JP4472988B2 - 固体剤形用の速溶性マトリックスとしての同時処理炭水化物の系 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、同時処理炭水化物の系であって、直接圧縮して固体剤形にすることができる配合物を生成し、あるものは口腔内で迅速かつ完全に、好ましくは約６０秒以内に溶解および／または崩壊するものに関する。本発明はまた、同時処理炭水化物の系を他の成分と共に直接圧縮することにより製造される固体剤形であって、あるものは口腔に入れた際に迅速かつ完全に、好ましくは約６０秒以内に溶解または崩壊する剤形に関する。

本発明はまた、同時処理炭水化物の系であって、直接圧縮して固体剤形にすることができる配合物を生成し、同時処理した場合、この配合物が非フィラメント性ミクロ構造をもつ粒子を形成する系に関する。

発明の背景
ＵＳＰ６，２２１，３９２（２００１年４月２４日交付）およびＵＳＰ６，０２４，９８１（２０００年２月１５日交付）（両方ともＫｈａｎｋａｒｉら）には、少し噛むだけで患者の口内で速やかに溶解するとされる硬質錠剤が記載されている。この錠剤は、有効成分を間接圧縮充填剤および比較的高い濃度の滑沢剤のマトリックス中へ混和したものから作成される。

ＵＳＰ５，５７６，０１４（１９９６年１１月１９日、Ｍｉｚｕｍｏｔｏらに交付）には、成形性が低いため成形性の高い糖と共に造粒されていた糖を含有する、頬内溶解性の圧縮成形品が記載されている。これらの成形品は、頬腔内で速やかな崩壊および溶解を示し、適切な硬さをもつと述べられている。

ＵＳＰ５，７２０，９７４（１９９８年２月２４日、Ｍｉｋａｎｏらに交付）には、有効成分、炭水化物、および炭水化物粒子の表面を湿らせるのにかろうじて十分な量の水を含有する組成物を圧縮成形して錠剤の形にすることを含む速溶錠の製造方法、およびその方法により得られる速溶錠が記載されている。有効成分は、たとえばビタミン、消化器機能改善薬または解熱−鎮痛−抗炎症薬であろう。炭水化物にはショ糖、デンプン、ラクトース、ハチ蜜、糖アルコールおよび四炭糖が含まれるが、これらに限定されない。水の添加量は約０．３〜約１０重量％である。この速溶錠は多孔質構造をもち、卓越した崩壊性および溶解性ならびに適切な強度を備えていると述べられている。

ＵＳＰ５，９５８，４７１（１９９９年９月２８日、Ｓｃｈｗａｒｚらに交付）には、２種類以上のポリオール、たとえばソルビトール、マンニトールおよびキシリトールを含有する噴霧乾燥組成物が記載されており、その際マンニトールは１０重量％未満の量で存在する。

ＵＳＰ６，１６５，５１１（２０００年１２月２６日、Ｓｃｈｗａｒｚらに交付）には、ポリオールを含有する噴霧乾燥組成物の製造方法が記載されている。この方法は、１種類以上の非吸湿性ポリオールの８０％以上の水溶液を調製し、得られた混合物を空気流中へ噴霧することを含む。この噴霧乾燥法で得られる組成物はフィラメント構造体を含有する。

国際特許出願公開ＷＯ００／５７８５７（ＰＣＴ／ＫＲ００／００２４２）（２０００年１０月５日公開、Ｙｕｈａｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）には、有効成分、噴霧乾燥マンニトール、クロスポビドン、および少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤を含有する即時崩壊性の錠剤が開示されている。他の添加剤、たとえば滑沢剤および甘味剤が、この錠剤組成物に含有されてもよい。

本出願において参照したすべての特許明細書の全体を本明細書に援用する。

発明の概要
１態様において本発明は、好ましくは頬腔内で６０秒以内に速やかに溶解する、非フィラメント性ミクロ構造をもつ直接圧縮適性組成物の調製方法に関する。本発明はまた、速溶性組成物の調製方法に関する。本明細書に教示する方法により調製された組成物も記載する。最終的に、本発明組成物から製造した錠剤を開示する。

１態様において本発明は、直接圧縮適性かつ高度圧縮性組成物の調製方法を含む。

本発明方法の１態様において、本方法はマンニトール粉末およびソルビトール粉末を溶解して溶液にし、この溶液を空気流中で乾燥させ、そして口腔内で約６０秒以内に完全に溶解する組成物を調製することを含む。

本発明方法の１態様において、本方法はマンニトール粉末およびソルビトール粉末を溶解して溶液にし、この溶液を空気流中で乾燥させて溶液から非フィラメント性ミクロ構造を有する粒子を形成することを含む。

本発明方法の他の態様において、本方法はマンニトール粉末およびソルビトール粉末を溶解して溶液にし、この溶液を空気流中で乾燥させて溶液から非フィラメント性ミクロ構造を有する粒子を形成し、そして口腔内で好ましくは約６０秒以内に完全に溶解する組成物を調製することを含む。

