CN105482104B - 具有星型结构的聚谷氨酸、可注射用水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有星型结构的聚谷氨酸、可注射用水凝胶及其制备方法。首先定向合成多氨基化β‑环糊精，引入多个聚合反应引发位点，进而引发L‑谷氨酸‑N‑羧酸酐的开环聚合，再对其进行改性以作为水凝胶的第一组分。同时改性多糖高分子作为第二组分，将两组分以一定比例混合，通过席夫碱反应化学交联得到星型聚谷氨酸水凝胶，成胶时间为7‑300s。水凝胶的特点在于具有良好的表观形貌和机械性能、以及生物相容性和生物降解性，另外β‑环糊精作为星型结构聚谷氨酸的核心，提供了额外稳定的交联位点，有利于提高水凝胶的机械强度，并且改善了对疏水药物的负载与控释性能。此水凝胶在药物控释、组织工程和再生医学等领域有广阔的应用前景。

Description

具有星型结构的聚谷氨酸、可注射用水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种具有星型结构的聚谷氨酸、可注射用水凝胶及其制备方法。
背景技术
水凝胶是由三维网状结构高分子和水溶液组成的交联网络，以水为分散介质，通过化学交联或物理交联而凝胶化。具有良好的生物相容性、降解性和水渗透性。其中可注射水凝胶的研究尤其引人注目，如在再生医学领域，可注射水凝胶可用于生物活性分子控释、细胞的包埋以及组织支架材料等方面。水凝胶在体内原位形成，这样就可避免外科手术过程中的高度创伤性，加速愈合、减少病人痛苦、降低医疗费用。特别当用于修复复杂形状的组织时，可注射水凝胶具有自适应性，可体温固化；在药物负载和控释领域，可注射水凝胶可在生理条件下原位注射成胶，对人体的损伤性小，且包埋的药物不易失活，可达到减少给药次数、延长药物作用时间的效果。
聚谷氨酸是一种具有良好生物相容性的可降解聚氨基酸，然而其水凝胶作为典型的亲水性材料，在负载疏水性药物时，疏水性药物与水凝胶基体相容性差，易自聚集和从水凝胶中析出，使其释放剂量和动力学难以调控，同时水凝胶结构不均匀也会严重影响其机械性能和尺寸稳定性。β-环糊精是一种由糖苷键键联7个葡萄糖单元的锥筒状分子，具有亲水性表面和疏水性空腔，可通过主客体络合作用包埋疏水性分子，这种特性使其成为良好的药物载体单元，在负载疏水性药物时能够提高稳定性，溶解性及生物相容性。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种具有星型结构的聚谷氨酸。
本发明的目的之二在于提供采用该聚谷氨酸为第一组分，以醛基化多糖作为第二组分，通过席夫碱反应得到可注射水凝胶。
本发明的目的之三在于提供该水凝胶的制备方法。实验制备的主要反应式为：
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种具有星型结构的聚谷氨酸，其特征在于该聚谷氨酸的结构式为：
n=9～20。
一种可注射用水凝胶，以上述的具有星型结构的聚谷氨酸为第一组分，以醛基化多糖作为第二组分，其特征在于该水凝胶是将第一组份经活化后与第二组份按1：1～3的摩尔比通过席夫碱化学交联反应形成具有三维交联结构的高分子水凝胶，其固含量为1～10%。
上述的多糖为：海藻酸、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和壳聚糖中的至少一种。
一种制备上述的可注射水凝胶的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.将三苯基膦溶解于N，N-二甲基甲酰胺，随后按照三苯基膦与碘的摩尔比=1：1的比例缓慢加入碘，同时将温度逐渐升至50～70℃，再加入β-环糊精，惰性气体保护条件下搅拌12～20小时，之后加入质量百分比浓度为97%的甲醇钠甲醇溶液，搅拌反应至产生大量白色固体，过滤后用甲醇洗涤，干燥，得到多碘代β-环糊精，所述的β-环糊精和碘的摩尔比为1：10～20 ；多碘代β-环糊精的结构式为：
；
b.将步骤a所得多碘代β-环糊精和叠氮化钠按1：10～1：15的摩尔比溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，在60～70℃，惰性气体条件下搅拌反应12～20小时；再将反应液加到水里沉降，过滤后用水洗涤3次，真空干燥，得到白色固体，即为多叠氮β-环糊精，其结构式为：
