CN1299679C - 褥疮的预防剂或治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含有羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐的褥疮的预防剂或治疗剂，在上述预防剂或治疗剂中含有相对于总重量的0.1～15重量%的羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐，且在上述预防剂或治疗剂中羟脯氨酸的N-酰化衍生物的酰基为碳原子数1～24的酰基。

Description

褥疮的预防剂或治疗剂
技术领域
本发明涉及褥疮的预防剂或治疗剂。
背景技术
褥疮是由于身体接触面所受压迫引起的组织末梢血管闭塞、组织坏死的疾病，常需要长期治疗。
因此，长时间卧床状态下的老人或长期疗养患者，容易产生褥疮(所谓床擦)，是护理上很大的问题。此外，除人类以外的其他动物也会患褥疮，例如马鞍擦伤也是褥疮之一。
作为褥疮的治疗剂，广泛使用的是含菠萝蛋白酶的软膏((日本)《诊疗与新药》，1971年，第8卷，p.967)、含布拉地新钠的软膏等(Biological&Pharmaceutical Bulletin，1995年，第18卷，p.1539-1543)，已发现均有出血、疼痛等副作用，因此需要更安全的褥疮治疗剂。
此外，以前的褥疮治疗剂不具有预防褥疮发生的效果。
含羟脯氨酸的N-乙酰化衍生物的外用剂在欧洲作为创伤治疗药使用。此外，羟脯氨酸的N-乙酰化衍生物已知具有神经酰胺合成促进作用(国际公开第02/6255号小册子)、保湿、抑制老化和肤质改善作用(特开2002-80321号公报)以及胶原合成促进作用(国际公开第00/51651号分册)，但还不知道具有褥疮预防和治疗效果。
发明内容
本发明的目的是提供安全性高的褥疮的预防剂或治疗剂。
本发明涉及以下(1)～(9)。
(1)含羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐的褥疮的预防剂或治疗剂。
(2)如上述(1)的褥疮的预防剂或治疗剂，含相对于总重量的0.1～15重量％的羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐。
(3)如上述(1)或(2)中的褥疮的预防剂或治疗剂，羟脯氨酸的N-酰化衍生物的酰基为碳原子数1～24的酰基。
(4)羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐用于制造褥疮的预防剂或治疗剂。
(5)如上述(4)的羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐的应用，其特征在于，褥疮的预防剂或治疗剂含相对于总重量的0.1～15重量％的羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐。
(6)如上述(4)或(5)的羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐的应用，其特征在于，羟脯氨酸的N-酰化衍生物的酰基是碳原子数1～24的酰基。
(7)通过给药含有羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐的组合物的褥疮预防方法或治疗方法。
(8)如上述(7)的褥疮预防方法和治疗方法，其特征在于，组合物含有相对于总重量的0.1～15重量％的羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐。
(9)如上述(7)或(8)的褥疮预防方法或治疗方法，其特征在于，羟脯氨酸的N-酰化衍生物的酰基是碳原子数1～24的酰基。
作为在本发明中使用的羟脯氨酸的N-酰化衍生物的酰基，可列举例如碳原子数1～24的直链或支链的酰基，具体有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁基、异丁基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一酰基、十二酰基等。优选乙酰基、丙酰基、丁基、异丁基，更优选乙酰基。