本発明方法の１態様においては、本方法により含水率が約８％未満の組成物が調製される。好ましくは含水率は約５％未満、より好ましくは約２％未満である。

本発明方法の他の態様において、本方法は組成物に崩壊剤を添加することを含む。１態様において、崩壊剤はクロスポビドン、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、またはその組合わせから選択される。

本発明方法の１態様において、本方法は流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）を組成物に添加することをも含む。１態様において、流動促進剤はコロイドシリカ、シリカゲル、沈降シリカ、およびその組合わせから選択される。

本発明方法の１態様においては、有効成分を組成物に添加する。有効成分はコーティングされているか、またはコーティングされていない。

本発明方法の他の態様において、溶液中に存在するマンニトールの範囲は約６０〜約９９．５％、好ましくは約７０〜９５％、より好ましくは約８０〜９０％である。溶液中に存在するソルビトールの範囲は、約０．５〜４０％、好ましくは約５〜３０％、より好ましくは約１０〜２０％である。

本発明方法の他の態様において、本方法は乾燥マンニトール粉末および乾燥ソルビトール粉末のブレンドを噴霧乾燥チャンバー内へ乾式供給することを含む。

本発明方法の他の態様において、本方法は得られた組成物をマンニトールおよび崩壊剤の乾燥混合物で希釈することを含む。１態様において、崩壊剤はクロスポビドン、クロスカルメロースもしくはデンプングリコール酸ナトリウム、またはその組合わせから選択される。他の態様において、乾燥混合物は約９０％のマンニトールおよび約１０％の崩壊剤を含む。

本発明方法の他の態様において、本方法は得られた組成物から錠剤を成形することを含む。

本発明の他の態様においては、少なくとも同時噴霧乾燥したマンニトールおよびソルビトールならびに崩壊剤を含む、速溶性組成物をも記載する。１態様において、マンニトールは約６０〜約９９．５％の範囲で存在し、ソルビトールは約０．５〜約４０％の範囲で存在する。他の態様においては、マンニトールの範囲は約７０〜９５％、ソルビトールの範囲は約５〜３０％である。他の態様においては、マンニトールの範囲は約８０〜９０％、ソルビトールの範囲は約１０〜２０％である。この速溶性組成物は直接圧縮適性である可能性がある。

本発明組成物の他の態様において、本組成物はさらに流動促進剤を含む。１態様において、流動促進剤はコロイドシリカ、シリカゲル、沈降シリカ、またはその組合わせから選択される。

他の態様において、本組成物はさらに少なくとも１種類の有効成分を含む。１態様において、有効成分はコーティングされている。他の態様においては、有効成分はコーティングされていない。他の態様において、本組成物はコーティングされた有効成分とコーティングされていない有効成分を含有する。

本発明組成物の他の態様において、本組成物はさらに１種類以上の崩壊剤を含む。崩壊剤には、クロスポビドン、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、またはその組合わせが含まれる。

本発明の他の態様において、本組成物は高度圧縮性であり、同時噴霧乾燥したマンニトールおよびソルビトールを含有する非フィラメント性ミクロ構造を有する粒子を含む。１態様において、マンニトールは約６０〜約９９．５％の範囲で存在し、ソルビトールは約０．５〜約４０％の範囲で存在する。他の態様においては、マンニトールの範囲は約７０〜９５％、ソルビトールの範囲は約５〜３０％である。他の態様においては、マンニトールの範囲は約８０〜９０％、ソルビトールの範囲は約１０〜２０％である。この速溶性組成物は直接圧縮適性である可能性がある。

本発明には、本発明組成物のいずれかを含む錠剤も含まれる。

以上の概要、および以下の本発明の詳細な説明は、添付の図面と合わせて読めばより良く理解されるであろう。本発明を説明するために、図面には好ましい態様を示す。ただし本発明はそれらに示す厳密な様式および手段に限定されないことを理解すべきである。

以上の全般的記載および以下の本発明の詳細な説明はいずれも例示であって、特許請求の範囲に記載の本発明をさらに説明するために提示するものである。他の目的、利点および新規特徴は以下の本発明の詳細な説明から当業者に自明であろう。

発明の詳細な説明
本発明には、同時処理炭水化物の系を含有する速溶性配合物から製造した速溶性固体剤形が含まれる。１態様において、本発明の固体剤形は直接圧縮により製造される。本発明の固体剤形は患者の口腔内で速やかに溶解または分散して、配合物に含有される有効成分を放出する。

本発明には、同時処理炭水化物の系およびそれから調製した配合物も含まれ、これらを直接圧縮して、口腔内で迅速かつ完全に、好ましくは約６０秒以内に溶解および／または崩壊する固体剤形にすることができる。

本発明には、同時処理炭水化物およびそれから調製した配合物であって、非フィラメント性ミクロ構造をもつ同時処理炭水化物および配合物も含まれる。これらの同時処理炭水化物およびそれから調製した配合物を直接圧縮して固体剤形にすることができる。

以下および本明細書全体に示す幾つかの定義を用いて本発明を説明する。

定義
”約”という用語は、当業者に理解されており、それを用いる状況においてある程度は異なるであろう。それを用いる状況においてこの用語の使い方が当業者に明瞭でない場合、”約”は最高でその数値の±１０％を意味する。

