚合迅速且非毒性的铁-丙烯酸系化合物(J.Neurosurg.，47(2)，137，1977)。描述于美国专利5749894的再一方法引入卷材和一种通过入射辐射而熔化并在动脉瘤中原位重新硬化的聚合物组合物。聚合物的例子为聚烯烃、聚(甲基)丙烯酸酯、聚酯、聚酰胺和多糖。
多离子配合物的医用已提出多年。确实，Michaels提到这些配合物溶液在嵌铸或包封动脉瘤中的应用，据评论，这些材料相当好地被组织认可。已深入研究了Ioplex 101(一种配合物聚(三乙基-(3&4)-乙烯基苯基溴化铵)和聚(乙烯基苯磺酸钠))的生物医药用途(Vogel等人，J.Macromol.Sci.，Chem.，4，675，1970；Marshall等人，J.Biomed.Mater.Res.，4，357，1970；Bruck等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，283，332，1977)。已经研究了类似的这种体系以确定电荷和结构对配合物的影响以及它们对血小板的行为(Kataoka等人，J.Makromol.Chem.，179，1121，1978&181，1363，1980)并已在开发人造肝支撑体系时用作包封剂(Kataoka等人，JinkoZoki(Artifical Organs)8，296，1979)。
Nakabayashi等人以前描述了具有两性离子侧基的聚合物的多离子配合物在选择粘附血小板中的应用(Ishihara等人的J.Biomed.Mater.Res.，28(11)，1347，1994；Ishihara等人的Adv.Biomet.Biomed.Eng.Drug Delivery Syst.(1995)227-228；和日本专利JP-A-7-238124)。他们的发明具体要求了包含2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰基胆碱(MPC)、甲基丙烯酸丁酯(BMA)和甲基丙烯酸磺基丙基酯(SPM)或甲基丙烯酸三甲基铵丙基酯(TPM)的三元聚合物体系的应用。进一步，他们确定了其中MPC∶BMA摩尔比为2∶98-50∶50且这两种组分与离子单体(SPM或TPM)的比率为98∶2-80∶20的组合物。这些体系似乎能够得到在血小板结合和活化方面性能有利的具有弱离子相互作用的涂层。这些参考文件中描述的多离子配合物作为在玻璃珠上的涂层进行测试，且产品之一据说测试用于包封人造肝支撑体系所用的活性炭。
在本发明中，提供了一种带电聚合物在制造组合物的方法中的新用途，该组合物可用于通过治疗或诊断来处理人或动物的方法，其中将这种包含带电聚合物的组合物加入体腔中并与包含多价带电抗衡离子的单独组合物接触，这样该聚合物在体腔中变得不溶，且特征在于，该带电聚合物具有两性离子侧基。
本发明还包括该处理方法本身。
在本发明中，不溶性聚合物作为凝胶沉积在体腔中。该聚合物应该原位不溶，这样它就长期，例如至少几小时、几天或几周保持原位。凝胶包含聚合物基质和贯穿分布在基质中的溶剂。凝胶中的溶剂优选是含水的且基本上没有有机溶剂。
凝胶库可用作将治疗活性剂、或诊断剂如造影剂传送给体腔的载体。造影剂可以，例如加入，这样医疗从业人员能够显现本身可能正在提供治疗益处或用于诊断用途的该不溶性聚合物的位置。因此，按照本发明的一个优选方面，该不溶性聚合物在体腔中与治疗活性或成像剂结合。
胶凝聚合物可以是在对电磁辐射(可能无线电频率)不透明的粒状或非粒状固体材料上的涂层或包封剂。该不透明材料可以是，例如描述于美国专利5667767的成像剂，如钽、氧化钽和硫酸钡，或例如按照美国专利5695480所述，包括金、钨和铂。不透明剂可以是粒状的或可以是具有离散物理形状的固体材料，例如尺寸为1毫米或更高，如金属卷材、丝、线、网或管。例如，可以包括描述于美国专利4994069、美国专利5122136、美国专利5226911或美国专利5702361的卷材。
本发明特别适用于栓塞血管，或用于填充动脉瘤。即，该聚合物类似地用于以上已有技术描述的那些方法。本发明还可用作治疗或化妆品填料，例如用于以下的肿瘤切除，用于增加唇或胸部，用于提高肌肉控制，例如括约肌以控制失禁，用于内腔凝胶铺设，用于处理病人动脉导管，或用于替换或供给滑液。
该带电聚合物在不溶化之前可溶于被加入体腔的组合物中。该组合物优选是含水的。即，该聚合物优选水溶性的。抗衡离子还优选可溶于被加入体腔的单独组合物中。该单独组合物最合适地为含水的，这样该抗衡离子优选以水溶性形式(在含水组合物中的溶液)来加入。
这两种组合物可在体腔中或刚好在加入体腔之前进行混合。它们优选使用专用于此的导管加入，该导管具有用于每种组合物的单独腔、以及刚好在将不溶性(通常凝胶形式)聚合物由该导管传送到体腔中所需位置之前用于将组合物接触混合的装置。
抗衡离子可以是无机或有机的。它可以是二-或三-价带电可溶性离子，例如金属阳离子、或多价氧阴离子。钙离子是合适的多价阳离子。
优选在本发明中，抗衡离子为聚电解质。当这两种聚合物紧密混合时，聚合物的抗衡离子电荷相互吸引，造成该共混物不溶(胶凝化)。该共混物因此是一种多离子(或聚电解质)配合物。形成多离子配合物的至少一种聚合物应该具有两性离子侧基。优选的是，两者聚合物都具有两性离子侧基。具有基本上特征两性离子侧基的带电聚合物可以是阴离子或阳离子性但优选阴离子性。即，抗衡离子优选阳离子。
在本发明的某些实施方案中，多阳离子聚合物具有永久阳离子性的侧基。这些侧基可以是季铵或鏻或叔锍基团。在其它实施方案中，阳离子基团可以是永久阳离子。它可以是弱或强碱。例如，它可以选择使得能够提供pH灵敏度，这样两种第一聚合物间的吸引程度可通过pH值来调节。
同样，阴离子可以是弱或强酸的阴离子，根据需要选择使得在预定pH值范围内pH灵敏或不灵敏。
合适的阳离子基团是基团N+R1 3、P+R1 3、或S+R1 2
其中基团R1可相同或不同且分别为氢原子、C1-4-烷基或芳基(优选苯基)，或两个基团R1与它们所连接的杂原子一起形成一个包含5-7个碳原子的饱和或不饱和杂环。优选的是，阳离子基团是永久阳离子性的，即，每个R1都不是氢原子。优选的是，阳离子基团是基团N+R1 3，其中每个R1是C1-4-烷基，优选甲基。
合适的阴离子基团是羧酸根、碳酸根、磺酸根、硫酸根、膦酸根或磷酸根。优选的是，阴离子基团是一价的。磺酸根是特别合适的。
在用于本发明的多离子配合物中，多阳离子聚合物和多阴离子聚合物使用的比率优选使得阳离子基团与阴离子基团的当量比为2∶2-1∶2。优选的是，阴离子的含量相对阳离子近似当量，这样该比率优选为1.5∶1-1∶1.5，或优选1.2∶1-1∶1.2，例如约1∶1。
在胶凝条件下，两性离子基团的含量优选为1-75％摩尔，优选20-50％，以形成不溶性聚合物的聚合物由其形成的单体的总摩尔数为基(在其中带电聚合物由烯属不饱和单体形成的优选实施方案中，包括两性离子单体)。
离子单体在包含在带电聚合物中的离子聚合物中的量优选至少为1％摩尔，更优选至少5％摩尔，例如至少10％摩尔。如果该量高于约30或40％摩尔(且PIC中的抗衡离子近似平衡)，该聚合物或每种聚合物应该优选还包括至少20％，优选至少30％的两性离子单体。
对于其中带电聚合物包含至少一种具有两性离子侧基的离子化带电聚合物的优选实施方案，两性离子基团的比率优选为5∶1-1∶5，优选2∶1-1∶3。
