CN1173916C

CN1173916C - 聚(5-取代基-1,4-二氧六环-2-酮)及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN1173916C
Application number: CNB021387400A
Authority: CN
Inventors: 卓仁禧; 李明霞; 曲凡歧
Original assignee: Wuhan University WHU
Current assignee: Wuhan University WHU
Priority date: 2002-07-02
Filing date: 2002-07-02
Publication date: 2004-11-03
Anticipated expiration: 2022-07-02
Also published as: CN1388109A

Abstract

聚(5-取代基-1，4-二氧六环-2-酮)，其结构式为：本发明以5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮为单体经开环聚合，合成了含功能化侧基的聚(5-取代基-1，4-二氧六环-2-酮)。通过改变侧链功能基团，可改变相应聚合物的物理、化学和生物学性质，如提高聚对二氧六环酮的玻璃化转变温度和亲水性，改善其生物相容性和物理机械性能，调节其降解速率等，从而更好地满足其作为生物医用材料的需要。本发明可用于药物控释材料及组织工程材料及用于制备生物可降解水凝胶。

Description

聚(5-取代基-1，4-二氧六环-2-酮)及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及聚(5-取代基-1，4-二氧六环-2-酮)及其制备方法和用途。

背景技术

在生物降解性脂肪族聚酯材料中，聚对二氧六环酮(PDON)由于植入体内后既没有急性炎症，也没有毒副作用，而能够安全地用于体内。并且因为它的较低的玻璃化转变温度(-16℃)和较好的柔韧性，作为较好的生物医用材料被临床用作手术缝合线。但是由于PDON有大约55％的结晶性，在一定程度上影响它的亲水性，并使其降解时间为6个月。

发明内容

本发明所要解决的问题是提供一种亲水性较好且降解速度较快的聚对二氧六环酮类生物医用材料--聚(5-取代基-1，4-二氧六环-2-酮)及其制备方法和用途。

本发明提供的技术方案是，聚(5-取代基-1，4-二氧六环-2-酮)，其结构式为：

R＝CH₂Ph或Hn＝2，3，……100。

本发明还提供了上述聚(5-取代基-1，4-二氧六环-2-酮)的制备方法：

以5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮和苄氯为原料反应制得5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮。然后在5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮中加入引发剂后在80～180℃、真空或氮气保护条件下使其发生本体开环聚合，将得到的混合物用三氯甲烷溶解，过滤后滤液在甲醇中重沉淀，得到的白色固体干燥后即得聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)(PBDON)。

上述引发剂为辛酸亚锡或异丙醇铝或异丁醇铝。

5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮与引发剂之间的物质的重量之比为250～2000∶1。

聚合时间为12～48小时。

聚(5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮)(PHDON)的制备方法，将聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)通过钯炭催化氢化去除苄基保护基得到聚(5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮)。

我们在现有的聚对二氧六环酮主链上引入侧链羟基以提高它的亲水性，从而加快其降解速度。这一工作的重要意义在于：①可通过控制引入官能团的比例来改变聚合物的亲水/疏水性；②通过侧链官能团的引入可以改变聚合物的降解速率，并可通过控制引入官能团的比例来控制降解速率的大小；③可在侧链官能团上键合各种药物，形成药物控释体系。

本发明首次合成了侧链含苄氧甲基的聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)及侧链含羟甲基的聚(5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮)，聚合物的结构经红外光谱(FT-IR)，质子核磁振谱(¹HNMR)，碳-13核磁共振谱(¹³CNMR)证实。与聚对二氧六环酮相比，通过侧链引入刚性较强的苄氧甲基所得聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)的玻璃化转变温度从-16℃提高到-5℃。通过侧链引入极性较强的羟基所得聚(5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮)的亲水性有很大提高，从而可以提高聚合物的降解速率。同时，由于聚合物侧链功能基的存在，可将药物或生物活性物质以共价键的形式引入聚合物，形成高分子药物体系。而且通过改变侧链功能基团，可改变相应聚合物的物理、化学和生物学性质，如提高聚对二氧六环酮的玻璃化转变温度和亲水性，改善其生物相容性和物理机械性能，调节其降解速率等，从而更好地满足其作为生物医用材料特别是植入材料的需要。本发明所涉及的这类聚对二氧六环酮具有可调的生物降解性和较好的释药性能，在药物控制释放和组织工程等领域有很重要的实践意义。