本発明に関して用いる”完全に溶解または崩壊”という句は、その固体剤形が完全に溶解または崩壊したと患者が確信する程度に固体剤形が溶解または崩壊することを意味する。すなわち、患者は元の固体剤形の顕著な塊や大きな粒子をもはや感知できない。その代わり、患者の口腔内で固体剤形が完全に溶解または崩壊した時点で、固体剤形は嚥下しやすいクリーム状の快い口当たりをもつことが好ましい。

”固体剤形”、”錠剤”および”固体製剤”という用語は、本発明の範囲内では同義に用いられる。これらの用語は、組成物を圧縮その他の形で成形して規定の形状をもつ固体を形成することにより得られた圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｅｄ、ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ）粉末組成物を含むものと理解すべきである。

”直接圧縮適性”という用語は、その組成物を標準的な錠剤機（高速錠剤機を含むが、これに限定されない）で標準的な（すなわち、特別に機械加工、造形またはコーティングした表面をもたない）パンチとダイを用いて、有意量の組成物がパンチやダイに付着することなく、圧縮して錠剤形態にできることを意味する。

”口腔（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ）”という用語は、頬腔（ｂｕｃｃａｌ ｃａｖｉｔｙ）を含むが、これに限定されないと理解すべきである。

”同時処理炭水化物”という用語は、少なくとも２種類のポリオールを一緒に処理して単一生成物を形成することを意味する。たとえば、まずマンニトールとソルビトールの単一溶液を調製することにより、マンニトールとソルビトールを同時噴霧乾燥する。他の例には、マンニトールとソルビトールの同時造粒が含まれる。

”同時処理炭水化物の系”という用語には、同時処理炭水化物に崩壊剤および流動促進剤を添加したものが含まれると理解すべきである。

”同時処理炭水化物の系の配合物または組成物”という用語には、同時処理炭水化物の系に成形して錠剤にすべき有効成分を添加したものが含まれると理解すべきである。

口腔内で速やかに崩壊または溶解することを目的とする従来の方法、製品または系は、ある点で限界のあることが認められた。具体的には、高速錠剤機で加工して低コストの包装で搬送するのに十分なほど強靭である（たとえば低い脆砕性、低い突出し力、十分な硬度をもつ）のと同時に、速やかに崩壊または溶解する特性を維持した錠剤を製造するのは、現在まで困難であった。これは、高用量の有効成分（ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ、ＡＩ）を含む錠剤を製造する場合、または味覚隠ぺいの目的で各種ポリマー、ろうなどによりコーティングしたＡＩを含む錠剤を製造する場合、特に顕著である。

本発明配合物の利点は、それらを標準的な錠剤機（高速錠剤機、たとえば少なくとも毎時７５，０００錠で製造可能なＫｉｌｌｉａｎまたはＫｏｒｓｈ製のものを含む）で標準的なパンチとダイを用いて成形して、高品質の錠剤にできることである。上記の”標準的な”パンチおよびダイは、粘稠または圧縮困難な配合物から錠剤を製造するのに用いられるコーティングした（たとえばテフロンコーティングした）パンチやダイよりはるかに安価に作成および保守できる。

１態様において本発明は、同時処理技術を利用し、最終的に圧縮して錠剤にすることができる配合物を調製することにより、これらの限界を克服する。この錠剤は、特別な加工や取扱いをしなくても製造、包装および搬送中の取扱いの負荷に耐えるのに十分なほど強靭であり、一方では口腔内で速やかに崩壊または溶解する特性を維持している。

１態様において、本発明による同時処理炭水化物の系の配合物は、少なくとも２種類の同時処理炭水化物、１種類以上の崩壊剤、および１種類以上の流動促進剤を含有するが、これに限定されない。同時処理炭水化物が、組成物の圧縮性および患者に対する快い口当たりを与える配合物成分であると考えられる。崩壊剤は、最大速度の固体剤形の崩壊を達成するのを補助する。最後に、流動促進剤は粘結防止剤（ａｎｔｉｃａｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および流動助剤（ｆｌｏｗ ａｉｄ）として機能し、かつ配合物の各材料が錠剤機のパンチやダイに粘着するのを最小限に抑えるのも補助する。

炭水化物の同時処理には、少なくとも２種類の顆粒状もしくは結晶質ポリオールの造粒、少なくとも２種類の噴霧乾燥ポリオールの造粒、または噴霧乾燥ポリオールと顆粒状もしくは結晶質ポリオールの造粒が含まれるが、これらに限定されない。同時処理には少なくとも２種類のポリオールの同時噴霧乾燥も含まれるが、これらに限定されない。

本発明に有用な炭水化物には、ポリオール、すなわち一般式ＣＨ_２ＯＨ−（ＣＨＯＨ）_ｎ−ＣＨ_２ＯＨ（式中のｎは２〜６、好ましくは３〜６）の糖アルコールおよびその無水二量体が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、ポリオールにはソルビトール、マンニトール、エリトリトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、およびその混合物、ならびにラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、マルトースなどの糖類およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。