此外，作为在本发明中使用的羟脯氨酸的N-酰化衍生物，也可举出羟脯氨酸的立体异构体的N-酰化衍生物。作为羟脯氨酸的立体异构体，可列举出顺-4-羟基-L-脯氨酸、顺-4-羟基-D-脯氨酸、顺-3-羟基-L-脯氨酸、顺-3-羟基-D-脯氨酸、反-4-羟基-L-脯氨酸、反-4-羟基-D-脯氨酸、反-3-羟基-L-脯氨酸和反-3-羟基-D-脯氨酸。
作为羟脯氨酸的N-酰化衍生物的盐，可列举钠、钾、锂等碱金属盐，钙、镁等碱土金属盐，铵盐、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺等胺加成盐和精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸盐的加成盐等。
羟脯氨酸的N-酰化衍生物，可通过公知的方法调制。例如，羟脯氨酸的N-酰化衍生物可通过将直链或支链的碳原子数1-24的饱和或不饱和的脂肪酸用二氯亚砜、光气等卤化剂转变为酰氯、酰溴等卤化物后，和前述的羟脯氨酸缩合，或将脂肪酸变成酸酐，使之与羟脯氨酸反应来制造。
作为脂肪酸，可单独或组合使用例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、新戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一碳酸、十二碳酸等脂肪酸。
经由酸卤化物的羟脯氨酸的N-酰化衍生物的制造方法示例如下。
将脂肪酸分散在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、正己烷等溶剂中，向该溶液中添加1～5倍当量的卤化剂使之反应，获得脂肪酰卤化物。另外，将羟脯氨酸溶解或分散在溶剂中，将所得溶液保持5～70℃，同时添加相当于羟脯氨酸0.3～3.0倍当量的上述脂肪酸卤化物，通过酰化反应可制造羟脯氨酸的N-酰化衍生物。
作为在酰化反应中使用的溶剂，可列举水、甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、丙酮、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，它们可单独或混合使用。羟脯氨酸在溶剂中溶解或分散时，根据需要，可在溶剂中溶解或分散相对于羟脯氨酸0.8～2.0倍当量的氢氧化钠、氢氧化钾等碱性物质。
为获得羟脯氨酸的N-酰化衍生物盐，在以盐的形式获得羟脯氨酸的N-酰化衍生物的情况下，直接精制即可。在以游离形式获得的情况下，可溶解或混悬在适当的溶剂中，加碱使其形成盐。
精制可采用例如结晶化法、色谱法等常规方法。
作为羟脯氨酸的N-酰化衍生物，例如，可列举N-乙酰基-顺-4-羟基-L-脯氨酸、N-乙酰基-顺-4-羟基-D-脯氨酸、N-乙酰基-顺-3-羟基-L-脯氨酸、N-乙酰基-顺-3-羟基-D-脯氨酸、N-乙酰基-反-4-羟基-L-脯氨酸、N-乙酰基-反-4-羟基-D-脯氨酸、N-乙酰基-反-3-羟基-L-脯氨酸、N-乙酰基-反-3-羟基-D-脯氨酸、N-丙酰基-顺-4-羟基-L-脯氨酸、N-丙酰基-顺-4-羟基-D-脯氨酸、N-丙酰基-顺-3-羟基-L-脯氨酸、N-丙酰基-顺-3-羟基-D-脯氨酸、N-丙酰基-反-4-羟基-L-脯氨酸、N-丙酰基-反-4-羟基-D-脯氨酸、N-丙酰基-反-3-羟基-L-脯氨酸、N-丙酰基-反-3-羟基-D-脯氨酸、N-丁酰基-顺-4-羟基-L-脯氨酸、N-丁酰基-顺-4-羟基-D-脯氨酸、N-丁酰基-顺-3-羟基-L-脯氨酸、N-丁酰基-顺-3-羟基-D-脯氨酸、N-丁酰基-反-4-羟基-L-脯氨酸、N-丁酰基-反-4-羟基-D-脯氨酸、N-丁酰基-反-3-羟基-L-脯氨酸、N-丁酰基-反-3-羟基-D-脯氨酸、N-异丁酰基-顺-4-羟基-L-脯氨酸、N-异丁酰基-顺-4-羟基-D-脯氨酸、N-异丁酰基-顺-3-羟基-L-脯氨酸、N-异丁酰基-顺-3-羟基-D-脯氨酸、N-异丁酰基-反-4-羟基-L-脯氨酸、N-异丁酰基-反-4-羟基-D-脯氨酸、N-异丁酰基-反-3-羟基-L-脯氨酸、N-异丁酰基-反-3-羟基-D-脯氨酸等。
作为本发明的褥疮的预防剂或治疗剂，可含有选自顺/反-4-羟基-L/D-脯氨酸、顺/反-3-羟基-L/D-脯氨酸的N-酰化衍生物及其盐的1种或2种以上的羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐。
本发明褥疮的预防剂或治疗剂可作为药品、饮食品、动物用饲料、食品添加剂和饲料添加剂等的组合物使用，优选作为药品使用。