离子和两性离子单体在带电聚合物和优选的抗衡离子中的总含量优选至少为25％摩尔，更优选至少30％，更优选至少40％，最高100％，更优选最高80％，最优选50-70％。该聚合物的剩余组分是非离子单体，可主要用作稀释剂或可给该聚合物带来所需的物理性能。非离子单体可包含憎水侧基。
阴离子与阳离子聚合物的比率以及两性离子和憎水稀释剂基团在多离子配合物中的相对量可通过确定凝胶的凝胶性能而决定，该凝胶通常是通过将来自分别包含聚合物之一的溶液的抗衡离子聚合物进行混合而形成的含水凝胶。研究凝胶性能的合适技术描述于以下实施例3。
用于本发明的聚合物的两性离子侧基可例如通过具有阴离子电荷的二价中心和阳离子电荷的一价中心或反之或通过具有阳离子电荷的两个中心和阴离子电荷的一个中心或反之而具有总电荷。但优选的是，两性离子没有总电荷且最优选具有一价阳离子电荷的中心和一价阴离子电荷的中心。
优选的是，两性离子基团中的阳离子电荷中心是永久的，即，它优选为季铵或鏻或叔锍基团。优选的是，该阴离子是永久的，即，它在体内pH值下，例如在5-8的pH值下基本上完全离子化。它优选为磷酸根、膦酸根、硫酸根或磺酸根阴离子。
两性离子基团可以是甜菜碱基团(即，其中阳离子比阴离子更靠近主链)，例如磺基-、羧基-或磷酸-甜菜碱。甜菜碱基团应该没有总电荷且优选为羧基-或磺基-甜菜碱。如果它是磷酸甜菜碱，磷酸盐端基必须为二酯，即，用醇酯化。这些基团可由通式I表示：
   -X2-R2-N(R3)2-R4-V    I
其中X2是一个价键、-O-、-S-或-NH-，优选-O-；
V是羧酸盐、磺酸盐或磷酸盐二酯(一价带电)阴离子；
R2是一个价键(与X2一起)或烷二基、-C(O)烷二基或-C(O)NH烷二基，优选烷二基，且优选在烷二基链中包含1-6个碳原子。
基团R3可相同或不同且分别为氢原子或具有1-4个碳原子的烷基，或基团R3与它们所连接的氮一起形成具有5-7个碳原子的杂环；且
R4具有1-20，优选1-10，更优选1-6个碳原子的烷二基。
一种优选的磺基甜菜碱单体具有结构式II：其中基团R5可相同或不同且分别为氢原子或C1-4烷基，且n是2-4。
优选的是，R5是相同的。还优选的是，至少一个基团R5是甲基，更优选基团R5都是甲基。
优选n为2或3，更优选3。
另外，两性离子基团可以是其中α碳原子(胺基团和羧酸基团连接其上)通过键接基团连接到聚合物A的主链上的氨基酸部分。这些基团可由通式III表示：
Figure A9981317400142
其中X3是一个价键、-O-、-S-或-NH-，优选-O-，
R6是一个价键(视需要与X3一起)或烷二基、-C(O)烷二基或-C(O)NH烷二基，优选烷二基且优选包含1-6个碳原子；且
基团R7可相同或不同且分别为氢原子或具有1-4个碳原子的烷基，优选甲基，或两个基团R7与它们所连接的氮一起形成具有5-7个碳原子的杂环，或三个基团R7与它们所连接的氮一起形成在每个环中包含5-7个碳原子的稠环结构。
优选地，两性离子具有具有结构式IV：
其中部分X4和X5可相同或不同，为-O-、-S-、-NH-或一个价键，优选-O-，且
W+是包含铵、鏻或锍阳离子基团以及连接阴离子和阳离子部分的基团(优选为C1-12-烷二基)的基团。
优选地，W包含作为阳离子基团的铵基团，更优选季铵基团。
基团W+可例如是具有结构式
-W1-N+R8 3、-W1-P+R9 3、-W1-S+R9 2、或-W1-Het+的基团，其中：
W1是视需要包含一个或多个烯属不饱和双或三键的具有1个或更多，优选2-6个碳原子的烷二基、二取代芳基、亚烷基芳基、芳基亚烷基、或亚烷基芳基亚烷基、二取代环烷基、亚烷基环烷基、环烷基亚烷基或亚烷基环烷基亚烷基，所述基团W1视需要包含一个或多个氟取代基和/或一个或多个官能团；且
基团R8可相同或不同且分别为氢原子或具有1-4个碳原子的烷基，优选甲基，或芳基，如苯基，或两个基团R8与它们所连接的氮一起形成具有5-7个碳原子的杂环，或三个基团R8与它们所连接的氮一起形成在每个环中包含5-7个碳原子的稠环结构，且视需要一个或多个基团R8被亲水官能团取代，且
基团R9可相同或不同且分别为R8或基团OR8，其中R8定义如上；且
Het是芳族含氮-、磷-或硫-，优选含氮的环，例如吡啶。
优选地，W1是直链烷二基，最优选1，2-乙二基。
具有结构式IV的优选基团是具有结构式V的基团：
其中基团R10可相同或不同且分别为氢原子或C1-4烷基，且m为1-4。
优选地，基团R10相同。另外优选的是，至少一个基团R10是甲基，更优选的是，基团R10都是甲基。
优选m为2或3，更优选2。
另外，磷酸铵酯基团V可被在我们的早期出版物WO-A-93/01221中定义的具有结构式VB、VC或VD的甘油衍生物替代。
优选地，具有两性离子侧基的聚合物是完全合成的，但在某些情况下，可理想地使用天然聚合物的衍生物。优选地，该聚合物由自由基可聚合的烯属不饱和单体而形成，包括具有结构式VI的单体：
YBX    VI
其中：
B是视需要包含一个或多个氟原子，直至且包括全氟化链的直链或支链烷二基、烷二基氧杂烷二基或烷二基低聚(氧杂烷二基)链，或当X或Y包含键接到B上的端碳原子时，为一个价键；
X是两性离子基团；且
Y是烯属不饱和的可聚合基团，选自：
Figure A9981317400161
CH2＝C(R)-CH2-O-，CH2＝C(R)-CH2OC(O)-，CH2＝C(R)OC(O)-，CH2＝C(R)-O-，CH2＝C(R)CH2OC(O)N(R11)-，R12OOCCR＝CRC(O)-O-，RCH＝CHC(O)O-，RCH＝C(COOR12)CH2-C(O)-O-，
Figure A9981317400162
其中：R是氢原子或C1-C4烷基；R11是氢原子或C1-C4烷基或R11是-B-X-，其中B和X定义如上；且R12是氢原子或C1-C4烷基或BX，其中B和X定义如上；A是-O-或-NR11-；K是基团-(CH2)pOC(O)-，-(CH2)pC(O)O-，-(CH2)pOC(O)O-，-(CH2)pNR13-，-(CH2)pNR13C(O)-，-(CH2)pC(O)NR13-，-(CH2)pNR13C(O)O-，-(CH2)pOC(O)NR13-，-(CH2)pNR13C(O)NR13-(其中基团R13可相同或不同)、-(CH2)pO-、-(CH2)pSO3-、或视需要与B结合，为一个价键，且p为1-12，且R13是氢原子或C1-C4烷基；
优选地，Y是基团CH2＝C(R)COA-，其中R是H或甲基，优选甲基，且其中A优选为O。
B优选为具有1-12，优选2-6个碳原子的烷二基，最优选基团(CH2)q，其中q为2-6。
如果具有两性离子基团的聚合物是多离子配合物的一部分，那么该聚合物通过在烯属不饱和单体中包含一种具有结构式VII的离子单体而形成：
Y1B1Q    VII
其中Y1选自与Y相同的基团；
B1选自与B相同的基团；且
Q是离子基团或可离子化的。
Q可以是阳离子基团Q1或阴离子基团Q2。阳离子基团Q1优选描述如上。阴离子基团Q2优选自以上列举的组。
另一种合适种类的可与烯属不饱和单体共聚的阳离子单体是二烯丙基二烷基卤化铵，例如二烯丙基二甲基氯化铵。
