JP2002529484A - ポリマーの治療的使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 生体適合性を高めるための両性イオン性ペンダント基を持つ不溶解性のポリマーを、例えば静脈を塞栓するか又は動脈瘤に充填するために、体内の空洞部に沈着させる。この不溶解性ポリマーは好ましくは、電荷を持つ、好ましくは溶解性の、両性イオン性ペンダント基を持つポリマーを溶解性の組成物の形で導入し、対イオン的な電荷を持つ溶解性ポリマー（高分子電解質）と混合してゲル化させ、ポリイオン複合体を生成する、その場ゲル化過程（ｉｎ−ｓｉｔｕ ｇｅｌｌｉｎｇ ｓｔｅｐ）により生成する。好ましくはその又は各々の溶解性ポリマーは、両性イオン性モノマー、例えばリン酸２−メタクリロイルオキシエチル−２’−トリメチルアンモニウムエチル内部塩、アルキルアクリル酸トリメチルアンモニウム又はアクリル酸スルホアルキルのようなイオン性モノマー、及び場合によりアクリル酸アルキルのような希釈性モノマーを含むエチレン様不飽和モノマー類の重合により生成する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、不溶性のポリマーが体腔に沈積する条件下に、体腔へポリマーを導
入する治療法におけるポリマーの使用に関する。本発明においては、両性イオン
性ペンダント基を有するポリマーが用いられ、これによって生体適合性が最適化
される。

【０００２】 現在動脈瘤に対して選択される治療法は、動脈瘤への白金コイルの充填を伴う
。これらのコイルの被覆に関して、表面への血液凝固性を増大し、細胞成長因子
等の放出を可能にすることにより表面を生物学的に活性にする面である程度研究
がなされている（ドイツ特許ＤＥ−Ａ−第１９６４７２８０号）。他の研究は、
しばしば生体適合性の溶媒中の溶液から単にポリマーを沈殿させることにより動
脈瘤を塞栓するためのポリマー系の使用に注力している（ＷＯ−Ａ−第９７４５
１３１号）。特に日本のあるグループは、ＤＭＳＯのような溶媒中で、硬化性ポ
リマー（酢酸セルロース）と共にＸ線造影剤を含む液体組成物を用いてある程度
成功している。ポリマーは血液と接触した場合に動脈瘤中でその場で沈殿を引き
起こす（ＪＰ−Ａ−第０６−１０７５４９号、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．，８３ （３），５３１，１９９５）。他の手段はその場で直接モノマーを重合させるも
のであり、一つの例は迅速に重合しかつ無毒性の鉄−アクリル系化合物である（
Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．，４７（２），１３７，１９７７）。更に他の手段と
してＵＳ−Ａ−第５，７４９，８９４号に記述されているのは、一つのコイルと
入射輻射線によって融解し動脈瘤中においてその場で再硬化する重合組成物を導
入する方法である。ポリマーの例はポリアルケン、ポリ（メタ）アクリレート、
ポリエステル、ポリアミド、及び多糖類である。

【０００３】 医療使用におけるポリイオン複合体の使用は多年にわたって示唆されてきた。
事実マイケル（Ｍｉｃｈａｅｌｓ）は、動脈瘤を注封又は封入するためのそのよ
うな複合体の溶液の使用に言及し、それらの材料は体内組織によって適度に許容
されると述べている。Ｉｏｐｌｅｘ １０１（ポリ（トリエチル−（３＆４）−
ビニルフェニルアンモニウムブロミド）及びポリ（ビニルベンゼンスルホン酸ナ
トリウム）の複合体）は生医学的使用のために集中して研究されてきた（Ｖｏｇ
ｅｌ ｅｔ ａｌ.、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．，Ｃｈｅｍ．，４，６７
５，１９７０；Ｍａｒｓｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔ
ｅｒ．Ｒｅｓ．，４，３５７，１９７０； Ｂｒｕｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ
．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．， ２８３，３３２，１９７７）。この系の類似
物の研究が、電荷と構造の複合体への効果及び血小板に対するその挙動を判定す
る目的で行われ（Ｋａｔａｏｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ
．，１７９．１１２１，１９７８＆１８１，１３６３，１９８０）そして人工肝
臓支持システムの開発において封入材として用いられている（Ｋａｔａｏｋａ
ｅｔ ａｌ．，ＪｉｎｋｏＺｏｋｉ（人口臓器），８，２９６，１９７９）。

【０００４】 Ｎａｋａｂａｙａｓｈｉらは、両性イオン性ペンダント基を有するポリマーの
ポリイオン複合体の、血小板の選択的付着のための使用を既に記述している（Ｉ
ｓｈｉｈａｒａ，Ｋ．らによるＪ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２８ （１１），１３４７，１９９４，Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｋ．らによるＡｄｖ．Ｂｉ
ｏｍａｔ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔ．（１９
９５）２２７−２２８、及び日本特許ＪＰ−Ａ−７−第２３８１２４号）。彼ら
の発明は特に２−メタクロイルオキシメチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、メタ
クリル酸ブチル（ＢＭＡ）、及びメタクリル酸スルホプロピル（ＳＰＭ）又はメ
タクリル酸トリメチルアンモニウムプロピル（ＴＰＭ）からなる３成分ポリマー
系の使用を特許請求している。彼らはこれから更に、ＭＰＣ：ＢＭＡのモル比が
２：９８〜５０：５０、そしてこれら２成分対イオン性モノマー（ＳＰＭ又はＴ
ＰＭ）のモル比が９８：２〜８０：２０である組成物を特定している。これらの
系は、血小板の結合と活性化の面で好ましい性質を持つ、弱いイオン性の相互作
用を持つ被覆を生成するように設計されているようである。これらの参考資料に
述べられているポリイオン複合体はガラスビーズ上への被膜としてテストされ、
製品の一つは人工肝臓支持システムのために用いられる活性炭を封入する使用に
ついて試験中であるといわれている。

【０００５】 本発明においては、治療又は診断によるヒト又は動物の処置方法において使用
するための組成物の製造方法における荷電ポリマーの使用であって、該処置方法
において、荷電ポリマー含有組成物が体腔内に導入されそして多価の荷電対イオ
ンを含有する別の組成物と接触され、こうして荷電ポリマーが体腔内で不溶性な
るものであり、かつ該荷電ポリマーが両性イオンペンダント基を有することを特
徴とする、新たな使用が提供される。

【０００６】 本発明はまた治療方法それ自体も含む。

【０００７】 本発明においては、不溶性のポリマーがゲルとして体腔内に沈積する。ポリマ
ーはその場で不溶性になり、そしてその場に一定期間、例えば少なくとも数時間
，何日間または何週間か残留するべきである。ゲルはポリマーマトリックスと該
マトリックス全体に分布する溶媒を含む。好ましくはゲル中の溶媒は水性であり
実質的に有機溶媒を含まない。

【０００８】 ゲル貯留物は体腔への治療活性のある物質、又は造影剤のような診断剤を送達
する輸送手段として用いてもよい。造影剤は例えば医療実務者が不溶性ポリマー
の位置を可視化できるように導入してもよく、このこと自体が患者への治療的利
益または診断上の利便を提供する。本発明の好ましい態様によれば、不溶性ポリ
マーはそのため体腔において治療活性物質又は造影剤と組み合わされる。