本発明の１態様において、同時処理炭水化物の系の配合物はマンニトールおよびソルビトールを炭水化物として用い、下記に従って調製される。まず、５５％高フルクトースのコーンシロップをオートクレーブに供給し、触媒の存在下で水素化して、このシロップからマンニトールを製造する。この水素化工程から得られた液体は、マンニトール約４０％とソルビトール約６０％の混合物である。マンニトールは溶液を冷却することにより液体溶液から晶出し、このマンニトールを遠心分離により採集する。次いで沈殿マンニトールを洗浄用ベルトへ移し、次いで乾燥させると粉末マンニトールが生成する。一般に、製造されたマンニトール粉末は約９８％のマンニトールおよび最高で約２％のソルビトールを含有する。

製造したマンニトール粉末およびソルビトール粉末を、次いで温水に溶解して溶液を調製し、溶液の温度を約８０〜８５℃に維持する。マンニトールとソルビトールの比率は変更できる。１態様において、マンニトール：ソルビトール比は約９９．５：０．５〜約６０：４０である。他の態様において、マンニトール：ソルビトール比は約９９．５：０．５である。他の態様において、マンニトール：ソルビトール比は約９０：１０である。他の態様において、マンニトール：ソルビトール比は約８０：２０である。他の態様においてマンニトール：ソルビトール比は約８８：１２であり、別態様においてマンニトール：ソルビトール比は約９２：８である。他の態様において、マンニトール：ソルビトール比は約６０：４０である。好ましくは、マンニトール含量はソルビトール含量と等しいか、またはそれより高い。

この時点で、ポリオール組成物を噴霧乾燥する。本発明にはいかなる噴霧乾燥機も使用できる。本発明の１態様においては、直径２．１ｍのＳ１スプレー流動床乾燥機（ＤＲＹＴＥＣ；英国ケント州トンブリッジ）を用いる。この噴霧乾燥機は、液体供給材料（同時処理ポリオール組成物）を空気その他のガス流中で霧化する作用をもつ。噴霧乾燥装置の主な用途は乾燥であるが、この装置は本発明の組成物を凝集、凝固（ｃｏｎｇｅａｌｉｎｇ）、封入、冷却および／またはコンディショニングするのにも使用できる。流動床噴霧乾燥機の操作様式を表わすフローダイヤグラムを図６に示す。

図６では、乾燥用空気がヒーター１で加熱され、高温空気ダクト８を通って乾燥チャンバー４の上部に進入する。供給ポンプ２が液体供給材料を供給ライン３によりアトマイザーへ装入し、アトマイザーは乾燥チャンバー４の上部に進入する高温空気流中へ組成物を微細な液滴状で噴霧する。これにより、液体の露出面積が大きいため速やかに乾燥する。本発明においては、数種類のアトマイザーのいずれかを使用できる。たとえば遠心式アトマイザー、圧縮空気のジェットを用いて供給材料を霧化する二流体ノズル、または加圧ノズルアトマイザーを本発明に使用できる。

一体型流動床１０をチャンバー４の底に取り付ける。微粉および空気は、乾燥チャンバー４の円錐部にある側部出口９からサイクロン５へ排出される。サイクロン５は微粉を空気から分離する。空気はバッグフィルター６を通って排出される。微粉は乾燥チャンバー４の上部再循環されて湿潤帯域１１へ進入し、ここで凝集が起き、一体型流動床１０内へ落下する。流動床に供給される高温空気による流動作用のため、より粗い粒子はさらに乾燥し、微粉はサイクロン５へ取り出される。

次いでポリオール溶液が密閉状態の一体式噴霧流動床乾燥チャンバーユニットへ供給され、約２００℃の温度に制御された高温空気流が微細な液滴状の溶液を乾燥させる。目的粒径が達成されると、ポリオール（マンニトール／ソルビトール）生成物を採集する。粒径は約０．１〜５００ミクロンであってよい。本発明の１態様においては、少なくとも８５％の粒子が１００ミクロン以上である。本発明の他の態様においては、少なくとも５０％の粒子が１００ミクロン以上である。この処理中に生成したより小さな粒子（”微粉”）は、さらに凝集させるために乾燥チャンバー４の上部へ再循環される。

得られた同時処理ポリオール粒子の含水率は好ましくは約８％未満、より好ましくは約５％未満であり、さらに好ましくは含水率は２％未満である。本発明の１態様においては、得られた粒子の含水率は約０．３％である。

図４Ａおよび４Ｂに示すように、最終的な同時噴霧乾燥ポリオール組成物は、走査電子顕微鏡検査すると不規則な小球状または結晶様の構造をもつ。

最終的な同時噴霧乾燥ポリオール組成物は、図５Ａ〜５ＦのＳＥＭに示す表面形状（すなわち平滑な表面、球状性、凝集した粒子）をもつ。

本発明の１態様においては、同時噴霧乾燥処理の後、ある％のマンニトールと崩壊剤の同時造粒ブレンドで、同時処理マンニトール：ソルビトール比を希釈してもよい。好ましくは、最高約５０％の９０％ＭＡＮＮＯＧＥＭ ＥＺ（商標）（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．、デラウェア州ニューカッスル）および／または１０％ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ ＸＬ（商標）（ＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ニュージャージー州ウェイン）の同時造粒ブレンドで、同時処理マンニトール：ソルビトール比を希釈する。好ましくは、約２０〜４０％のＭＡＮＮＯＧＥＭ ＥＺ（商標）および／またはＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ ＸＬ（商標）の同時造粒ブレンドで、同時処理マンニトール：ソルビトールを希釈する。他の態様においては、約２０％のＭＡＮＮＯＧＥＭ ＥＺ（商標）とＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ ＸＬ（商標）の同時造粒ブレンドで、同時処理マンニトール：ソルビトールを希釈し、他の態様においては、約４０％のＭＡＮＮＯＧＥＭ ＥＺ（商標）とＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ ＸＬ（商標）の同時造粒ブレンドで、同時処理マンニトール：ソルビトールを希釈する。

