CN1280265C - 连续制备四取代脲的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过相应胺与光气在水溶性无机碱存在下于0-150℃下反应制备四取代脲的方法。根据该方法将相应胺、光气和水溶性无机碱平均连续地送入反应设备中，通过选择要制备的四取代脲，通过待送入物质和物质混合物的混合比例，通过反应温度和，如果合适的话，通过送入与水不完全混溶的有机溶剂，在所述反应设备形成两相体系，并且平均连续地将反应混合物从反应设备中排出。

Description

连续制备四取代脲的方法
本发明涉及一种通过相应胺与光气在水溶性无机碱存在下于0-150℃下反应制备四取代脲的方法。
N-取代脲广泛用于制备农作物保护产品、药物和染料。此外，它们还用作塑料增塑剂和稳定剂、润滑剂和催化剂，例如光气化作用的催化剂。N-取代脲还用作极性质子惰性溶剂，其中作为取代基对高毒性磷酸酰胺特别重要，例如六甲基磷酸三酰胺(HMPA)和六甲基亚磷酸三酰胺(HMPT)。另外，N-烷基脲和N-聚亚烷基脲在氨基塑料制备中用作添加剂。
工业上，N-取代脲主要通过下述方式制备：脲与胺的转酰氨基作用，用醇烷基化脲，胺与氰酸酯的反应以及胺的光气化作用(参见Ullmann’sEncyclopedia of Industrial Chemistry，第6版，2000年电子版，第“UREA-Urea derivatives”章)。
JP 9031-752-A和US3,681,457描述了一种非连续制备四甲基脲的方法，其中包括将光气引入包含二甲基胺和氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液的烧瓶中，然后用水溶性溶剂如正己烷、氯仿或二氯乙烯萃取水相，并将四甲基脲从有机相中分离。
US5,132,423公开了一种非连续制备四乙基脲的方法，其中包括将光气引入包含二乙胺、氯化乙烯和氢氧化钠水溶液的烧瓶中，然后在反应完成后分离两相，并将四乙基脲从有机相中分离。
EP-A-0 248 220介绍了一种非连续制备环状脲的方法，其中包括将光气引入包含N，N’-二烷基二胺和氢氧化钠水溶液的烧瓶中，并用1，2-二氯乙烷萃取得到的混合物。
W.A.Skinner等人在杂志J.Pharm.Sci 68，1979，第391-392页介绍了一种非连续制备四丁基脲的方法，其中包括将二丁基胺滴入包含苯、光气和碳酸钾的烧瓶中，然后在室温下搅拌该混合物3小时，再加入二丁基胺，回流该混合物3小时，然后过滤除去包含碳酸钾和氯化钾的固相，通过蒸馏进一步处理滤液。按照该制备步骤，共使用31.25ml(0.184mol)二丁基胺。在液相(苯、光气、碳酸钾和二丁基胺)总体积约0.28升和总反应时间6.5小时(滴加二丁基胺0.5小时，室温搅拌3小时，回流3小时)条件下，即使假定四丁基脲收率100％，获得的时空产率仅仅至多14g/L.h。
上述方法劳动强度非常高并且昂贵，特别在制备较大量四取代脲情况下，这是因为根据反应器的大小，可能必须一个接一个地进行多个批次。这样，反应设备应当在开始时用相应胺和氢氧化物水溶液填充并提高到反应温度。只有在接着引入光气条件下才开始进行化学反应。当反应完成后，所述反应设备应排空并准备用于下一个批次。这样，对于实际的化学反应，反应设备仅在一定的时间比例内应用，结果获得了低时空产率。
此外，在上述制备四甲基脲的方法中，在反应后用有机溶剂萃取四甲基脲是不利的，因为这意味着另外的独立工艺步骤。
本发明的目的在于寻找一种制备四取代脲的方法，该方法没有上述缺点并且能够以高时空产率大量制备四取代脲。
我们发现，通过相应胺与光气在水溶性无机碱存在下于0-150℃下反应制备四取代脲的方法可以达到该目的，该方法包括：
将相应胺、光气和水溶性无机碱平均连续地送入反应设备中，
通过选择要制备的四取代脲，通过待送入物质和物质混合物的混合比例，通过反应温度和，如果合适的话，通过送入与水不完全混溶的有机溶剂，在所述反应设备中形成两相体系，并且