烯属不饱和单体优选还包括非离子单体。非离子单体可选择使得能够赋予具有两性离子侧基的聚合物以所需的溶解度、亲水性或憎水性。非离子单体还可赋予聚合物以物理性能，原位影响不溶性聚合物的机械特性。例如，憎水基团可原位与其它憎水基团，或与基材或生物化合物产生分子间或分子内相互作用，使得不溶性聚合物特别适用于所需的用途。
优选地，非离子单体具有通式VIII
Y2R14    VIII
其中Y2选自与Y相同的基团；且
R14是非离子有机基团，它是一种视需要取代的C1-24-烷基或链烯基。烷基或链烯基中的可有可无取代基是羟基；卤素原子、烷氧基和低聚烷氧基，其中烷氧基具有1-6，优选2或3个碳原子；芳基，优选视需要取代的苯基；苯基中的可有可无取代基是羟基、卤素原子或烷基；酰基，尤其是C1-6-烷醇基团；酰氧基，尤其是C1-6-烷醇基氧基；酰氨基，尤其是C1-6-烷醇基氨基，在所有的烷醇基中，可以有选自卤素原子和羟基、和烷氧基的取代基。优选的基团R14是C1-24-未取代烷基，更优选C4-18-烷基。
非离子单体优选以1-75％，优选20-70％，更优选30-50％的摩尔量存在于烯属不饱和单体中，由此可形成所述带电聚合物和/或抗衡离子聚电解质。
本发明的一个特别优选的用途是处理动脉瘤。该带电聚合物和抗衡离子可以水溶液或分散体的形式，利用导管进行混合，在动脉瘤空隙内原位形成凝胶。一旦填充，动脉瘤就没有血液可占据的空隙空间，因此消除了血管破裂的危险。
胶凝(不溶性)聚合物的两性离子基团据信产生生物相容性，尽量减少来自在体腔中与第二聚合物接触的动脉瘤或其它组织或生物流体的内部衬里的反应。
在附图中
图1是由基于MpcxBmayTemz和MpcxBmaySpmz(筒写，参见以下)的体系形成多离子配合物的相图；
图2是形成多离子配合物的概括图；且
图3是由基于MpcxGmayTemz和MpcxBmaySpmz的体系形成多离子配合物的相图；
本发明在所附实施例中进一步说明。在这些实施例中，使用以下的标准方法：
比浓对数粘度
20％重量/体积溶液使用去离子水由每种聚合物制成。使用配有6厘米2°锥的TA Instruments CSL2-100流变计，在37℃下，将该溶液进行流动试验(剪切速率1-1999/秒)。由所得的粘度对剪切速率迹线，该溶液的粘度(Pa·s)根据在200/秒下的值来测定。
纤维蛋白原吸收
该试验基本上按照WO-A-93/01221所述来进行。
二辛可宁酸蛋白质分析
蛋白质吸收使用Micro-Bicinchoninic Acid(m-BCA)蛋白质分析(Pierce&Warriner kit)来进行，其中利用通过将Cu(II)蛋白质还原成Cu(I)而得到的与BCA的Cu(I)配合物的比色检测。按照免疫测定所述来制备涂覆或未涂覆的PET条。在室温下，在4毫升的0.5毫克/毫升纤维蛋白原溶液中培养样品10分钟。以类似方式将未涂覆PET条的空白样品在4毫升PBS中培养。将样品和空白样品在DiaCent 200池洗涤器中洗涤，然后转移到清洗管中并在60℃下用100微升PBS和1毫升m-BCA工作试剂进行培养。将牛血清白蛋白(BSA)标准曲线作图，这样得到蛋白质在100微升溶液中的所需量。将标准物用1毫升工作试剂如上进行培养。在微板读出器中在562纳米下测定样品的300微升等分试样的吸收值。
所用的简称单体代码                  化学名Mpc    甲基丙烯酰氧基乙基磷酰基胆碱(2-甲基丙烯酰
        氧基乙基-2’-三甲基铵乙基磷酸酯内盐)Bma           甲基丙烯酸丁酯(憎水稀释剂)Tem    甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物盐Spm     3-甲基丙烯酰氧基丙基磺酸盐钾盐EtOH           乙醇TFE       2，2，2-三氟乙醇THF          四氢呋喃MeOH           甲醇DI水         去离子水DCM          二氯甲烷PBS       磷酸盐缓冲盐水PET    聚对苯二甲酸乙二醇酯实施例1：制备含PC的多离子的一般方法
在以下描述的标准方法之后，使用自由基溶液聚合反应技术来制备聚合物。2-(甲基丙烯酰氧基乙基)-2’-(三甲基铵乙基)磷酸酯内盐(Mpc)按照以前前述的WO-A-95/14702的方法来制备。Bma、Spm和Bma都是市售的。
将三颈圆底烧瓶(500毫升)配备Davis冷凝器、氮气入口和温度计。冷凝器用氯化钙防护管进行加顶，然后将磁力随动机加入烧瓶中。然后使用氮气冲洗反应体系。
称重所需量的Mpc，然后拌入合适的反应溶剂中直到溶解。向其中加入合适量的其它共聚单体(离子单体和憎水稀释剂，如果需要)。引发剂种类和含量根据所用的反应溶剂进行选择。
然后使用布氏漏斗在真空下将溶液过滤到反应容器中。使用恒定流速的氮气将溶液脱气20分钟，然后降低氮气流速并将温度升至由所用反应溶剂决定的合适水平。聚合反应在氮气气氛下进行，并保持温度16-40小时。
如果聚合反应完成，去除热源并将溶液冷却至室温。如果使用反应溶剂或溶剂混合物，使用旋转式蒸发技术去除溶剂，直到聚合物开始发泡。该泡沫材料随后进一步重新溶解在合适的溶剂/非溶剂混合物(通常为9∶1 DCM∶MeOH)中并通过滴加到非溶剂中而沉淀，通常在恒定搅拌下使用丙酮(1000毫升)。随后利用真空过滤在氮气覆盖层下收集沉淀物，然后在50℃下真空干燥16小时。
如果使用水作为反应溶剂，将溶液冷却并通过超滤来纯化该聚合物以去除低分子量物质。该聚合物可通过冷冻干燥而分离，用于随后分析。
一旦分离，将单个聚合物进行NMR和元素分析以确定其结构。
表1汇总了选择范围的多离子化合物的制备细节，表2是这些聚合物的分离细节。表3提供了聚合物在1H NMR上的某些特征。在大多数情况下，元素分析相对理论值是可接受的(在聚合物预期值的10％误差内)；但表4汇总了重要的元素数据，集中于磷∶氮和磷∶硫比率，这样可确定Tem和Spm在相应多阳离子和阴离子中的加入程度。这可随后相对加料单体比率(如表1-3所示)用于更好地定义最终的聚合物组成。多离子的20％重量/体积水溶液的比浓对数粘度由流变学得到，近似地表示分子量，在表5中记录。
实施例2：通过混合含PC的聚电解质的水溶液而形成多离子配合物(PIC)
表6汇总了通过将实施例1所得各种多离子的20％重量/体积水溶液进行混合而产生的某些观察结果(比率是针对聚合反应混合物中而不是分析时聚合物中的单体)。
将0.5克的每种聚合物完全溶解在2.5毫升去离子水中，得到一种透明的溶液。将上述每对溶液之一倒入另一溶液中，然后用刮刀充分混合。在某些情况下，例如对于聚(Tem)/(Spm)对，胶凝化几乎是瞬间的，形成一种加入了来自该体系的所有水的浓的溶胀物质。如果放置一会，该凝胶会稍微收缩，由基质中排出一些水。这时应该注意，该凝胶是在当量基础上而不是使用摩尔比例(分析时的聚合物中的单体加料或基团)进行混合的。
通过讨论表6中的观察结果并将它们绘制成三相图，可以看出存在倾向(图1)。在具有高憎水组分的聚合物体系中，所得聚合物是水不溶性的，因此不能由水溶液形成PIC(但由其它溶剂体系仍然是可能的)。在具有高PC组分的体系中，单个聚合物和所得PIC都保持水溶性。如果离子/亲水/憎水达到校正平衡，形成作为多离子配合物的凝胶。如果减少亲水性且离子含量较高，该凝胶往往“较硬”。
