CN1302289A - 苯基链烷酰胺化合物的制备方法及其中间体 - Google Patents

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日吉英孝
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Abstract

本发明提供具有优良杀菌活性的苯基链烷酰胺化合物的简便、容易的制备方法及其中间体。本发明涉及通式[3]表示的苯基链烷酰胺化合物制备方法及其中间体,该制备方法包括,使通式[1]表示的羧酸化合物与脱水剂反应,制备通式[2]表示的噁唑啉酮化合物,然后使噁唑啉酮化合物与甲基锂或卤化甲基镁反应,(其中,X表示氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素原子,n表示1～3的整数,当n为2或2以上的数时,X可以相同,也可以不同,Y和Z分别独立地表示卤素原子或氢原子)(式中,X、n、Y和Z分别与上述相同)(式中,X、n、Y和Z分别与上述相同)。

Description

苯基链烷酰胺化合物的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及苯基链烷酰胺化合物的制备方法及其中间体。
背景技术
众所周知苯基链烷酰胺中的某些物质作为灭菌剂的有效成分是有用的(参照特开平9-48750号和特愿平10-296078号公报)，但尚不知道由噁唑啉酮化合物制备该苯基链烷酰胺化合物的方法。
本发明的目的在于提供具有优良灭菌活性的苯基链烷酰胺化合物的简便、容易的制备方法。
发明公开
本发明者为了解决上述课题反复进行了悉心研究，结果发现可以通过噁唑啉酮化合物与甲基锂或卤化甲基镁反应制备目的产物苯基链烷酰胺化合物，即可以解决上述课题，基于这一发现完成了本发明。
发明的最佳实施方式
下面详细说明本发明。
本发明通过提供下述〔1〕至〔8〕所述的发明解决了上述课题。
(1)通式〔3〕表示的苯基链烷酰胺的制备方法，该方法包括，使通式〔1〕表示的羧酸化合物与脱水剂反应，制备通式〔2〕表示的噁唑啉酮化合物，然后使噁唑啉酮化合物与甲基锂或卤化甲基镁反应，
Figure A0080072400061
(其中，X表示氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素原子，n表示1～3的整数，当n为2或2以上的数时，X可以相同，也可以不同，Y和Z分别独立地表示卤素原子或氢原子等)(其中，X表示氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素原子，n表示1～3的整数，当n为2或2以上的数时，X可以相同，也可以不同，Y和Z分别独立地表示卤素原子或氢原子)(其中，X表示氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素原子，n表示1～3的整数，当n为2或2以上的数时，X可以相同，也可以不同，Y和Z分别独立地表示卤素原子或氢原子)。
(2)通式〔1〕表示的羧酸化合物，
Figure A0080072400073
(其中，X表示氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素原子，n表示1～3的整数，当n为2或2以上的数时，X可以相同，也可以不同，Y和Z分别独立地表示卤素原子或氢原子)。
(3)通式〔2〕表示的噁唑啉酮化合物，(其中，X表示氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素原子，n表示1～3的整数，当n为2或2以上的数时，X可以相同，也可以不同，Y和Z分别独立地表示卤素原子或氢原子)。
(4)通式〔2〕所示噁唑啉酮化合物的制备方法，该方法包括，使通式〔1〕所示羧酸化合物与脱水剂反应，
Figure A0080072400082
(其中，X表示氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素原子，n表示1～3的整数；当n为2或2以上的数时，X可以相同，也可以不同，Y和Z分别独立地表示卤素原子或氢原子)(其中，X表示氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素原子，n表示1～3的整数，当n为2或2以上的数时，X可以相同，也可以不同，Y和Z分别独立地表示卤素原子或氢原子)。
(5)通式〔3〕所示苯基链烷酰胺的制备方法，该方法包括，使通式〔2〕所示噁唑啉酮化合物与甲基锂或卤化甲基镁反应，(其中，X表示氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素原子，n表示1～3的整数，当n为2或2以上的数时，X可以相同，也可以不同，Y和Z分别独立地表示卤素原子或氢原子等)
