CN1317938A - 用于治疗或预防与血脂和血糖水平升高相关的疾病的含有新橙皮苷双氢查尔酮的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗或预防与血脂或血糖水平升高相关的疾病如高血脂症、动脉硬化、心绞痛、中风、肝病或高血糖的药物组合物，该组合物包括有效量的新橙皮苷双氢查尔酮以及药学可接受的载体；本发明还涉及用于此类疾病的功能食品或饮料组合物，其包括有效量的新橙皮苷双氢查尔酮。

Description

用于治疗或预防与血脂和血糖水平升高相关的疾病的 含有新橙皮苷双氢查尔酮的组合物
发明领域
本发明涉及一种用于治疗或预防哺乳动物的与血脂和血糖水平升高相关的疾病如高血脂症、动脉硬化、心绞痛、中风、肝病和高血糖的药物组合物，该组合物包括有效量的作为活性组分的新橙皮苷双氢查尔酮以及药学可接受的载体；本发明还涉及用于治疗此类疾病的功能食品或饮料组合物，其包括有效量的新橙皮苷双氢查尔酮。
发明背景
已有报导，血脂，特别是胆甾醇和甘油三酯与各种疾病如冠状心循环性疾病，如动脉硬化和高胆甾醇血症以及脂肪肝密切相关。胆甾醇，一种脂肪甾醇是在肝脏中从饱和脂肪产生的血脂。甘油三酯是另一类血脂，已知其会增加各种疾病的危险。也已有报导，血液或血浆胆甾醇水平升高引起脂肪、巨噬细胞和泡沫细胞在血管壁上的沉积，这种沉积导致形成斑块，然后导致动脉硬化(参见Ross,R.,Nature,362,801-809(1993))。降低血浆胆甾醇水平的方法之一是营养疗法，以降低胆甾醇和脂质的摄取。另一种方法是通过抑制胆甾醇的吸收所涉及的酶来抑制胆甾醇的吸收。
酰基CoA-胆甾醇-o-酰基转移酶(ACAT)促进血液中胆甾醇的酯化作用。泡沫细胞是通过ACAT的作用形成的，其含有大量的由血液中的低密度脂蛋白携带的胆甾醇酯。在动脉壁上泡沫细胞的形成会随ACAT的活性而增加，因而ACAT的抑制剂也可以是防止动脉硬化的试剂。另外，已报导，通过抑制ACAT活性可以降低血液LDL-胆甾醇的水平(参见Witiak,D.T.和D.R.Feller(eds.),Anti-LipidemicDrugs:Medicinal Chemical and Biochemical Aspects,Elsevier,pp159-195(1991))。
此外，已有报导，通过抑制介导脂蛋白间胆甾醇的转移的胆甾醇酯转移蛋白(CETP)或抑制介导甲羟戊酸，一种生物合成甾醇或类异戊二烯的中间体合成的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，而降低胆甾醇的生物合成速率，可以有效地治疗高胆甾醇血症(参见Cardiovascular Pharmacology,William W.Parmlev和Kanu Chatterjee Ed.,Wolfe Publishing,pages 8.6-8.7,1994)。
因而，人们进行了许多努力以开发抑制HMG-CoA还原酶的药物；结果，已有从青霉属和曲霉属衍生而来的几种化合物被商品化。具体说来，由美国的Merck公司开发的洛伐他汀和辛伐他汀，以及由日本的Sankyo公司开发的普伐他汀已被商品化(参见C.D.R.Dunn,Stroke:Trends.Treatment and Markets,SCRIPT Report,PJBPublications Ltd.,1995)。
但是，这些药物非常昂贵，且其长期给予已知在中枢神经系统引起不利的副作用。此外，虽然洛伐他汀和辛伐他汀可通过增强肝中LDL受体的活性来降低血浆LDL胆甾醇水平，但它们引起诸如肝中肌酸激酶增加和横纺肌溶解症等副作用(参见Farmer,J.A.，等，Baillers-clin.Endocrinol.Metal.,9,825-847(1995))。因而，仍需要开发便宜且无毒的HMG-CoA还原酶抑制剂。
与血脂水平升高相关的疾病的另一个例子是脂肪肝。特别地，过度摄取含脂肪的食物和醇类引起脂肪肝，其中，大量的脂质沉积于肝组织中，血清GOT(谷氨酸草酰乙酸转氨酶)、GPT(谷氨酸-丙酮酸转氨酶)和γ-GTP(γ-谷氨酰基转肽酶)水平升高(参见T.Banciu等，Med Interne.,20,69-71(1982)和A.Par等，Acta.Med Acad.Sci.Hung.,33,309-319(1976))。