平均连续地将反应混合物从反应设备中排出。
因此，本发明方法是一种连续方法并且在反应设备中具有两相体系。所述体系包括水溶性液体相和有机液体相。
在本发明方法中，相应胺、光气和水溶性无机碱平均连续地送入反应设备中，并且平均连续地将反应混合物从反应设备中排出。术语“平均连续地送入或排出”也意味送入或排出量周期性或非周期性的像脉冲一样波动。优选送入或排出量恒定或基本恒定。
为了能够使本发明方法在长时间内连续并恒定地操作，以恒定或基本恒定的填充体积(填充水平)操作反应设备并借助希望的填充体积(填充水平)控制要排出的量是有利的。
在本发明方法中，通过下述不同措施在反应设备中完成了两相体系的形成：
a)通过选择要制备的四取代脲
根据取代基的属性，要制备的四取代脲在水中是完全溶解、溶解到一定程度或仅非常少量溶解或基本不溶解。在四取代脲不完全溶于水的情况下，根据相对混合比例和温度，有机相可因此已经形成。
b)通过要送入的物质和物质混合物的混合比例
待送入的物质和物质混合物的混合比例对存在于反应设备中无机和有机物质的混合比例有影响，并因此，与四取代脲的溶解度相结合影响所述两相体系的形成。这样，例如在制备于水中有一定溶解度的四取代脲的过程中使用略微少量的水相是有利的。尽管如此，为了在这种情况下制备必要量的无机碱，可能必须送入更高度浓缩的水溶性无机碱。
c)通过反应期间的温度
由于四取代脲的溶解度还与温度有关，所以主要温度也影响两相体系的形成。但是，应该强调的是，在选择反应温度时，其它参数如反应速率、反应设备中的主要压力或不期望的副产物的形成也有影响并且彼此之间应有利地平衡。
d)如果合适的话，通过将与水不完全混溶的有机溶剂送入反应设备
此外，在本发明方法中也可以送入与水不完全混溶的有机溶剂。在上述a)-c)的措施不充分的情况下，该措施也促进形成两相体系。因此，例如，在制备与水不完全混溶的四取代脲过程中送入与水不完全混溶的有机溶剂也能够形成有机相中。因四取代脲的溶解度的缘故，后者一般以显著比例存在于有机相中。而且，加入与水不完全混溶的有机溶剂能够在反应条件下将固体形式的四取代脲保持在溶液中。
准备使用的与水不完全混溶的任何有机溶剂在设定反应条件下应有利地为化学惰性，即不与使用的化合物发生化学反应、对要溶解的四取代脲具有良好的溶解性、并且应当能够以简单方式如蒸馏从四取代脲中除去。可以提及的合适溶剂为氯化烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷；饱和脂族或环状烃，例如己烷、庚烷、异辛烷和环己烷；芳族烃，例如苯、甲苯和二甲苯；卤代芳族烃，例如氯苯和二氯苯。
对每个体系，可以通过简单实验确定两相体系是否在期望的条件下存在。如果不存在两相体系，可通过上述措施b)、c)和/或d)在特定四取代脲情况下具体建立两相体系。
通过上述措施，保证了两相体系的形成。原则上，四取代脲溶于水相的量越小对本发明方法更有利。本发明方法中四取代脲在水相中的存在量优选为≤5％，特别优选为≤1％，所述百分比基于四取代脲的存在总量。
可通过本发明方法制备的四取代脲具有通式(I)
Figure C0381628900061
其中R1-R4基为含碳有机基，如果必要的话，它们可以彼此键接。
术语“含碳有机基”被理解为代表未取代或取代的脂族、芳族或芳脂族基。所述基团可以包含一个或多个杂原子，例如氧、氮、硫或磷，例如-O-、-S-、-NR-、-CO-、-N＝、-PR-和/或-PR2，和/或被一个或多个包含例如氧、氮、硫和/或卤素如氟、氯、溴、碘和/或氰基的官能团取代(其中基团R同样是含碳有机基)。
如果R1和R4基中两个或多个彼此键接，优选R2与R4或R1与R2和/或R3与R4键接。
对于单价键基，R1-R4基彼此独立地优选是
 ●直链或支链、非环状或环状、未取代或取代的具有1-30个脂族碳原子的烷基，其中一个或多个CH2基团也可以被杂原子如-O-或-S-、或包含杂原子的基团如-CO-或-NR-置换，并且其中一个或多个氢原子可以被取代基如芳基或官能团置换；或