Figure A0080072400092
(其中，X表示氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素原子，n表示1～3的整数，当n为2或2以上的数时，X可以相同，也可以不同，Y和Z分别独立地表示卤素原子或氢原子等)。
(6)如〔1〕所述的苯基链烷酰胺的制备方法，其中脱水剂为酸酐、亚硫酰卤化合物、卤化磷化合物或卤代碳酸酯化合物。
(7)如〔1〕所述的苯基链烷酰胺的制备方法，其中卤化甲基镁为氯化甲基镁或溴化甲基镁。
(8)如〔1〕所述的苯基链烷酰胺的制备方法，其中脱水剂为酸酐、亚硫酰卤化合物、卤化磷化合物、或卤代碳酸酯化合物，卤化甲基镁为氯化甲基镁或溴化甲基镁。
下面详细说明本发明。
上述(1)所述的本发明方法由以下步骤组成：使上述通式〔1〕表示的羧酸化合物(上述(2)所述的本发明化合物)和脱水剂反应使之发生分子内闭环，制备上述通式〔2〕表示的噁唑啉酮化合物(上述(3)所述的本发明化合物)的步骤(即步骤1：相当于上述(4)所述的本发明方法)，以及使步骤1中得到的通式〔2〕所示噁唑啉酮化合物和甲基锂或卤化甲基镁反应，通过使噁唑啉酮开环制备最终产物——通式〔3〕所示苯基链烷酰胺化合物的步骤(即步骤2：相当于上述(5)所述的本发明方法)。
首先说明本发明方法的步骤1中用作原料的上述通式〔1〕所示羧酸化合物的制备。通式〔1〕表示的羧酸化合物是新型化合物，用作制备步骤1中目的产物即上述通式〔2〕所示噁唑啉酮化合物的原料。
通式〔1〕所示本发明的羧酸化合物可以通过在有水存在的条件下，使下述通式〔4〕表示的酯化合物与酸或碱反应，通过对酯部分进行水解制得。
上述通式〔4〕中的R表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等碳原子数1至6(以下碳原子数简写，例如碳原子数1至6时简写为“C1～C6”)的直链或支链烷基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基等C3～C6环烷基；氯甲基、三氟甲基等直链或支链C1～C6卤代烷基；苯基、萘基等芳基；4-氯苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基等卤代、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的芳基；苯甲基等芳烷基；或4-氯苯甲基、4-甲基苯甲基、4-甲氧基苯甲基等被卤代、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的芳烷基，X表示氢原子；甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等直链或支链C1～C6烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基等直链或支链的C1～C6烷氧基；氯代甲基、三氟甲基等直链或支链的C1～C6卤代烷基；或氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，n表示1至3的整数，n为2或2以上时，X可以相同，也可以不同，Y与Z分别独立地表示氟原子、氯原子、溴原子等卤素原子；或氢原子。
具有这种取代基的通式〔4〕所示酯化合物，具体实例有2-〔2-(4-氯苯基)丙酰基氨基〕-2,3-二甲基丁酸甲酯、2-〔2-(2,4-二氯苯基)丙酰基氨基〕-2,3-二甲基丁酸甲酯、2-〔2-(4-氟苯基)丙酰基氨基〕-2,3-二甲基丁酸甲酯、2-〔2-(4-溴苯基)丙酰基氨基〕-2,3-二甲基丁酸甲酯、2-〔2-(4-碘苯基)丙酰基氨基〕-2,3-二甲基丁酸乙酯、2-〔2-(3,4-二氯苯基)丙酰基氨基〕-2,3-二甲基丁酸苯酯、2-〔2-(4-甲基苯基)丙酰基氨基〕-2,3-二甲基丁酸苯甲酯、2-〔2-(4-甲氧基苯基)丙酰基氨基〕-2,3-二甲基丁酸甲酯、2-〔2-(2-氯苯基)丙酰基氨基〕-2,3-二甲基丁酸甲酯、和2-〔2-(2,6-二氯苯基)丙酰基氨基〕-2,3-二甲基丁酸甲酯等。
该水解反应相对于1摩尔通式〔4〕所示酯化合物，在1摩尔或更多的水存在下，用酸或碱进行反应。
该水解中可以使用的酸例如硫酸、盐酸等无机酸。该水解中可以使用的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钾、碳酸钠等碱金属碳酸盐等。该水解优选使用以氢氧化钠为代表的碱金属氢氧化物。酸或碱的量只要在能够水解酯键而不水解酰胺键的范围内即可，并没有特别的限定，例如相对于1摩尔通式〔4〕所示酯化合物，可以在0.001～5摩尔的范围内，优选0.05～2摩尔的范围内。