本发明制得的聚(5-取代基-1，4-二氧六环-2-酮)具有以下用途：

1、改善聚对二氧六环酮的亲水性，提高其降解速率，可用于药物控制释放体系。

2、改善聚对二氧六环酮的物理机械性能和玻璃化转变温度，可用于组织工程领域。

3、改善聚对二氧六环酮的生物相容性，从而适用于生物医用高分子材料。

4、制备生物可降解水凝胶。

附图说明

图1为本发明聚(5-取代基-1，4-二氧六环-2-酮)的结构式；

图2为吸水率与聚合物组分的关系图；

图3为在37℃、pH＝7.4下三种聚合物的降解失重图；

图4为在37℃、pH＝2.3下三种聚合物的降解失重图；

图5为在60℃、pH＝7.4下三种聚合物的降解失重图；

图6为负载BSA聚合物微粒的释药速率图。

具体实施方式

本发明的聚(5-取代基-1，4-二氧六环-2-酮)(其结构式见图1)可以5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮为单体通过本体开环聚合制取。所用5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮可直接以5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮和苄氯为原料反应制得；也可通过下法得到：将5-羟基-1，3-苄叉甘油与溴乙酸乙酯在金属钠或氢化钠存在下45～65℃反应，再经碱性条件和酸性条件两次水解后减压蒸馏制得5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮，再以5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮和苄氯为原料在氢化钠存在下反应制得5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮。

实施例一：

5-羟基-1，3-二噁烷的制备：在522g苯甲醛(4.92mol)和451g甘油(4.90mol)的混合溶液中滴加催化剂量的浓硫酸，在室温下搅拌反应4h，然后用水泵对反应体系减压，并微微加热(40～45℃)，以除去反应所产生的水，直至反应物变成浅黄色的清澈溶液。将其冷却至室温，搅拌1h，将500mL无水乙醚加入到反应液中，分别用10％的碳酸钠溶液(150mL×2)和150mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，加入500mL无水乙醚稀释，将溶液放入冰箱，过夜，得到白色针状的晶体，用无水乙醚重结晶两次，得产物423g(产率48％)，m.p.82～83℃。

实施例二：

5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮的制备：30g(0.167mol)化合物5-羟基-1，3-二噁烷溶解在300mL无水甲苯中，加入3.91g(0.17mol)金属钠，在N₂保护下，反应混合物微微回流，直到金属钠反应完全，将反应液冷却至室温，在搅拌下，慢慢滴加41g(0.245mol)溴乙酸乙酯。室温搅拌3h后，加入500mL甲苯稀释反应液，并倒入150mL冰水中，有机层用无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂后，残余物减压蒸馏，收集190～194℃/2mmHg，得到无色油状物，放置后可以得到结晶的化合物5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮。将30.5g(0.115mol)5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮溶解在200mL乙醇中，然后加入1M的NaOH的乙醇溶液200mL，室温搅拌2h。除去溶剂后，将残余物溶解在水中，并用浓盐酸酸化至pH＝3。并在室温下搅拌3h后，用少量二氯甲烷洗涤反应液，以除去未反应的原料。除去水后，减压蒸馏，收集150～160℃/1mmHg的馏分，并将此馏分重蒸(b.p.128～132℃/0.07mmHg)，得到无色的油状物5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮，8.54g，产率48％。