本発明の好ましい１態様においては、噴霧乾燥マンニトール／ソルビトールポリオール組成物に、同時噴霧乾燥のために調製した水溶液と同一割合のマンニトール／ソルビトール乾燥粒子を最初に播種してもよい。図６では、乾燥粒子を噴霧乾燥機の微粉再循環系に導入する。１態様においてこれは、微粉再循環ファン７への入口に配置された振動供給装置を用いて行われる。乾燥粒子を振動供給装置に装填する前にリボンブレンダー内でブレンドする。微粉再循環系への乾燥粒子の導入は、最終生成物の含水率を低下させるのに有利であると考えられる。

乾燥粒子の導入および／または含水率の低下により、得られる同時噴霧乾燥粒子の形態に相異が生じる。図５Ｇおよび５Ｈに示すように、最初に乾燥粒子を播種した同時噴霧乾燥ポリオール組成物は、表面にフィラメント構造のない球状粒子形状をもち、含水率が粒子重量の約１％から約０．３％に低下している。球状粒子形状上にフィラメント構造がないと、同時処理炭水化物の系の流動性が増大し、速溶性が増強されると思われる（図３と図８を対比されたい）。

本発明には、ポリオール組成物に乾燥ポリオール粒子を播種してポリオール組成物を空気流中で同時噴霧乾燥することにより調製される、速溶性ではない組成物も含まれる。得られる組成物には、非フィラメント性ミクロ構造をもつ粒子が含有される。

乾燥粒子を約１〜約１００ｋｇ／時の速度で導入できる。好ましくは供給速度は約１２．５〜約７５ｋｇ／時であり、より好ましくは供給速度は約５０ｋｇ／時である。より好ましくは、乾式供給速度は約２０ｋｇ／時である。供給速度は得られる生成物の形態に影響を与えないと思われる。

例示であって、限定ではないが、全質量５１１ｇであり、そのうち２３０ｇをマンニトールおよびソルビトールが占めるマンニトール／ソルビトール溶液を調製する。全供給速度約７５ｋｇ／時で、噴霧乾燥機に約２０ｋｇ／時の乾燥粒子が導入され、約５５ｋｇ／時のマンニトール／ソルビトール溶液が導入されるであろう。

本発明の他の態様において、本発明の固体調製物は下記のものを含む：
６５〜９２重量％のポリオールまたはポリオール混合物；
２〜８重量％の架橋ポリビニルピロリドン；
２〜６重量％のクロスカルメロースナトリウムｕｓｅ；
３〜１２重量％のデンプン；
０．０５〜０．５重量％のシリカゲル；および
０．０５〜０．５重量％のコロイドシリカ。

この調製物は、前記成分のほか他の成分を８〜２８重量％含有してもよく、これらは所望によりヒトが摂取するのに適切であり、かつ最終固体調製物が使用者の口腔に入れられて６０秒以内に完全に溶解または分散する能力に不都合な影響を与えないものである。

本発明の他の態様において、配合物は下記のものを含む：
７５〜９０重量％のポリオールまたはポリオール混合物；
３〜７重量％の架橋ポリビニルピロリドン；
１〜４重量％のクロスカルメロースナトリウム；
４〜１０重量％のデンプン；
０．０５〜０．３重量％のシリカゲル；および
０．０５〜０．３重量％のコロイドシリカ。

本発明の他の態様において、配合物は下記のものを含む：
８０〜８８重量％のポリオールまたはポリオール混合物；
３．５〜６重量％の架橋ポリビニルピロリドン；
２．５〜３．５重量％のクロスカルメロースナトリウム；
５〜９重量％のデンプン；
０．０５〜０．２５重量％のシリカゲル；および
０．０５〜０．２５重量％のコロイドシリカ。

本発明の他の態様において、配合物は下記のものを含む：
８４〜８５重量％のポリオールまたはポリオール混合物；
４〜５重量％の架橋ポリビニルピロリドン；
２．９〜３．２重量％のクロスカルメロースナトリウム；
７〜８重量％のデンプン；
０．１５〜０．２０重量％のシリカゲル；および
０．１５〜０．２０重量％のコロイドシリカ。

本発明の配合物中に用いるのに適したポリオールは、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、エリトリトール、キシリトールおよびラクチトール、ならびにこれらのポリオールの混合物である。本発明の１態様において、配合物中に用いられるポリオールまたはポリオール混合物は、マンニトール、マルチトールおよびソルビトールよりなる群から選択される少なくとも１種類のポリオールを含有する。