●具有3-30个碳原子和一个环或两个或三个稠环的未取代或取代芳基，其中一个或多个环原子可以被杂原子如氮取代，并且其中一个或多个氢原子可以被取代基如烷基或芳基或官能团取代。
对于二价基，基R1与R2和/或R3与R4优选为
●亚烷基链上具有4-10个原子的直链或支链、非环状或环状、未取代或取代的C2-C20亚烷基(“二价烷基”)，其中CH2基团也可以被杂基团如-CO-、-O-或-NR-置换，并且其中一个或多个氢原子可以被取代基如烷基或芳基取代。
对于二价基，基R2与R4优选为
●亚烷基链上具有2-10个原子的直链或支链、非环状或环状、未取代或取代的C4-C20亚烷基(“二价烷基”)，其中CH2基团也可以被杂基团如-CO-、-O-或-NR-置换，并且其中一个或多个氢原子可以被取代基如烷基或芳基取代。
特别优选制备四取代脲(I)
(i)其中R1-R4基为
●直链或支链C1-C20烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基(仲丙基)、1-丁基、2-丁基(仲丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基(叔戊基)、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基或3-甲基-3-戊基；
●直链或支链C5-C20环烷基，例如环戊基、环己基或环辛基；或
●C6-C20芳基或C3-C20杂芳基，其是未取代或被一个或多个C1-C4烷基取代，例如苯基、2-甲基苯基(邻-甲苯基)、3-甲基苯基(间-甲苯基)、4-甲基苯基(对-甲苯基)、2，6-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-(1，3，5-三嗪)基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基或8-异喹啉基；
(ii)其中基R1与R2和R3与R4键接，并且是
●亚烷基链上具有4-10个原子的直链或支链、未取代或取代的C4-C20亚烷基(“二价烷基”)，其中CH2基团也可以被杂基团如-CO-、-O-或-NR-置换，并且其中一个或多个氢原子可以被取代基如烷基或芳基取代，其中所述取代基为例如亚丁基、亚戊基、亚己基、-CH2CH2-O-CH2CH2-或-CH2CH2-NR-CH2CH2-；或
(iii)其中R1和R4基如上述(i)所述，R2和R3积键接并且是
●亚烷基链上具有2-10个原子的直链或支链、未取代或取代的C2-C10亚烷基(“二价烷基”)，其中CH2基团也可以被杂基团如-CO-、-O-或-NR-置换，并且其中一个或多个氢原子可以被取代基如烷基或芳基取代，其中所述取代基为例如亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、-CH2CH2-O-CH2CH 2-或-CH2CH2-NR-CH2CH2-；
在本发明方法中，所制备的四取代脲非常特别优选是对称四取代脲：N，N，N’，N’-四甲基脲、N，N，N’，N’-四乙基脲、N，N，N’，N’-四丙基脲、N，N，N’，N’-四丁基脲、N，N，N’，N’-四戊基脲、N，N，N’，N’-四己基脲、N，N，N’，N’-四(环丙基)脲、N，N，N’，N’-四(环己基)脲、N，N，N’，N’-四苯基脲、二(亚丁基)脲、二(亚戊基)脲、N，N’-二甲基亚乙基脲、N，N’-二甲基亚丙基脲、N，N’-二甲基(2-(甲基氮杂)亚丙基)脲和N，N’-二甲基(3-(甲基氮杂)亚戊基)脲。
在本发明方法中，制备的四取代脲尤其是N，N，N’，N’-四丁基脲、N，N’-二甲基亚乙基脲和N，N’-二甲基亚丙基脲。
准备使用的相应胺是胺HNR1R2和HNR3R4，其中，按照前面所描述，如果必要的话，R1-R4基也可以彼此键接。因此，准备在制备N，N，N’，N’-四丁基脲中使用的相应胺是二丁基胺，并且准备在制备N，N’-二甲基亚丙基脲中使用的相应胺是N，N’-二甲基丙烷-1，3-二胺。
