CN112759773B - 一种谷胱甘肽响应性的温敏型水凝胶、制备方法及其应用 - Google Patents

一种谷胱甘肽响应性的温敏型水凝胶、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及高分子材料合成技术领域，具体涉及一种谷胱甘肽响应性的温敏型水凝胶、制备方法及其应用，包括以下步骤：将RAFT链转移剂、单体、交联剂以及引发剂按1:200:0.37:0.4的摩尔比均匀混合于聚合瓶中，冷冻抽气循环三次除氧之后于70℃下反应8h；将聚合产物在正己烷当中进行化学沉降，真空干燥得到聚合物PON待用；将聚合物PON在4℃环境中溶于水当中，升温得到谷胱甘肽响响应性的水凝胶，这种谷胱甘肽响应性的温敏型水凝胶制备方法制成的水凝胶在低温下为溶液状态，在温度达到37℃时，原位形成水凝胶，滴加谷胱甘肽(GSH)溶液后水凝胶会被分解成溶液态，并且无法再次成胶，具有良好的生物相容性，在谷胱甘肽分泌丰富的肿瘤区域具有极大的应用潜力。

Description

一种谷胱甘肽响应性的温敏型水凝胶、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及高分子材料合成技术领域，具体涉及一种谷胱甘肽响应性的温敏型水凝胶、制备方法及其应用。
背景技术
水凝胶是一种亲水性极强的三维网络结构的物质，根据其交联度可以具有极高的含水量。一般而言，可以通过物理交联和化学交联的方式形成水凝胶。水凝胶具有优异的生物相容性，广泛应用于生物医疗领域。水凝胶是理想的敷料材料，可以保持伤口环境湿润，冷却伤口表面，允许气体交换，特别是可注射水凝胶，可原位包裹药物，填充多种形状的创面，整合抗氧化、止血、组织粘连等多种功能。
具有刺激响应性的水凝胶在癌症治疗方面有着极其广泛的应用前景。癌症是世界上致死率最高的疾病之一，目前仍没有十分有效的治疗手段。据研究报道，在肿瘤区域的细胞，其活性氧(ROS)和谷胱甘肽(GSH)分泌量远远大于人体其他正常的组织部位。而具有氧化性的二硫键(S-S)遇到谷胱甘肽，S-S键断裂，被还原成硫醇(-SH)基团。因此，设计一种含有二硫键的交联剂，以这种交联剂交联而成的水凝胶，在遇到过量谷胱甘肽时，连接网络结构的交联链发生断裂，进而导致整个水凝胶网络的分解，可以实现水凝胶刺激响应性，能够应用在肿瘤特异性治疗方面。
利用可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)制备GSH响应性的温敏型水凝胶，为相应领域的应用提供一种可行方法和思路。
鉴于上述缺陷，本发明创作者经过长时间的研究和实践终于获得了本发明。
发明内容
本发明的目的在于解决如何利用可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)制备谷胱甘肽响应性的温敏型水凝胶的问题，提供了一种谷胱甘肽响应性的温敏型水凝胶、制备方法及其应用。
为了实现上述目的，本发明公开了一种谷胱甘肽响应性的温敏型水凝胶制备方法，包括以下步骤：
S1：将RAFT链转移剂、单体、交联剂以及引发剂按1:200:0.37:0.4的摩尔比均匀混合于聚合瓶中，冷冻抽气循环三次除氧之后于70℃下反应8h；
S2：将步骤S1中得到的聚合产物在正己烷当中进行化学沉降，真空干燥得到聚合物PON 待用；
S3：将步骤S2中得到的聚合物PON在4℃环境中溶于水当中，升温即得到谷胱甘肽响应性的水凝胶。
所述步骤S1中的RAFT链转移剂为4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸，引发剂为偶氮二异丁腈。
所述步骤S1中反应为两步法，首先进行亲水链段聚寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯的聚合反应，再进行疏水链段聚(N-异丙基丙烯酰胺)的聚合反应，溶剂均为1,4-二氧六环。