；
c.将步骤b所得多叠氮β-环糊精溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，再加入三苯基膦，至不再有气泡冒出为止，滴加质量百分比浓度为27%的氨水至体系变成白色浑浊液体，再搅拌反应12～20小时后用乙醇沉降并且洗涤3次，干燥，最终得到白色固体，即为多氨基化β-环糊精，所述的多叠氮β-环糊精、三苯基膦的摩尔比为：1：11～16；多氨基化β-环糊精的结构式为：
；
d.将步骤c所得多氨基化β-环糊精、L-谷氨酸-N- 羧酸酐以1：2～4 的质量比分散于二氧六环中，分散浓度按照每克L-谷氨酸-N- 羧酸酐加入20-30ml二氧六环；超声分散0.5～1小时；在15～25℃温度下搅拌反应48～72小时，体系变乳白色并且粘稠；将反应液倒入无水乙醚中搅拌，有白色固体析出；过滤然后用无水乙醇洗涤、干燥，得到具有星型结构的聚谷氨酸苄酯，其结构式为：
e.将步骤d 所得的具有星型结构的聚谷氨酸苄酯溶于二氯甲烷，按照每克苄酯加入到20～30ml二氯甲烷的浓度加入并搅拌溶解，然后以每0.5～1.0 g 聚谷氨酸苄酯加入0.3～0.5mL 脱保护剂的比例加入脱保护剂，在惰性气体保护下于35～40℃避光条件下反应12～20 小时，将反应液倒入水饱和的石油醚中沉降，经抽滤、无水乙醚洗涤、真空干燥得到白色固体，即为星型聚L-谷氨酸，所述的脱保护剂为：三甲基碘硅烷、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷的任一种；星型聚L-谷氨酸的结构式为：
f.将步骤e 所得的具有星型结构的聚谷氨酸配制成水溶液，加入碳二亚胺活化剂搅拌溶解，再按照与星型聚L-谷氨酸1：1的比例加入1-羟基苯并三唑(HOBT) 或者N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，以活化聚谷氨酸链段上的羧基；加入氨化剂反应5～24h；再通过去离子水透析除去的小分子杂质，取出冻干后，得到经活化后的具有星型结构的聚谷氨酸；所述的碳二亚胺活化剂与具有星型结构的聚谷氨酸的摩尔比为1～3：1；所述的氨化剂为己二胺、乙二胺、对苯二胺、己二酸二酰肼、顺丁烯二酰肼或癸二酸二酰肼，氨化剂与星型聚L-谷氨酸的摩尔比为3～10：1；
g.将含有可氧化基团的多糖溶于水中，加入氧化剂避光反应0.5～12h，所述的氧化剂与多糖分子中结构单元的摩尔比为0.1～2：1，用乙二醇终止反应，然后透析冻干，得到醛基化多糖；所述的氧化剂为高碘酸钠、重铬酸钾、双氧水或亚硫酸钠；
h.将步骤f所得经活化后的具有星型结构的聚谷氨酸和步骤g所得的醛基化多糖分别配制成水溶液然后混合，通过席夫碱反应原位化学交联得到可注射水凝胶。
本发明制备的具有星型结构的聚谷氨酸分子量在九千到两万道尔顿之间，制备的可注射水凝胶成胶时间为7～300s，成胶速度满足体内原位注射基本要求。对制备的星型聚L-谷氨酸改性后，与醛基化多糖通过席夫碱反应形成水凝胶。使用不同分子量的星型聚L-谷氨酸，控制成胶组分的摩尔比、固含量等，以调控凝胶成胶速度、机械强度以及药物负载控释性能。此发明提供的水凝胶在药物控释、组织工程和再生医学等领域有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面结合实例对本发明进行详细描述。
实施例一：
取一干燥的250ml圆底烧瓶，加入40mlDMF和10.2g三苯基膦，充分溶解后在冰浴条件下缓慢加入10.2g碘，体系变暗棕色，之后温度逐渐升至50℃，加入2.9gβ-环糊精，惰性气体氛围下搅拌反应18小时。然后停止加热，减压蒸馏20ml的DMF后冰浴，在烧瓶中加入10ml甲醇钠以终止反应，30分钟后加入200ml无水甲醇沉降反应，过滤，用甲醇洗涤多次后真空干燥，得到白色粉末状固体3.5g，即为多碘代β-环糊精。
将2.9g多碘代β-环糊精溶解于50mlDMF中，加入1g叠氮化钠，在60℃，惰性气体条件下搅拌20小时，之后减压蒸馏25mlDMF，倒入500ml水中沉降，经过滤、洗涤多次，真空干燥，得到白色粉末状固体，即为多叠氮β-环糊精。