实施例三：

5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮的制备：将10g(0.076mol)的(5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮)溶解于150mL无水1，4-二氧六环中，在此溶液中加入3.64g(0.152mol)的氢化钠和12.7g(0.1mol)氯化苄，反应混合物回流12h冷却过滤，将滤液浓缩，残留物减压蒸馏得到化合物5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮，7.60g(b.p.177～180℃/2mmHg)，产率45％。FTIR(cm^-1)：1745，1378，1109，742，690；¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ3.60～3.75(m，1H，-COO-CH₂-CH-)，3.80～3.90(m，2H，-COO-CH₂-CH-)，4.38(s，2H，-OCO-CH₂-O-)，4.40～4.50(m，2H，-CH₂-O-CH₂Ph)，4.70(s，2H，-CH₂-O-CH₂Ph)，7.15～7.20(m，5H，-C₆H₅)；MS(m/z)：222(M⁺)。

实施例四：

聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)的合成：2.218g(10mmol)的5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮和辛酸亚锡的甲苯溶液被加入到干燥的玻璃聚合管中，单体对引发剂比率为2000∶1。体系反复进行抽真空、充N₂过程4次，以除去溶剂，然后在减压条件下进行封管，将其放入150℃油浴中聚合24h后取出，得到的聚合物用少量的三氯甲烷溶解，并用大量的甲醇沉淀，过滤，干燥至恒重，产率85％，重均分子量：24112，多分散指数：1.76。FTIR(KBr压膜，cm^-1)：1748(ν_C＝O)；¹H NMR(CDCl₃，ppm)：δ3.65～3.85(m，1H，-COO-CH₂-CH)，3.80～3.90(m，2H，-COO-CH₂-CH)，4.40(s，2H，-OCO-CH₂-O-)，4.45～4.60(m，2H，-CH₂-O-CH₂Ph)，4.72(s，2H，-CH₂-O-CH₂Ph)，7.15～7.20(m，5H，-C₆H₅)；13C NMR(CDCl₃，ppm)：δ61.9，65.4，67.3，69.5，72.2，129.1，129.3，138.0，169.4。

实施例五：

聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)的合成：2.218g(10mmol)的5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮和辛酸亚锡的甲苯溶液被加入到干燥的玻璃聚合管中，单体对引发剂比率为500∶1。体系反复进行抽真空、充N₂过程4次，以除去溶剂，然后在减压条件下进行封管，将其放入150℃油浴中聚合24h后取出，得到的聚合物用少量的三氯甲烷溶解，并用大量的甲醇沉淀，过滤，干燥至恒重，产率44.8％，重均分子量：15975，多分散指数：2.25。

实施例六：

聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)的合成：2.218g(10mmol)的5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮和辛酸亚锡的甲苯溶液被加入到干燥的玻璃聚合管中，单体对引发剂比率为250∶1。体系反复进行抽真空、充N₂过程4次，以除去溶剂，然后在减压条件下进行封管，将其放入150℃油浴中聚合24h后取出，得到的聚合物用少量的三氯甲烷溶解，并用大量的甲醇沉淀，过滤，干燥至恒重，产率52.2％，重均分子量：6498，多分散指数：1.71。

实施例七：

聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)的合成：2.218g(10mmol)的5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮和辛酸亚锡的甲苯溶液被加入到干燥的玻璃聚合管中，单体对引发剂比率为1000∶1。体系反复进行抽真空、充N₂过程4次，以除去溶剂，然后在减压条件下进行封管，将其放入80℃油浴中聚合24h后取出，得到的聚合物用少量的三氯甲烷溶解，并用大量的甲醇沉淀，过滤，干燥至恒重，产率34.2％，重均分子量：7686，多分散指数：1.83。

实施例八：

聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)的合成：2.218g(10mmol)的5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮和辛酸亚锡的甲苯溶液被加入到干燥的玻璃聚合管中，单体对引发剂比率为1000∶1。体系反复进行抽真空、充N₂过程4次，以除去溶剂，然后在减压条件下进行封管，将其放入180℃油浴中聚合24h后取出，得到的聚合物用少量的三氯甲烷溶解，并用大量的甲醇沉淀，过滤，干燥至恒重，产率83.5％，重均分子量：11760，多分散指数：2.10。