脂肪主要以甘油三酯和脂肪酸的形式积聚在肝脏中，同时少量地以胆甾醇的形式积聚。另外，已有报导，脂肪肝的一个主要迹象是高血胆甾醇和/或甘油三酯含量。因而，脂肪肝与血液中胆甾醇含量和/或甘油三酯含量密切相关。
另一方面，高血糖是一种在发达国家的成年人群中的一种常见疾病。Ⅰ型高血糖，例如胰岛素依赖性糖尿病，可通过给予胰岛素来治疗，但超过90％的高血糖患者患有非胰岛素依赖性高血糖，胰岛素治疗对其无效。虽然已开发出许多的药物用于非胰岛素依赖性高血糖患者，但这些药物仍是无效且相对毒性的。
生物类黄酮是多酚类抗氧化剂，其广泛存在于自然界，特别是蔬菜、水果、葡萄酒等中。已有报导，生物类黄酮显示出各种有用的药理活性，如抗炎、毛细管增强、抗氧化、抗癌、抗病毒和抗血小板聚集活性(参见O.Benavente-Garcia等，柑桔类黄酮的用途和性质，J Aqr.Food Chem.,45,4506-4515,1997)。
表1列出了可在柑桔中找到的代表性的生物类黄酮。表1
柑桔属水果                   生物类黄酮
圆柚 芹菜配基、二氢莰非醇、圣草酚、橙皮素、橙皮苷、异鼠李黄素、异野樱素、莰非醇、柚配基、柚苷、新橙皮苷、枸桔苷、五羟黄酮、芸香苷
柠檬 芹菜配基、芹菜配基7-云香糖苷、金圣草黄素、香叶木苷、圣草次苷、橙皮苷、异鼠李黄素、柠檬黄素、甲氧基柠檬黄素、藤黄菌素7-芸香糖苷、柚苷、新橙皮苷、枸桔苷、五羟黄酮
橙 酸橙黄酮、橙皮苷、异野樱素7-芸香糖苷、柚苷、新橙皮苷、川皮苷、芸香苷、橙黄酮、红桔素、牡荆葡基黄酮
红橘 橙皮苷、川皮苷、红桔素
新橙皮苷双氢查尔酮，一种可以容易地从圆轴提取或从柚苷合成的生物类黄酮，已知其甜度比蔗糖高1000-1500倍。
本发明的发明人致力于开发生物类黄酮的新的药理学用途，这种物质在药草、食物、蔬菜和水果中含量丰富。结果发现，新橙皮苷双氢查尔酮可有效地治疗或预防与血脂和血糖水平升高相关的疾病。具体而言，对哺乳动物，其可大大降低血浆胆甾醇水平；抑制HMG-CoA还原酶和ACAT的活性；抑制巨噬细胞-脂质复合物在动脉的内皮壁上积聚；预防肝功能不良；降低血糖水平。
发明概述
因而，本发明的目的是提供一种用于治疗或预防与血脂或血糖水平升高相关的疾病的含有新橙皮苷双氢查尔酮的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供一种用于治疗或预防与血脂或血糖水平升高相关的疾病的含有新橙皮苷双氢查尔酮食品或饮料组合物。
按照本发明的一个方面，提供了一种治疗或预防与血脂或血糖水平升高相关的疾病的药物组合物，该组合物包括作为活性组分的新橙皮苷双氢查尔酮和药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
附图简述
结合附图，通过以下本发明的说明将更为明了本发明的以上和其它的目的和特征，其中：
图1A、1B和1C显示了分别给予1％的胆甾醇，1％的胆甾醇加1mg/kg的洛伐他汀，和1％胆甾醇加0.05％新橙皮苷双氢查尔酮的兔的动脉内皮；以及
图2A、2B和2C给出了分别给予1％的胆甾醇，1％的胆甾醇加1mg/kg的洛伐他汀，和1％胆甾醇加0.05％的新橙皮苷双氢查尔酮的兔的肝脏的显微特征。
发明详述
在整个发明书中，术语“血脂”指存在于血液中的脂质，“血糖”指存在于血液中的葡萄糖。血脂由血液中的胆甾醇和甘油三酯代表。
术语血脂或血糖“高或升高的水平”指高于正常水平，正常水平根据患者的具体情况如年龄、性别和体重而改变。血脂或血糖水平高通常被认为是有害于健康的。
术语“与血脂水平升高相关的疾病”或“与血糖水平升高相关的疾病”指由于血脂或血糖水平高或升高引起的疾病，和/或其症状包括血脂或血糖水平高或升高的疾病。这些疾病的实例包括高血脂症、动脉硬化、心绞痛、中风、肝病如脂肪肝，以及高血糖等。
新橙皮苷双氢查尔酮(C28H36O15,M.W.612.60，参见MerckIndex 11th ed.(1989))可以容易地从圆轴的皮中提取或根据常规方法从柚苷合成。