本发明褥疮的预防剂或治疗剂作为药品使用时，可单独给药作为有效成分的羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐，通常期望将该有效成分和可药用的载体一种或一种以上一起混合、作为通过制剂学技术领域已知的任何方法制造的药品制剂来给药。
给药方法希望选择对预防或治疗褥疮效果最佳的方法。作为给药方法可列举出涂布、皮下、肌肉内、静脉内、口腔内、气管内和直肠内等优选非口服给药以及口服给药等，优选非口服给药，更优选涂布或皮下给药。作为给药形态可列举出软膏、贴剂、喷雾剂、注射剂、栓剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、糖浆剂、乳剂等。
作为本发明预防剂或治疗剂的非口服给药的适当制剂，可列举出外用剂、注射剂和栓剂等。更优选外用剂。
外用剂的形态只要是含有羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐及基质，且可适用于患处的形态就没有特殊的限制，例如，可列举出液体制剂、喷雾剂、乳剂、凝胶剂(jelly剂)、粉剂、软膏剂、湿敷剂、擦剂，优选液体制剂、喷雾剂、乳剂、凝胶剂、软膏剂、湿敷剂等。
外用剂根据其形态可用惯用的基质例如油性基质或疏水性基质、乳剂型基质、亲水性基质或水溶性基质、凝胶基质等，或惯用的成分例如表面活性剂、脂肪酸或其衍生物、多元羧酸和乙醇的酯、高级醇、混悬化剂或增粘剂、粉粒状无机物质、凝胶生成剂、水、醇、多元醇、脂肪醇胺、缓冲剂、喷射剂等来调制。
作为油性基质或疏水性基质的成分，例如，可列举出凡士林、液体石蜡、石蜡、含液体石蜡和聚乙烯的塑料基材、硅油、甘油三酯、角鲨烯、蜂蜡、白蜡、微晶蜡、石蜡、鲸蜡等石蜡、精制羊毛脂等。作为乳剂性基质的成分，例如，可列举出凡士林、羊毛脂等油性基质、高级醇、表面活性剂或乳化剂等。作为乳化剂，可列举出非离子性和阴离子性表面活性剂、胆固醇、高级醇、来源植物油的游离脂肪酸等。
作为亲水性基质或水溶性基质的成分，可列举出饱和脂肪酸的甘油酯[例如固相动物脂肪(Adeps solidus)]等亲水性脂肪酸酯、聚乙二醇(例如macrogol等)等水溶性聚合物等。
作为凝胶基质的成分，例如，可列举出分散成胶质的淀粉、黄蓍胶、海藻酸盐、纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)等的有机水凝胶基质，包括胶体性粘土(如皂土、硅酸铝镁等硅酸盐类)的无机水凝胶基质等。
作为表面活性剂，例如，可列举出阿拉伯胶、明胶、黄蓍胶、卵磷脂、胆固醇等天然乳化剂，肥皂、烷基硫酸钠等阴离子性表面活性剂，聚氧乙烯山梨糖酸酐单油酸酯等聚氧乙烯山梨糖醇酯脂肪酸酯，聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯等甘油脂肪酸酯，山梨聚糖单硬脂酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚氧乙烯十六醚等聚氧乙烯高级醇醚，聚氧乙烯烷基酚、聚氧乙烯氧丙烯共聚体(例如Pluronic等)等非离子性表面活性剂，氯化十六烷基三甲基铵等阳离子性表面活性剂、两性表面活性剂等。
作为脂肪酸或其衍生物，可列举例如油酸、硬脂酸等高级脂肪酸或其盐；辛酸、己酸、肉豆蔻酸、软脂酸、硬脂酸、油酸等高级脂肪酸和一元脂肪醇的酯(例如肉豆蔻酸异丙酯、软脂酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸癸酯等)；辛酸甘油三酯、己酸甘油三酯、花生油、蓖麻油、可可油、氢化油脂(例如氢化蓖麻油等)等的甘油三酯、季戊四醇醇脂肪酸酯等多元醇的脂肪酸酯。
作为多元羧酸和醇的酯，可列举出己二酸、癸二酸等多元羧酸和一元脂肪醇的酯(例如己二酸乙酯、己二酸二异丙酯等)。
作为高级醇，可列举例如苯甲醇、月桂醇、肉豆寇醇、十六醇、硬脂醇、十六十八混合醇、2-辛基十二醇等。
作为混悬剂或增粘剂，可列举出例如阿拉伯胶、黄蓍胶、茁霉多糖、刺槐豆胶、豆胶、果胶、黄原胶、瓜尔胶等多糖类，甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸共聚物、羧乙烯聚合物、胶态微晶纤维素等。
作为粉粒状无机物质，可列举出如滑石粉、无水硅酸、碳酸钙、碳酸镁、胶态二氧化硅、硅藻土等。