所述POEGMA的反应投料比为氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸：寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯：引发剂＝1:40:0.4，反应在65～70℃下反应4～5h，转化率约为56％。
所述步骤S1中交联剂为含有谷胱甘肽敏感二硫键的N，N'-二甲基胱胺二丙烯酰胺。
所述N，N'-二甲基胱胺二(丙烯酰胺)的制备方法为：将胱胺二盐酸盐溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，搅拌均匀，在冰浴条件下，缓慢滴加甲基丙烯酰氯，反应6h后旋蒸除去溶剂，再用乙酸乙酯复溶重结晶，高真空干燥后，制得含谷胱甘肽敏感二硫键的白色固体交联剂N， N'-二甲基胱胺二丙烯酰胺。
所述反应物胱胺二盐酸盐、甲基丙烯酰氯和三乙胺的摩尔比为1:2.2:4。
由上述合成方法制成的谷胱甘肽响应性的温敏型水凝胶，具有温敏性和可逆性，其中聚合物PON所占的质量比为15～25％。
与现有技术比较本发明的有益效果在于：采用本发明方法制成的谷胱甘肽响应性的温敏型水凝胶，具有以下优势：
1.能够原位成胶，人体温度(≥32℃)能够达到该水凝胶的成胶温度需求，温度降低可以逆变为溶液态。
2.具备刺激响应性，PON水凝胶结构中的二硫键遇到谷胱甘肽(GSH)时，会被还原切断，进而导致整个水凝胶网络的崩塌。
3.良好的生物相容性，在谷胱甘肽分泌丰富的肿瘤区域具有极大的应用潜力。
附图说明
图1为本发明水凝胶的成胶与GSH响应分解原理的示意图；
图2为本发明实施例中合成的含有二硫键交联剂CBA核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例中合成的POEGMA的核磁共振氢谱图；
图4为本发明实施例中合成的PON的核磁共振氢谱图；
图5为本发明实施例中合成的PON扫描电镜图，其中，a组为加了交联剂CBA的PON扫描电镜图，b组为未添加CBA的PON扫描电镜图；
图6为本发明实施例中PON及PON(CBA)成胶及GSH响应实验照片，其中，a组为未加交联剂CBA的PON，b组为添加了CBA的PON。
具体实施方式
以下结合附图，对本发明上述的和另外的技术特征和优点作更详细的说明。
实施例1
本实施例按照如下步骤制备谷胱甘肽响应性的温敏型水凝胶。
步骤1：交联剂N，N'-二甲基胱胺二丙烯酰胺(CBA)的制备
称取2g胱胺二盐酸盐溶于50mL二氯甲烷当中，滴加4.93mL的三乙胺，充分搅拌2h，取1.59mL的甲基丙烯酰氯，用二氯甲烷(DCM)稀释置于滴液漏斗中，冰浴(0℃)条件下缓慢滴加甲基丙烯酰氯，反应6h。反应结束后加入0.5mL的去离子水，再搅拌10min，随后将溶剂全部旋干。用乙酸乙酯将其复溶、过滤，将滤液高真空干燥后得到交联剂CBA。CBA 的核磁共振氢谱图如附图2所示。
步骤2：聚寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(POEGMA)的合成
称取2g寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA(-CH3))(分子量300)置于聚合瓶当中，充氮气，加入2mL的1,4-二氧六环充分搅拌，称取46.7mg4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸(CTA)溶于3mL的1,4-二氧六环当中，转移至聚合瓶，用移液枪量取偶氮二异丁腈(AIBN) 1.09mL加入其中，充分搅拌，冷冻抽气循环三次，于70℃环境下反应5h。反应结束后，在正己烷当中化学沉降2次，真空干燥后即得POEGMA，POEGMA的核磁共振氢谱图如附图3所示。
步骤3：聚合物PON的制备
称取1gN-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)置于聚合瓶当中，充氮气，加入2mL 1,4-二氧六环搅拌溶解，取291.4mg上述POEGMA溶解于3mL 1,4-二氧六环当中，转移至聚合瓶，用移液枪量取AIBN 195μL，冷冻抽气循环三次，于70℃环境下反应8h。反应结束后，用四氢呋喃(THF)稀释，在正己烷当中沉降，真空干燥后即得聚合产物PON。