即，在这种体系中，可对PIC形成进行归纳(图2)。为了形成凝胶以填充动脉瘤，该凝胶所需的性能使得，它一旦形成就保持原位。
实施例3：多离子配合物的胶凝性能的测定
如果考虑到两种多离子溶液的混合物形成图2所述凝胶的能力，将所得结果定量化是有用的。在这种情况下，制备单个聚合物的20％(重量/体积)溶液，混合在一起，然后放置过夜。使用配有6厘米2°锥的TA Instruments CSL2-100流变计，在37℃下，将所得PIC进行可变扭矩振动试验(10-100mN.m)。由此可测定两个参数，即G’(弹性模量)和G”(粘性模量)。表7汇总了各种PIC混合物在80mN.m下的这些参数的测量值。多离子根据所用的单体比率而不是根据聚合物中离子基团的分析结果而定义。
显然，所形成的不同PIC之间在粘弹性上存在大的差异。这些数值与表6的观察结果一致并补充了图1&2。如果G’和G”数值低，那么在混合溶液时较少胶凝化。如果这些值较高(约大于10Pa)，形成坚硬的凝胶。如果G”数值上超过G’，该材料具有比弹性更多的粘性且往往在外加力下流动而不是弹性性质。如果G’大于G”，结果相反，这表明一种倾向经受外加力的更弹性的材料。这可用于测定该材料在特定场合中的潜在性能。考虑到动脉瘤填充材料，最好得到一种在血液流动影响下不会从空隙洗出的凝胶。
实施例4：PC-PIC的生物性能
为了评估PIC的生物性能，需要开发出一种能够将配合物在形成时溶解的溶剂体系。PIC已知可溶于包含水、水混溶性有机溶剂和强离子化的简单电解质的三元溶剂体系。溶解度研究针对所述本发明PIC进行，结果发现它们可溶于水、乙醇和氯化钠的三元溶剂混合物。PIC的溶液可随后用于在PET上形成可再生涂层，这可用于生物评估。将条进行双抗体纤维蛋白原分析(Fg)和微二辛可宁酸蛋白质分析(μ-BCA)，这样可得到蛋白质与该材料的相互作用的程度。表8汇总了这些结果。同样，多离子根据所用单体的比率而定义。
从这些数据可以看出，多离子配合物的涂层具有比PET空白条较低的蛋白质吸收度。通过混合Tem和Spm的均聚物而制成的对比PIC(4.3)在降低蛋白质吸收方面不如包含Mpc的PIC有效。这与Mpc提高表面的“生物相容性”相一致。
                  表1：一组多离子的制备细节
    聚合物  溶剂 反应时间(分钟) 反应温度(℃) 引发剂种类 [引发剂](％)  规模(克) 固体含量(％)
    MpcTem  D.I.水     24     80     APS     1     30     15
    MpcSpm  D.I.水     24     80     APS     1     30     15
    MpcBmaTem  EtOH     24     70     AIBN     1     30     15
    MpcBmaSpm  EtOH     24     70     AIBN     1     30     15
    Mpc40Bma40Tem20  THF/EtOH     18     70     AIBN     1     25     12.5
    Mpc40Bma40Spm20  TFE     24     70     AIBN     1     25     12.5
    Mpc15Bma35Tem50  EtOH     18     70     AIBN     1     25     12.5
    Mpc15Bma35Spm50  EtOH     18     70     AIBN     1     25     12.5
    MpcTem2  EtOH     24     60     AIBN     0.2     15     15
    BmaSpm  TFE     40     60     AIBN     0.4     30     12.5
    Mpc15Tem85  D.I.水     24     80     APS     1     25     12.5
    Mpc15Spm85  D.I.水     24     80     APS     1     25     12.5
    聚(Tem)  D.I.水     24     86     APS     1     25     12.5
    聚(Spm)  D.I.水     24     86     APS     1     25     12.5
                  表2：一组多离子的分离细节
聚合物     重新溶解溶剂 沉淀溶剂   产量(克)   产率(％)     外观     评价
MpcTem          -     -     15.8     53 细的白色粉末 通过冷冻干燥分离
MpcSpm          -     -     27     90 细的白色粉末 通过冷冻干燥分离
MpcBmaTem  120mlDCM/5mlMeOH  780ml丙酮     22.6     75 细的白色粉末
MpcBmaSpm  120mlDCM/5mlMeOH  780ml丙酮     16.9     56 灰白色粉末
Mpc40Bma40Tem20         -  200ml丙酮     13.8     55 细的白色粉末
Mpc40Bma40Spm20  140mlDCM/80mlTFE  1.21丙酮     17.3     69 细的白色粉末
Mpc15Bma35Tem50  120mlDCM/5mlMeOH  780ml丙酮     16.3     65 多瘤的白色固体
Mpc15Bma35Spm50  120mlDCM/5mlMeOH  780ml丙酮     6.6     27 多瘤的白色固体 难以分离(低分子量？)
MpcTem2  48mlDCM/4mlMeOH  500ml丙酮     13.5     95 白色固体
BmaSpm  50mlDCM/20mlTFE  1.51丙酮     26.8     89 线状固体
Mpc15Tem85         -      -     ～22.5     90 白色固体 通过干燥溶液样品而估计的产量
Mpc15Spm85         -      -     ～22.5     90 白色固体
聚(Tem)         -      -     ～22.5     90 白色固体 通过干燥溶液样品而估计的产量
聚(Spm)         -      -     ～22.5     90 白色固体
                表3：一组多离子的1H NMR数据的汇总
多离子 溶剂     说明(峰位置δ)     评价
聚(Spm) D2O 0.9-1.1(3峰，b)；1.95(b)；2.15(s)；3.0(三重，-CH2-S-)；4.15(b)     如结构所预期
聚(Tem) D2O 0.9-1.2(3峰，b)；2.05(b)；3.3(s，N+(CH3)3)；4.85(m)；4.5(b)     如结构所预期
Mpc15Spm85 D2O 0.8-1.2(2峰，b)；1.9(b)；2.15(s)；3.0(三重，-CH2-S-)；3.3(s，N+(CH3)3)；3.7；4.1-4.3(2峰，b)     (N+(Me)3)对-CH2-S的积分得到预期的结构式