将2.0g多叠氮β-环糊精溶解于40mlDMF中，加入6.4g三苯基膦，可以观察到有气泡冒出，约2小时后气泡停止冒出，滴加11ml27%的氨水，2小时后会观察到体系变为悬浊液，常温下搅拌18小时，将体系减压蒸馏至15ml，并且加入到100ml乙醇中沉降，用乙醇洗涤多次后真空干燥，得到白色粉末固体1.7g，即为多氨基β-环糊精，用作合成聚谷氨酸的多氨基引发剂。
所使用β-环糊精经过高温干燥处理，DMF经过氢化钙除水处理，蒸馏储存于无水无氧条件下备用。
在烘干的圆底烧瓶内放入1.3g多氨基β-环糊精，注入50ml新蒸的二氧六环，搅拌得到悬浊液，加入5gL-谷氨酸-N-羧酸酐，抽真空通氮气，反复进行三遍，会观察到有气泡产生，混合均匀后室温反应3天，反应液变得十分粘稠。在强烈搅拌下，将此反应液倒入500ml无水乙醚中，有大量白色纤维状物质析出。过滤并且真空干燥后所得聚合物即为星型聚L-谷氨酸苄酯。
采用三甲基碘硅烷脱去聚L-谷氨酸苄酯的苄基制备聚L-谷氨酸：室温下，取星型聚L-谷氨酸苄酯溶于新蒸的二氯甲烷中，再按1g聚L-谷氨酸苄酯加入0.3ml三甲基碘硅烷的比例加入，在35-40℃集热式搅拌器中反应10-12小时，自然冷却后，加入到石油醚中沉降，过滤并反复用石油醚和蒸馏水分别洗涤三遍，真空干燥24h，得到白色块状物质，即为星型聚L-谷氨酸，分子量约为13000道尔顿。
称取0.1g星型聚L-谷氨酸，滴加氢氧化钠溶液得到聚L-谷氨酸的1wt%水溶液，加入0.42g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.18g1-羟基苯并三唑与0.81g己二酸二酰肼反应12小时，取出透析冻干。称取0.2g海藻酸钠，配制1wt%的水溶液，加入0.15g高碘酸钠，避光反应10小时，取出透析冻干。分别将改性聚L-谷氨酸与改性海藻酸钠配制成4wt%的溶液，等体积混合，获得水凝胶，成胶时间267s，弹性模量为0.6KPa。
实施例二：
本实施例与实施例一基本相同，所不同的是：在步骤4中，加入0.26g多氨基β-环糊精，注入50ml经过氢化钙除水处理的二氧六环，搅拌得到悬浊液，加入5gL-谷氨酸-N-羧酸酐。最终得到的具有星型结构的聚谷氨酸，分子量约为23000道尔顿。其他试剂用量及操作条件不变。最后得到的可注射水凝胶，成胶时间242s，弹性模量为0.72KPa。
实施例三：
本实施例与实施例一基本相同，所不同的是：在步骤4中，加入2.3g多氨基β-环糊精，注入50ml经过氢化钙除水处理的二氧六环，搅拌得到悬浊液，加入5gL-谷氨酸-N-羧酸酐。最终得到的具有星型结构的聚谷氨酸，分子量约为14000道尔顿。其他试剂用量及操作条件不变。最后得到的可注射水凝胶，成胶时间260s，弹性模量为0.7KPa。
实施例四：
本实施例与实施例一基本相同，所不同的是：在步骤4中，加入0.26g多氨基β-环糊精，注入50ml新蒸的DMF，搅拌得到微悬浊液，加入5gL-谷氨酸-N-羧酸酐。最终得到的具有星型结构的聚谷氨酸，分子量约为8000道尔顿。其他试剂用量及操作条件不变。最后得到的可注射水凝胶，成胶时间293s，弹性模量为0.5KPa。
实施例五：
本实施例与实施例一基本相同，所不同的是：在步骤5中，按1g聚L-谷氨酸酯加入0.25ml三甲基碘硅烷的比例加入，在40℃集热式搅拌器中反应12小时，得到的具有星型结构的聚谷氨酸分子量约为14000道尔顿。其他试剂用量及操作条件不变。最后得到的可注射水凝胶，成胶时间270s，弹性模量为0.6KPa。
实施例六：
本实施例与实施例一基本相同，所不同的是：在步骤6中，称取0.5g星型聚L-谷氨酸，滴加氢氧化钠溶液得到聚L-谷氨酸的5wt%水溶液，加入2.13g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2.40gN-羟基琥珀酰亚胺与4.4g癸二酸二酰肼反应12小时，取出透析冻干。称取1.0g海藻酸钠，配制5wt%的水溶液，加入0.82g高碘酸钠，避光反应10小时，取出透析冻干。分别将改性聚谷氨酸与改性海藻酸钠配制成6wt%的溶液，等体积混合，获得水凝胶，成胶时间142s，弹性模量为1.0KPa。
实施例七：