作为凝胶生成剂，可列举出例如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸或其盐、交联聚乙烯醇等高吸水性树脂、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、黄原胶、瓜尔胶等。
作为醇，可列举出例如乙醇、异丙醇等。
作为多元醇，可列举出例如乙二醇、二乙二醇、丙二醇、二丙二醇、三丙二醇、1，3-四甲撑二醇、甘油、山梨糖醇等。
作为烷醇胺，可列举出二乙醇胺、三乙醇胺等。
作为缓冲剂，可列举出柠檬酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、磷酸盐、极性氨基酸、氢氧化钠等。
作为喷射剂的成分，可列举低沸点的氟化烃(例如CFC22等)、或脂肪烃(例如丙烷、丁烷等)等。
此外，就外用剂来说，根据需要，也可添加其他添加剂，例如对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯等)等防腐剂和抗氧化剂(例如丁羟基甲苯等)等稳定剂、着色剂、芳香剂等。
当外用剂是液体制剂时，可使用表面活性剂或乳化剂，根据需要，可使用高级脂肪酸酯、高级醇、混悬剂或增粘剂、醇类、多元醇、防腐剂等。就喷雾剂来说，可同时使用上述液体制剂成分和喷射剂，根据需要，也可使用乙醇、甘油、丙二醇等溶剂、高级脂肪酸酯、表面活性剂等。
凝胶剂包括凝胶生成剂，作为乳剂和软膏剂的基质，可使用上述油性基质或疏水性基质、乳剂型基质、亲水性基质或水溶性基质、凝胶基质。
粉剂可用乳糖或淀粉等赋型剂或粘合剂、崩解剂和其他适当的添加剂制造。
湿敷剂的基质成分，例如，可参照特开平5-105630号公报等，可列举出例如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物等橡胶成分、粘附剂、油成分、水溶性高分子或吸水性高分子、水、抗氧化剂等。
就擦剂来说，可使用脂肪油、皂、阿拉伯胶、黄蓍胶等油乳剂、醇皂等。根据需要，也可使用甘油、羧甲基纤维素钠。
上述制剂中的上述基质和上述成分可根据制剂的种类适当选择，还有其用量也可根据剂型在常用的范围内适当选择。
外用剂应用可根据剂型等，如可使用涂布、涂擦或散布等。外用剂在患处的使用量，可根据有效成分的含量等选择，例如每日每1cm2患处，使用0.02～100mg，优选0.2～20mg，特别优选2～10mg在1日1～3次左右多次给药。给药期限没有特别限制，通常为1天～1年，优选1周～3个月。
作为上述制剂中含有的羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐的含量，每1g上述制剂含1～1000mg，优选1～500mg，更优选1～200mg。
注射剂使用如盐溶液、葡萄糖溶液或由两者的混合物构成的载体等调制。栓剂可使用可可豆脂、氢化脂肪或羧酸等载体调制。
作为口服给与的适当制剂，可列举出片剂、散剂、颗粒剂、乳剂、糖浆剂、胶囊剂等。例如，当口服制剂的剂型为片剂、散剂、颗粒剂时，可添加乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖类，马铃薯、小麦、玉米等的淀粉，碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钠、氯化钠等无机物，甘草粉末、龙胆粉末的等植物粉末等赋型剂，淀粉、琼脂、明胶粉末、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、碳酸钙、碳酸氢钠、海藻酸钠等崩解剂，硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、硅油等润滑剂，聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、淀粉等液体粘合剂，脂肪酸酯等表面活性剂，甘油等增塑剂等，使其制剂化。
口服制剂的剂型为糖浆剂等液体调制物时，可添加水、蔗糖、山梨糖醇、果糖等糖类，聚乙二醇、丙二醇等二醇类，芝麻油、橄榄油、大豆油等油类，对羟基苯甲酸酯类等防腐剂，草莓味、薄荷等香料类等，可使其制剂化。
上述注射剂或口服制剂给与人的给药量根据给药形态、症状轻重、患者年龄、体重等而异，通常成人每天每1kg体重给予0.02～100mg，优选0.2～20mg，特别优选2～10mg。给药期限没有特别限制，通常为1天～1年，优选1周～3个月。