新橙皮苷双氢查尔酮对与血脂和血糖水平升高相关的疾病发挥抑制及治疗作用，这些疾病例如，高血脂症、动脉硬化、心绞痛、中风、肝疾。另外，尽管新橙皮苷双氢查尔酮的功效有力，但当它以1000 mg/kg的剂量口服给予小鼠时，它未显示毒性。此外，它对肝功能没有不利影响。
可根据任何常规过程制备药物配方。在制备配方时，活性组分优选用载体混合或稀释，或者封装于胶囊、小药囊(sachet)或其它容器的形式的载体中。当载体用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体物质，来充当活性组分的载色剂、赋形剂或介质。因此，配方的形式可是片剂、丸剂、粉剂、小药囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软和硬明胶胶囊、无菌注射液、无菌小包装(packaged)粉剂等。
合适的载体、赋形剂和稀释剂的例子是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。配方另外可以包括填充剂、抗凝剂、润滑剂、湿润剂、矫味剂、乳化剂、防腐剂等。本发明的组合物可通过使用任何本领域熟知的过程来配方以在将它们给予哺乳动物后提供活性成分的速释、缓释或延迟释放。
本发明的药物组合物可通过各种途径给予，包括口服、经皮、皮下、静脉内和肌内引入。对于人类，生物类黄酮通常的每日剂量可以在约0.1到500mg/Kg体重，优选为1到100mg/Kg体重，并且可单次剂量或分多次剂量给予。
然而，应该理解实际给予的活性组分的量应该由各种相关因素确定，这些因素包括要治疗的症状、选择的给予途径、各病人的年龄、性别和体重，以及病人症状的严重程度；因而，以上剂量不应试图以任何方式限制本发明的范围。
另外，新橙皮苷双氢查尔酮被混入食品或饮料中，用以治疗或预防与血脂和血糖水平升高相关的疾病，如高血脂症、动脉硬化、心绞痛、中风、肝病和高血糖。食品或饮料可以包括肉；汁如蔬菜汁(例如胡萝卜汁和番茄汁)和果汁(例如橙汁、葡萄汁、菠萝汁、苹果汁和香蕉汁)；巧克力；小吃；糖果；比萨；用谷粉制成的食品如面包、蛋糕、薄脆饼干、曲奇、饼干、面条等；胶质软糖；乳制品如牛奶、干酪、酸奶和冰淇淋；汤；肉汤；酱，番茄酱和沙司；茶；酒精饮料；碳酸饮料；维生素复合物；以及各种保健食品。
新橙皮苷双氢查尔酮在食品或饮料中的含量可为0.01-20wt％，优选为0.1-5wt％。
如上所述，新橙皮苷双氢查尔酮可用作有效且无毒的药物，治疗或预防与血脂和血糖水平升高相关的疾病，如高血脂症、动脉硬化、心绞痛、中风、肝病和高血糖。
下述实施例用于进一步说明本发明，但它们并非对本发明范围的限制。
另外，以下所给的固体混合物中固体的百分比、液体中液体的百分比以及液体中固体的百分比分别基于wt/wt、vol/vol、wt/vol，且除非特别说明，所有的反应都在室温下进行。实施例1：口服给予新橙皮苷双氢查尔酮的毒性
将12只7周大的无特殊病原体的ICR雌性小鼠，6只每只体重为约25-29g的雌性小鼠和6只每只体重为约34-38g的雄性小鼠保持在温度22±1℃，相对湿度55±5％及光周期12L/12D的环境中。将饲料(Cheiljedang Co.，小鼠和大鼠饲料)和水消毒并喂给小鼠。
将购自Aldrich-Sigma Chemical Co.(St.Louis,MO,U.S.A)的新橙皮苷双氢查尔酮溶解于0.5％吐温80中至浓度为100mg/ml，将溶液口服给予小鼠，用量为0.2ml/20g小鼠体重。将溶液给予小鼠一次，按照以下时间表观察不利影响或死亡的信号10天：给予后1、4、8和12小时，此后每隔12小时，记录小鼠重量的变化以检查新橙皮苷双氢查尔酮的作用。另外，在第10天时，将小鼠处死，目视观察内部器官。
所有的小鼠在第10天均存活，在剂量为1000mg/kg下，新橙皮苷双氢查尔酮未显示毒性。尸体解剖表明，小鼠并未发生任何病理学异常，在10天的试验期内，未观察到体重减少。因而，可以得出结论，当口服给予动物时，新橙皮苷双氢查尔酮无毒。实施例2：新橙皮苷双氢查尔酮对血浆胆甾醇、HDL-胆甾醇和中性脂质水平的影响(步骤1)给予大鼠新橙皮苷双氢查尔酮