胺的送入可采用多种方式。原则上其可以作为液体和/或气体送入。而且，准备送入的胺可以例如以纯形式或用惰性气体或与水不完全混溶的有机溶剂稀释的形式加入。
光气的送入同样可以多种方式进行，例如以液态和/或气态形式，或以纯形式或用惰性气体或与水不完全混溶的有机溶剂稀释的形式。优选加入没有稀释的液体或气态光气。
水溶性无机碱是无机碱的水溶液。可以提及实例为氨水、氢氧化钠溶液和氢氧化钾溶液。
要送入的无机碱用于结合先前在相应胺与光气反应中形成的氯化氢。为了阻止或将与作为制备四取代脲原料的相应胺的竞争反应降到最小程度，使用pKb值低于相应胺的水溶性无机碱特别有利，其中所述pKb值在25℃下于水溶液中测量。
在本发明方法中使用的水溶性无机碱非常特别优选是氢氧化钠溶液和/或氢氧化钾溶液。
要送入的光气与要送入的相应胺之间的摩尔比在胺具有一个NH基团的情况下一般为0.3-0.8，优选0.4-0.6；而在胺具有两个NH基团的情况下(用于制备环状脲)一般为0.6-1.6，优选0.8-1.2。
要送入的无机碱与要送入的相应胺之间的摩尔比在胺具有一个NH基团的情况下一般为0.5-2，优选0.7-1.5；而在胺具有两个NH基团的情况下(用于制备环状脲)一般为1.0-4，优选1.4-3。
所述反应优选在pH≥9、特别优选pH≥10、非常特别优选pH10-12条件下进行。已经证实借助期望的反应混合物pH调节水溶性无机碱的进料特别有利。
正如前面所述，为了确保在反应设备中形成两相体系，在制备与水完全混溶或容易溶于水的四取代脲中，与水不完全混溶的有机溶剂的存在是必要的。那么送入的溶剂一般应在后续的处理中再除去，这意味着附加工作。由于送入的与水不完全混溶的有机溶剂量可显著减少或甚至可以完全省略，因此，通过本发明方法可特别有利地制备在水中具有较低溶解度的四取代脲。在本发明方法中，优选制备水中溶解度≤10g/L、且特别优选≤2g/L的四取代脲，所述溶解度在25℃和大气压力下测量。
同样如上所述，熔点高于反应温度的四取代脲同样需要溶解于与水不完全混溶的有机溶剂中。因此，熔点低于反应温度的四取代脲可特别有利地通过本发明方法制备，因为送入的与水不完全混溶的有机溶剂量可显著较低或甚至可以完全省略。因此在本发明方法中，优选制备熔点≤150℃、特别优选≤100℃的四取代脲。
本发明方法优选在10-100℃、特别优选50-85℃下进行。当进行本发明方法时，压力一般为0.05-1.0MPa(绝对)，优选0.08-0.2MPa(绝对)，非常特别优选0.08-0.12MPa(绝对)。
可用于本发明方法的反应设备原则上是专业文献描述的用于气-液反应的设备，或在使用液态光气情况下用于液-液反应的已知设备。可以提及的适用反应设备为搅拌釜反应器、流动管(优选具有内部构件)、泡罩塔和回路反应器。
反应优选在搅拌釜反应器内进行。为了确保高效输入，光气优选通过搅拌器和/或通过喷嘴引入。
在特别优选的方案中，反应在至少两个搅拌釜反应器的级联反应器内进行。这里，第一个搅拌釜反应器用作所谓的主反应器，起始材料，即相应胺、光气、水溶性无机碱和，如果合适的话，与水不完全混溶的有机溶剂在强烈搅拌下平均连续地送入该反应器，并且在其中发生部分向四取代脲的转化。优选地，10-95％四取代脲在主反应器内形成。然后，将来自主反应器的包含无机碱、形成的氯化物、未反应的胺、作为中间体的二取代氨基甲酸氯化物、四取代脲和任何未反应光气以及加入的溶剂的两相反应混合物平均连续地送入第二个搅拌釜反应器。该反应器作为所谓的后反应器，剩余物在其中进行反应，特别是二取代氨基甲酸氯化物与仍然游离的胺进行反应。通常，不再将其它起始材料送入后反应器内。但是，如果必要，例如为了实现整体化学计量，可以送入其它起始材料，例如光气或相应胺。后反应器中也要保证充分混合。
一般而言，一个后反应器就足够了，即特别优选是包含两个搅拌釜反应器的级联搅拌釜反应器。主反应器与后反应器的体积比有利地为0.1-4且优选0.5-2。
在使用搅拌釜反应器情况下，借助适当布置的流出或提取设施平均连续地排放反应混合物。所述设施可以是例如搅拌釜反应器器壁上的小孔或提取管。