作为上述制剂中含有的羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐的含量，每1g上述制剂含1～1000mg，优选1～500mg，更优选1～150mg。
此外，在本发明中褥疮的预防是指通过日常给药或摄取本发明的褥疮的预防剂，达到(a)完全防止褥疮发生，(b)发病率降低，或(c)抑制发病时的症状等效果。
此外，本发明的褥疮的预防剂或治疗剂，不仅对人，而且对人以外的其他动物也可使用，作为人以外的其他动物可列举出犬、猫、牛、马等。
上述注射剂或口服制剂对动物的给药量根据给药形态、给药动物种类、该动物年龄、体重等而异，通常每天每1kg动物体重给予0.02～100mg，优选0.2～20mg，特别优选2～10mg。给药期限没有特别限制，通常为1天～1年，优选1周～3个月。
本发明的褥疮的预防剂或治疗剂用于饮食品时，向饮食品中添加羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐，可作为褥疮的预防或治疗用饮食品使用。
该饮食品，除添加羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐以外，可采用一般的饮食品制造方法加工制造。
在使用本发明褥疮的预防剂或治疗剂作为饮食品的情况下，其形态为以下任何形态均可：果汁类、清凉饮料水、茶类、乳酸菌饮料、发酵乳、冷饮、黄油、奶酪、酸奶、加工乳、脱脂乳等乳制品、火腿、香肠、汉堡等畜肉制品、蒲牟、烤鱼卷、油炸鱼丸等鱼肉熟食品、鸡蛋卷和蒸蛋羹等蛋制品、小甜饼干、果冻、口香糖、糖果、点心等糕点类食品、面包类、面类、咸菜类、熏制品、干货、调料煮的鱼、贝小菜、盐腌品、汤类、调味料等，
此外，作为饮食品的形态可以是例如粉末食品、薄片状食品、瓶装食品、罐头食品、软包装食品、胶囊食品、片状食品、流质食品、饮料剂等。
此外，本发明的褥疮的预防剂或治疗剂，可作为具有褥疮预防或治疗效果的保健食品或功能性食品使用。
该饮食品例如为饮料或片剂时，可向羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐中根据需要添加其他成分、添加剂等后，将其溶解或分散在适量的水中或片剂化，由此而调制。此外例如软糖、水果糖、巧克力、果冻、饼干、小甜饼干等糕点类，根据通常方法，可向羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐中根据需要添加其他成分、添加剂等，还可根据需要添加适当的载体，例如小麦粉、米粉、淀粉、玉米淀粉、大豆等，赋型为适宜的形态，由此而调制。
此外，上述饮食品也可用例如流化床制粒、搅拌制粒、挤出制粒、转动制粒、气流制粒、压缩成型制粒、粉碎制粒、喷雾制粒、喷射制粒等制粒方法，锅包衣、流化床包衣、干燥包衣等包衣方法，吹干、过剩水蒸汽法、发泡垫方法、微波加热方法等膨化方法，挤出制粒机或挤压机等挤出方法制造。
本发明的褥疮的预防剂或治疗剂作为食品添加剂使用时，食品添加剂可通过与上述描述的口服制剂同样的方法调制。食品添加剂通常可以根据需要和其他添加剂混合或溶解，将其加工制造成例如粉末、颗粒、丸、片剂、各种液体制剂等形态。
就上述饮食品或食品添加剂来说，通常可添加的用于饮食品的食品添加剂例如有甜味剂、着色剂、防腐剂、增粘稳定剂、抗氧化剂、发色剂、漂白剂、防霉剂、胶基、苦味剂、酶、光泽剂、酸味剂、调味剂、乳化剂、强化剂、制造用剂、香料、香辛料提取物等。
就加入上述饮食品中的羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐，或食品添加剂的添加量可根据饮食品的种类、摄取该饮食品时所期望效果等做适宜选择，作为羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐，通常添加0.1～100重量％，优选0.1～50重量％，进一步优选0.1～15重量％。
上述饮食品的摄取量，根据摄取形态、摄取者年龄、体重而不同，通常成人每日摄取羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐0.02～100mg，优选0.2～20mg，特别优选2～10mg，1日1次或分数次摄取。对摄取期限无特殊限定，通常为1天～1年，优选1周～3个月。
通过日常摄取该饮食品可预防褥疮。
在已患褥疮时，通过日常摄取该饮食品能治疗褥疮，缓解褥疮症状，使褥疮愈合。