将20只3周大的白色Sprague-Dawley大鼠(Taihan laboratoryanimal center，韩国)，每只体重大约为90-110g，通过随机区组设计平均地分成两个食物组。两组大鼠分别用两种不同的高胆甾醇含量的饲料饲养，即，含有1％胆甾醇(对照组)，l％胆甾醇加0.05％新橙皮苷双氢查尔酮组(新橙皮苷双氢查尔酮组)的AIN-76实验室动物食物(ICN Biochemicals,Cleveland,OH，美国)。给两组大鼠进食的食物的组成如表2所示：表2
           饮食组组分     对照组(n=10) 新橙皮苷双氢查尔酮组(n=10)
酪蛋白     20     20
D,L-蛋氨酸     0.3     0.3
玉米淀粉     15     15
蔗糖     49     48.95
纤维素粉末*1     5     5
矿物质混合物*1     3.5     3.5
维生素混合物*1     1     1
柠檬酸胆碱     0.2     0.2
玉米油     5     5
胆甾醇     1     1
新橙皮苷双氢查尔酮*2     -     0.05
总计     100     100
*1购自TEKLAD premier Co.(Madison,WI，美国)*2购自Sigma Chemical Co.(St.Louis,MO，美国)
在6周内，使大鼠自由进食指定的食物及水，每日记录摄取量，每7天对大鼠称重，然后对记录进行分析。所有的大鼠均显示出正常的生长速度，在食物摄取量和体重增加方面两组间没有显著差异。(步骤2)测定血液中的总胆甾醇、HDL-胆甾醇和中性脂质含量
如下测定给予大鼠新橙皮苷双氢查尔酮对血浆胆甾醇和中性脂质含量的影响。
将在步骤1中得到的两个食物组的大鼠处死，从其取血样。将血液放置2小时，在3000rpm下离心15分钟，分离出上清液，在使用前贮藏于深冷冷冻机中。采用血液化学分析仪(CIBA Coming 550Express，美国)对血液进行化学分析，测定总胆甾醇、HDL-胆甾醇和甘油三酯水平的变化。结果如表3所示。表3
                组脂质浓度     对照组 新橙皮苷双氢查尔酮组
总-C(mg/dl)     135±8     115±10
HDL-C(mg/dl)     18±4     19±3
TG(mg/dl)     57±13     52±8
HDL-C/总-C(％)     13     16
*总-C：总-胆甾醇*HDL-C:HDL-胆甾醇*TG：甘油三酯
从表2可以看出，总血浆胆甾醇水平新橙皮苷双氢查尔酮组比对照组低15％。另外，中性脂质含量新橙皮苷双氢查尔酮组比对照组低9％。实施例3：新橙皮苷双氢查尔酮在抑制ACAT中的活性(步骤1)制备微粒体
为测定给大鼠进食新橙皮苷双氢查尔酮对ACAT活性的影响，从准备使用的肝组织中分离出微粒体作为酶源。
将来自实施例2每一组大鼠的各1g肝在5ml的均化介质(0.1MKH2PO4,pH7.4,0.1mM EDTA和10mMβ-巯基乙醇)中均化。将匀浆在3000xg及4℃下离心15分钟，将这样得到的上清液在15000xg及4℃下离心15分钟，得到上清液。将该上清液放入超离心管(Beckman)中，并在100000xg及4℃下离心以得到微粒体小丸，然后，将其悬浮于3ml的均化介质中并在100000xg及4℃下离心1小时。将所得到的小丸悬浮于1ml的均化介质中。用Lowry法测定形成的悬浮液中蛋白质的浓度，并调节至4-8mg/ml。将形成的悬浮液在深冷冷冻机(Biofreezer,Forma Scientific Inc.)中贮藏。(步骤2)ACAT测定
将6.67μ的1mg/ml胆甾醇的丙酮溶液与在6μl的10％TritonWR-1339(Sigma Co.)的丙酮溶液混合，然后，通过在氮气氛下进行蒸发，从混合物中除去丙酮。向形成的混合物中加入蒸馏水，调节胆甾醇的浓度为30mg/ml。