Mpc15Tem85 CD3OD 0.9-1.3(3峰，b)；2.0(b)；3.26+3.31(重叠，来自Mpc和Tem的N+(Me)3)；3.7-4.7(6峰，重叠，b)     Mpc不能对Tem积分，峰太靠近
MpcBmaSpm CD3OD 0.8-1.3(3峰，b)；1.45(-CH2-CH3)；1.65(-O-CH2-CH2-)；1.95；2.15；2.9(三重，-CH2-S-)；3.3(s，N+(CH3)3)；3.7；3.9-4.4(3峰，b)     Mpc对Tem的积分和元素分析提示更象～Mpc25BMA35Spm40，观察到单体污染。
MpcBmaTem CD3OD 0.9-1.2(2峰，b)；1.45(-CH2-CH3)；1.65(-O-CH2-CH2-)；1.95(b)；3.3+3.32(重叠，来自Mpc和Tem的N+(Me)3；3.7-4.7(8峰重叠，b)     Mpc不能对Tem积分，峰太靠近
MpcSpm D2O 0.9-1.1(2峰，b)；1.9-2.2(2峰，b)；2.95(不清楚的三重，CH2-S-)；3.3(s，N+(CH3)3)；3.7；4.1-4.4(3峰，b)     积分显示50∶50Mpc∶Spm，如预期
MpcTem D2O 0.9-1.3(2峰，b)；2.2(b)；3.3+3.33(重叠，来自Mpc和Tem的N+(Me)3；3.7；3.9，4.1-4.6(3峰，b)     Mpc不能对Tem积分，峰太靠近
BmaSpm DMSO 0.7-1.0(2峰，b)；1.35(-CH2-CH3)；1.55(-O-CH2-CH2-)；1.85；2.5(-CH2-S-，被DMSO掩盖)；3.9(b)     积分并可能，因为残余的未氘化DMSO掩盖了Spm
MpcTem2 CD3OD 1.0-1.3(2峰，b)；2.15(b)；3.36+3.44 33(重叠，来自Mpc和Tem的N+(Me)3；3.8-4.7(7峰重叠，b)     Mpc不能对Tem积分，峰太靠近
Mpc40Bma40Spm40 CD3OD 0.8-1.1(3峰，b)；1.35(-CH2-CH3)；1.55(-O-CH2-CH2-)；1.8(b)；2.05(b)；2.895(三重，-CH2-S-)；3.24(s，N+(CH3)3)；3.7；3.9-4.3(4峰，b)，4.6     积分得到预期的结构式
Mpc40Bma40Tem40 CD3OD 0.8-1.2(2峰，b)；1.35(-CH2-CH3)；1.55(-O-CH2-CH2-)；2.1(b)；3.24+3.28(重叠，来自Mpc和Tem的N+(Me)3；3.6-4.7(7峰重叠，b)     Mpc不能对Tem积分，峰太靠近
表4：用于确认聚合物结构式的选择P∶N&P∶S比率(如果合适)斜体字高亮情形，其中实际结果明显不
                                        同于加料比率
多阳离子(摩尔加料比率)     Mpc     Tem     ％磷     ％氮    理论P∶N    实际P∶N   ％Mpc     ％Tem
    MpcTem     50     50     4.8     4.9     0.904     1.021     39     56.5
    MpcBmaTem     33.3     33.3     4.28     3.9     0.904     0.911     29.7     33.6
    Mpc40Bma40Tem20     40     20     4.28     1.84     0.678     0.43     30     12.7
    Mpc15Bma35Tem50     15     50     2.17     3.91     1.957     1.802     13.9     46
    MpcTem2     33.3     66.7     3.2     5.05     1.356     1.578     24.4     77.5
    Mpc15Tem85     15     85     1.7     5.31     3.019     3.124     12.1     87.9
多阳离子(摩尔加料比率)     Mpc     Spm     ％磷     ％硫    理论P∶S    实际P∶S     ％Mpc     ％Spm
    MpcSpm     50     50     4.6     5.7     1.035     1.239     40.2     59.9
    MpcBmaSpm     33.3     33.3     3.19     4.46     1.033     1.398     23.5     45.1
    Mpc40Bma40Spm20     40     20     4.45     2.59     0.516     0.582     32.3     22.6
    Mpc15Bma35Spm50     15     50     1.98     6.61     3.444     3.338     13.9     48.5
    Mpc15Spm85     15     85     1.75     10.5     5.869     6     14.3     86.9
表5：聚合物加料和基于表4&5所示NMR和元素数据的最终结构式。其中加料比率明显不同于最终比率，
                        结构式以斜体字给出
通过流变学得到的比浓对数粘度，基于多离子的20％重量/体积水溶液
    单体加料结构式     建议的最终聚合物结构式     比浓对数粘度(mPa.s)
    聚(Tem)     聚(tem)     40
    MpcTem     MpcTem     8.5
    MpcBmaTem     MpcBmaTem     10
    Mpc40Bma40Tem20     Mpc30Bma55Tem15     18
    Mpc15Bma35Tem50     Mpc15Bma35Tem50     14
    MpcTem2     MpcTem3     42
    Mpc15Tem85     Mpc15Tem85     71
    聚(spm)     聚(spm)     300
    MpcSpm     MpcSpm     130
    MpcBmaSpm     Mpc25Bma35Spm40     11
    Mpc40Bma40Spm20     Mpc40Bma40Spm20     6
    Mpc15Bma35Spm50     Mpc15Bma35Spm50     10
    BmaSpm     BmaSpm     14
    Mpc15Spm85     Mpc15Spm85     250
   表6：通过将多离子水溶液进行混合而得到的某些观察结果