【０００９】 ゲル化したポリマーは、電磁線（おそらく高周波）に対し不透明な、粒子又は
非粒子の固形物質についての被覆又は封入剤となりうる。不透明な物質は、例え
ばＵＳ−Ａ−第５，６６７，７６７号に記述されるようなタンタル、酸化タンタ
ル及び硫酸バリウムのような、あるいはＵＳ−Ａ−第５，６９５，４８０号に記
述されるような金、タングステン，及び白金を包含する造影剤であることができ
る。不透明物質は、粒子でもよくまた識別可能な物理的形状を有する固形物、例
えば１ｍｍ又はそれ以上の寸法を有する金属コイル、フィラメント、線、網、ま
たは管のようなものでもよい。例えばＵＳ−Ａ−第４，９９４，０６９号、ＵＳ
−Ａ−第５，１２２，１３６号、ＵＳ−Ａ−第５，２２６，９１１号、又はＵＳ
−Ａ−第５，７０２，３６１号に記述されているようなコイル類を含めてもよい
。

【００１０】 本発明は特に血管の塞栓、又は動脈瘤の充填のために有用である。そしてポリ
マーは上述の従来技術に述べられているものと類似の方法で用いられる。本発明
はまた治療的又は美容目的の充填剤、例えば腫瘍の摘出後の使用、唇または乳房
の整形用、筋肉制御の改善、例えば尿失禁抑制のための括約筋用、管腔内のゲル
被覆、動脈管開存症の治療、あるいは滑液の置換または補充用に用いられてもよ
い。

【００１１】 荷電ポリマーは、不溶化処理以前の、体腔内に導入される組成物においては溶
解性である。その組成物は好ましくは水性である。従って、ポリマーは、好まし
くは水溶性である。体腔内に導入すべき別の組成物中の対イオンもまた好ましく
は可溶性である。この別の組成物が水性であることは最も好都合であり、それ故
この対イオンは水溶性である形の水性組成物の溶液で導入されることが好ましい
。

【００１２】 二つの組成物は体腔中で混合されても、あるいは体腔内へ導入される直前に混
合されてもよい。好ましくはそれらは、各々の組成物用の分離した内腔を持ち、
不溶性の、通常ゲル状のポリマーを体腔中の望ましい位置にカテーテルから送達
する直前に両組成物を接触させ混合することを可能にする手段を備えた、この目
的のために設計されたカテーテルを用いて導入する。

【００１３】 対イオンは無機性でも有機性でもよい。それは２または３価に荷電可溶性イオ
ン、例えば金属カチオン、または多価オキシアニオンでもよい。カルシウムイオ
ンは適当な多価カチオンである。

【００１４】 本発明においては好ましくは、対イオンは高分子電解質である。二つのポリマ
ーの対イオン的電荷が、両ポリマーを密接に混合した際に相互を誘引し、それに
よってブレンドを不溶化（ゲル化）させる。ブレンドはその結果ポリイオン（ま
たは高分子電解質）複合体となる。ポリイオン複合体を生成するポリマーの少な
くとも一つは、両性イオン性ペンダント基を有する必要がある。好ましくは両ポ
リマー共に両性イオン性ペンダント基を有する。必須の要件である両性イオン性
ペンダント基を持つ荷電ポリマーは、アニオン性でもカチオン性でもよいが、好
ましくはアニオン性である。従って対イオンは好ましくはカチオン性である。

【００１５】 本発明の一部の態様においては、ポリカチオン性ポリマーは永久カチオン性ペ
ンダント基を有するであろう。これらは第四級アンモニウムまたはホスホニウム
または第三級スルホニウム基でもよい。他の態様においては、カチオン性の基は
永久的カチオンでなくてもよい。それらは弱いまたは強い塩基であってもよい。
例えばそれはｐＨ感受性を提供するように選び、二つの第一ポリマー間の誘引の
程度がそのｐＨによって制御されるようにしてもよい。

【００１６】 同様に、アニオンは弱いあるいは強い酸のアニオンであって、所望によりあら
かじめ定めたｐＨ範囲以内でｐＨ感受性あるいは非感受性になるように選んでも
もよい。

【００１７】 適当なカチオン性の基は、Ｎ⁺Ｒ¹ ₃、Ｐ⁺Ｒ¹ ₃、またはＳ⁺Ｒ¹ ₂であり 式中Ｒ¹基は同一または異なるものであり、各々が水素、Ｃ_1〜4−アルキルま
たはアリール（好ましくはフェニル）であるか、またはＲ¹基の二つとそれらが
結合するヘテロ原子を合わせて、５〜７原子を含む飽和または不飽和の複素環を
形成する。好ましくはカチオン性の基は永久カチオン性である、すなわち各Ｒ¹
は水素以外である。好ましくはカチオン性の基はＮ⁺Ｒ¹ ₃であり、ここで各Ｒ¹は
Ｃ_1〜4−アルキル、好ましくはメチルである。

【００１８】 適当なアニオン性の基はカルボンキシレート、カーボネート、スルホネート、
スルフェート、ホスホネート、またはホスホフェートである。好ましくはアニオ
ン性の基は１価である。スルホネートが特に好都合である。

【００１９】 本発明において用いるポリイオン複合体においては、ポリカチオン性ポリマー
及びポリアニオン性ポリマーは、好ましくはカチオン性の基とアニオン性の基が
２：１〜１：２の当量比となるような比率で用いる。好ましくはアニオンはカチ
オンに対してほぼ等当量で存在し、この比は好ましくは１．５：１〜１：１．５
、または好ましくは１．２：１〜１：１．２、例えば約１：１である。

【００２０】 ゲル化した条件において両性イオン性基の含量は、不溶性ポリマーを生成する
ポリマー１種または複数種を生成するモノマーの総モル数基準で好ましくは１〜
７５モル％、好ましくは２０〜５０％の範囲である（荷電ポリマー１種または複
数種が両性イオン性モノマーを含むエチレン性不飽和モノマーから生成する好ま
しい態様の場合）。

【００２１】 荷電ポリマー中に含まれるイオン性ポリマー中のイオン性モノマーの量は、好
ましくは少なくとも１モル％、より好ましくは少なくとも５モル％、例えば少な
くとも１０％である。この量が約３０〜４０モル％より多い場合（そしてＰＩＣ
中の対イオン性電荷がほぼ均合っている場合）該または各々のポリマーはまた好
ましくは少なくとも２０％、好ましくは少なくとも３０％の両性イオン性モノマ
ーを含むべきである。

【００２２】 荷電ポリマーが少なくとも一つの、両性イオン性ペンダント基を含むイオン性
の荷電ポリマーを含む好ましい態様のためには、両性イオン性のイオン性基（複
数）の比率は好ましくは５：１〜１：５、好ましくは２：１〜１：３である。

【００２３】 荷電ポリマー中及び好ましい対イオン中のイオン性及び両性イオン性モノマー
の総含量は、好ましくは少なくとも２５モル％、より好ましくは少なくとも３０
％、より好ましくは少なくとも４０％、最大１００％、より好ましくは最大８０
％、最も好ましくは５０〜７０％の範囲である。ポリマー１種または複数種の残
りの成分は非イオン性モノマーであり、これらは主として希釈剤として作用する
か、またはポリマー１種または複数種に望ましい物性を与えてもよい。非イオン
性モノマーは疎水性ペンダント基を含んでもよい。