本発明の他の態様において、組成物のポリオール成分は、噴霧乾燥マンニトール、またはマンニトールとソルビトールの噴霧乾燥混合物、またはマンニトールとキシリトールの噴霧乾燥混合物を含む。

本発明の他の態様においては、２種類以上のポリオールまたはポリオールと糖（たとえばマルトース）を同時処理して（たとえば噴霧乾燥法または造粒法による）、ポリオール成分を調製する。

本発明の組成物は、１種類以上の有効成分を含有し、使用者の頬腔内で速やかに溶解する多様な固体製剤を製造するための融通性のある基礎を配合業者に提供する。

同時処理炭水化物の系を調製するために多様な崩壊剤を使用できる。そのような物質にはクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤は、同時処理炭水化物の系中に好ましくは系の全重量の約１〜約２０％の範囲で存在する。本発明の１態様において、同時処理炭水化物の系の調製に用いられる崩壊剤は架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）であり、同時処理炭水化物の系中に系の全重量の約１０％存在する。

架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプンは、水を吸収することにより固体調製物の崩壊を促進する作用をもつ。

同時処理炭水化物の系の調製に有用な流動促進剤にはシリカゲル、コロイドシリカ、沈降シリカ、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。同時処理炭水化物の系の流動促進剤成分は、好ましくは系の全重量の約０〜約５％の範囲で存在する。本発明の１態様は、同時処理炭水化物の系の調製に流動促進剤としてシリカゲルを用い、シリカゲルは好ましくは系の全重量の約０．２５％存在する。

本発明の組成物中に用いるのに好ましいデンプンには、プレゲル化デンプン、たとえばＳｔａｒｃｈ １５００（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ペンシルベニア州ウェストポイント）およびＮａｔｉｏｎａｌ １５５１（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ＆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、ニュージャージー州ブリッジウォーター）が含まれる。

シリカゲルは組成物の流動性を改善し、かつ錠剤製造中にパンチやダイに粘着する材料の量を最小限に抑える作用をもつ。コロイドシリカは、錠剤化前の組成物の流動性を改善する作用をもつ。

錠剤組成物は、炭水化物、崩壊剤および流動促進剤（すなわち同時処理炭水化物の系）のほか、同時処理炭水化物の系の速溶性に影響を与えない下記のいずれかの成分も含むことができる：
・１種類以上のコーティングした、および／またはコーティングしていない有効成分（ＡＩ）；
・１種類以上の着香剤；
・１種類以上の着色剤；
・１種類以上の滑沢剤：フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリルおよびステアリン酸マグネシウムが含まれるが、これらに限定されない（”流動助剤”）；
・クエン酸および／またはアスコルビン酸；
・１種類以上の甘味剤：スクラロース、アスパルテームおよびアセスルファム−Ｋ（ａｃｅｓｕｌｆａｍ−Ｋ）が含まれるが、これらに限定されない；
・錠剤製造助剤。

本発明に使用できる有効成分（ＡＩ）には制限がない。有効成分には医薬成分および栄養成分が含まれるが、これらに限定されない。使用できる医薬成分には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：消化器機能改善薬：ブロモプリド（ｂｒｏｍｏｐｒｉｄｅ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）およびドンペリドン（ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ）が含まれるが、これらに限定されない；抗炎症薬：アセクロフェナク（ａｃｅｃｌｏｆｅｎａｃ）、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、フルビプロフェン（ｆｌｕｂｉｐｒｏｆｅｎ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）およびセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）が含まれるが、これらに限定されない；鎮痛薬：アセトアミノフェンおよびアスピリンが含まれるが、これらに限定されない；勃起機能障害療法薬：シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）およびアポモルフィンが含まれるが、これらに限定されない；抗片頭痛薬：スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）およびエルゴタミンが含まれるが、これらに限定されない；抗ヒスタミン薬：ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、シュードエフェドリンおよびセチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）が含まれるが、これらに限定されない；心血管薬：ニトログリセリンおよび二硝酸イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｄｉｎｉｔｒａｔｅ）が含まれるが、これらに限定されない；利尿薬：フロセミド（ｆｕｒｏｃｅｍｉｄｅ）およびスピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）が含まれるが、これらに限定されない；抗高血圧症薬：プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌｅ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌｅ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）およびジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）が含まれるが、これらに限定されない；抗低脂血症薬：シムビスタチン（ｓｉｍｖｉｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）およびプラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）が含まれるが、これらに限定されない；抗潰瘍薬：シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）、ファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）およびランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）が含まれるが、これらに限定されない；鎮吐薬：塩酸メクリジン（ｍｅｃｌｉｚｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｒｏｒｉｄｅ）、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、ラモセトロン（ｒａｍｏｓｅｔｒｏｎ）およびトロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）が含まれるが、これらに限定されない；抗喘息薬：アミノフィリン、テオフィリン、テルブタリン（ｔｅｒｂｕｔｔａｌｉｎｅ）、フェノテロール（ｆｅｎｏｔｅｒｏｌ）、フェルモテロール（ｆｅｒｍｏｔｅｒｏｌ）およびケトチフェン（ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ）が含まれるが、これらに限定されない；抗うつ薬：フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）およびセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）が含まれるが、これらに限定されない；ビタミン：Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２およびＣが含まれるが、これらに限定されない；抗血栓薬：スルフィンピラゾン（ｓｕｌｆｉｎｐｙｒａｚｏｎｅ）、ジピリダモール（ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ）およびチクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）が含まれるが、これらに限定されない；化学療法薬：セファクロル（ｃｅｆａｃｌｏｒ）、バカンピシリン（ｂａｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、スルファメトキサゾール（ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ）およびリファンピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）が含まれるが、これらに限定されない；ホルモン：デキサメタゾンおよびメチルテストステロンが含まれるが、これらに限定されない；駆虫薬：ピペラジン、イベクメクチン（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎｅ）およびメベンダゾール（ｍｅｂｅｎｄａｚｏｌｅ）が含まれるが、これらに限定されない；ならびに抗糖尿病薬：アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄ）およびグリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄ）が含まれるが、これらに限定されない。