向10μl形成的胆甾醇水溶液中加入10μl的1MKH2PO4(pH7.4)、5μl的0.6mM牛血清白蛋白(BSA)、10μl上述步骤1得到的微粒体溶液和55μl蒸馏水(总共90μl)。将混合物在37℃的水浴中预保温30分钟。
再向预保温的混合物中加入10μl的(1-14C)油酰基-CoA溶液(0.05μCi，终浓度：10μM)，将形成的混合物在37℃的水浴中保温30分钟。再向混合物中加入500μl的异丙醇∶庚烷混合物(4∶1(v/v))、300μl的庚烷和200μl的0.1M KH2PO4(pH 7.4)，将混合物用涡旋混合机剧烈混合，然后，使其在室温下放置2小时。
将200μl形成的上清液放置在闪烁瓶中，并向其中加入4ml的闪烁液体(Lumac)。采用1450 Microbeta液体闪烁计数器(Wallacoy，芬兰)进行放射活性测定。以每分钟每mg的蛋白质合成的胆甾醇油酸酯的皮摩尔数(pmols/min/mg蛋白质)来计算ACAT活性。结果如表4所示。表4
         组     对ACAT活性的抑制％
对照组           0
新橙皮苷双氢查尔酮组           20
从表5可以看出，在新橙皮苷双氢查尔酮组中观察到的ACAT活性比在对照组中观察到的ACAT活性低20％。实施例4：新橙皮苷双氢查尔酮在HMG-CoA还原酶抑制中的活性
为了测定HMG-CoA还原酶的活性，采用Hulcher法但进行了一些改进(参见J.Lipid Res 14,625-641(1973))。在该方法中，通过光谱法测定辅酶-A(CoA-SH)的浓度，辅酶-A(CoA-SH)是在HMG-CoA还原酶作用下，当HMG-CoA还原成甲羟戊酸盐时产生的，从而计算出HMG-CoA还原酶活性。(步骤1)制备微粒体
将取自实施例2的每一组大鼠的肝组织3g依次用100ml的冷盐水(0.15M NaCl)和100ml的冷缓冲液A(0.1M三乙醇胺，HCl/0.2M EDTA/2 mM二硫苏糖醇(DTT))洗涤。向肝组织中加入冷的缓冲液A，用量为2ml/1g肝组织，将混合物用均化器均化。将匀浆在15000xg下离心15分钟，然后，将上清液在100000xg下超离心60分钟，得到微粒体沉淀。将这样得到的沉淀用冷的缓冲液A洗涤，并将其保持在-70℃下的1.5ml管中。(步骤2)HMG-CoA还原酶活性测定
用于HMG-CoA还原酶活性测定中的反应底物如下：ⅰ)缓冲液B：0.1M三乙醇胺，HCl/0.02M EDTA(pH7.4),ⅱ)HMG-CoA溶液：150μmmol/培养介质，以及ⅲ)NADPH溶液：2μmol/培养介质。
将悬浮液(微粒体)与反应底物混合，将混合物放置在离心管中，在37℃下反应30分钟。将反应混合物用20μl的0.01M亚砷酸钠(sodium arsenous)处理，使其放置1分钟，然后使其与100μl的柠檬酸盐缓冲液(2M柠檬酸盐/3％钨酸钠，pH 3.5)在37℃下反应10分钟，随后在25000xg下离心15分钟以除去蛋白质。将1ml这样得到的上清液转移至带盖的管中，向其加入0.1ml的2Mtris-HCl溶液(pH10.6)和0.1ml的2Mtris-HCl溶液(pH8.0)以调节反应物的pH值至8.0。
然后，将反应物与20μl的DTNB缓冲液(3mM DTNB/0.1 M三乙醇胺/0.2MEDTA,pH7.4)混合，测量在412nm处混合物的吸光度以计算CoA-SH的量(HMG-CoA还原酶的活性)。
基于上述结果计算新橙皮苷双氢查尔酮对HMG-CoA还原酶活性的抑制程度。结果如表5所示。表5
组 HMG-CoA还原酶的抑制(％)
对照组     0
新橙皮苷双氧查尔酮组     30
从表5可以看出，在新橙皮苷双氢查尔酮组中观察到的HMG-CoA还原酶的活性比在对照组中的活性低30％。实施例5：给予人新橙皮苷双氢查尔酮对血浆脂质代谢的影响
给予两位55岁的男性每日口服剂量为10mg/kg的新橙皮苷双氢查尔酮，药物为胶囊形式，给予60天。测定在给予前和给予后血浆胆甾醇和中性脂质(甘油三酯)的含量。
通过给予新橙皮苷双氢查尔酮，血浆胆甾醇和中性脂质含量分别降低20％和15％。实施例6：动脉硬化的抑制(步骤1)给予兔新橙皮苷双氢查尔酮
