CN1275908A - 直压制片助剂的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及木糖醇含量90%重量以上和至少一种其它多羟基化合物含量低于10%重量的直压制片助剂,此助剂通过共喷雾干燥或共流化床粒化而制成。本发明还涉及包括本发明的制片助剂的组合物、配方和固体形状或压制品,本发明还涉及制造本发明制片助剂的方法。

Description

直压制片助剂的生产方法
本发明涉及木糖醇含量高于90％重量和至少一种其它多羟基化合物低于10％重量的直压制片助剂。此种助剂的生产方法是共喷雾干燥或共流态化床粒化。本发明的制片助剂与木糖醇比较，改进了制片性质，尤其是得到的片剂的硬度、脆性和成帽性质。本发明的制片助剂的这些得到改进的性质特别是在高含量活性成分的配方上是明显的。此外，本发明的制片助剂与已知的多元醇比较，用先进的方法改进了味觉掩蔽性质并改进了产品的口感。本发明还涉及包括本发明制片助剂的组成、配方和固体形状或压制品以及涉及本发明制片助剂的生产方法。
多元醇和多羟基化合物混合物大量用作添加剂和载体，尤其是制药工业的活性成分、可咀嚼的和可吮吸的片剂和其它产品以及作为食品工业的压制品。因为其卓越的性能，所以将木糖醇用作制片助剂有特别的兴趣。尤其是木糖醇具有可与蔗糖相似的甜味性能。而且，它的优点是不生龋齿。甚至有木糖醇可防龋齿的证据。此外，木糖醇显示降温效应，这种效应在溶解过程的感觉是舒服的。
在用直压法生产压实品中，许多多元醇产生很不满意的表面或导致压实品的硬度不足。因此，已知的多元醇，甘露糖醇、乳糖醇、异麦芽糖醇和木糖醇显示出较差的制片性能，得到低的片剂硬度、成帽性和高脆性。特别是木糖醇在直接压实中显示出极不满意的结果。
不管这些，如果将这类多元醇用于生产压制品，一般会带来花费增加的缺点。由甘露糖醇的例子可以很清楚地证明这点，尽管有上述的缺点，甘露糖醇确实用在药物的配方中。这与一般不用于生产压制品的乳糖醇、异麦芽糖醇和木糖醇不同。但是，在压缩前，甘露糖醇一般必须同其它成分一起粒化或压块。
在生产含木糖醇压制品中使用多羟基化合物混合物是熟知的。但是，木糖醇的含量一般相当低，例如，在EP 0 528 604 A1中讨论了通过共熔融得到的山梨醇和木糖醇的组合物，其中特别优选的是含山梨醇∶木糖醇重量比为65∶35-95∶5。因为在这些组合物中大部分木糖醇由山梨醇替代，所以木糖醇的有利性质只利用了一部分。
在EP 0 329 977 B1中要求保护含94％-98％重量木糖醇的粘合剂和稀释剂，并适用于生成直压片剂。但是，由结晶木糖醇生产这些粘合剂和稀释剂，尤其意味着需要增加工作步骤。
因此，生产以木糖醇为主的直压的多羟基化合物混合物需要简化方法。
DE 44 39 858 A1建议了用喷雾干燥法生产基本上为至少两种多元醇组成的多羟基化合物混合物，其中甘露糖醇含量低于10％重量。据说，这可以很容易地生产出多羟基化合物组合物，同已知的多元醇或多羟基化合物混合物相比，其制片剂性质和塑性得到改进。优选的所讨论的组合物是含山梨醇和木糖醇或山梨醇、木糖醇和其它多元醇的组合物，特别是山梨醇、木糖醇和甘露糖醇作为多元醇的组合物。木糖醇含量特别优选低于50％重量，尤其优选低于35％重量。据发现，尤其是得到的多羟基组合物在制片时得到极为光滑的表面，这些产品可以加工成具有比用传统的山梨醇或山梨醇同其它多元醇的混合物生产的口香糖更好加工性能的口香糖。但是，在DE 44 39 858 A1没有提到得到木糖醇直压制片助剂的可能性，木糖醇的直压性一般是很差的。使用由喷雾干燥并有高含量的木糖醇，尤其木糖醇含量高于90％重量的多羟基化合物混合物的木糖醇助剂还有其它的有利性能，尤其是对同活性成分的共喷雾或共流化床粒化的味觉掩蔽以及对产品的口感的有利影响。
在许多情况下，由用户经历的这些味觉性质的许多问题出现在口服的药物组合物中，不仅是对液体给药形式。特别对咀嚼抗酸片剂有一种白垩皂一样的不愉快味道。迄今，已经试用各种添加物掩蔽这种不愉快的味道，但成功不明显。