【００２４】 ポリイオン複合体中のアニオン性ポリマーのカチオン性ポリマーに対する比率
及び両性イオン性および疎水性希釈剤基の相対的量は、各々がポリマーの一つを
含む２種以上の溶液からの２種以上の対イオン性ポリマーを混合することにより
生成する通常水性ゲルであるゲルのゲル物性を測定することによって判定しても
よい。ゲル物性を調査するための適当な技術は、下記実施例３に記載する。

【００２５】 本発明において用いるポリマーの両性イオン性ペンダント基は、例えばアニオ
ン性の２価の電荷中心及びカチオン性の１価の電荷中心、またはその逆状態を持
つことにより、あるいは二つのカチオン性電荷中心と一つのアニオン性電荷中心
、またはその逆状態を持つことによって、総括的電荷を持ってもよい。しかしな
がら、両性イオンは好ましくは総括的電荷を持たず，最も好ましくは１価のカチ
オン電荷中心一つと１価のアニオン電荷中心一つを持つ。

【００２６】 好ましくは両性イオン性基中のカチオン電荷中心は永久性である、すなわちそ
れは好ましくは第四級アンモニウムまたはホスホニウムまたは第三級スルホニウ
ム基である。好ましくはアニオンは永久性である、すなわちそれは体内のｐＨに
おいて、例えばｐＨ５〜８の範囲において実質的に完全にイオン化する。それは
好ましくは、リン酸、ホスホン酸、硫酸、またはスルホン酸アニオンである。

【００２７】 両性イオン性基はベタイン基（すなわちこの場合カチオンのほうがアニオンよ
りもバックボーンに近接する）、例えばスルホ−、カルボキシ−、又はホスホベ
タインであってもよい。ベタイン基は総括電荷を持つべきではなく、そして好ま
しくはカルボキシ−、又はスルホベタインである。もしそれがホスホベタインで
あるならば、末端リン酸基はジエステル、すなわちアルコールでエステル化され
ていなければならない。このようなグループは一般式Ｉで示すことができる。

【００２８】

【化９】

【００２９】 式中、Ｘ²は原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−、好ましくは−Ｏ−
であり； Ｖはカルボン酸、スルホン酸又はリン酸ジエステル（１価の電荷を持つ）アニ
オンであり； Ｒ²は原子価結合（Ｘ²と共に）またはアルカンジイル、−Ｃ（Ｏ）アルカンジ
イル−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルカンジイル、好ましくはアルカンジイルであ
りそして好ましくはアルカンジイル鎖中に１〜６炭素原子を含み； Ｒ³基は同一または異なり、そして各々が水素または１〜４炭素原子のアルキ
ルであるかあるいは複数のＲ³基はそれらが結合した窒素と一緒になって５〜７
原子の複素環を形成し；そして Ｒ⁴は１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６炭素原子のアル
カンジイルである。

【００３０】 一つの好ましいスルホベタインモノマーは式ＩＩを有する。

【００３１】

【化１０】

【００３２】 式中、Ｒ⁵基は同一または異なり、そして各々が水素またはＣ_1〜4アルキルであ
り、ｎは２〜４である。

【００３３】 好ましくはＲ⁵基は同一である。またＲ⁵基の少なくとも一つがメチルであるの
が好ましく、より好ましくはＲ⁵基は双方ともメチルである。

【００３４】 好ましくはｎは２または３、より好ましくは３である。

【００３５】 これに代わるものとしての両性イオン性グループは、α炭素原子（これにアミ
ン基とカルボン酸基が結合している）が連結基を通してポリマーＡの主鎖と結合
するアミノ酸の一部でもよい。このようなグループは一般式ＩＩＩによって示す
ことができる。

【００３６】

【化１１】

【００３７】 式中、Ｘ³は原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−、好ましくは−Ｏ
−であり Ｒ⁶は原子価結合（場合によりＸ³と共に）またはアルカンジイル、−Ｃ（Ｏ）
アルカンジイル−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルカンジイル、好ましくはアルカン
ジイルでありそして好ましくは１〜６炭素原子を含み；そして Ｒ⁷基は同一または異なり、そして各々が水素又は１〜４炭素原子のアルキル
、好ましくはメチルであるか、あるいはＲ⁷基の二つとそれらが結合する窒素原
子が一緒になって５〜７原子の複素環を形成するか、またはＲ⁷基の三つとそれ
らが結合する窒素原子が一緒になって各環内に５〜７原子を含む縮合環構造を形
成する。

【００３８】 好ましくは両性イオンは式ＩＶを有する。

【００３９】

【化１２】

【００４０】 式中、Ｘ⁴及びＸ⁵部分は、同一または異なり、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−また
は原子価結合、好ましくは−Ｏ−であり、そして Ｗ⁺はアンモニウム、ホスホニウム、またはスルホニウムカチオン性の基およ
びアニオン性とカチオン性の部分を結合する基、好ましくはＣ_1〜12−アルカン
ジイル基を含むグループである。

【００４１】 好ましくはＷはカチオン性の基としてアンモニア基、より好ましくは第四級ア
ンモニウム基を含む。

【００４２】 Ｗ⁺グループはたとえば下式の基であってもよい。 −Ｗ¹−Ｎ⁺Ｒ⁸ ₃、−Ｗ¹−Ｐ⁺Ｒ⁹ ₃、−Ｗ¹−Ｓ⁺Ｒ⁹ ₂、または−Ｗ¹−Ｈｅｔ⁺、 ここで： Ｗ¹は１又はそれ以上、好ましくは２〜６炭素原子の、場合により一つまたは
それ以上のエチレン性不飽和二重または三重結合、二置換されたアリール、アル
キレンアリール、アリールアルキレン、あるいはアルキレンアリールアルキレン
、二置換されたシクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シクロアルキルア
ルキレン又はアルキレンシクロアルキルアルキレン、を含むアルカンジイルであ
り、このＷ¹基は場合により，一つまたはそれ以上の置換フッ素及び／又は一つ
またはそれ以上の官能基を含み；そして Ｒ⁸基は同一または異なり、そして各々が水素又は１〜４炭素原子のアルキル
、好ましくはメチル、またはフェニルのようなアリールであるか、あるいはＲ⁸
基の二つとそれらが結合する窒素原子が一緒になって５〜７原子の複素環を形成
するか、またはＲ⁸基の三つとそれらが結合する窒素原子が一緒になって各環内
に５〜７原子を含む縮合環構造を形成し、そして場合により一つまたはそれ以上
のＲ⁸基が親水性官能基によって置換され、そして Ｒ⁹基は同一または異なり、そして各々がＲ⁸またはＯＲ⁸基であり、ここでＲ⁸ は上記で定義されるものであり；そして Ｈｅｔは芳香族の窒素−、リン−、イオウ−、好ましくは窒素−含有環、例え
ばピリジンである。

【００４３】 好ましくはＷ¹は直鎖状アルカンジイル基、もっとも好ましくは１，２−エタ
ンジイルである。

【００４４】 式ＩＶの好ましいグループは式Ｖの基である。

【００４５】

【化１３】

【００４６】 式中、Ｒ¹⁰基は同一または異なり、そして各々が水素またはＣ_1〜4アルキルであ
り、そしてｍは１〜４である。

【００４７】 好ましくはＲ¹⁰基は同一である。またＲ¹⁰基の少なくとも一つはメチルである
ことが好ましく、Ｒ¹⁰基はすべてメチルであることがより好ましい。

【００４８】 好ましくはｍは２または３、より好ましくは２である。

【００４９】 これに代わるものとしてのリン酸アンモニウムエステル基Ｖは、本発明者が以
前に開示したＷＯ−Ａ−第９３／０１２２１号に定義されている式ＶＢ、ＶＣ、
またはＶＤのグリセロール誘導体で置き換えてもよい。