本発明に使用できる好ましい医薬には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：アセトアミノフェン、塩酸シュードエフェドリン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ドンペリドン、ファモチジン、塩酸メクリジン、臭化水素酸スコポラミン、オンダンセトロン、シサプリド、グラニセトロン、シルデナフィル、ロラタジンおよびアムロジピン。

栄養成分の例にはヒトの健康に有益な効果をもつと考えられる成分が含まれるが、これらに限定されない。そのような成分には、補酵素Ｑ−１０、コンドロイチン、エキナセア（ｅｔｈｉｎａｃｅａ）、マオウ（ｅｐｈｅｄｒａ）、グルコサミン、ニンニク、ギンナン、ヤクヨウニンジン、ブドウ種子エキス、ガラナ、サンザシ、ハーブ類、カバ（ｋａｖａ）、コーラ（ｋｏｌａ）ナッツ、ルテイン、西洋オトギリソウ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ ｗｏｒｔ）、ビンポセチン（ｖｉｎｐｏｃｅｔｉｎｅ）およびヨヒンベが含まれる。

本発明に有用な着色剤または着香剤には制限がなく、これらの特性はその固体製剤を摂取する患者の年齢に基づいて選択されると思われる。本発明に有用な着色剤および着香剤は当業者に既知であろう。着色剤および着香剤は不活性成分であり、一般に錠剤の有効性に影響を与えない。

本発明の１態様においては、同時処理炭水化物の配合物を標準的な圧縮装置（たとえば錠剤成形機）で直接圧縮して固体剤形（たとえば錠剤）にする。本発明の直接圧縮固体剤形の１態様は、患者の口腔内で唾液と相互作用し、口腔内で好ましくは約６０秒以内に完全に溶解または崩壊して、嚥下しやすい形になる。

本発明の１態様において、固体剤形は、錠剤を口腔に入れた後、約２５〜５０秒以内に完全に溶解または崩壊して、嚥下しやすい形になる。

本発明において、製造された錠剤は好ましくは約１０〜約１００ニュートンの錠剤硬度および約０．０〜約５％の脆砕性（標準ＵＳＰ試験法）をもつ。

本発明の１態様において、製造された錠剤は約２０〜約６０ニュートンの錠剤硬度および約０．０〜約２％の脆砕性（標準ＵＳＰ試験法）をもち、口腔内で約４５秒以内に溶解または崩壊する。

したがって、好ましくは本発明によれば、速やかに溶解または崩壊する特性を示す高品質かつ強固な錠剤を良好な原価効率で製造できる。この経費節約は、本明細書に記載するように主に低価格の成分および処理法を用いることによる。

本発明の速溶性配合物は、１種類以上の有効成分を送達する基礎として使用できる。１種類以上の有効成分を速溶性の同時処理炭水化物系と混合し、そして固体製剤、たとえば錠剤に成形することができる。他の態様においては、追加成分、たとえば滑沢剤、着香剤、着色剤または甘味剤を配合物に添加し、そして固体製剤に成形する。

本発明の固体製剤を患者の口腔に入れると唾液と相互作用し、患者の口腔内で速やかに溶解または分散する。固体製剤が患者の口腔内で溶解するのに伴って、固体製剤に含有されていた１種類以上の有効成分が放出される。

本発明を説明するために以下の実施例を示す。ただし、本発明がこれらの実施例に記載された特定の条件または詳細に限定されないことを理解すべきである。本明細書全体において、米国特許を含めて公開された引用文献をいずれもすべて本明細書に援用する。

実施例１：配合物Ａ
本発明による速溶錠を下記に従って製造した。比率９０：１０のマンニトールおよびソルビトールからなる同時処理炭水化物系５４７．４８ｇ（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．、デラウェア州ニューカッスル）、６１．００ｇのＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ−ＸＬ（ＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ニュージャージー州ウェイン）および１．５３ｇのＳｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ＦＰ（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ ＆ Ｃｏ．、メリーランド州コロンビア）の混合物を、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー内で１０分間ブレンドした。