上述制备PON步骤中，分2管聚合同时进行反应：一管聚合过程如上所述，另一管聚合加入4.3mg的实施例1当中合成的交联剂CBA，其他条件保持不变，反应结束后得到聚合物PON(CBA)，其核磁共振氢谱图如附图4所示。
如附图5所示，PON(CBA)及PON的扫描电镜图片可以明显看出，两者都是多孔道结构，但加了交联剂的PON水凝胶的孔道结构的特点是致密而规整，而不加交联剂的PON水凝胶的孔道结构则不具有其特点。
步骤4：水凝胶的成胶实验及谷胱甘肽响应性实验。
(1)PON及PON(CBA)的成胶实验
称取0.2g的PON及PON(CBA)置于小瓶中，加入1mL的去离子水，放入4℃冰箱静置过夜。观察到PON及PON(CBA)全部溶解，且室温下(20℃)为透明液体，用37℃(≥ 32℃)热水将其加热几分钟，观察PON及PON(CBA)成胶效果。
如附图6所示，未加交联剂CBA的对照组PON在37℃下无法生成水凝胶，始终为溶液态，而加了交联剂CBA的PON(CBA)组，在温度升到37℃时，可以形成水凝胶。
(2)PON及PON(CBA)谷胱甘肽响应性实验
将PON(CBA)溶液置于37℃恒温环境下，待其形成水凝胶后，滴加少量一定浓度(10mM) 的谷胱甘肽(GSH)，静置3h、6h及20h之后，观察水凝胶分解行为。
如附图6所示，其解离行为是自上而下进行的。可以观察到，滴加GSH之后，PON(CBA) 水凝胶在3h之后，上层部分被解离，随着时间的推移，水凝胶逐渐被解离，20h后几乎全部被解离。
实施例2
本实施例按照以下步骤合成不同分子量的PON。
步骤1：称取2g寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯OEGMA(-CH3)(分子量300)置于聚合瓶当中，充氮气，加入2mL的1,4-二氧六环充分搅拌，称取80.9mg 4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸(CTA)溶于3mL的1,4-二氧六环当中，转移至聚合瓶，用移液枪量取偶氮二异丁腈(AIBN)1.9mL加入其中，充分搅拌，冷冻抽气循环三次，于70℃环境下反应8h。反应结束后，在正己烷当中化学沉降2次，真空干燥后即得POEGMA。
步骤2：称取1gN-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)置于聚合瓶当中，充氮气，加入2mL1,4-二氧六环搅拌溶解，取211.1mg上述POEGMA溶解于3mL 1,4-二氧六环当中，转移至聚合瓶，用移液枪量取AIBN 195μL，冷冻抽气循环三次，于70℃环境下反应8h。反应结束后，用四氢呋喃(THF)稀释，在正己烷当中沉降，真空干燥后即得PON。
上述制备PON步骤中，分2管聚合同时进行反应，一管聚合过程如上所述，另一管聚合加入5.1mg的实施例1当中合成的交联剂CBA，其他条件保持不变，反应结束后得到聚合物PON(CBA)。
步骤3：称取0.2g的PON及PON(CBA)置于小瓶中，加入0.6mL的去离子水，放入 4℃冰箱静置过夜。在室温下观察PON及PON(CBA)全部成溶液状，用37℃(≥32℃)热水将其加热几分钟，观察到PON无法成胶，而PON(CBA)可以正常形成水凝胶。
步骤4：用实施例1中相同的方法观察PON(CBA)对GSH的响应分解行为。PON(CBA)自上而下逐渐被分解，20h后几乎全部解离。
实施例3
本实施例用于多比例PON及PON(CBA)的制备
分别改变CTA与OEGMA的投入比例和反应时间(3h、4h、5h等)，得到摩尔比20,30,40不同分子量的POEGMA；改变POEGMA与NIPAM的投料比例，得到NIPAM摩尔比 200,300,450的PON及PON(CBA)；改变交联剂CBA的投入比例，得到含有0.37,0.5,1.0摩尔比CBA的PON。采用实施例1、2相同的方法，观察PON与PON(CBA)的成胶效果及 GSH响应解离行为。
综上可知，按照本发明所述合成方法制得的水凝胶，具有以下优势：