【００５０】 両性イオン性ペンダント基を持つポリマー１種または複数種は、ある環境下に
おいては天然ポリマーの誘導体を用いることが好ましいかもしれないが、好まし
くは全面的に合成物である。好ましくはそのポリマー１種または複数種は 式Ｖ
Ｉのモノマーを含むラジカル重合可能なエチレン様不飽和モノマーから生成され
る。

【００５１】 ＹＢＸ ＶＩ 式中、 Ｂは直鎖状または分岐状アルカンジイル、アルカンジイルオキサアルカンジイ
ルまたはアルカンジイルオリゴ（オキサアルカンジイル）鎖であり場合により一
つまたはそれ以上のフッ素原子を最大過フッ素化物鎖を含むまでの範囲で含むか
あるいは、もしＸまたはＹがＢと結合した末端炭素原子を含むならば、原子価結
合であり； Ｘは両性イオン性の基であり；そして Ｙは下記から選ばれたエチレン性不飽和の重合可能基であり、

【００５２】

【化１４】

【００５３】 ＣＨ₂＝Ｃ(Ｒ)−ＣＨ₂−Ｏ−，ＣＨ₂＝Ｃ(Ｒ)−ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)−，ＣＨ₂＝Ｃ(Ｒ
)ＯＣ(Ｏ)−，ＣＨ₂＝Ｃ(Ｒ)−Ｏ−，ＣＨ₂＝Ｃ(Ｒ)ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ¹¹)−，
Ｒ¹²ＯＯＣＣＲ＝ＣＲＣ(Ｏ)−Ｏ−，ＲＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−，ＲＣＨ＝Ｃ(Ｃ
ＯＯＲ¹²)ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−，

【００５４】

【化１５】

【００５５】 式中： Ｒは水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であり； Ｒ¹¹は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であるか、あるいはＲ¹¹は、ＢおよびＸ
が上記で定義された、−Ｂ−Ｘであり；そして Ｒ¹²は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基または、ＢおよびＸが上記で定義された
、ＢＸであり； Ａは−Ｏ−または−ＮＲ¹¹−であり； Ｋは基−（ＣＨ₂）_pＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_p ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ¹³−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）−、−（
ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＮＲ¹³−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_pＯ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹³−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹³−（ここでＲ¹³基は同一
または異なるものである）、−（ＣＨ₂）_pＯ−、−（ＣＨ₂）_pＳＯ₃−、または
、場合によりＢとの結合において、原子価結合であり、そしてｐは１〜１２であ
りそしてＲ¹³は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であり； 好ましくはＹはＣＨ₂＝Ｃ（Ｒ）ＣＯＡ−の基であり、ここでＲはＨまたはメ
チル、好ましくはメチルであり、そしてここでＡは好ましくはＯである。

【００５６】 Ｂは好ましくは１〜１２、好ましくは２〜６炭素原子のアルカンジイル基であ
り、最も好ましくはｑが２〜６である（ＣＨ₂）_q基である。

【００５７】 両性イオン性基を有するポリマーがポリイオン複合体の一部である場合、その
ポリマーはエチレン性不飽和モノマー中に式ＶＩＩのイオン性モノマーを含むこ
とによって生成される。

【００５８】 Ｙ¹Ｂ¹Ｑ ＶＩＩ 式中、Ｙ¹はＹと同じ基から選ばれ； Ｂ¹はＢと同じグループから選ばれ；そして Ｑはイオン性グループであるかまたはイオン化が可能である。

【００５９】 Ｑはカチオン性の基Ｑ¹またはアニオン性の基Ｑ²であってもよい。カチオン性
の基Ｑ¹は好ましくは上記のようなものである。アニオン性の基Ｑ²は好ましくは
上記のグループより選ばれる。

【００６０】 エチレン性不飽和モノマーと共重合可能な他の適当な型のカチオン性モノマー
は、ハロゲン化ジアリルジアルキルアンモニウム、例えば塩化ジアリルジメチル
アンモニウムである。

【００６１】 エチレン性不飽和モノマーは好ましくは更に非イオン性モノマーを含む。非イ
オン性モノマーは両性イオン性ペンダント基を有するポリマーに、望まれる可溶
性，親水性、または疎水性を与えるように選ばれてもよい。非イオン性モノマー
はまたポリマーに、その場で生成される不溶性ポリマーの機械的性質に影響を持
つような物理的性質を与えるものであってもよい。例えば疎水性の基は他の疎水
性の基に対し、あるいは基質またはその場で生成する生物学的化合物に対し、不
溶性ポリマーを望ましい応用目的に特に適当なものにするような分子間または分
子内の相互作用を及ぼすものでもよい。

【００６２】 好ましくは非イオン性モノマーは一般式ＶＩＩＩを有する。

【００６３】 Ｙ²Ｒ¹⁴ ＶＩＩＩ 式中、Ｙ²はＹと同一の基でから選ばれ；そして Ｒ¹⁴は、場合により置換されたＣ_1-24−アルキルまたは−アルケニル基である
非イオン性有機基である。アルキルまたはアルケニル基中の、場合による置換基
は、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシおよびオリゴ−アルコキシ基（ここでア
ルコキシ基は１〜６、好ましくは２または３炭素原子を持つ）；アリール基、好
ましくは場合により置換されたフェニル基；フェニル基中の場合による置換基は
水酸基、ハロゲン原子またはアルキル基である；アシル基、特にＣ_1〜6アルカノ
イル基；アシロキシ基、特にＣ_1〜6−アルカノイルオキシ基；アシルアミノ基、
特にＣ_1〜6アルカノイルアミノ（これらのアルカノイル基のいかなるものもハロ
ゲン原子及び水酸基から選ばれた置換基を持ってもよい）、およびアルコキシ基
である。好ましいＲ¹⁴基はＣ_1〜24−非置換アルキル、より好ましくはＣ_4〜18−
アルキルである。

【００６４】 非イオン性モノマーは好ましくはエチレン性不飽和モノマー中に存在し、後者
からは荷電ポリマー及び／又は対イオン性高分子電解質が、モル比で１〜７５％
、好ましくは２０〜７０％、より好ましくは３０〜５０％の範囲で生成する。

【００６５】 本発明の特に好ましい使用は、動脈瘤の治療である。荷電ポリマー及び対イオ
ンは、水溶液または水性ディスパージョンの形でカテーテルを経由して混合され
、動脈瘤の腔内でその場でゲルを生成することができるであろう。充填されれば
動脈瘤には血液が占める空洞がなくなり、血管破裂の危険性がなくなるであろう
。

【００６６】 ゲル化した（不溶性）ポリマーの両性イオン性基は、第二のポリマーと体腔中
で接触する動脈瘤の内壁または他の組織または生体液からの反応を最小化して、
生体適合性をもたらすと信じられている。