将30只3个月大的新西兰白兔(Yeonam Horticulture和AnimalHusbandry College，韩国)，每只重约2.5-2.6kg，在下述条件下饲养：温度20±2℃，相对湿度55±5％和光周期12 L/12 D。将兔分成三组，三组兔用不同的食物喂养，即含有1％胆甾醇(对照组)，1％胆甾醇加1mg/kg洛伐他汀(Merck，美国)(洛伐他汀组)，1％胆甾醇加0.1％新橙皮苷双氢查尔酮(新橙皮苷双氢查尔酮组)的RC4食物(Oriental Yeast Co.，日本)。RC4食物括含7.6％的水分，22.8％的粗蛋白，2.8％的粗脂肪，8.8％的粗灰分，14.4％粗纤维素和43.6％的可溶性无氮物质。新橙皮苷双氢查尔酮购自Sigma Chemical Co.(St.Louis,MO)。
将兔喂养6周，期间使其自由进食食物和水。(步骤2)血液的化学分析
在6周后，在股骨区肌内注射氯胺酮(50mg/kg)将兔麻醉并处死。从每只兔的心脏取得血样，使其放置2小时，在3000 rpm下离心15分钟，分离出上清液血清，使用前将其贮藏于冰箱内。
采用血液化学分析仪(CIBA Corning 550 Express，美国)对血液进行化学分析，测定GOT、GPT、γ-GTP和总胆甾醇水平的变化。结果如表6所示。(步骤3)主动脉中脂肪条纹的分析
将步骤2处死的每只兔的胸部切开。将主动脉瓣膜上方1cm位置处的主动脉向下部分切开，长度为约5cm，将主动脉周围的脂肪除去。沿纵轴在中部将主动脉切开，用针别在盘中。将湿的动脉进行照相，然后根据Esper,E.，等(J.Lab.Clin.Med 121,103-110(1993))的方法如下进行脂肪条纹的染色。
将一部分切下的主动脉用无水丙二醇在2分钟内洗涤3次，用油性红O(ORO,Sigma Co.)在丙二醇中的饱和溶液染色30分钟。此后，将动脉用85％的丙二醇在3分钟内洗涤两次，以除去残余的染色溶液，然后用生理盐水洗涤。对动脉照相，追踪照片。采用图像分析仪(LEICA,Q-600，德国)测定染色区的面积(脂肪条纺区)，计算其与总动脉面积的比(％)。结果如表6所示。
图1A、1B和1C显示了分别给予1％的胆甾醇(对照组)，1％的胆甾醇加1mg/kg的洛伐他汀(洛伐他汀组)，和1％胆甾醇加0.05％的新橙皮苷双氢查尔酮(新橙皮苷双氢查尔酮组)的兔的动脉内皮。如图1A、1B和1C所示，在给予1％的胆甾醇的兔的动脉内皮上观察到一厚层的巨噬细胞-脂质复合物，而在给予1％的胆甾醇加1mg/kg以及给予1％胆甾醇加0.05％新橙皮苷双氢查尔酮组的兔的动脉内皮上未观察到或只有非常薄的巨噬细胞-脂质复合物层。
因而，可以得出结论，本发明的新橙皮苷双氢查尔酮组合物可强烈地抑制巨噬细胞在动脉内皮上的沉积。(步骤4)器官的组织学观察
从每只步骤2中处死的兔取出一部分主动脉、心脏、肺、肝、肾和肌肉，目视检测以确认未发现致病性异常。将各器官每部分的一半进行深冷冻，而另一半固定于10％中性缓冲福尔马林中超过24小时。将固定的器官片段用自来充分水洗涤，逐步用70％、80％、90％和100％的乙醇脱水，然后采用SHANDON Histocentre 2(美国)将其包埋于石蜡中。将包埋的器官片段用切片机(LSICA,RM2045,德国)切成4μm厚度，并用苏木精和曙红进行染色。将染色后的器官样本用二甲苯制成透明的，用permount进行封固，然后在显微镜下观察以寻找存在的损害。在任一种器官样本中未观察到损害。
实施例7：预防肝病
为了评价进食含新橙皮苷双氢查尔酮的高胆甾醇食物对肝组织的影响，从实施例6步骤2处死的兔取得的肝样本按照下述文献所述方法进行处理：Fogt F.和Nanji A.，毒理学和应用药理学，136,87-93,1996；Keegan A.等，Journal ofHepatology 23:591-600,1995,并在显微镜下进行观察，基于肝腺泡中央静脉周围的含脂肪的异常细胞的比分类成四个等级，即1+(0-25％)、2+(26-50％)、3+(51-75％)、4+(76-100％)。结果如表6所示。