1.能够原位成胶，人体温度(≥32℃)能够达到该水凝胶的成胶温度需求，温度降低可以逆变为溶液态。
2.具备刺激响应性，PON水凝胶结构中的二硫键遇到谷胱甘肽GSH时，会被还原切断，进而导致整个水凝胶网络的崩塌。
3.良好的生物相容性，在谷胱甘肽分泌丰富的肿瘤区域具有极大的应用潜力。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，对本发明而言仅仅是说明性的，而非限制性的。本专业技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，甚至等效，但都将落入本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.一种谷胱甘肽响应性的温敏型水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将RAFT链转移剂、单体、交联剂以及引发剂按1:200:0.37:0.4的摩尔比均匀混合于聚合瓶中，冷冻抽气循环三次除氧之后于70℃下反应8h，所述RAFT链转移剂为4-氰基-4-（苯基硫代甲酰硫基）戊酸，所述单体分别为寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯和N-异丙基丙烯酰胺，所述交联剂为含有谷胱甘肽敏感二硫键的N，N'-二甲基胱胺二丙烯酰胺，所述引发剂为偶氮二异丁腈；
S2：将步骤S1中得到的聚合产物在正己烷当中进行化学沉降，真空干燥得到聚合物PON待用；
S3：将步骤S2中得到的聚合物PON在4℃环境中溶于水当中，升温即得到谷胱甘肽响应性的水凝胶。
2.根据权利要求1中所述一种谷胱甘肽响应性的温敏型水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中反应为两步法，首先进行亲水链段聚寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯的聚合反应，再进行疏水链段聚（N-异丙基丙烯酰胺）的聚合反应，溶剂均为1,4-二氧六环。
3.根据权利要求2中所述一种谷胱甘肽响应性的温敏型水凝胶的制备方法，其特征在于：所述聚寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯的聚合反应投料比为氰基-4-（苯基硫代甲酰硫基）戊酸：寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯：引发剂=1:40:0.4，反应在65~70℃下反应4~5h，转化率为56%。
4.根据权利要求1中所述一种谷胱甘肽响应性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述N，N'-二甲基胱胺二丙烯酰胺的制备方法为：将胱胺二盐酸盐溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，搅拌均匀，在冰浴条件下，缓慢滴加甲基丙烯酰氯，反应6h后旋蒸除去溶剂，再用乙酸乙酯复溶重结晶，高真空干燥后，制得含谷胱甘肽敏感二硫键的白色固体交联剂N，N'-二甲基胱胺二丙烯酰胺。
5.根据权利要求4中所述一种谷胱甘肽响应性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述胱胺二盐酸盐、甲基丙烯酰氯和三乙胺的摩尔比为1:2.2:4。
6.一种谷胱甘肽响应性的温敏型水凝胶，其特征在于，由权利要求1~5任一项所述的制备方法制备而得，具有温敏性和可逆性，其中聚合物PON所占的质量比为15~25%。
7.一种谷胱甘肽响应性的温敏型水凝胶的应用，其特征在于，如权利要求6所述的水凝胶在制备治疗谷胱甘肽分泌丰富的肿瘤区药物的应用。
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GR01 Patent grant
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