【００６７】

【実施例】

本発明をさらに付随する実施例中において例示する。これらの実施例において
は、下記の標準法を用いた：固有粘度 各ポリマーの２０％ｗ／ｖ溶液を脱イオン水を用いて調製した。溶液は、６ｃ
ｍ ２⁰コーンをつけたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＣＳＬ²−１００レオメ
ーターを用いて３７℃の温度でフロー試験（せん断速度 １〜１９９９ｓ^-1）に
供した。得られた粘度対せん断速度図から、２００ｓ^-1における値をとって溶液
の粘度（Ｐａ．ｓ）を求めた。フィブリノーゲン吸着 この試験は実質的にＷＯ−Ａ−第９３／０１２２１号の記述に従って実施した
。バイシンコニン酸（Ｂｉｃｉｎｃｈｏｎｉｎｉｃ酸）タンパク質検定 タンパク質吸着の評価をマイクロＢｉｃｉｎｃｈｏｎｉｎｉｃ酸（ｍ−ＢＣＡ
）タンパク質検定（Ｐｉｅｒｃｅ ＆ Ｗａｒｒｉｎｅｒキット）を用いて実施
したが、これはタンパク質によるＣｕ（ＩＩ）のＣｕ（Ｉ）への還元により生成
するＣｕ（Ｉ）複合体のＢＣＡによる比色検出に依存する方法である。被覆した
及び被覆なしのＰＥＴ小片を免疫学的検定に記載された方法で調製したが、但し
この場合それらは半分に切り二つの９ｘ１５ｍｍの小片として検定した。試料を
４ｍｌの０．５ｍｇｍｌ^-1フィブリノーゲン溶液中で１０分間室温でインキュベ
ートした。被覆なしＰＥＴのブランク試料の細片を同様に４ｍｌのＰＢＳ中でイ
ンキュベートした。試料とブランクの両方をＤｉａＣｅｎｔ ２０００セル洗浄
器で洗い、次に清浄な管へ移して１００μｌのＰＢＳ及び１ｍｌのｍ−ＢＣＡ作
用試薬と共に６０℃でインキュベートした。１００μｌ溶液中のタンパク質の必
要量を与えるようにウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）標準曲線を構成した。標準品
を上記と同様に１ｍｌの作用試薬と共にインキュベートした。３００μｌアリコ
ートの試料の吸収をマイクロプレート読取器中で５６２ｎｍで測定した。使用した略号 モノマーの略号 化学名 Ｍｐｃ メタクリロキシエチルホスホリルコリン（リン酸２−メタクリロイルオ
キシエチル−２’−トリメチルアンモニウムエチル内部塩 Ｂｍａ メタクリル酸ブチル（疎水性希釈剤） Ｔｅｍ ２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド塩 Ｓｐｍ ３−メタクリロイルオキシプロピルスルホン酸カリウム塩 ＥｔＯＨ エタノール ＴＦＥ ２，２，２−トリフルオロエタノール ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＭｅＯＨ メタノール ＤＩ Ｗａｔｅｒ 脱イオン水 ＤＣＭ ジクロロメタン ＰＢＳ リン酸塩緩衝溶液 ＰＥＴ ポリテレフタル酸エチレン 実施例１： ＰＣ含有ポリイオンの一般的製造法 ポリマーは下記に概説する標準法に従いフリーラジカル溶液重合法を用いて開
発した。リン酸２−（メタクリロイルオキシエチル）−２’−（トリメチル−ア
ンモニウムエチル）内部塩（Ｍｐｃ）を、以前にＷＯ−Ａ−第９５／１４７０２
号に記載された方法に従って製造した。Ｂｍａ、Ｓｐｍ、及びＢｍａはすべて市
販されている。

【００６８】 三つ口丸底フラスコ（５００ｍｌ）にデービスコンデンサー、窒素入口，及び
温度計をつけた。コンデンサーの頂部に塩化カルシウム保護管をつけ、磁気回転
子をフラスコに加えた。次に反応装置を窒素ガスを用いてパージした。

【００６９】 Ｍｐｃの必要量を計重し、そして適当な反応溶媒中で溶解するまで攪拌した。
これに適当量の他のコモノマー（イオン性モノマー及びもし必要ならば疎水性希
釈剤）を加えた。開始剤のタイプと添加量は用いた反応溶媒に応じて選んだ。

【００７０】 次いで溶液をブフナー漏斗を用いて真空下反応機内へろ過した。窒素を２０分
間一定速度で流して溶液を脱ガスし、その後窒素流量を下げ温度を使用溶媒に応
じた適当なレベルまで上げた。重合を窒素雰囲気下で実施し、温度を１６〜４０
時間維持した。

【００７１】 重合が終わると加熱源をとり除き溶液を室温まで放冷した。揮発性の反応溶媒
または混合溶媒を用いた場合は、回転式蒸発法で、ポリマーが発泡を始める点ま
で溶媒を除いた。この泡状物を次に適当な溶媒／非溶媒の組合せ（典型的には９
：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）中に再溶解し、そして非溶媒、典型的にはアセトン（
１０００ｍｌ）中に攪拌を続けながら滴下して沈殿させた。沈殿を窒素雰囲気下
真空ろ過によって集め、真空中５０℃で１６時間乾燥した。

【００７２】 水を反応溶媒に用いた場合は、溶液を放冷しポリマーを限外ろ過によって精製
し、低分子量種を除いた。続いて分析を行うためのポリマーを冷凍乾燥によって
分離することができた。

【００７３】 分離した各ポリマーは構造確認のためＮＭＲ及び元素分析に供した。

【００７４】 表１は選ばれた範囲のポリイオン化合物類の製造データの要約であり、表２は
それらのポリマーの分離データである。表３はそれらのポリマーの¹ＨＮＭＲに
よる特性評価を示す。大部分の場合元素分析は理論値と比較して妥当であった（
ポリマーに関する期待値に対し１０％以内の誤差）；一方表４は、各ポリカチオ
ン及びポリアニオン中のＴｅｍ及びＳｐｍ含有の程度を測定するために、基軸元
素に関するデータを、リン：窒素及びリン：イオウ比に絞って要約したものであ
る。これは最終ポリマーの組成物対供給モノマーの比率（表１〜３に示される）
の関係をよりよく定義するために続いて使用することができる。ポリイオン類の
２０％ｗ／ｖ水溶液の固有粘度を、分子量の概略指標として、レオメーターで測
定し表５に示した。 実施例２： ＰＣ含有高分子電解質水溶液の混合によるポリイオン複合体（ＰＩ Ｃ）の生成 表６は、実施例１で製造した各種ポリイオンの２０％ｗ／ｖ水溶液を混合（
各比率は重合混合物中のモノマー量基準であり、ポリマー分析から得たモノマー
量基準ではない）した際の観察の一部の要約である。

【００７５】 ０．５ｇの各ポリマーを２．５ｍｌの脱イオン水に完全に溶解し澄明な溶液を
得た。表中の各対の一方の溶液を他方に注ぎスパチュラで完全に混合した。ポリ
（Ｔｅｍ）（Ｓｐｍ）対のような一部の例ではゲル化は殆ど瞬間的であり、濃厚
で膨張した、系中の水をすべて含んだ塊を生成した。これをしばらく放置すると
、ゲルは、若干量の水を基質から放出して、僅かに収縮することが観察された。
ここで注意すべきことは、ゲルはモル比率（モノマー供給または分析で得たポリ
マー中の含有基に基づく）ではなく等重量基準で混合したことである。