许多活性成分也常会有问题，即特别苦。通过加入香料或芳香物质掩蔽带苦味的活性成分迄今未能成功。尽管可以得到含涂层的这些活性成分的片剂，但是，此法不适于需要在片剂咀嚼时经口腔粘膜快速吸收活性成分的情况。
供吮吸用的片剂表面也要满足特别的要求，例如喉片。在这种情况下，实际的片剂要求具有光滑的表面，在吮吸时能保持光滑并且不会逐渐变粗糙。
而且，在饮食补品领域日益增多地供应吮吸和咀嚼片剂(维生素和矿物质补品)。特别是矿物质补品中片剂载体含量很低，从而有关矿物质基本上决定了味觉性质。
因此，本发明的目的是提供直压制片助剂，此制片助剂制造简单，与木糖醇比较改进了制片性质，特别是有关的片剂硬度、脆性和成帽性，此外与已知的多元醇相比，还改进了味觉掩蔽性能，以及对产品的口感产生有利的影响。
现已发现，如果在制片助剂中包括高于90％重量的木糖醇和低于10％重量的至少一种其它的多羟基化合物并通过喷雾干燥或流化床粒化生产，则本发明的上述目的可以达到。
因此，本发明涉及直压助剂，其制法简单，包括高于90％重量的木糖醇和低于10％重量的至少一种其它的多羟基化合物，由喷雾干燥或流化床粒化制造，并具有如下性能：
-与木糖醇相比，改进了制片性能，特别是有关得到的片剂的硬度、脆性和成帽性。
-与已知的多元醇相比，改进了味觉掩蔽性能，以及
-对产品的口感有有利的影响。
“多羟基化合物”代表下面通式的糖醇
HOCH2-(CHOH)n-CH2OH
其中，n是2-6，优选3-4，其二聚酐，特别是C12H24O11
“多元醇”尤其代表己糖醇如山梨醇和甘露糖醇，戊糖醇如木糖醇，但也可能代表C4-多醇如赤藓醇或C12-多醇如乳糖醇、麦芽糖醇或异麦芽糖醇。但是，除了多元醇外，还可以使用其它适宜的碳水化合物。
优选的实施方案是：
a1)将木糖醇和至少一种其它多羟基化合物溶解在水中，将得到的含水混合物在空气流中和温度120℃-300℃喷雾得到直压制片助剂。
a2)将木糖醇和至少一种其它多羟基化合物溶解在水中，将得到的含水混合物在空气流中和温度30℃-110℃流态化得到直压制片助剂。
b)使用木糖醇和甘露糖醇，木糖醇和乳糖醇或木糖醇、甘露糖醇和乳糖醇作为多元醇的直压制片助剂。
c)木糖醇与甘露糖醇之比为90∶10-98∶2，特别是90∶10-95∶5的直压制片助剂。
d)木糖醇与乳糖醇之比为90∶10-98∶2，特别是90∶10-95∶5的直压制片助剂。
e)木糖醇∶甘露糖醇∶乳糖醇之比为90∶1∶9或90∶9∶1和98∶1∶1的直压制片助剂。
f)上述优选实施方案a1)-e)中任一项的直压制片助剂，其中水含量低于1％重量。
本发明还涉及包括本发明的制片助剂的组合物、配方和固体形状或压制品。
用于生产固体形状或压制品所用的多羟基化合物总量的选择应使得在本发明的固体形状或压制品中的多羟基化合物为10％重量-99％重量，特别为25％重量-98％重量。
这些固体形状或压制品一方面可包括一种或多种生理可允许的钙、镁、钠、钾、铁和锌盐等矿物质，含量为10％-90％重量，特别为25％-75％重量，以及适量的痕量元素和一种或多种维生素，适量的一种或多种的可能有苦味的活性成分。
固体形状或压制品可以包括一种或多种活性药物成分。这类活性成分可以是尤其止痛剂、抗酸剂或其它。活性药物成分的含量可以是0.1％重量-75％重量。
本发明的制片助剂还适用于通过熔融挤出生产成形或未成形的多元醇组合物。反过来，这些组合物还可包括含量最多达80％重量的活性成分。
在上面文章中提到的重量百分比数据当然可理解为所用的物质的总百分数不超过100％重量。
本发明还涉及生产制片助剂的方法，此法包括如下步骤：
a)生产木糖醇和至少一种其它多羟基化合物的水溶液，所得到的混合物的木糖醇含量为多羟基化合物总量的90％重量以上，
b1)将得到的混合物在空气流中和温度120℃-300℃喷雾，同时发生水的蒸发。
b2)将得到的混合物在空气中流和温度30℃-110℃下流态化，同时发生水的蒸发，以及
c)分离制片助剂。