本发明的褥疮的预防剂或治疗剂作为动物用饲料时，向动物用饲料中添加羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐的饲料可作为褥疮的预防或治疗用动物用饲料使用。该动物用饲料可通过一般的饲料制造方法加工制造。
该动物用饲料只要是对除人以外的动物的褥疮有褥疮预防效果的饲料均可，可列举出例如犬、猫等宠物用饲料、宠物用食物，牛、马等家畜用饲料等。
该动物用饲料可作为具有褥疮预防或治疗效果的动物用健康辅助食品使用。
作为饲料，可列举出谷物类、糟糠类、植物油渣类、动物性饲料、其他饲料、精制品，或这些物质的混合物等。
作为谷物类，可列举出高粱、小麦、大麦、燕麦、黑麦、粗米、荞麦、谷子、黍、稷、玉米、大豆等。
作为糟糠类，可列举出米糠、脱脂米糠、皮糠、米粉、小麦、胚芽、麦糠、糠粒、玉米糠、玉米胚芽等。
作为植物性油渣，可列举出大豆油渣、大豆粉、亚麻仁油渣、棉子油渣、花生油渣、红花油渣、椰子油渣、棕榈油渣、芝麻油渣、向日葵油渣、菜籽油渣、木棉油渣、芥子油渣等。
作为动物性饲料，可列举出北洋粗粉、进口粗粉、粗面粉、沿岸粗粉等鱼粉、鱼汁、肉粉、肉骨粉、血粉、分解毛、骨粉、家畜用处理副产物、羽毛粉、蚕蛹、脱脂奶粉、酪蛋白、乳清粉等。
作为其他饲料，可列举出紫花苜蓿、干草块、苜蓿草粉、洋槐粉末等植物茎叶类，玉米蛋白面筋、粗粉、玉米面筋食品、玉米浆等玉米加工工业副产品，淀粉等淀粉加工品、酵母、啤酒渣、麦芽根、酒渣、酱油渣等发酵工业产物，柑橘加工渣、豆腐渣、咖啡渣、可可渣等农产制造副产物，木薯、蚕豆、瓜尔粉、海藻、磷虾、螺旋藻、绿藻、矿物等。
作为精制品，可列举出酪蛋白、白蛋白等蛋白质，氨基酸、淀粉、纤维素、蔗糖、葡萄糖等糖类，矿物质和维生素等。
上述动物用饲料，可用例如流化床制粒、搅拌制粒、挤出制粒、转动制粒、气流制粒、压缩成型制粒、粉碎制粒、喷雾制粒、喷射制粒等制粒方法，锅包衣、流化床包衣、干燥包衣等包衣方法，吹干、过剩水蒸汽法、发泡垫方法、微波加热方法等膨化方法，挤出制粒机或挤压机等挤出方法制造。
饲料添加剂可通过与上述的口服制剂同样的方法调制。饲料添加剂通常根据需要与其他添加剂混合或溶解，将其加工制造成例如粉末、颗粒、丸、片剂、各种液体制剂等形态。
在动物用饲料中含有羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐的含量根据摄取形态、摄取动物种类、该动物年龄、体重等而异，通常每日每1kg动物体重给予的摄取量为0.02～100mg，优选0.2～20mg，特别优选2～10mg。
该动物用饲料可1日1次或分数次摄取。此外，本发明的饲料添加剂作为以摄食动物为对象的褥疮预防或治疗用动物用口服制剂，给药量和给药期间分别与上述饲料的摄取量和摄取期间相同。
通过将该动物用饲料日常地对动物给药可预防褥疮。
在已患褥疮时，通过日常给予该动物用饲料可治疗褥疮。
附图说明
图1表示气球加压装置
图2表示基质涂布部位的组织像示意图。图中箭头部位为皮肤肌肉的变性、坏死像。
图3表示N-乙酰基羟脯氨酸制剂涂布部位的组织像示意图。
图4表示在营养不良兔的腰部，基质乳剂或AHYP乳剂涂布部位的皮肤角质层水分率的增减比示意图。图中黑栏表示基质乳剂涂布试验区，白栏表示AHYP乳剂涂布试验区。此外，纵轴表示相对于乳剂涂布前的皮肤角质层水分率的增加率(％)，横轴表示从乳剂涂布开始起的经过天数。
具体实施方式
以下表示本发明的实施例。
实施例1羟脯氨酸的N-酰化衍生物的褥疮预防效果(1)
含10重量％的N-乙酰基羟脯氨酸的甘油制剂(以下称AHYP制剂)和不含N-乙酰基羟脯氨酸的甘油制剂(对照制剂；以下称基质)，按照常规方法制作。第1表表示AHYP制剂和基质的组成。其中，第1表中的适量是指为使AHYP制剂和甘油制剂的pH为5.99所必须的氢氧化钠的添加量，残余是指向除精制水以外的成分的总量添加精制水，使制剂成为100重量％所必须的精制水的添加量。
                         表1
  成分   AHYP制剂(重量％)   基质(重量％)
  N-乙酰基羟脯氨酸   10   0
  甘油   30   30
  柠檬酸   0.3   0.3
  氢氧化钠   适量   适量
  精制水   残余   残余
  总计   100   100
  pH   5.99   5.99
  性状   透明   透明
动物实验使用日本白色种雄性健康兔3只(由北山Rabesu社购入)。供本实验使用的动物的体重为3200～3500g。