【００７６】 表６に行った観察について論じまたそれらを三元状態図にプロットすることに
より、そこにはいくつかの傾向が見てとれる（図１）。疎水性成分の比率が高い
ポリマー系においては、得られるポリマーは非水溶性でありそのため水溶液から
ＰＩＣを生成することができない（他の溶媒系からはなお可能であるかもしれな
いが）。ＰＣ成分の比率が高い系においては、各々のポリマーおよび得られるＰ
ＩＣでも共に水溶性が維持される。イオン性／親水性／疎水性の正しいバランス
が得られた場合、ゲルはポリイオン複合体として生成する。このゲルは、親水性
が減じた場合またイオン成分の比率がより高い場合は「より硬い」傾向がある。

【００７７】 これらから、この型の系におけるＰＩＣの生成に関しては一般化が可能である
（図２）。動脈瘤充填用のゲルの生成に関しては、ゲルが生成した後はその場所
に止まるような性質が要求されるであろう。 実施例３： ポリイオン複合体のゲル化性の判定 図２に示したような、二つのポリイオン溶液の混合物がゲルを生成する能力を
考察する場合、観察結果を数量化することができれば有用である。本例において
は、各ポリマーの２０％（ｗ／ｖ）溶液を作り、相互に混合し、一夜放置して沈
降させた。生成したＰＩＣは、６ｃｍ ２⁰コーンをつけたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕ
ｍｅｎｔｓ ＣＳＬ²−１００レオメーターを用い、３７℃で可変トルク振動試
験（１０〜１００ｍＮ．ｍ）に供した。これから、二つのパラメーター、すなわ
ち弾性係数Ｇ’および粘性係数Ｇ”が測定できた。表７は各種のＰＩＣ混合物に
関するこれらのパラメーターの、８０ｍＮ．ｍにおける測定値の要約である。ポ
リイオンは、用いたモノマー比率に基づいて定義し、ポリマー中のイオン性基の
分析値基準ではない。

【００７８】 生成した異なったＰＩＣ間には、明らかに粘弾性に関して広い分布がみられた
。それらの値は表６に示した観察と一致し、図１及び２を補強するものである。
Ｇ’およびＧ”値が低い際には、溶液を混合した場合ゲル化はほとんど起きなか
った。これらの値が高いときは（ほぼ＞１０Ｐａ）、安定したゲルが得られた。
Ｇ”の値がＧ’の値より大きいときは、物質は弾性よりむしろ粘性を持ち、力を
受けた場合弾性的に反応するよりむしろ流動する傾向をもつ。Ｇ’がＧ”より大
きいときは逆の現象となり、受ける力に対抗する傾向を持つ、より弾性的な物質
となる。これは特定の使用における物質の挙動を推定する上で有用な指標である
。動脈瘤充填物質を検討する場合には、血流の影響で空洞から洗い流されないよ
うなゲルを得ることが望ましいであろうから。 実施例４： ＰＣ−ＰＩＣの生物学的性能 ＰＩＣの生物学的性能を評価するためには、一旦生成した複合体を溶解する溶
媒系を開発することが必要であった。ＰＩＣは、水、水と混和する有機溶媒、お
よび強くイオン化された単純電解質の三成分溶媒系に溶解することが知られてい
る。上記の本発明のＰＩＣについて溶解性試験を行い、それらは水、エタノール
、ＮａＣｌの三成分混合溶媒に可溶性であることが判明した。従ってＰＩＣの溶
液を用いて再生可能な被覆をＰＥＴ上に施すことが可能であり、これを生物学的
評価に用いることができた。タンパク質と材料の相互作用の程度の評価を行うた
めに、細片を二重抗体フィブリノーゲン検定（Ｆｇ）およびマイクロｂｉｃｉｎ
ｃｈｏｎｉｎｉｃ酸タンパク質検定（μ−ＢＣＡ）に供した。表８は結果の要約
である。ここでもポリイオンは使用モノマーの比率に基づき定義した。

【００７９】 データから、ポリイオン複合体の被覆は対照のＰＥＴ片よりも低い程度のタン
パク質吸着を示すことがわかる。Ｔｅｍ及びＳｐｍ（４．３）のホモポリマーを
混合して作った比較用ＰＩＣは、Ｍｐｃを含むＰＩＣよりもタンパク質吸着を減
らす効果が低い。このことはＭｐｃが表面の「生体適合性」を改善するという見
解と一致する。

【００８０】

【表１】

【００８１】

【表２】

【００８２】

【表３】

【００８３】

【表４】

【００８４】

【表５】

【００８５】

【表６】

【００８６】

【表７】

【００８７】

【表８】

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、Ｍｐｃ_xＢｍａ_yＴｅｍ_zおよびＭｐｃ_xＢｍａ_yＳｐｍ_z系（略号に関し
ては実施例参照）に基づく系からのポリイオン複合体生成に関する状態図であり
；

【図２】 図２は、ポリイオン複合体の生成に関する一般化した図であり；そして

【図３】 図３は、Ｍｐｃ_xＧｍａ_yＴｅｍ_zおよびＭｐｃ_xＢｍａ_yＳｐｍ_zに基づく系から
のポリイオン複合体生成に関する状態図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/14 Ａ６１Ｐ 9/14 Ｃ０８Ｆ 12/04 Ｃ０８Ｆ 12/04 16/14 16/14 20/10 20/10 22/40 22/40 30/02 30/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 コート，ジエイン・ルイーズ イギリス・サリー ジーユー９ ８キユー エル・フアーナム・ウエイドンレイン・フ アーナムビジネスパーク・チヤプマンハウ ス・バイオコンパテイブルズ・リミテツド (72)発明者 ルイス，アンドルー・レナード イギリス・サリー ジーユー９ ８キユー エル・フアーナム・ウエイドンレイン・フ アーナムビジネスパーク・チヤプマンハウ ス・バイオコンパテイブルズ・リミテツド Ｆターム(参考） 4C085 HH05 JJ03 JJ11 KB07 KB26 KB68 LL01 4C086 AA01 AA02 FA05 FA07 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZC80 4J100 AB02P AB03P AB07P AE01Q AL08R AM35T BA02P BA28P BA32P BA33P BA50P BA51P BA62P BA65P