该水解通常使用溶剂进行。这种溶剂例如甲苯、二甲苯、氯代苯等芳香烃；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等乙酸酯类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子传递极性溶剂；乙醚、四氢呋喃、二氧六环、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等醚类溶剂；戊烷、正己烷等脂肪烃；乙腈等腈类；丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮类；聚乙二醇-400(PEG-400)等聚乙二醇类；水等。溶剂可以单独使用，或以任意比例两种或多种混合后作为混合溶剂使用。溶剂的量只要能够保证充分搅拌即可，例如相对于1摩尔通式〔4〕所示酯化合物，可以使用0.5～5升，优选1～3升。
该水解反应的反应温度可以在0℃～所用溶剂的回流温度范围内，优选在0℃～80℃的范围内进行。
该水解反应的反应时间并没有特别限定，优选0.5小时～6小时。
另外，通式〔4〕所示酯化合物可以是公知的，也可以采用使已知的相应氨基酸酯与相应酰氯缩合的方法，或使下述通式表示的腈类化合物与醇反应的方法制备。(式中，X、Y、Z以及n表示与上述相同的含义。)另外，上述通式表示的腈类化合物可以是公知的，也可以采用使已知的相应羧酸和相应氨基-腈类化合物缩合的方法制备。
其次，本发明方法的步骤1中作为原料的通式〔1〕所示本发明羧酸化合物的具体实例如下述表1所示，但本发明的羧酸化合物并不仅限于此，而是包括通式〔1〕表示的全部化合物。其中，通式〔1〕中的X、Y、Z和n表示与上述通式〔4〕中相同的含义。另外，本发明羧酸化合物包括具有1个或1个以上的手性碳存在对映异构体和非对映异构体的物质，其各种纯的异构体以及各种异构体的任意比例混合物(例如外消旋体等)全部包括在本发明的羧酸化合物中。另外，表1中的折射率(nD 20)是在20℃下通过Na-D线测得的值。
表1
化合物编号 Xn Y Z 熔点(℃)或折射率(nD 20)
1-1     4-Cl     H     H  128-137
1-2     4-Cl     Cl     H
1-3     4-F     H     H
1-4     4-Br     H     H
1-5     4-I     H     H
1-6   3,4-Cl2     H     H
1-7     4-CF3     H     H
1-8     4-CH3     H     H
1-9    4-OCH3     H     H
1-10     H     Cl     H
1-11     H     Cl     Cl
以下，说明本发明方法的步骤1的反应。本发明方法的步骤1中，使上述通式〔1〕所示羧酸化合物与脱水剂反应，制备通式〔2〕表示的噁唑啉酮化合物。
本发明方法的步骤1中使用的脱水剂例如有醋酸酐等酸酐；亚硫酰氯等亚硫酰卤化合物；磷酰氯、五氯化磷等卤化磷化合物；氯代碳酸甲酯等卤代碳酸酯化合物等，优选使用以醋酸酐为代表的酸酐。脱水剂的量只要是不会分解生成的通式〔2〕所示噁唑啉酮化合物的量即可，例如相对于1摩尔通式〔1〕表示的羧酸化合物，可以使用1～5摩尔，优选1～2摩尔。
该步骤1的反应即使没有溶剂也可以充分进行，但也可以使用溶剂进行反应。作为溶剂只要不阻碍反应的进行即可，例如可以使用甲苯、二甲苯、氯代苯等芳香烃；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等乙酸酯类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等非质子传递极性溶剂；乙醚、四氢呋喃、二氧六环、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等醚类溶剂；戊烷、正己烷等脂肪烃；乙腈等腈类；丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮类；聚乙二醇-400(PEG-400)等聚乙二醇类等。这些溶剂可以单独使用，或以任意比例两种或多种混合后作为混合溶剂使用。溶剂的量只要能够保证充分搅拌即可，例如相对于1摩尔通式〔1〕表示的羧酸化合物，可以使用0.5～5升，优选1～2升。
步骤1的反应温度可以在0℃～所用溶剂的回流温度范围内，优选在0℃至120℃下进行。
该反应的反应时间并没有特别限定，优选0.3小时～6小时。
步骤1得到的通式〔2〕所示噁唑啉酮化合物是新型化合物，用为已知作为灭菌剂的苯基链烷酰胺化合物的中间原料。
其次，通式〔2〕所示本发明的噁唑啉酮化合物的具体实例如表2所示，但本发明的噁唑啉酮化合物并不仅限于此，而是包含通式〔2〕表示的全部化合物。其中通式〔2〕中的X、Y、Z和n表示与上述通式〔4〕中相同的含义。另外，本发明的噁唑啉酮化合物包括具有1个或1个以上手性碳存在对映异构体和非对映异构体的物质，其各种纯的异构体和各种异构体的任意比例混合物(例如外消旋体)也包括在本发明的噁唑啉酮化合物中。另外，表2中的折射率(nD 20)是在20℃下通过Na-D线测得的值。