    多阳离子     建多阴离子     形成凝胶？     外观     评价
    MpcTem     MpcSpm     不    粘稠液体
    Mpc15Tem85     Mpc15Spm85     是    浓的凝胶     不透明
    MpcTem     SpmBma     是    流动的凝胶     不透明
    MpcTem2     SpmBma     是    浓的凝胶     不透明，排出水
    MpcBmaTem     MpcBmaSpm     是    流动的凝胶     透明
    Mpc15Bma35Tem50     Mpc15Bma35Spm50     是    凝胶     透明
    Mpc40Bma40Tem20     Mpc40Bma40Spm20     是    流动的凝胶     不透明
    MpcBmaTem     MpcSpm     不    粘稠液体
    MpcTem     MpcBmaSpm     不    粘稠液体
    Mpc20Bma60Tem20     Mpc20Bma60Spm20      -        -     聚合物水不溶
    聚(Tem)     聚(Spm)     是   非常浓的凝胶     不透明，排出水
      表7：所选PIC凝胶的粘弹性
  多阳离子    多阴离子     G′(Pa)     G″(Pa)
  MpcTem    BmaSpm     3.25     30
  MpcTem    BmaSpm     600     800
  MpcTem    MpcSpm     0.15     3.5
  MpcTem    MpcBmaSpm     0.025     0.48
  MpcBmaTem    MpcSpm     0.3     4
  MpcBmaTem    MpcBmaSpm     50     45
  Mpc15Bma35Tem50    Mpc15Bma35Spm50     400     150
  Mpc15Tem85    Mpc15Spm85     1500     1000
  Mpc40Bma40Tem20    Mpc40Bma40Spm20     85     125
  聚(Tem)    聚(Spm)     9000     4500
表8：PIC涂层的吸收蛋白质的评估，使用纤维蛋白原(Fg)和二辛
         可宁酸(μ-BCA)分析(未涂覆的PET空白条)
 No            多离子配合物对 生物评估测试方法 吸收蛋白质的％下降
 4.1        MpcBmaTem＋MpcBmaSpm     Fg(n＝7)     77.8
 4.2  Mpc15Bma35Tem50＋Mpc15Bma35Spm50     Fg(n＝7)     77.7
 4.3           聚(Tem)＋聚(Spm)     Fg(n＝7)     47.1
 4.1        MpcBmaTem＋MpcBmaSpm     μ－BCA(n＝5)     82.4
 4.2  Mpc15Bma35Tem50＋Mpc15Bma35Spm50     μ－BCA(n＝4)     61.8
 4.3           聚(Tem)＋聚(Spm)     μ－BCA(n＝3)     33.7

Claims (30)

1.一种带电聚合物在制造用于通过治疗或诊断来处理人或动物的方法的组合物的方法中的用途，其中将这种包含带电聚合物的组合物加入体腔中并与包含多价带电抗衡离子的单独组合物接触，这样该聚合物在体腔中变得不溶，且特征在于，该带电聚合物具有两性离子侧基。
2.根据权利要求1的用途，其中在所述方法中，所述不溶性聚合物与一种是治疗活性剂或诊断试剂的试剂结合。
3.根据权利要求2的用途，其中所述试剂是诊断成像剂。
4.根据任一项前述权利要求的用途，其中所述体腔是血管。
5.根据权利要求4的用途，其中所述方法用于栓塞血管或用于填充动脉瘤。
6.根据任一项前述权利要求的用途，其中所述带电聚合物是水不溶性的。
7.根据权利要求6的用途，其中所述带电聚合物处于所述组合物中的溶液。
8.根据任一项前述权利要求的用途，其中所述抗衡离子是聚电解质。
9.根据权利要求8的用途，其中所述抗衡离子聚电解质具有两性离子侧基。
10.根据任一项前述权利要求的用途，其中所述或每个两性离子侧基具有通式IV其中部分X4和X5可相同或不同，为-O-、-S-、-NH-或一个价键，优选-O-，且
W+是包含铵、鏻或锍阳离子基团以及连接阴离子和阳离子部分优选为C1-12-烷二基的基团。
11.根据权利要求10的用途，其中W是具有结构式
-W1-N+R8 3、-W1-P+R9 3、-W1-S+R9 2、或-W1-Het+的基团，其中：
W1是视需要包含一个或多个烯属不饱和双或三键的具有1个或更多，优选2-6个碳原子的烷二基、二取代芳基、亚烷基芳基、芳基亚烷基、或亚烷基芳基亚烷基、二取代环烷基、亚烷基环烷基、环烷基亚烷基或亚烷基环烷基亚烷基，所述基团W1视需要包含一个或多个氟取代基和/或一个或多个官能团；且
基团R8可相同或不同且分别为氢原子或具有1-4个碳原子的烷基，优选甲基，或芳基，如苯基，或两个基团R8与它们所连接的氮一起形成具有5-7个碳原子的杂环，或三个基团R8与它们所连接的氮一起形成在每个环中包含5-7个碳原子的稠环结构，且视需要一个或多个基团R8被亲水官能团取代，且
基团R9可相同或不同且分别为R8或基团OR8，其中R8定义如上；或
Het是芳族含氮-、磷-或硫-，优选含氮的环，例如吡啶。
12.根据权利要求11的用途，其中W1是直链烷二基，最优选1，2-乙二基。
13.根据权利要求10-12中任一项的用途，其中所述或每个两性离子是具有结构式V的基团：
其中基团R10可相同或不同且分别为氢原子或C1-4烷基，且m为1-4，优选所有的基团R10相同，更优选所有的基团R10是甲基。
14.根据任一项前述权利要求的用途，其中所述两性离子侧基衍生自具有结构式VI的单体：
YBX    VI
其中：
B是视需要包含一个或多个氟原子，直至且包括全氟化链的直链或支链烷二基、烷二基氧杂烷二基或烷二基低聚(氧杂烷二基)链，或当X或Y包含键接到B上的端碳原子时，为一个价键；
X是两性离子基团；且
Y是烯属不饱和的可聚合基团，选自：
Figure A9981317400041
CH2＝C(R)-CH2-O-，CH2＝C(R)-CH2OC(O)-，CH2＝C(R)OC(O)-，CH2＝C(R)-O-，
CH2＝C(R)CH2OC(O)N(R11)-，R12OOCCR＝CRC(O)-O-，RCH＝CHC(O)O-，
RCH＝C(COOR12)CH2-C(O)-O-，
Figure A9981317400042
其中：
R是氢原子或C1-C4烷基；
R11是氢原子或C1-C4烷基或R11是-B-X-，其中B和X定义如上；且
R12是氢原子或C1-C4烷基或BX，其中B和X定义如上；
A是-O-或-NR11-；且
K是基团    -(CH2)pOC(O)-，-(CH2)pC(O)O-，-(CH2)pOC(O)O-，-(CH2)pNR13-，