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 治療又は診断によるヒト又は動物の処置方法において使用す
   るための組成物の製造方法における荷電ポリマーの使用であって、該処置方法に
   おいて、荷電ポリマー含有組成物が体腔内に導入されそして多価の荷電対イオン
   を含有する別の組成物と接触され、こうして荷電ポリマーが体腔内で不溶性とな
   るものであり、かつ荷電ポリマーが両性イオン性ペンダント基を有することを特
   徴とする、上記使用。
2. 【請求項２】 処置方法において不溶性のポリマーが治療的に活性な薬剤又
   は診断用薬剤である薬剤と組み合わされる請求項1記載の使用。
3. 【請求項３】 薬剤が画像形成剤である請求項２記載の使用。
4. 【請求項４】 体腔が血管である先行する請求項のいずれかに記載の使用。
5. 【請求項５】 処置方法が静脈の塞栓又は動脈瘤の充填のためのものである
   請求項４記載の使用。
6. 【請求項６】 荷電ポリマーが水溶性である先行する請求項のいずれかに記
   載の使用。
7. 【請求項７】 荷電ポリマーが組成物中で溶液状態にある請求項６記載の使
   用。
8. 【請求項８】 対イオンが高分子電解質である先行する請求項のいずれかに
   記載の使用。
9. 【請求項９】 対イオン高分子電解質が両性イオン性ペンダント基を有する
   請求項８記載の使用。
10. 【請求項１０】 該又は各々の両性イオン性ペンダント基が一般式ＩＶ 【化１】 式中、Ｘ⁴及びＸ⁵部分は、同一または異なり、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−また
    は原子価結合、好ましくは−Ｏ−であり、そして Ｗ⁺はアンモニウム、ホスホニウムまたはスルホニウムカチオン基、並びにア
    ニオン性及びカチオン性の部分と結合する基、好ましくはＣ_1〜12−アルカンジ
    イル基を含んでなる基である、 を有する先行する請求項のいずれかに記載の使用。
11. 【請求項１１】 Ｗが下式 −Ｗ¹−Ｎ⁺Ｒ⁸ ₃、−Ｗ¹−Ｐ⁺Ｒ⁹ ₃、−Ｗ¹−Ｓ⁺Ｒ⁹ ₂または−Ｗ¹−Ｈｅｔ⁺ 式中： Ｗ¹は１又はそれ以上、好ましくは２〜６炭素原子の、一つまたはそれ以上の
    エチレン性不飽和二重または三重結合、二置換されたアリール、アルキレンアリ
    ール、アリールアルキレン、又はアルキレンアリールアルキレン、二置換された
    シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シクロアルキルアルキレン又はア
    ルキレンシクロアルキルアルキレンを場合により含む、アルカンジイルであり、
    このＷ¹基は場合により，一つまたはそれ以上のフッ素置換基及び／又は一つま
    たはそれ以上の官能基を含み；そして Ｒ⁸の各々の基は同一または異なり、そして各々が水素又は１〜４炭素原子の
    アルキル、好ましくはメチル、またはフェニルのようなアリールであるか、ある
    いはＲ⁸基二つはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７原子を含む複
    素環を形成するか、またはＲ⁸基三つはそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
    て各環内に５〜７原子を含む縮合環構造を形成し、そして一つまたはそれ以上の
    Ｒ⁸基が親水性官能基によって場合により置換されており、そして Ｒ⁹基は同一または異なり、そして各々がＲ⁸またはＯＲ⁸基であり、ここでＲ⁸ は上記で定義されるものであり；そして Ｈｅｔは芳香族の窒素−、リン−、イオウ−、好ましくは窒素−含有環、例え
    ばピリジンである、 の基である請求項１０記載の使用。
12. 【請求項１２】 Ｗ¹が直鎖状アルカンジイル基、もっとも好ましくは１，
    ２−エタンジイルである請求項１１記載の使用。
13. 【請求項１３】 該又は各々の両性イオンが式Ｖ： 【化２】 式中、Ｒ¹⁰基は同一または異なり、そして各々が水素またはＣ_1〜4アルキルであ
    り、そしてｍは１〜４であり、好ましくはＲ¹⁰基はすべて同一であり、より好ま
    しくはＲ¹⁰基がすべてメチルである、の基である請求項１０〜１２のいずれかに
    記載の使用。
14. 【請求項１４】 両性イオン性ペンダント基が式ＶＩ ＹＢＸ ＶＩ 式中、 Ｂは直鎖状または分岐状アルカンジイル、アルカンジイルオキサアルカンジイ
    ルまたはアルカンジイルオリゴ（オキサアルカンジイル）鎖であり場合により一
    つまたはそれ以上のフッ素原子を最大過フッ素化物鎖を含むまでの範囲で含むか
    あるいは、ＸまたはＹがＢと結合した末端炭素原子を含む場合には、原子価結合
    であり； Ｘは両性イオン性の基であり；そして Ｙは下記から選ばれるエチレン性不飽和の重合可能基であり、 【化３】 ＣＨ₂＝Ｃ(Ｒ)−ＣＨ₂−Ｏ−，ＣＨ₂＝Ｃ(Ｒ)−ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)−，ＣＨ₂＝Ｃ(Ｒ
    )ＯＣ(Ｏ)−，ＣＨ₂＝Ｃ(Ｒ)−Ｏ−，ＣＨ₂＝Ｃ(Ｒ)ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ¹¹)−，
    Ｒ¹²ＯＯＣＣＲ＝ＣＲＣ(Ｏ)−Ｏ−，ＲＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−，ＲＣＨ＝Ｃ(Ｃ
    ＯＯＲ¹²)ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−， 【化４】 式中： Ｒは水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であり； Ｒ¹¹は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であるか、あるいはＲ¹¹は、ＢおよびＸ
    が上記で定義された、-Ｂ−Ｘであり；そして Ｒ¹²は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基または、ＢおよびＸは上記で定義された
    、ＢＸであり； Ａは−Ｏ−または−ＮＲ¹¹−であり；そして Ｋは基−（ＣＨ₂）_pＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_p ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ¹³−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）−、−（
    ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＮＲ¹³−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_pＯ
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹³−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹³−（ここでＲ¹³基は同一
    または異なり）、−（ＣＨ₂）_pＯ−、−（ＣＨ₂）_pＳＯ₃−、または、場合によ
    りＢと組み合わさって、原子価結合であり、そしてｐは１〜１２でありそしてＲ ¹³ は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基である、 のモノマーに由来する先行する請求項のいずれかに記載の使用。
15. 【請求項１５】 ＹがＣＨ₂＝Ｃ（Ｒ）ＣＯＡであり、ここでＲが水素また
    はメチルであり、そしてＡがＯである請求項１４記載の使用。
16. 【請求項１６】 ＢがＣ_1〜12アルキレン、好ましくはｑが２〜６である（
    ＣＨ₂）_qである請求項１４または１５記載の使用。
17. 【請求項１７】 荷電ポリマーが、一般式ＶＩＩ Ｙ¹Ｂ¹Ｑ ＶＩＩ 式中、Ｙ¹は下記から選ばれるエチレン性不飽和の重合可能基であり、 【化５】 ＣＨ₂＝Ｃ(Ｒ¹⁵)−ＣＨ₂−Ｏ−，ＣＨ₂＝Ｃ(Ｒ¹⁵)−ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)−，ＣＨ₂＝
    Ｃ(Ｒ¹⁵)ＯＣ(Ｏ)−，ＣＨ₂＝Ｃ(Ｒ¹⁵)−Ｏ−，ＣＨ₂＝Ｃ(Ｒ¹⁵)ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)
    Ｎ(Ｒ¹⁶)−，Ｒ¹⁷ＯＯＣＣＲ¹⁵＝ＣＲ¹⁵Ｃ(Ｏ)−Ｏ−，Ｒ¹⁵ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ
    −，Ｒ¹⁵ＣＨ＝Ｃ(ＣＯＯＲ¹⁷)ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−， 【化６】 式中： Ｒ¹⁵は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であり； Ｒ¹⁶は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であるか、あるいはＲ¹⁶は、Ｂ¹および