本实施例与实施例一基本相同，所不同的是：在步骤6中，称取1.0g星型聚L-谷氨酸，滴加氢氧化钠溶液得到聚L-谷氨酸的10wt%水溶液，加入4.16gN,N-二异丙基碳二亚胺、0.60g1-羟基苯并三唑与2.24g己二酸二酰肼反应3小时，取出透析冻干。称取2.0g海藻酸钠，配制10wt%的水溶液，加入1.44g高碘酸钠，避光反应2小时，取出透析冻干。分别将改性聚L-谷氨酸与改性海藻酸钠配制成8wt%的溶液，等体积混合，获得水凝胶，成胶时间69s，弹性模量为1.4KPa。
实施例八：
本实施例与实施例一基本相同，所不同的是：在步骤6中，称取1.0g星型L-聚谷氨酸，滴加氢氧化钠溶液得到聚L-谷氨酸的1wt%水溶液，2.54g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.95gN-羟基琥珀酰亚胺，与1.69g3-氨基-1,2-丙二醇反应12h，取出透析冻干。将3-氨基-1,2-丙二醇改性后的聚谷氨酸配成5wt%的水溶液，加入2.1g的高碘酸钠，避光反应12h，取出透析冻干。称取1g聚L-谷氨酸，配制1wt%的水溶液，加入8.84g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2.42g1-羟基苯并三唑与1.33g己二酸二酰肼反应1h，取出透析冻干。分别将醛基化聚谷氨酸与酰肼化聚谷氨酸配制成4wt%的水溶液，等体积混合，获得水凝胶，成胶时间320s，弹性模量为0.5KPa。

Claims (4)

1.一种具有星型结构的聚谷氨酸，其特征在于该聚谷氨酸的结构式为：
n=9～20。
2.一种可注射用水凝胶，以根据权利要求1所述的具有星型结构的聚谷氨酸为第一组分，以醛基化多糖作为第二组分，其特征在于该水凝胶是将第一组份经活化后与第二组份按1：1～3的摩尔比通过席夫碱化学交联反应形成具有三维交联结构的高分子水凝胶，其固含量为1～10%。
3.根据权利要求2所述的可注射水凝胶，其特征在于所述的多糖为：海藻酸、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和壳聚糖中的至少一种。
4.一种制备根据权利要求2或3中任一项所述的可注射水凝胶的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.将三苯基膦溶解于N，N-二甲基甲酰胺，随后按照三苯基膦与碘的摩尔比=1：1的比例缓慢加入碘，同时将温度逐渐升至50～70℃，再加入β-环糊精，惰性气体保护条件下搅拌12～20小时，之后加入质量百分比浓度为97%的甲醇钠甲醇溶液，搅拌反应至产生大量白色固体，过滤后用甲醇洗涤，干燥，得到多碘代β-环糊精，所述的β-环糊精和碘的摩尔比为1：10～20 ；多碘代β-环糊精的结构式为：
；
b.将步骤a所得多碘代β-环糊精和叠氮化钠按1：10～1：15的摩尔比溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，在60～70℃，惰性气体条件下搅拌反应12～20小时；再将反应液加到水里沉降，过滤后用水洗涤3次，真空干燥，得到白色固体，即为多叠氮β-环糊精，其结构式为：
；
c.将步骤b所得多叠氮β-环糊精溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，再加入三苯基膦，至不再有气泡冒出为止，滴加质量百分比浓度为27%的氨水至体系变成白色浑浊液体，再搅拌反应12～20小时后用乙醇沉降并且洗涤3次，干燥，最终得到白色固体，即为多氨基化β-环糊精，所述的多叠氮β-环糊精、三苯基膦的摩尔比为：1：11～16；多氨基化β-环糊精的结构式为：
；
d.将步骤c所得多氨基化β-环糊精、γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐以1：2～4 的质量比分散于二氧六环中，分散浓度按照每克γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐加入20-30ml二氧六环；超声分散0.5～1小时；在15～25℃温度下搅拌反应48～72小时，体系变乳白色并且粘稠；将反应液倒入无水乙醚中搅拌，有白色固体析出；过滤然后用无水乙醇洗涤、干燥，得到具有星型结构的聚谷氨酸苄酯，其结构式为：