兔的腰背部皮肤用电理发推子(DC5，清水电机工业社制)剪毛，用脱毛乳[Dibale(商品名)，资生堂Cosmenity社制]。此后，1日2次，连续4天在右肠骨翼上约30cm2的皮肤涂布AHYP制剂0.2ml。此外，在同一动物的左肠骨翼皮肤上同样涂布基质。实验期间，肉眼观察涂布部位的皮肤发红等。涂布结束后的次日用气球加压装置(图1)，通过对涂布受试物的皮肤施加压迫24小时，使其患轻度褥疮。解除压力后立即从解除压力开始24小时后对被检部位肉眼观察并拍照摄影。解除压力开始24小时后切除加压部位皮肤用20％中性缓冲福尔马林液(和光纯药社制)固定。
切除的加压部位的皮肤在福尔马林液中固定5天后，切成短条状制成病理组织标本。其中，组织标本在组织科学研究所(东京都青梅市黑泽2丁目984-1)制作。
加压部位皮肤所见，认为是由于涂布受试物产生该皮肤发红等皮肤刺激性。
气球压力除去后立即发现不论是AHYP制剂还是基质涂布均导致轻度发红，压力除去24小时后，这些发红消失。
在涂布基质的部位，实施组织学检查的结果，观察到表皮局限性损伤像和皮肤肌肉变性、坏死像(图2)。另一方面，在涂布AHYP制剂的部位的组织学检查中虽然发现有同样的表皮损伤像，但没观察到皮肤肌肉的变性、坏死(图3)。即，将涂布AHYP制剂的病灶与涂布基质的对照病灶相比，确认损伤的程度弱。
以上结果表明羟脯氨酸N-酰化衍生物具有褥疮预防效果。
实施例2羟脯氨酸的N-酰化衍生物的褥疮预防效果(2)
营养不良是引起皮肤脆弱化的主要原因之一，使用诱导营养不良的兔(以下称营养不良兔)，研究羟脯氨酸的N-酰化衍生物的褥疮预防效果。
营养不良兔是由3只体重3200～3500g的日本白色种雄性健康兔，禁食、自由饮水饲育15天后形成。营养不良兔的体重比禁食前降低约20％。此外，血液生化学检查，血清总蛋白量和血清白蛋白量和禁食前相比也分别由平均6.4g/dl减少到平均5.2g/dl，及由平均4.4g/dl减少到平均3.2g/dl。
按照常规方法制作含10重量％的N-乙酰基羟脯氨酸的乳剂(以下称AHYP乳剂)和不含N-乙酰基羟脯氨酸的乳剂(以下称基质乳剂)。AHYP乳剂和基质乳剂的组成如表2所示。其中，表2中的适量是指使药剂总量达到100％所必须的精制水的添加量。
                         表2
  成分名   基质乳剂(重量％)   AHYP乳剂(重量％)
  N-乙酰基羟脯氨酸   0   10
  乳化剂   1.0   1.0
  多元醇脂肪酸酯   1.9   1.9
  油性基质   18.0   18.0
  多元醇类   13.5   13.5
  增粘剂   0.1   0.1
  防腐剂(Paraben)   0.2   0.2
  缓冲剂   1.8   3.7
  精制水   适量   适量
  总量   100
营养不良兔的腰背部皮肤除毛后，确保在左腰部的肠骨上直径4cm圆形的同一部位，1日2次、连续4日几乎同一时刻涂布40mg的AHYP乳剂。在右腰部用与左腰部相同的顺序涂布基质乳剂。为观察保湿效果，1日1次用湿度检测计(皮肤水分计MY-707S；株式会社Scala制)测定涂布部位皮肤角质层的水分率，记录各乳剂组相对于涂布前的平均的水分率的增减的程序和随天数的变化。此外，从实验开始后第5天，与实施例1记载的方法同样采用气球加压装置，对涂布乳剂的皮肤加压制作轻度褥疮。然后切除加压部位的皮肤，进行组织学检查。
(1)保湿效果
兔腰部皮肤角质层水分率的变化如图4所示。在基质乳剂涂布部位中，乳剂涂布后第3天观察到显著的增加率，第4天观察到降低。与此相比，在AHYP乳剂涂布部位中，观察到乳剂涂布后第2天开始增加9％左右，一直维持到第4天。
(2)组织学检查
AHYP乳剂涂布部位与基质乳剂涂布部位相比，加压部位的表皮损伤程度为轻度。
从以上结果看出，羟脯氨酸的N-酰化衍生物，对褥疮病理模型的营养不良兔也具有褥疮预防效果。
实施例3羟脯氨酸的N-酰化衍生物的褥疮治疗效果
以褥疮的一种马鞍摩擦伤为对象测定羟脯氨酸的N-酰化衍生物的褥疮治疗效果。
含2.5重量％的N-乙酰基羟脯氨酸的软膏剂通过以下方法制作。其中，表3中的残量是指向除精制水以外的成分的总量中添加精制水，使制剂成为100重量％所必须的精制水的添加量。
                        表3
  成分名   配合量(重量％)
A   硬脂酸十六醇十六酸鲸蜡酯三辛酸三羟甲基丙烷酯吸附精制羊毛脂液体石蜡自乳化型单硬脂酸甘油单硬脂酸聚氧山梨糖醇酐   5.02.02.010.03.05.00.53.0