-(CH2)pNR13C(O)-，-(CH2)pC(O)NR13-，-(CH2)pNR13C(O)O-，-(CH2)pOC(O)NR13-，
-(CH2)pNR13C(O)NR13-
(其中基团R13可相同或不同)、-(CH2)pO-、-(CH2)pSO3-、或视需要与B结合，为一个价键，且p为1-12，且R13是氢原子或C1-C4烷基。
15.根据权利要求14的用途，其中Y是基团CH2＝C(R)COA-，其中R是H或甲基且A为O。
16.根据权利要求14或15的用途，其中B为C1-12亚烷基，优选基团(CH2)q，其中q为2-6。
17.根据任一项前述权利要求的用途，其中所述带电聚合物由包括通式VII单体的烯属不饱和单体而形成：
Y1B1Q    VII
其中Y1是烯属不饱和的可聚合基团，选自：
CH2＝C(R15)-CH2-O-，CH2＝C(R15)-CH2OC(O)-，CH2＝C(R15)OC(O)-，CH2＝C(R15)-O-，
CH2＝C(R15)CH2OC(O)N(R16)-，R17OOCCR15＝CR15C(O)-O-，R15CH＝CHC(O)O-，
R15CH＝C(COOR17)CH2-C(O)-O-，
Figure A9981317400052
其中：
R15是氢原子或C1-C4烷基；
R16是氢原子或C1-C4烷基或R16是-B1-Q-，其中B1和Q定义如下；
R17是氢原子或C1-C4烷基；
A是-O-或-NR16-；
K是基团
-(CH2)rOC(O)-，-(CH2)rC(O)O-，-(CH2)rOC(O)O-，-(CH2)rNR18-，
-(CH2)rNR18C(O)-，-(CH2)rC(O)NR18-，-(CH2)rNR18C(O)O-，-(CH2)rOC(O)NR18-，
-(CH2)rNR18C(O)NR18-(其中基团R13可相同或不同)、-(CH2)rO-、-(CH2)rSO3-、或视需要与B1结合，为一个价键，且r为1-12，且R18是氢原子或C1-C4烷基；
B1是视需要包含一个或多个氟原子，直至且包括全氟化链的直链或支链烷二基、烷二基氧杂烷二基或烷二基低聚(氧杂烷二基)链，或当X或Y包含键接到B上的端碳原子时，为一个价键；且
Q是阳离子或阴离子基团。
18.根据权利要求17的用途，其中Q是阳离子基团Q1，为N+R1 3、P+R1 3、或S+R1 2
其中基团R1可相同或不同且分别为氢原子、烯丙基C1-4-烷基或芳基(优选苯基)，或两个基团R1与它们所连接的杂原子一起形成一个包含5-7个碳原子的饱和或不饱和杂环，优选每个R1都不是氢原子，更优选N+R1 3，其中每个R1是C1-4-烷基，优选甲基。
19.根据权利要求8的用途，其中所述聚电解质由包括在权利要求17中定义的通式VII单体的烯属不饱和单体而形成。
20.根据权利要求19的用途，其中所述烯属不饱和单体还包括在权利要求16中定义的通式VI单体。
21.根据权利要求19的用途，其中Q是阴离子基团Q2，选自羧酸根、碳酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根(或酯)和膦酸根(或酯)。
22.根据权利要求14-21中任一项的用途，其中所述带电聚合物或抗衡离子聚电解质由其形成的所述烯属不饱和单体包括具有通式VIII的非离子单体
Y2R14    VIII
其中Y2是烯属不饱和的可聚合基团，选自：
Figure A9981317400061
CH2＝C(R19)-CH2-O-，CH2＝C(R19)-CH2OC(O)-，CH2＝C(R19)OC(O)-，CH2＝C(R19)-O-，CH2＝C(R19)CH2OC(O)N(R20)-，R21OOCCR19＝CR19C(O)-O-，R19CH＝CHC(O)O-，R19CH＝C(COOR21)CH2-C(O)-O-，其中：R19是氢原子或C1-C4烷基；R20是氢原子或C1-C4烷基或R20是R14；R21是氢原子或C1-4烷基或R14；A是-O-或-NR20-；K是基团    -(CH2)sOC(O)-，-(CH2)sC(O)O-，-(CH2)sOC(O)O-，-(CH2)sNR22-，-(CH2)sNR22C(O)-，-(CH2)sC(O)NR22-，-(CH2)sNR22C(O)O-，-(CH2)sOC(O)NR22-，-(CH2)sNR22C(O)NR22-(其中基团R22可相同或不同)、-(CH2)sO-、-(CH2)sSO3-、或一个价键，且p为1-12，且s为1-12，且R22是氢原子或C1-C4烷基；
R14是视需要被选自羟基、卤素原子、烷氧基和低聚烷氧基的取代基取代的C1-24-烷基或链烯基，其中烷氧基具有1-6，优选2或3个碳原子；芳基，优选视需要取代的苯基(苯基中的可有可无取代基选自羟基、卤素原子或烷基)；酰基，尤其是C1-6-烷醇基团；和酰氧基，尤其是C1-6-烷醇基氧基；酰氨基，尤其是C1-6-烷醇基氨基，在所有的烷醇基中，可以有选自卤素原子和羟基、和烷氧基的取代基。
23.根据权利要求22的用途，其中Y2是CH2＝C(CH3)CO且R14是未取代的C1-18烷基或链烯基，优选正丁基。
24.根据权利要求22或权利要求23的用途，其中所述稀释剂在烯属不饱和单体中的摩尔含量为1-75％，优选20-70％，更优选30-50％。
25.根据权利要求17或权利要求20的用途，其中两性离子单体与结构式VII离子单体的摩尔比为5∶1-1∶5，优选2∶1-1∶3，且其中两性离子单体和离子单体在烯属不饱和单体中的总摩尔量为25-100％，优选30-80％，更优选50-70％。
26.根据权利要求17或权利要求20的用途，其中带电聚合物中的带电基团与抗衡离子中的抗衡离子基团的当量比率为2∶1-1∶2，优选1.2∶1-1∶1.2，更优选约1∶1。
27.一种通过治疗或诊断来处理人或动物的方法，其中将一种包含带电聚合物的组合物加入体腔中并在体腔中与包含抗衡离子的单独组合物接触，这样该聚合物在体腔中变得不溶，且特征在于，该带电聚合物具有两性离子侧基。
28.根据权利要求27的方法，其中所述体腔为血管，优选其中有动脉瘤。
29.根据权利要求28或29的方法，其中所述带电聚合物是可溶性的并以一种将其溶解的组合物加入体腔。
30.根据权利要求27-29中任一项的方法，它具有任何权利要求8-26的定义的其它特征。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60315949T2 (de) 2002-01-16 2008-06-12 Biocompatibles Uk Ltd., Farnham Polymerkonjugate
DE60334779D1 (en) 2002-03-07 2010-12-16 Biocompatibles Uk Ltd Mit nucleinsäure complexierte block-copolymere
AU2003267602A1 (en) * 2002-09-25 2004-04-19 Biocompatibles Uk Limited Polymer compositions for administration to animals