在本发明的特别优选方案中，部分反应混合物从靠近液面的部位排出，而其它部分从靠近搅拌釜反应器底部的部位排出。通常，合并两股排出物流并送入进一步处理或，在级联反应器情况下送入后续反应器。上述特别优选的实施方式提高了有机相在搅拌釜反应器内的比例并降低了水相的比例。采取上述措施的理由在于已经了解到：除充分混合之外，有机相和水相在搅拌釜反应器内的分布是不完全一致的，靠近底部的区域中水相比例稍高。所述有机相比例的升高导致时空产率的进一步提高。
所述连续方法可以多种方式启动。但是，必须保证放热反应释放的热量能够相应地得到分散。为此，各第三反应组分的送入尤其应特别小心地进行。反应开始后，全部三种反应组分可正常地连续送入。在一种方案中，先引入相应胺，然后通入光气，之后连续送入其它的胺和水溶性无机碱。当达到需要的充填水平后，将反应混合物平均连续地从反应设备中排出。在另一种方案中，先引入的胺也可以用与水不完全混溶的有机溶剂或来自先前生产过程的反应混合物稀释，并且该方法的剩余部分依上述进行。这样能够特别温和地启动反应。
不管所使用的反应器类型或反应设备的数量，本发明方法首先提供一种两相反应混合物。这里的水相主要包含任何过量的无机碱、形成的氯化物和可能的小部分有机化合物，其中后者取决于溶解度。有机相主要包含四取代脲和任何未反应胺、未反应的二取代氨基甲酸氯化物和中间体以及部分水相，其中后者取决于溶解度。在处理期间，所述两相反应混合物一般被分离为两相。分离可以在例如所谓的作为相分离器的沉淀器内进行。通常，随后用水洗涤分离出的有机相是有利的，以便除去其它的水溶性物质。然后可将四取代脲与有机相分离。所述分离优选通过蒸馏进行。在第一蒸馏步骤中，低沸点组分如剩余水和未反应胺在塔顶分离。在第二蒸馏步骤中，在塔顶获得四取代脲。
在一个特别优选的实施方式中，将相应胺和水溶性无机碱先引入作为主反应器的第一搅拌釜反应器内，并加热到期望的反应温度，然后在搅拌下引入光气直到需要的pH值。出于安全的原因，仅充填至搅拌釜反应器约20-50％的比例一般是有利的。然后，通常开始连续送入胺和水溶性无机碱，同时相应地连续通入光气。当达到期望充填水平后，将反应混合物连续地从主反应器通入作为后反应器的第二个搅拌釜反应器。该步骤可在控制温度或无温度控制下操作。当后反应器在搅拌下被充填到期望水平后，反应混合物也从那里连续排出。将反应混合物通入用于相分离的所谓的沉淀器内，并用水洗涤有机相。然后通过传统方法处理有机相，其中优选蒸馏处理。
本发明方法能够以简单方式以较高选择率、较高时空产率和较高的生产率连续制备四取代脲，同时避免了工业上通常使用的非连续方法必须的耗时、高强度和耗能工作步骤。因此，本发明方法能够使制备N，N，N’，N’-四丁基脲的时空产率达到数百g/L.h。
本发明特别优选的用于制备水中溶解度≤10g/L(水)且熔点低于反应温度的四取代脲的方法能够在不添加溶剂的条件下进行，其中所述在水中的溶解度于25℃和大气压力下测量。由于较高的起始材料浓度是可行的，所以特别高的时空产率和特别简单的处理也是可行的。
实施例
实施例1
将40g浓度23.8重量％的氢氧化钠水溶液和24g二丁基胺引入一个0.8升具有溢流管的搅拌釜反应器内并加热到75℃。为了启动该反应器，然后在该温度下通入光气直到反应化合物的pH值下降到10-11范围内。随后在该温度下送入其它的浓度23.8重量％的氢氧化钠水溶液和二丁基胺，送入速率设定为使反应器内的pH保持在大约11。当反应器内达到期望的充填水平，开始连续工艺，在反应温度75℃下于6小时内送入194g(1.5mol)二丁基胺、97g光气和518g浓度23.8重量％的氢氧化钠水溶液，并通过溢流管连续排放反应化合物。通过相分离器将该两相排出物分离为水相和有机相。总计获得231g有机相，其中包含88.2GC面积％的N，N，N’，N’-四丁基脲、9.3GC面积％的未反应二丁基胺和0.8GC面积％的N，N-二丁基氨基甲酸氯化物。基于所使用的二丁基胺，N，N，N’，N’-四丁基脲的收率为88％。