e.将步骤d 所得的具有星型结构的聚谷氨酸苄酯溶于二氯甲烷，按照每克苄酯加入到20～30ml二氯甲烷的浓度加入并搅拌溶解，然后以每0.5～1.0 g 聚谷氨酸苄酯加入0.3～0.5mL 脱保护剂的比例加入脱保护剂，在惰性气体保护下于35～40℃避光条件下反应12～20 小时，将反应液倒入水饱和的石油醚中沉降，经抽滤、无水乙醚洗涤、真空干燥得到白色固体，即为星型聚L-谷氨酸，所述的脱保护剂为：三甲基碘硅烷、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷的任一种；星型聚L-谷氨酸的结构式为：
f.将步骤e 所得的具有星型结构的聚谷氨酸配制成水溶液，加入碳二亚胺活化剂搅拌溶解，再按照与星型聚L-谷氨酸1：1的比例加入1-羟基苯并三唑(HOBT) 或者N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，以活化聚谷氨酸链段上的羧基；加入氨化剂反应5～24h；再通过去离子水透析除去的小分子杂质，取出冻干后，得到经活化后的具有星型结构的聚谷氨酸；所述的碳二亚胺活化剂与具有星型结构的聚谷氨酸的摩尔比为1～3：1；所述的氨化剂为己二胺、乙二胺、对苯二胺、己二酸二酰肼、顺丁烯二酰肼或癸二酸二酰肼，氨化剂与星型聚L-谷氨酸的摩尔比为3～10：1；
g.将含有可氧化基团的多糖溶于水中，加入氧化剂避光反应0.5～12h，所述的氧化剂与多糖分子中结构单元的摩尔比为0.1～2：1，用乙二醇终止反应，然后透析冻干，得到醛基化多糖；所述的氧化剂为高碘酸钠、重铬酸钾、双氧水或亚硫酸钠；
h.将步骤f所得经活化后的具有星型结构的聚谷氨酸和步骤g所得的醛基化多糖分别配制成水溶液然后混合，通过席夫碱反应原位化学交联得到可注射水凝胶。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN106117547B (zh) * 2016-07-02 2019-02-22 上海大学 以β-环糊精为核的多臂聚谷氨酸、其可注射水凝胶及其制备方法
CN106835367B (zh) * 2017-02-23 2019-04-16 东北师范大学 一种交联多糖纤维及其制备方法
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103146002A (zh) * 2013-03-04 2013-06-12 上海大学 可注射用聚谷氨酸化学交联水凝胶及其制备方法
CN104195618A (zh) * 2014-07-31 2014-12-10 江南大学 一种镁基生物纳米涂层材料的电沉积制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103146002A (zh) * 2013-03-04 2013-06-12 上海大学 可注射用聚谷氨酸化学交联水凝胶及其制备方法
CN104195618A (zh) * 2014-07-31 2014-12-10 江南大学 一种镁基生物纳米涂层材料的电沉积制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bio-Based Hydrogels Prepared by Cross-Linking of Microbial Poly(ç-glutamic acid) with Various Saccharides;Saeko Murakami，Nobuyoshi Aoki;《Biomacromolecules》;20060528;第7卷;2122-2127页 *
Self-Healing Supramolecular Self-Assembled Hydrogels Based on Poly(L‑glutamic acid);Guifei Li等;《Biomacromolecules》;20150928;第16卷;3508-3518页 *
聚谷氨酸基超分子水凝胶的制备和表征;李贵飞等;《高等学校化学学报》;20151012;第36卷(第12期);2582-2589页 *

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