图2A、2B和2C给出了分别给予1％的胆甾醇，1％的胆甾醇加1mg/kg洛伐他汀以及给予1％胆甾醇加0.05％新橙皮苷双氢查尔酮的兔的肝脏的显微特征。在图2A和2B中，在中央静脉周围观察到许多含过量脂肪的细胞。与此相反，在图2C中，几乎所有的肝细胞均具有正常的形状，这表明，新橙皮苷双氢查尔酮可显著地抑制脂肪肝的形成。
从以上说明看出，给予新橙皮苷双氢查尔酮可改善兔的脂质代谢和肝功能，并抑制在主动脉的内皮中斑块的形成和形成脂肪肝，如表6所示。结果采用Microsoft excel(7.0版)程序通过斯氏t-检验进行了检验。表6
组 总-C(mg/dl) GOT(IU/l) GPT(IU/l) γ-GTP(IU/l) A(％)     B
对照组 1143(±260)   77(±8)  65(±9)  4.2(±1)   35(±14)    3.2(±0.3)
洛伐他汀组 1210(±263)   125(±19)  73(±9)  12.4(±0.8)   5(±4) 3.4(±0.5)
新橙皮苷双氢查尔酮 1293(±89)    53(±23)  42(±20)  7.8(±5)   12(±7) 2.7±(0.3)
*总-C：总-胆甾醇A：脂肪条纹区与总动脉的面积比(％)B：含脂肪的异常细胞比
从表6可以看出，与对照组相比，给予新橙皮苷双氢查尔酮可分别降低血清GOT和GPT水平31％和35％。此外，与洛伐他汀相比，新橙皮苷双氢查尔酮能更有效地降低血清GOT和GPT水平。实施例8：新橙皮苷双氢查尔酮对血糖水平的影响
将20只3周大的雄性Sprague-Dawley大鼠(Taihan laboratoryanimal center，韩国)用实验室食物颗粒状饲料(Cheiljedang Co.)饲养，直至各大鼠平均体重达到280g。采用链脲佐菌素诱导大鼠的糖尿病，链脲佐菌素已知对胰腺的β-细胞有特异性作用，而对其它器官无不利影响(参见Junod A等，J.Clin.Invest 48 2129-2139(1969))。
将购自Sigma Chemical Co.的链脲佐菌素溶解于柠檬酸盐缓冲液(pH 4.5)中，将溶液肌内注射于大鼠中，剂量为45mg/kg体重。对链脲佐菌素的浓度进行控制以使最大注射体积在1ml以下。在注射24小时后，从大鼠的尾静脉取血样，采用Glucocard Ⅱ GT-1629(Kyto Dauchi Kagaku Co.,LTP,model 5616239)测定血糖水平。大鼠的水糖水平在350-400mg/dl内，表明在所有大鼠中均已诱导了糖尿病(正常值：118mg/dl)。
如下测定给予大鼠新橙皮苷双氢查尔酮对血糖的作用。
在注射链脲佐菌素一天后，将大鼠禁食6小时，从其尾静脉中取血样证实大鼠中出现高血糖。然后，通过随机区组设计将大鼠分成两个饮食组(n=10)。
两组大鼠分别进食AIN-76(American Institute of Nutrition)半纯化食物(对照组)，和含0.05％新橙皮苷双氢查尔酮的AIN-76半纯化食物(新橙皮苷双氢查尔酮组)。将大鼠保持在恒定温度(25±2℃)、湿度(50±5％)和自然光照下5周，同时允许其自由进食和饮水。
在五周结束时，将大鼠禁食12小时，用醚麻醉，然后，从下腔静脉取血样。将每份血样在3000rpm及4℃下离心15分钟以分离出血清。血清的血糖水平采用Glucocard Ⅱ GT 1629(Kyto Dauchi KagakuCo.,LTP,model 5616239)测定，结果如表7所示。表7
组 血糖水平(mg/dl)     降低％
对照组     730±65       --
新橙皮苷双氢查尔酮组     550±40     25
从表7中可以看出，在新橙皮苷双氢查尔酮中血糖水平比对照组低25％。实施例9：将新橙皮苷双氢查尔酮给予人的影响
给予两位55岁的男性每日口服剂量为8mg/kg的新橙皮苷双氢查尔酮，共给予2个月。测定给予前和给予后的血糖水平。
通过上述治疗，血糖水平降低30％。配方1：制备药物配方
采用下述组分制备硬明胶胶囊：