    Ｑが下記で定義される、−Ｂ¹−Ｑであり； Ｒ¹⁷は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であり； Ａは−Ｏ−または−ＮＲ¹⁶−であり； Ｋは基−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_r ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_rＮＲ¹⁸−、−（ＣＨ₂）_rＮＲ¹⁸Ｃ（Ｏ）−、−（
    ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁸−、−（ＣＨ₂）_rＮＲ¹⁸Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_rＯ
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁸−、−（ＣＨ₂）_rＮＲ¹⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁸−（ここでＲ¹⁸基は同一
    または異なり）、−（ＣＨ₂）_rＯ−、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₃−、または、場合によ
    りＢ¹と組み合わさって、原子価結合であり、そしてｒは１〜１２でありそして
    Ｒ¹⁸は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であり； Ｂ¹が直鎖状または分岐状アルカンジイル、アルカンジイルオキサアルカンジ
    イルまたはアルカンジイルオリゴ（オキサアルカンジイル）鎖であり、一つまた
    はそれ以上のフッ素原子を最大過フッ素化物鎖を含むまでの範囲で場合により含
    むかあるいは、ＱまたはＹ¹がＢ¹と結合した末端炭素原子を含む場合には、原子
    価結合であり；そして Ｑはカチオン性またはアニオン性の基である、 のモノマーを包含するエチレン性不飽和のモノマーから生成される先行する請求
    項のいずれかに記載の使用。
18. 【請求項１８】 ＱがＮ⁺Ｒ¹ ₃、Ｐ⁺Ｒ¹ ₃、またはＳ⁺Ｒ¹ ₂であるカチオン性
    の基Ｑ¹であり ここでＲ¹基は同一または異なり、そして各々が水素、アリルＣ_1〜4−アルキ
    ルまたはアリール（好ましくはフェニル）であるか、あるいはＲ¹基の二つはそ
    れらが結合するヘテロ原子と一緒になって、５〜７原子を含む飽和または不飽和
    の複素環を形成し、好ましくは各Ｒ¹は水素以外であり、より好ましくはＱ¹がＮ ⁺ Ｒ¹ ₃でありここで各Ｒ¹はＣ_1〜4−アルキル、好ましくはメチルである、請求項
    １７記載の使用。
19. 【請求項１９】 高分子電解質が請求項１７で定義される一般式ＶＩＩのモ
    ノマーを包含するエチレン性不飽和モノマーから生成される請求項８記載の使用
    。
20. 【請求項２０】 エチレン性不飽和モノマーが請求項１６で定義される一般
    式ＶＩのモノマーをも包含する、請求項１９記載の使用。
21. 【請求項２１】 Ｑがカルボン酸塩、炭酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン
    酸塩（またはエステル）、またはホスホン酸塩（またはエステル）から選ばれる
    アニオン性の基Ｑ²である請求項１９記載の使用。
22. 【請求項２２】 荷電ポリマーまたは対イオン性高分子電解質が生成される
    エチレン性不飽和モノマーが一般式ＶＩＩＩ Ｙ²Ｒ¹⁴ ＶＩＩＩ 式中、 Ｙ²が下記から選ばれるエチレン性不飽和の重合可能基であり、 【化７】 ＣＨ₂＝Ｃ(Ｒ¹⁹)−ＣＨ₂−Ｏ−，ＣＨ₂＝Ｃ(Ｒ¹⁹)−ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)−，ＣＨ₂＝
    Ｃ(Ｒ¹⁹)ＯＣ(Ｏ)−，ＣＨ₂＝Ｃ(Ｒ¹⁹)−Ｏ−，ＣＨ₂＝Ｃ(Ｒ¹⁹)ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)
    Ｎ(Ｒ²⁰)−，Ｒ²¹ＯＯＣＣＲ¹⁹＝ＣＲ¹⁹Ｃ(Ｏ)−Ｏ−，Ｒ¹⁹ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ
    −，Ｒ¹⁹ＣＨ＝Ｃ(ＣＯＯＲ²¹)ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−， 【化８】 式中： Ｒ¹⁹は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であり； Ｒ²⁰は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であるか、あるいはＲ²⁰はＲ¹⁴であり； Ｒ²¹は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基またはＲ¹⁴であり； Ａは−Ｏ−または−ＮＲ²⁰−であり； Ｋは基−（ＣＨ₂）_sＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_s ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_sＮＲ²²−、−（ＣＨ₂）_sＮＲ²²Ｃ（Ｏ）−、−（
    ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）ＮＲ²²−、−（ＣＨ₂）_sＮＲ²²Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_sＯ
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ²²−、−（ＣＨ₂）_sＮＲ²²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²²−（ここでＲ²²基は同一
    または異なり）、−（ＣＨ₂）_sＯ−、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₃−、または原子価結合
    であり、そしてｓは１〜１２でありそしてＲ²²は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基
    であり；そして Ｒ¹⁴は、場合により、水酸基；ハロゲン原子；アルコキシおよびオリゴ−アル
    コキシ基であってアルコキシ基が１〜６、好ましくは２または３炭素原子を持つ
    もの；アリール基、好ましくは場合により置換されたフェニル基（フェニル基中
    の、場合による置換基は水酸基、ハロゲン原子およびアルキル基から選ばれる）
    ；アシル基、特にＣ_1〜6−アルカノイル基；アシロキシ基、特にＣ_1〜6−アルカ
    ノイルオキシ基；及びアシルアミノ基、特にＣ_1〜6アルカノイルアミノ（これら
    のアルカノイルまたはアシル基のうちいかなるものもハロゲン原子及び水酸基か
    ら選ばれる置換基を持ってもよい）、ならびにアルコキシ基、からなるグループ
    から選ばれる置換基によって置換されていてもよいＣ_1-24−アルキルまたは−ア
    ルケニル基である、の非イオン性モノマーを含んでなる請求項１４〜２１のいず
    れかに記載の使用。
23. 【請求項２３】 Ｙ²がＣＨ₂＝Ｃ（ＣＨ₃）ＣＯでありＲ¹⁴が非置換のＣ_{1-1 8} −アルキルまたは−アルケニル基、好ましくはｎ−ブチルである、請求項２２
    記載の使用。
24. 【請求項２４】 希釈性モノマーがエチレン性不飽和モノマー中に、モル比
    で１〜７５％、好ましくは２０〜７０％、より好ましくは３０〜５０％の範囲で
    含まれる、請求項２２または請求項２３記載の使用。
25. 【請求項２５】 両性イオン性モノマーの式ＶＩＩのイオン性モノマーに対
    するモル比が５：１〜１：５、好ましくは２：１〜１：３の範囲であり、そして
    エチレン性不飽和モノマー中の両性イオン性モノマーとイオン性モノマーの総モ
    ル量が、２５〜１００％、好ましくは３０〜８０％、より好ましくは５０〜７０
    ％の範囲である、請求項１７または請求項２０記載の使用。
26. 【請求項２６】 荷電ポリマー中の荷電基の対イオン性基に対する当量比が
    ２：１〜１：２、好ましくは１．２：１〜１：１．２、より好ましくは約１：１
    の範囲である、先行する請求項のいずれかに記載の使用。
27. 【請求項２７】 荷電ポリマーを含む組成物を体腔内へ導入し、体腔内で対
    イオンを含む別の組成物と接触させ、それによりポリマーが体腔内で不溶性とな
    り、そして荷電ポリマーが両性イオン性ペンダント基を有することを特徴とする
    、治療又は診断による人間又は動物の治療方法
28. 【請求項２８】 体腔が血管であり、好ましくはそこに動脈瘤が存在する、
    請求項２７の治療方法。
29. 【請求項２９】 荷電ポリマーが可溶性であり、それが溶解している組成物
    の状態でそれを体内に導入する請求項２８または２９記載の治療方法。
30. 【請求項３０】 請求項８〜２６のいずれかで定義される更なる構成要件を
    有する請求項２７〜２９のいずれかに記載の治療方法。