B   对羟基苯甲酸甲酯1，3一丁二醇N-乙酰基羟脯氨酸三乙醇胺精制水   0.157.02.52.7残量
  合计   100
将上述表3的A栏中记载的化合物混合，在80℃下加热溶解(以下称A层)。另外，将表3的B栏中记载的化合物混合，在80℃下加热溶解(以下称B层)。一边搅拌A层一边缓慢加入B层，B层完全加入后5分钟，继续中速搅拌。其后，一边低速搅拌一边冷却反应液，当该反应液温度达到35℃时停止搅拌，结束反应。
将上述制成的配合了2.5重量％的N-乙酰基羟脯氨酸的软膏剂涂布在7匹由鞍摩擦产生患部坏死的纯种马的马鞍擦伤部位3周。
其结果，鞍擦伤的患部面积缩小，患部生长出肉芽直至长出毛，坏死被治愈。此外，在涂布不含乙酰基羟脯氨酸的表3记载的成分构成的软膏剂的对象试验区没观察到鞍擦伤的治愈。
由以上结果可确认，羟脯氨酸的N-乙酰化衍生物对压迫性坏死的治疗有效。
实施例4含羟脯氨酸的N-乙酰化衍生物的片剂
按照表4的处方通过常规方法制造片剂(每片200mg)。
                表4
  成分名   含量(mg)
  N-乙酰基羟脯氨酸   50
  乳糖   90
  玉米淀粉   30
  合成硅酸铝   12
  羧甲基纤维素钙   15
  硬脂酸镁   3
实施例5含羟脯氨酸的N-乙酰化衍生物的散剂
按照表5的处方通过常规方法制造散剂(每包550mg)。
               表5
  成分名   含量(mg)
  N-乙酰基羟脯氨酸   50
  乳糖   300
  玉米淀粉   200
实施例6含羟脯氨酸的N-乙酰化衍生物的硬胶囊剂
按照表6的处方通过常规方法制造硬胶囊剂(每1胶囊160mg)
                 表6
  成分名   含量(mg)
  N-乙酰基羟脯氨酸   50
  乳糖   60
  玉米淀粉   30
  羟丙基纤维素   20
将60mg乳糖、30mg玉米淀粉添加入50mg的羟脯氨酸中混合，再向其中添加20mg羟丙基纤维素的水溶液混炼。然后，用挤出制粒机按照常规方法制造颗粒。通过将该颗粒填充在凝胶硬胶囊中制造硬胶囊剂。
实施例7含羟脯氨酸的N-乙酰化衍生物的软胶囊剂
按照表7的处方制造软胶囊剂(每1胶囊170mg)。
                 表7
  成分名   含量(mg)
  N-乙酰基羟脯氨酸   50
  大豆油   120
将50mg N-乙酰基羟脯氨酸添加入120mg的大豆油中混合。然后使用旋转式大豆自动成型机，按照常规方法，通过填充到软胶囊中来制造软胶囊剂。
实施例8含羟脯氨酸的N-乙酰化衍生物的清凉饮料水
按照表8的处方制造清凉饮料水(10瓶量)。
                表8
  成分名   含量(g)
  N-乙酰基羟脯氨酸   5
  维生素C   1
  维生素B1   5
  维生素B2   10
  维生素B6   25
  液体糖   150
  柠檬酸   3
  香料   1
加水至1000ml。
实施例9
按照表9的处方制造含羟脯氨酸的N-乙酰化衍生物的小甜饼干(30个量)。
                 表9
  成分名   含量
  N-乙酰基羟脯氨酸   1.5g
  软面粉   100g
  淀粉   74g
  水   14g
  发酵粉   2小匙
  盐   1/2小匙
  蛋   1个
  黄油   80g
  牛奶   2大匙
  蜂蜜   少量
工业实用性
通过本发明提供一种含有羟脯氨酸的N-乙酰化衍生物或其盐的褥疮的预防剂或治疗剂。

Claims (3)

1.羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐在用于制备褥疮的预防剂或治疗剂中的应用。
2.如权利要求1所述的羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐的应用，其特征在于，褥疮的预防剂或治疗剂含有相对于总重量的0.1～15重量％的羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐。
3.如权利要求1或2所述的羟脯氨酸的N-酰化衍生物或其盐的应用，其特征在于，羟脯氨酸的N-酰化衍生物的酰基为碳原子数1～24的酰基。
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