因此，连续操作过程中达到的时空产率为[(15mol/2)·0.88·284g/mol]/0.8L·6h＝39.1g/L·h。
实施例2
实验设备包括具有作为主反应器的0.3升搅拌釜反应器和作为后反应器的0.5升搅拌釜反应器的级联反应器和下游0.2升沉淀器。为了启动实验设备，主反应器内填充依照实施例1获得的包含有机相和水相的粗排放物并加热到50℃。然后开始连续工艺，在反应温度50℃下于5.75小时内送入360g(2.79mol)二丁基胺、132g光气和1015g浓度15重量％的氢氧化钠水溶液，同时通过计量加入氢氧化钠溶液使主反应器内的pH值保持在大约11。后反应器保持不加热。然后通过溢流管将反应混合物从主反应器连续送入后反应器，在填充进入后反应器后，通过另外的溢流管将反应混合物泵送进入沉淀器，在其中进行相分离。所收集的排放物中的有机相包含88.2GC面积％的N，N，N’，N’-四丁基脲、11.3GC面积％的未反应二丁基胺和0.15GC面积％的N，N-二丁基氨基甲酸氯化物。
实施例3
实验设备包括具有作为主反应器的0.5升搅拌釜反应器和作为后反应器的0.3升搅拌釜反应器的级联反应器和下游0.2升沉淀器。为了启动实验设备，主反应器内填充依照实施例2获得的包含有机相和水相的粗排放物并加热到75℃。然后开始连续方法，在反应温度75℃下于6小时内送入763g(5.91mol)二丁基胺、292g光气和1441g浓度15重量％的氢氧化钠水溶液，同时通过计量加入氢氧化钠溶液使主反应器内的pH值保持在大约11。后反应器保持不加热。然后通过溢流管(排放点在低于充填水平5cm区域)将反应混合物从主反应器连续送入后反应器，并且在填充进入后反应器后泵送进入沉淀器，在其中进行相分离。总计获得815g有机相，其中包含90.7GC面积％的N，N，N’，N’-四丁基脲、8.8GC面积％的未反应二丁基胺和0.01GC面积％的N，N-二丁基氨基甲酸氯化物。基于所使用的二丁基胺，N，N，N’，N’-四丁基脲的收率为88％。因此，连续操作过程达到的时空产率为[(5.91mol/2)·0.88·284g/mol]/0.8L·6h＝154g/L·h。
实施例4
实验设备包括具有作为主反应器的0.5升搅拌釜反应器和作为后反应器的0.5升搅拌釜反应器的级联反应器和下游0.2升沉淀器。为了启动实验设备，主反应器内填充依照实施例2获得的包含有机相和水相的粗排放物并加热到85℃。然后开始连续方法，在反应温度85℃下于7小时内送入1374g(10.7mol)二丁基胺、533g光气和2931g浓度15重量％的氢氧化钠水溶液，同时通过计量加入氢氧化钠溶液使主反应器内的pH值保持在大约11。后反应器保持不加热。然后通过溢流管(排放点在低于充填水平5cm区域)将反应混合物从主反应器连续送入补充反应器，并且在填充进入补充反应器后泵送进入沉淀器，在其中进行相分离。总计获得1522g有机相，其中包含92.5GC面积％的N，N，N’，N’-四丁基脲、7.6GC面积％的未反应二丁基胺和0.02GC面积％的N，N-二丁基氨基甲酸氯化物。基于所使用的二丁基胺，N，N，N’，N’-四丁基脲的收率为93％。因此，连续操作过程中达到的时空产率为[(10.7mol/2)·0.925·284g/mol]/1.0L·7h＝201g/L·h。
实施例5
实验设备包括具有作为主反应器的0.3升搅拌釜反应器和作为后反应器的0.6升搅拌釜反应器的级联反应器和下游0.2升沉淀器。为了启动实验设备，主反应器内填充依照实施例2获得的包含有机相和水相的粗排放物并加热到85℃。然后开始连续工艺，在反应温度85℃下于6.5小时内送入534g(4.14mol)二丁基胺、250g光气和1450g浓度15重量％的氢氧化钠水溶液，同时通过计量加入氢氧化钠溶液使主反应器内的pH值保持在大约11。后反应器保持不加热。然后通过溢流管将反应混合物从主反应器连续送入后反应器，并且在填充进入后反应器后泵送进入沉淀器，在其中进行相分离。总计获得760g有机相，其中包含91.4GC面积％的N，N，N’，N’-四丁基脲、8.19GC面积％的未反应二丁基胺和0.06GC面积％的N，N-二丁基氨基甲酸氯化物。基于所使用的二丁基胺，N，N，N’，N’-四丁基脲的收率为95％。因此，连续操作过程中达到的时空产率为[(4.14mol/2)·0.95·284g/mol]/0.9L·6.5h＝95.5g/L·h。