在特别优选的实施方案中，本发明的制片助剂由90-98％重量，特别是90-95％重量的木糖醇以及2-10％重量，特别是5-10％重量的一种或两种选自甘露糖醇和乳糖醇的多元醇组成。
本发明制片助剂很特别优选的是包括高于95％重量的木糖醇以及低于5％重量的选自甘露糖醇和乳糖醇的多羟基化合物。
木糖醇和至少一种其它多羟基化合物的水溶液用于共喷雾干燥。优选通过以所要求的比率在温度最高达80℃混合两种或多种多羟基化合物将固体含量事先调节成约30％重量—约75％重量，特别是调节成60％重量—72％重量。用喷嘴雾化进行喷雾，优选在离心吹入的干空气流中使用离心雾化器，并加热到温度120℃-300℃，优选130℃-190℃。将多羟基化合物溶液的加入量和吹入的热空气的量调节到使混合物干燥到含水量约0.1％重量—约1％重量，这对流化床是适当的。无论如何，含水量应低于约1％重量。
多羟基化合物溶液滴脱水得到的多羟基化合物粒子在喷雾干燥中加热到约50℃-约70℃，同时吹入的空气冷却到相同的温度。将多羟基化合物收集到容器中，经冷却后，直接适用于生产片剂或压制品。
如在P.Grassmann，F.Widmer“热加工技术导论”Einführung in diethermische Verfahrenstechnik(柏林的DeGruyter1974年出版)中所讨论的方法进行共流化床粒化。
在共喷雾干燥或共流化床粒化前可以将例如一种或多种活性成分加入到含水混合物中。活性药物成分可以是止痛剂、抗酸剂或其它。还可以在共喷雾干燥或共流化床粒化前将掩蔽气味的物质，适当时着色剂加入到含水混合物中。适宜的气味掩蔽剂是天然或合成的增甜剂，糖精、天冬甜素、丁磺氨K、新橙皮苷DC、蔗糖、THAUMATIN(热带非洲的一种植物)、卡哈以苷。
通过喷雾或流态化水溶液的特别生产模式使其能够将不溶于水的和溶于水的添加物，如柠檬酸、增甜剂，特别是丁磺氨K、天冬甜素、糖精、环己氨基磺酸盐、SUCRALOSE、新橙皮苷DC、着色剂和活性药物成分如止痛剂、抗酸剂等，维生素、矿物质，适当时，痕量元素均匀地分散在本发明的组合物或配方以及由此生产的固体形状或压制品中，特别由其生产的片剂中。本发明还涉及这些固体形状和压制品。
在适当时加入的粘合剂对熟悉本专业的人是熟知的，目的是增加组合物的强度。优选的粘合剂是纤维素衍生物，特别是羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或淀粉。
除了本发明的多羟基组合物外，在本发明压制品中存在的是一种或多种选自活性药物成分和食品法规批准的物质。优选的食品法规批准的物质是天然或合成芳香物质或香料、维生素、痕量元素、矿物质、着色剂、润滑剂、脱模剂、增甜剂、稳定剂或抗氧化剂。这些成分的含量优选是0.01-90％重量，特别是0.1％-70％重量。
压制品生产方法本身是众所周知的，通过混合干形式的成分然后制片。
本发明的多羟基化合物组合物具有许多有利的制片性质：
令人吃惊地可以断言，通过本发明的方法用本发明的组合物可以得到具有改进的味觉性能和口感的固体形状，特别是片剂。一方面，使用高达90％含量矿物质的配方制片性能得到大大改进，另一方面，得到的片剂的特征是在包装过程中大大降低了脆性。而且，使用本发明的组合物，使用和已知的含多羟基化合物的配方相同的压缩力得到的更硬的片剂和具有更光滑的表面。这种开始经历的口感改进也在咀嚼和吮吸中也能体会到，因为通常的白垩似的或适当的皂味基本上被掩盖起来。但是，令人吃惊地是，味觉的改进不仅是这些矿物片剂，即使加入有非常苦味的成分的配方也能得到味道的改进，因为苦味不再过度明显。
下面的实施例用于更好地说明所述要求保护的本发明。但是，决不能理解它们是对这些实施例的保护的范围的限制。
实施例
比较了下面物质的制片特性：
(1)共喷雾粒化的木糖醇和其它多元醇(实施例1-4)，
(2)商业级的木糖醇(对比实施例1)以及
(3)喷雾-粒化的纯木糖醇(对比实施例2)。制片：