表2
化合物编号 Xn Y Z 熔点(℃)或折射率(nD 20)
2-1     4-Cl     H     H  1.5129
2-2     4-Cl     Cl     H
2-3     4-F     H     H
2-4     4-Br     H     H
2-5     4-I     H     H
2-6   3,4-Cl2     H     H
2-7     4-CF3     H     H
2-8     4-CH3     H     H
2-9    4-OCH3     H     H
2-10     H     Cl     H
2-11     H     Cl     Cl
在本发明方法的步骤2中，使通式〔2〕所示噁唑啉酮化合物与甲基锂或卤化甲基镁反应，使噁唑啉酮开环，制备最终目的产物通式〔3〕表示的苯基链烷酰胺化合物。
本发明方法的步骤2中使用的甲基锂或卤化甲基镁例如甲基锂；氯化甲基镁和溴化甲基镁等卤化甲基镁(甲基格氏试剂)等。甲基锂或卤化甲基镁的用量只要在不阻碍步骤2反应进行的范围内即可，例如相对于1摩尔通式〔2〕表示的噁唑啉酮化合物，使用0.5～3摩尔，优选在1～2摩尔。
该开环反应通常可以在溶剂中进行。溶剂例如可以使用四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甘醇二甲醚等醚类；甲苯、二甲苯及氯代苯等芳香烃；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等非质子传递极性溶剂；戊烷、正己烷等脂肪烃；吡啶等吡啶类；聚乙二醇-400(PEG400)等聚乙二醇类溶剂。这些溶剂可以单独使用，或以任意比例两种或多种混合后作为混合溶剂使用，优选单独使用四氢呋喃，或者四氢呋喃与二甲苯的混合溶剂。溶剂的用量只要在能够保证搅拌的范围即可，例如相对于1摩尔通式〔2〕表示的噁唑啉酮化合物，可以使用0.5～5升，优选1～3升。
该开环反应的反应温度只要在-78℃～所用溶剂的回流温度范围内即可，优选在-10℃～60℃的范围。
该开环反应的反应时间并没有特别限定，优选0.5小时～6小时。
以下结合实施例具体说明本发明化合物的制备方法。
实施例1(对应于上述(1)所述的发明)
(步骤1)(对应于上述(4)所述的发明)2-〔1-(4-氯苯基)乙基〕-4-异丙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-酮的制备
将2-〔2-(4-氯苯基)丙酰基氨基〕-2,3-二甲基丁酸3.7g(12.5毫摩尔)悬浊在甲苯50ml中，加入醋酸酐2g(19.6毫摩尔)，加热回流混合物引起反应。反应20分钟使之反应完全，冷却至室温。加入水50ml，产生相分离。用30ml的水、30ml的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤分离的有机层后，浓缩，得到2-〔1-(4-氯苯基)乙基〕-4-异丙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-酮3.2g(Y=97％)。
(步骤2)(对应于上述(5)所述的发明)2-(4-氯苯基)-N-〔1-甲基-1-异丙基-2-氧丙基〕丙酰胺的制备
将2-〔1-(4-氯苯基)乙基〕-4-异丙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-酮4.8g(18毫摩尔)溶解在四氢呋喃40ml中，将1.14mol/L甲基锂的醚溶液20.4ml(23.3毫摩尔)用50ml四氢呋喃稀释，在5℃下滴加。保持10℃或10℃以下的温度使之反应1小时。反应结束后，加入乙酸乙酯和水产生相分离。浓缩分离的有机层后，进行柱色谱分离，得到2-(4-氯苯基)-N-〔1-甲基-1-异丙基-2-氧丙基〕丙酰胺2.9g(0.01摩尔)(收率55％)。
实施例2(对应于上述(5)所述的发明)2-(4-氯苯基)-N-〔1-甲基-1-异丙基-2-氧丙基〕丙酰胺的制备
将2-〔1-(4-氯苯基)乙基〕-4-异丙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-酮3.3g(12.3毫摩尔)溶解在四氢呋喃24ml中，分3次加入3.0M氯化甲基镁/四氢呋喃溶液12.3ml(37毫摩尔)。混合物在60℃反应1小时。用气相色谱法分析，确认生成2-(4-氯苯基)-N-〔1-甲基-1-异丙基-2-氧丙基〕丙酰胺(转化率为40％)。
实施例3(上述(3)所述的本发明化合物的制备)2-〔2-(4-氯苯基)丙酰基氨基〕-2,3-二甲基丁酸的制备