表1综合给出了实施例1-5的反应条件和结果。
与W.A.Skinner等人于J.Pharm.Sci.68，1979，第391-392页描述的时空产率仅达到14g/L.h的非连续制备N，N，N’，N’-四丁基脲的方法相比，依照本发明的实施例能够达到39.1g/L.h的时空产率，是非连续方法的2.8倍。
实施例1与实施例3比较表明，在相同反应温度和相同总反应体积条件下，具有主反应器和后反应器的级联方法导致时空产率显著提高。在目前情况下，实施例3的级联方法能够达到的时空产率几乎是实施例1一步法的四倍。
实施例4与实施例3相比说明，反应温度由75℃提高85℃并且后反应器体积由0.3升扩大到0.5升能够进一步将时空产率显著提高约25％，达到201g/L.h。
实施例5与实施例4相比说明了主反应器尺寸的作用。由于主反应器的尺寸由0.5升减小到0.3升，尽管后反应器的尺寸由0.5升扩大到了0.6升，时空产率显著地下降了约一半，为95.5g/L.h。
表1：
实施例1-5的反应条件和结果综述
实施例   连续搅拌釜反应器的数量   主反应器的体积[L]   后反应器的体积[L]   总反应体积[L]   反应温度[℃]   时空产率[g/L.h ]
  1   1   0.8   -   0.8   75   39.1
  3   2   0.5   0.3   0.8   75   154
  4   2   0.5   0.5   1.0   85   201
  5   2   0.3   0.6   0.9   85   95.5

Claims (9)

1.一种通过相应胺与光气在水溶性无机碱存在下于0-150℃下反应制备四取代脲的方法，该方法包括：
将相应胺、光气和水溶性无机碱平均连续地送入反应设备中，
通过选择要制备的四取代脲，通过待送入物质和物质混合物的混合比例，通过反应温度，和在合适时通过送入与水不完全混溶的有机溶剂，在所述反应设备形成两相体系，并且
平均连续地将反应混合物从反应设备中排出，
其中使用的水溶性无机碱是pKb值低于相应胺的水溶性无机碱，所述pKb值在25℃于水溶液中测量。
2.如权利要求1所述的方法，其中要制备的四取代脲在水中的溶解度是≤10g/L，该水溶解度在25℃和大气压力下测量。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中要制备的四取代脲的熔点≤150℃。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中使用的水溶性无机碱是氢氧化钠水溶液和/或氢氧化钾水溶液。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中反应在0.05-1.0MPa的压力下进行。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中反应在搅拌釜反应器内进行。
7.如权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中反应在至少两个搅拌釜反应器的级联反应器内进行。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中部分反应混合物从靠近液面的部位排出，而其它部分从靠近搅拌釜反应器底部的部位排出。
9.如权利要求1-8中任意一项所述的方法，其中制备的四取代脲是N，N，N’，N’-四丁基脲、N，N’-二甲基亚乙基脲和/或N，N’-二甲基亚丙基脲。
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