除非清楚地指出，在所有的情况下由总量约500克材料得到约1000片剂；设备：EKO DMS偏心压片机(装配的)，由Korsch提供。测定片剂硬度；测定20片，求平均值。设备：硬度测试计SD，由Schleuniger提供；
-脆性：测定了20片，进行再称重，设备：脆性计，由RWK提供，
-片剂重量：测定20片，求平均值。设备：具有统计程序和LCP 45打印机的Mettler 201，由Mettler提供。实施例1-4
将木糖醇(制造商：Cerestar)溶解，并加入5-10％重量的其它多羟基化合物，然后进行喷雾粒化。喷雾粒化如上述地进行。然后测试喷雾粒化的材料的制片性能。一次粒化得到1000片剂。
为比较起见，对开始成分的机械混合物研究了其制片性能。在这种情况下，同样也是用机械混合物生产1000片剂。
生产的片剂直径11毫米，片重达500毫克。
除非特别指出，在所有情况下都是测定和测试20片。实施例1
将共喷雾干燥的木糖醇(加入5％重量的乳糖醇(制造商：Purac))
和同样组合物的机械混合物的制片性能进行比较。表1实施例1的测定
 Co  Me  Co  Me  Co  Me  Co  Me
压力[千牛]片剂硬度[牛]脆性[％重量]片剂重量[毫克]  4.5200.44502  4.510dis498  10430.11503  ****  21980.08502  213465503  321310.06502  303090501
Co：共喷雾干燥
Me：机械混合
*：严重的粗糙—不能制片
dis：片剂分裂实施例2
将共喷雾干燥的木糖醇(加入：5％重量的甘露糖醇(制造商：Merck
KGaA))和同样组合物的机械混合物的制片性能进行比较。
                        表2实施例2的测定
 Co Me    Co Me  Co Me  Co Me
压力[千牛]片剂硬度[牛]脆性[％重量]  5512.0 5＜2037    9.5760.72 11＜203.8  2095* 21.5＜20dis  3295* 30＜20dis
Co：共喷雾干燥
Me：机械混合
*：未测定(常成帽)
dis：片剂分裂
片重未测定。实施例3
将共喷雾干燥的木糖醇(加入：10％重量的甘露糖醇(制造商：MerckKGaA))和同样组合物的机械混合物的制片性能进行比较。
表3实施例3的测定
Co  Me  Co  Me  Co  Me  Co  Me
压力[千牛]片剂硬度[牛]脆性[％重量]片剂重量[毫克] 4.5303.2501  5＜2011500  10630.53502  10＜206.5500  19.5960.44502  19＜20dis501  291080.67501  31＜20dis501
Co：共喷雾干燥
Me：机械混合
dis：片剂分裂实施例4
将共喷雾干燥的木糖醇(加入：5％重量的山梨醇(制造商：MerckKGaA))和同样组合物的机械混合物的制片性能进行比较。
表4实施例4的测定
  Co   Me   Co   Me
  压力[千牛]片剂硬度[牛]脆性[％重量]片剂重量[毫克]   21850.18501   203431501   31830.12498   303721498
Co：共喷雾干燥
Me：机械混合
在较低的压力下，由于严重的粗糙，不能制片。
实施例1-4表明，由喷雾粒化木糖醇制造的片剂比由相应的机械混合物压缩制造的片剂具有明显好的性能。共喷雾干燥得到的片剂特别具有高的多的硬度和明显低的脆性。本发明的共喷雾粒化的木糖醇非常适于直接制片。
对比实施例1
测定由市场购得的5种品级的木糖醇的制片性能(制造商Cerestar，Roquette，Finnsugar：每种情况下一种样品，制造商Xyrofin：两种样品)
对比实施例1的测定值是所有5种样品的测定平均值。
所有实施例所用的均匀压力为20千牛，片剂直径为11毫米。要压缩的材料的压实在低压下几乎是不可能的。在高压下，压制品的发生成帽和强度下降。
表CI对比实施例1的测定