将2-〔2-(4-氯苯基)丙酰基氨基〕-2,3-二甲基丁酸甲酯0.7g(2.24毫摩尔)溶解在二甲基亚砜20ml中。搅拌、室温下，向该溶液中滴加23％氢氧化钠(NaOH)水溶液5ml(2.87毫摩尔)，使之在室温下反应1小时。量取一部分反应混合物，用稀盐酸调节至酸性(pH2)后，用乙酸乙酯萃取，用GC分析萃取物，确认全部原料反应成2-(4-氯苯基)-N-(1-羟基羰基-1,2-二甲基丙基)丙酰胺。加入水100ml，用稀盐酸调节pH2后，用100ml乙酸乙酯萃取2次。合并2次的有机层，用50ml的水洗涤，用饱和食盐水洗涤。浓缩得到的有机层，得到2-〔2-(4-氯苯基)丙酰基氨基〕-2,3-二甲基丁酸0.5g(1.7毫摩尔)(收率75％)。
工业实用性
本发明提供具有优良杀菌活性的苯基链烷酰胺化合物的制备方法及其中间体，能够简便而且容易地制备具有优良杀菌活性的苯基链烷酰胺化合物。

Claims (9)

1、通式〔3〕表示的苯基链烷酰胺化合物制备方法，该方法包括：使通式〔1〕表示的羧酸化合物与脱水剂反应，制备通式〔2〕表示的噁唑啉酮化合物，然后使噁唑啉酮化合物与甲基锂或卤化甲基镁反应，其中，X表示氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素原子，n表示1～3的整数，当n为2或2以上的数时，X可以相同，也可以不同，Y和Z分别独立地表示卤素原子或氢原子等，其中，X表示氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素原子，n表示1～3的整数，当n为2或2以上的数时，X可以相同，也可以不同，Y和Z分别独立地表示卤素原子或氢原子，
Figure A0080072400023
其中，X表示氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素原子，n表示1～3的整数，当n为2或2以上的数时，X可以相同，也可以不同，Y和Z分别独立地表示卤素原子或氢原子。
2、通式〔1〕表示的羧酸化合物，
Figure A0080072400031
其中，X表示氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素原子，n表示1～3的整数，当n为2或2以上的数时，X可以相同，也可以不同，Y和Z分别独立地表示卤素原子或氢原子。
3、通式〔2〕表示的噁唑啉酮化合物，其中，X表示氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素原子，n表示1～3的整数，当n为2或2以上的数时，X可以相同，也可以不同，Y和Z分别独立地表示卤素原子或氢原子。
4、通式〔2〕所示噁唑啉酮化合物的制备方法，该方法包括，使通式〔1〕所示羧酸化合物与脱水剂反应，其中，X表示氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素原子，n表示1～3的整数；当n为2或2以上的数时，X可以相同，也可以不同，Y和Z分别独立地表示卤素原子或氢原子，其中，X表示氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素原子，n表示1～3的整数，当n为2或2以上的数时，X可以相同，也可以不同，Y和Z分别独立地表示卤素原子或氢原子。
5、通式〔3〕所示苯基链烷酰胺的制备方法，该方法包括，使通式〔2〕所示噁唑啉酮化合物与甲基锂或卤化甲基镁反应，
Figure A0080072400042
其中，X表示氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素原子，n表示1～3的整数，当n为2或2以上的数时，X可以相同，也可以不同，Y和Z分别独立地表示卤素原子或氢原子等，
Figure A0080072400043
其中，X表示氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素原子，n表示1～3的整数，当n为2或2以上的数时，X可以相同，也可以不同，Y和Z分别独立地表示卤素原子或氢原子。
6、如权利要求1所述的苯基链烷酰胺的制备方法，其中脱水剂为酸酐、亚硫酰卤化合物、卤化磷化合物或卤代碳酸酯化合物。
7、如权利要求4所述的噁唑啉酮化合物的制备方法，其中脱水剂为酸酐、亚硫酰卤化合物、卤化磷化合物、或卤代碳酸酯化合物。
8、如权利要求1或5所述的苯基链烷酰胺的制备方法，其中所述的卤化甲基镁为氯化甲基镁或溴化甲基镁。
9、如权利要求1所述的苯基链烷酰胺的制备方法，其中脱水剂为酸酐、亚硫酰卤化合物、卤化磷化合物、或卤代碳酸酯化合物，并且卤化甲基镁为氯化甲基镁或溴化甲基镁。
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