GB0301014D0 (en) * 2003-01-16 2003-02-19 Biocompatibles Ltd Conjugation reactions
ES2298724T3 (es) * 2003-02-21 2008-05-16 Biocompatibles Uk Limited Suministro de un ains a partir de agentes embolicos.
US20070031339A1 (en) * 2003-11-28 2007-02-08 Oskar Axelsson Contrast agents
WO2005087193A2 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Biocompatibles Uk Limited Chemoembolisation involving an anthracycline compound
US20070281028A1 (en) * 2004-08-04 2007-12-06 Biocompatibles Uk Limited Drug Delivery of a Cox Inhibitor from Embolic Agents
US8535645B2 (en) * 2004-12-30 2013-09-17 Hadasit Medical Research Services & Development Limited Antimicrobial nanoparticulate additives forming non-leachable sustained antimicrobial polymeric compositions
CN101360505B (zh) 2005-11-14 2015-09-09 瓦洛里塞森-勒谢什有限合伙公司 包含含有不可水解共价键的聚合物结合剂的药物组合物及其在治疗乳糜泻中的用途
JP2010024257A (ja) * 2008-07-15 2010-02-04 Fujifilm Corp 生体適合性重合性化合物、生体適合性ポリマー、及び、ポリマー粒子
MX2012002386A (es) * 2009-08-26 2012-09-07 Siemens Pte Ltd Membranas de intercambio ionico.
EP3071236A4 (en) 2013-11-20 2017-05-24 Trustees of Boston University Injectable tissue supplement
WO2017145142A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Nobio Ltd. Micro and nanoparticulate compositions comprising anti-microbially active groups
WO2019043714A1 (en) 2017-08-30 2019-03-07 Nobio Ltd. ANTIMICROBIAL PARTICLES AND METHODS OF USE THEREOF
WO2022010850A1 (en) * 2020-07-06 2022-01-13 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Polymeric carriers for delivery of therapeutic agents

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3467604A (en) 1967-07-13 1969-09-16 Amicon Corp Moisture permeable polyion complex-resinous composites
US4994069A (en) 1988-11-02 1991-02-19 Target Therapeutics Vaso-occlusion coil and method
US5122136A (en) 1990-03-13 1992-06-16 The Regents Of The University Of California Endovascular electrolytically detachable guidewire tip for the electroformation of thrombus in arteries, veins, aneurysms, vascular malformations and arteriovenous fistulas
US5705583A (en) * 1991-07-05 1998-01-06 Biocompatibles Limited Polymeric surface coatings
CA2313676C (en) * 1991-07-05 2006-10-10 Biocompatibles Limited Polymeric surface coatings
US5226911A (en) 1991-10-02 1993-07-13 Target Therapeutics Vasoocclusion coil with attached fibrous element(s)
JP2736339B2 (ja) * 1992-09-30 1998-04-02 株式会社日本感光色素研究所 動脈瘤の液体塞栓材料
JPH07238124A (ja) * 1994-03-01 1995-09-12 Nippon Oil & Fats Co Ltd 血小板融合性材料
US5667767A (en) 1995-07-27 1997-09-16 Micro Therapeutics, Inc. Compositions for use in embolizing blood vessels
DE29518932U1 (de) 1995-11-29 1996-06-20 Reul Juergen Dr Med Kontrolliert ablösbare Embolisations-Kugelspirale
US5749894A (en) 1996-01-18 1998-05-12 Target Therapeutics, Inc. Aneurysm closure method
US5702361A (en) * 1996-01-31 1997-12-30 Micro Therapeutics, Inc. Method for embolizing blood vessels
WO1997045131A1 (en) * 1996-05-31 1997-12-04 Micro Therapeutics, Inc. Compositions for use in embolizing blood vessels
US5695480A (en) 1996-07-29 1997-12-09 Micro Therapeutics, Inc. Embolizing compositions

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