 平均  测定范围   Srel
片剂直径(毫米)压力[千牛]片剂硬度[牛]脆性[％重量]  112031.512  -18-2127-394-24   -n.d.58
Srel：相对标准差
n.d：未测定
片剂重量未测定数值，因为在各个木糖醇品级内呈现很大的不容许的偏差。此外，由于各个样品的粒子结构不同，所以似乎不值得得到测定的数据。
在制片中在制片机中常常粗糙运行和成帽。
制片试验表明，所有5个品级的木糖醇都不适于直接制片。对比实施例2
将传统的木糖醇(制造商：Cerestar)溶解而不再加入和进行喷雾粒化。喷雾粒化如上述地进行。一次粒化得到1000片。
表C2对比实施例2的测定
在喷雾干燥机中喷雾粒化 在流化床中喷雾粒化
片剂直径[毫米]压力[千牛]片剂硬度[牛]脆性[％重量]片剂重量[毫克] 112057(范围：52-62)10.5510 112060(范围：49-71)3460
测定表明，喷雾粒化纯木糖醇不再加入则不能制片。对于直径11毫米的片剂，片剂硬度太低，脆性太高。而且在测定系列中片剂重量有大的不同。

Claims (18)

1.直压制片助剂，特征在于，其木糖醇含量高于90％重量和至少一种其它多羟基化合物的含量低于10％重量，此助剂由喷雾干燥或流化床粒化制造。
2.权利要求1的直压制片助剂，特征在于，除了木糖醇外还存在的其它多羟基化合物选自甘露糖醇和乳糖醇。
3.权利要求1或2中之一的直压制片助剂，特征在于，将木糖醇和至少一种其它多羟基化合物溶解于水中，得到的含水混合物在空气流中和温度120℃-300℃喷雾制成。
4.权利要求1或2中之一的直压制片助剂，特征在于，将木糖醇和至少一种其它多羟基化合物溶解于水中，将得到的含水混合物在空气流中和温度30℃-110℃流态化而制成。
5.权利要求1-4中任一项的直压制片助剂，特征在于，木糖醇和甘露糖醇，木糖醇和乳糖醇或木糖醇、甘露糖醇和乳糖醇用作多元醇。
6.权利要求5的直压制片助剂，特征在于，木糖醇与甘露糖醇的比率为90∶10-98∶2，特别是90∶10-95∶5。
7.权利要求5的直压制片助剂，特征在于，木糖醇与乳糖醇的比率为90∶10-98∶2，特别是90∶10-95∶5。
8.权利要求5的直压制片助剂，特征在于，木糖醇∶甘露糖醇∶乳糖醇的比率为90∶1∶9或90∶9∶1和98∶1∶1。
9.权利要求1-8中任一项的直压制片助剂，特征在于，水含量低于1％重量。
10.权利要求1-9中任一项的直压制片助剂的制造方法，特征在于，此法包括以下步骤：
a)制造木糖醇和至少一种其它多羟基化合物的水溶液，得到的混合物中的木糖醇的含量占多羟基化合物总量的90％重量以上，
b1)将得到的混合物在空气流中和温度120℃-300℃下喷雾，同时发生水蒸发，
b2)将得到的混合物在空气流中和温度30℃-110℃下流态化，同时发生水蒸发，
c)分离制片助剂。
11.将权利要求1-9中任一项的直压制片助剂用于熔融挤出法制造成形的和非成形的多羟基化合物组合物。
12.组合物或配方，特征在于，它们包括权利要求1-9中任一项的直压制片助剂。
13.固体形状或压制品，特征在于，它们包括权利要求1-9中任一项的直压制片助剂。
14.权利要求13的固体形状或压制品，特征在于，它们包括一种或多种不溶于水的和/或溶于水的均匀分散的添加物。
15.权利要求13或14中之一的固体形式或压制品，特征在于，它们包括柠檬酸作添加物。
16.权利要求13-15中任一项的固体形状或压制品，特征在于，它们包括一种或多种选自活性药物成分、增甜剂、着色剂、维生素和痕量元素的添加物。
17.权利要求16的固体形状或压制品，特征在于，它们包括一种或多种选自止痛剂和抗酸剂的活性药物成分。
18.权利要求16的固体形式或压制品，特征在于，它们包括一种或多种选自丁磺氨K、天冬甜素、糖精、环己氨基磺酸盐、蔗糖和新橙皮苷DC的增甜剂。
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