实施例九：

聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)的合成：2.218g(10mmol)的5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮和辛酸亚锡的甲苯溶液被加入到干燥的玻璃聚合管中，单体对引发剂比率为1000∶1。体系反复进行抽真空、充N₂过程4次，以除去溶剂，然后在减压条件下进行封管，将其放入150℃油浴中聚合36h后取出，得到的聚合物用少量的三氯甲烷溶解，并用大量的甲醇沉淀，过滤，干燥至恒重，产率82.1％，重均分子量：21204，多分散指数：1.71。

实施例十：

聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)的合成：2.218g(10mmol)的5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮和辛酸亚锡的甲苯溶液被加入到干燥的玻璃聚合管中，单体对引发剂比率为1000∶1。体系反复进行抽真空、充N₂过程4次，以除去溶剂，然后在减压条件下进行封管，将其放入150℃油浴中聚合48h后取出，得到的聚合物用少量的三氯甲烷溶解，并用大量的甲醇沉淀，过滤，干燥至恒重，产率84.8％，重均分子量：16289，多分散指数：1.79。

实施例十一：

聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)的合成：2.218g(10mmol)的5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮和异丙醇铝的甲苯溶液被加入到干燥的玻璃聚合管中，单体对引发剂比率为1000∶1。体系反复进行抽真空、充N₂过程4次，以除去溶剂，然后在减压条件下进行封管，将其放入150℃油浴中聚合24h后取出，得到的聚合物用少量的三氯甲烷溶解，并用大量的甲醇沉淀，过滤，干燥至恒重，产率57.2％，重均分子量：12096，多分散指数：1.89。

实施例十二：

聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)的合成：2.218g(10mmol)的5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮和异丁醇铝的甲苯溶液被加入到干燥的玻璃聚合管中，单体对引发剂比率为1000∶1。体系反复进行抽真空、充N₂过程4次，以除去溶剂，然后在减压条件下进行封管，将其放入150℃油浴中聚合24h后取出，得到的聚合物用少量的三氯甲烷溶解，并用大量的甲醇沉淀，过滤，干燥至恒重，产率69.5％，重均分子量：11328，多分散指数：1.92。

实施例十三：

苄基保护基的脱除：将1.0g聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)溶解于80mL 1，4-二氧六环和甲醇的混合溶剂中(体积比1∶1)，然后再加入0.205g 10％的Pd/C，在60℃，常压下进行催化氢化，反应24h后，过滤去除催化剂，用甲醇洗涤，合并滤液，除去溶剂得到聚(5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮)0.67g(产率95.6％)。FTIR(KBr，cm^-1)：3380(ν_-OH)，1750(ν_C＝O)；¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ2.45(s，1H，-OH)，3.70～3.80(m，1H，-COO-CH₂-CH)，3.80～4.00(m，2H，-COO-CH₂-CH-)，4.42(s，2H，-OCO-CH₂-O-)，4.50～4.55(m，2H，-CH₂-OH)；¹³C NMR(DMSO-d₆，ppm)：δ62.1，66.3，69.2，73.5，169.5。

实施例十四：

5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮与1，4-二氧六环-2-酮的共聚物[P(BDON-co-DON)]的合成：计量的5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮和1，4-二氧六环-2-酮以及引发剂溶液被加入到干燥的玻璃聚合管中，体系反复进行抽真空、充N₂过程4次，以除去溶剂，然后在减压条件下进行封管，将其放入恒温油浴中聚合一段时间后取出，得到的聚合物用少量的三氯甲烷溶解，并用大量的甲醇沉淀，过滤，干燥至恒重。

5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮的共聚物通过钯炭催化氢化去除苄基保护基得到5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮的共聚物。