                                     数量(mg/胶囊)活性组分(新橙皮苷双氢查尔酮)                    200维生素C                                       50乳糖(载体)                                    150总计                                          400mg配方2：含有新橙皮苷双氢查尔酮的食品
如下制备含新橙皮苷双氢查尔酮的食品：
(1)制备蕃茄酱和沙司
将新橙皮苷双氢查尔酮加至蕃茄酱和沙司中，用量为0.01-10wt％，以得到改善健康的蕃茄酱和沙司。
(2)制备含小麦粉的食品
将新橙皮苷双氢查尔酮加至小麦粉中，用量为0.01-10wt％，采用混合物制备面包、蛋糕、曲奇、薄脆饼干和面条，得到改善健康的食品。
(3)制备汤和勾芡肉汁
将新橙皮苷双氢查尔酮加至汤和勾芡肉汁中，用量为0.01-10wt％，得到改善健康的汤和勾芡肉汁。
(4)制备绞细牛肉
将新橙皮苷双氢查尔酮加至绞细牛肉中，用量为0.01-10wt％，得到改善健康的绞细牛肉。
(5)制备乳制品
将新橙皮苷双氢查尔酮加至牛奶中，用量为0.01-10wt％，得到改善健康的牛奶和各种乳制品，如由其制备的奶油和冰淇淋。
在制备干酪时，将新橙皮苷双氢查尔酮加至凝固乳蛋白中；在制备酸奶时，将新橙皮苷双氢查尔酮加至发酵后得到的凝固乳蛋白中。配方3：含有新橙皮苷双氢查尔酮的饮料
(1 )制备蔬菜汁
将100-5000mg的新橙皮苷双氢查尔酮加至1000ml蔬菜汁中得到改善健康的蔬菜汁。
(2)制备果汁
将100-5000mg的新橙皮苷双氢查尔酮加至1000ml果汁中得到改善健康的果汁。配方4：含有新橙皮苷双氢查尔酮的保健食品
将以下组分混合，并将混合物压片制成保健食品。
                                   数量(wt/wt％)人参粉末或提取物                             50新橙皮苷双氢查尔酮                           30甜味剂和食用香料                             20总计                                        100％
以上本发明由具体的实施方案进行了描述，但应当理解，本领域的技术人员可以做出各种仍在所附权利要求书定义的本发明范围内的变化和改进。

Claims (12)

1．一种用于治疗或预防哺乳动物中与血脂或血糖水平升高相关的疾病的药物组合物，该组合物包括有效量的新橙皮苷双氢查尔酮和药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
2．根据权利要求1的组合物，其中的疾病是高血脂症、动脉硬化、心绞痛、中风、脂肪肝或高血糖。
3．根据权利要求1的组合物，其中的哺乳动物是人。
4．根据权利要求1的组合物，其中有效量的新橙皮苷双氢查尔酮的范围为0.1-500mg/kg体重/天。
5．一种用于治疗或预防哺乳动物中与血脂或血糖水平升高相关的疾病的食品组合物，其包括0.01-20wt％的新橙皮苷双氢查尔酮。
6．根据权利要求5的组合物，其中的疾病是高血脂症、动脉硬化、心绞痛、中风、脂肪肝或高血糖。
7．根据权利要求5的组合物，其中的食品是肉、巧克力、小吃、糖果、比萨、保健食品或由谷粉制备的食品、胶质软糖、乳制品、汤、肉汤、酱、蕃茄酱、沙司或维生素复合物。
8．根据权利要求7的组合物，其中由谷粉制备的食品是面包、蛋糕、薄脆饼干、曲奇、饼干或面条。
9．根据权利要求7的组合物，其中的制品是牛奶、冰淇淋、干酪或酸奶。
10．一种用于治疗或预防哺乳动物中与血脂或血糖水平升高相关的疾病的饮料组合物，其包括0.01-20wt％的新橙皮苷双氢查尔酮。
11．根据权利要求10的组合物，其中的疾病是高血脂症、动脉硬化、心绞痛、中风、脂肪肝或高血糖。
12．根据权利要求10的组合物，其中的饮料是蔬菜汁、果汁、茶、酒精饮料或碳酸饮料。
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