实施例十五：

吸水率的测定：准确称取大约200mg聚合物薄片，干燥至恒重(w_d)，然后将其浸在磷酸缓冲溶液(PBS)中，环境的pH为7.4，温度为37℃，8小时后再次称量聚合物薄片的质量(w_w)，用下列公式计算聚合物的吸水率：吸水率(water absorption)＝[(w_w-w_d)/w_d]。结果(参见图2)表明聚合物的吸水率随着其中5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮(HDON)组分的增加而增加。

实施例十六：

体外降解性能：称取大约200mg聚合物薄片，浸在磷酸缓冲溶液(PBS)中进行降解，每两天更换一次缓冲溶液。降解速率通过聚合物的质量改变来测定。

结果(参见图3～5)表明，与聚(1，4-二氧六环-2-酮)(PDON)和聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)(PBDON)相比较，聚(5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮)(PHDON)具有更快的降解速率。在酸性环境(pH2.3)和较高温度(60℃)下，聚(1，4-二氧六环-2-酮)、聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)和聚(5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮)都显示较快的降解速率。

实施例十七：

负载牛血清白蛋白(BSA)聚合物微粒的制备：将55mg BSA溶解在0.55mL磷酸缓冲溶液(PBS，pH7.4)中，将其与含有0.5g聚合物的3.5mL二氯甲烷在室温下进行超声乳化1分钟，再将此乳化液加入到200mL 0.5％(w/v)PVA/PBS溶液中，恒速搅拌3h除去有机溶剂。通过离心分离所得微粒再冷冻干燥-天，放入保干器待用。

BSA负载容量的测定：将50mg微粒浸入1mL二氯甲烷中再离心分离有机溶剂清液，反复操作三次，残留物溶解在5mL PBS溶液中，用紫外-可见光谱仪在280nm处测定溶液中的BSA含量，从而计算出BSA的实际载药量。

表1 负载BSA聚合物微粒的载药量

产率载药量^a

聚合物微粒聚合物负载效率^b(％)

(％) (％)

MP-1 PBDON 83 4.8 48.5

MP-2 PDON 77 6.5 65.7

MP-3 P(HDON-co-DON)(12:88)^c 75 7.1 71.7

^a紫外可见光谱仪测定。^b实际载药量/理论载药量。^cP(BDON-co-DON)通过催化氢化得到侧链含有羟基的聚合物P(HDON-co-DON)

体外释药性能：将100mg负载BSA聚合物微粒分散在盛有5mL PBS溶液的小锥瓶中，再将其置入恒温(37℃)摇床14天，每两天将瓶中悬浊液离心分离，上层清液用来测定BSA的释放量。

结果(参见图6)表明比较MP-1、MP-2和MP-3，负载BSA聚合物微粒的释药速率随着聚合物亲水性的增加而增加。

Claims

1.聚(5-取代基-1，4-二氧六环-2-酮)，其结构式为：

R＝CH₂Ph或Hn＝2，3，......100。

2.利要求1所述聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)的制备方法，其特征在于：以5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮为原料，加入引发剂后在80～180℃、真空或氮气保护条件下使其发生本体开环聚合，将得到的混合物用三氯甲烷溶解，过滤后滤液在甲醇中重沉淀，得到的白色固体干燥后即得聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)。

3.根据权利要求2所述的制备聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)的方法，其特征在于：引发剂为辛酸亚锡或异丙醇铝或异丁醇铝。

4.根据权利要求2或3所述的制备聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)的方法，其特征在于：5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮与引发剂之间的物质的重量之比为250～2000∶1。

5.根据权利要求2或3所述的制备聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)的方法，其特征在于：聚合时间为12～48小时。

6.权利要求1所述聚(5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮)的制备方法，其特征在于：聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)通过钯炭催化氢化去除苄基保护基得到聚(5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮)。

7.权利要求1所述聚(5-取代基-1，4-二氧六环-2-酮)用于药物控制释放体系、组织工程领域、用于制备生物可降解水凝胶及用作生物医用高分子材料。