次いで配合物Ａ（６００．６ｇ）を、８クォートＶ型ブレンダー内で下記のものと共に１０分間ブレンドした：１１３．４８ｇのアセトアミノフェンマイクロカプセル、１６．６４ｇの塩酸シュードエフェドリンマイクロカプセルおよび２５．６６４ｇの臭化水素酸デキストロメトルファンマイクロカプセル（Ｅｕｒａｎｄ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．、オハイオ州バンダリア）、１６ｇのグレープフレーバー＃ＦＡＥＢ８９５（Ｗｉｌｄ Ｆｌａｖｏｒｓ Ｉｎｃ．、オハイオ州シンシナチ）、２ｇのスクラロース（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ニュージャージー州ラリタン）、８ｇの無水クエン酸、ならびにパープル着色剤＃ＬＢ１８６８（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ペンシルベニア州ウェストポイント）。１６ｇのフマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｅｎｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａ、ニューヨーク州パターソン）を混合物に添加し、混合物を６分間ブレンドした。次いでこのブレンドを取り出し、標準的な錠剤製造方法により錠剤にした。

実施例２：配合物Ｂ
速溶錠を下記に従って製造した。噴霧乾燥マンニトール（全配合物の約８０％）と顆粒状ソルビトール（全配合物の約１０％）のブレンド５４７．４８ｇ、６１．００ｇのＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ−ＸＬ（ＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ニュージャージー州ウェイン）および１．５３ｇのＳｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ＦＰ（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ ＆ Ｃｏ．、メリーランド州コロンビア）の混合物を、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー内で１０分間乾式ブレンドした。

次いで配合物Ｂ（６００．６ｇ）を、８クォートＶ型ブレンダー内で下記のものと共に１０分間ブレンドした：１１３．４８ｇのアセトアミノフェンマイクロカプセル、１６．６４ｇの塩酸シュードエフェドリンマイクロカプセルおよび２５．６６４ｇの臭化水素酸デキストロメトルファンマイクロカプセル（Ｅｕｒａｎｄ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．、オハイオ州バンダリア）、１６ｇのグレープフレーバー＃ＦＡＥＢ８９５（Ｗｉｌｄ Ｆｌａｖｏｒｓ Ｉｎｃ．、オハイオ州シンシナチ）、２ｇのスクラロース（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ニュージャージー州ラリタン）、８ｇの無水クエン酸、ならびにパープル着色剤＃ＬＢ１８６８（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ペンシルベニア州ウェストポイント）。１６ｇのフマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｅｎｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａ、ニューヨーク州パターソン）を混合物に添加し、混合物を６分間ブレンドした。次いでこのブレンドを取り出し、標準的な錠剤製造方法により錠剤にした。

実施例３：配合物Ｃ
速溶錠を下記に従って製造した。噴霧乾燥マンニトール（全配合物の約８０％）と噴霧乾燥ソルビトール（全配合物の約１０％；ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．、デラウェア州ニューカッスル）のブレンド５４７．４８ｇ、６１．００ｇのＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ−ＸＬ（ＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ニュージャージー州ウェイン）および１．５３ｇのＳｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ＦＰ（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ ＆ Ｃｏ．、メリーランド州コロンビア）の混合物を、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー内で１０分間乾式ブレンドした。

次いで配合物Ｃ（６００．６ｇ）を、８クォートＶ型ブレンダー内で下記のものと共に１０分間ブレンドした：１１３．４８ｇのアセトアミノフェンマイクロカプセル、１６．６４ｇの塩酸シュードエフェドリンマイクロカプセルおよび２５．６６４ｇの臭化水素酸デキストロメトルファンマイクロカプセル（Ｅｕｒａｎｄ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．、オハイオ州バンダリア）、１６ｇのグレープフレーバー＃ＦＡＥＢ８９５（Ｗｉｌｄ Ｆｌａｖｏｒｓ Ｉｎｃ．、オハイオ州シンシナチ）、２ｇのスクラロース（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ニュージャージー州ラリタン）、８ｇの無水クエン酸、ならびにパープル着色剤＃ＬＢ１８６８（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ペンシルベニア州ウェストポイント）。１６ｇのフマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｅｎｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａ、ニューヨーク州パターソン）を混合物に添加し、混合物を６分間ブレンドした。次いでこのブレンドを取り出し、標準的な錠剤製造方法により錠剤にした。

実施例４：配合物Ｄ
本発明による速溶錠を下記に従って製造した。比率８０：２０のマンニトールおよびソルビトールからなる同時処理炭水化物系５４７．４８ｇ（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．、デラウェア州ニューカッスル）、６１．００ｇのＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ−ＸＬ（ＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ニュージャージー州ウェイン）および１．５３ｇのＳｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ＦＰ（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ ＆ Ｃｏ．、メリーランド州コロンビア）の混合物を、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー内で１０分間ブレンドした。

次いで配合物Ｄ（６００．６ｇ）を、８クォートＶ型ブレンダー内で下記のものと共に１０分間ブレンドした：１１３．４８ｇのアセトアミノフェンマイクロカプセル、１６．６４ｇの塩酸シュードエフェドリンマイクロカプセルおよび２５．６６４ｇの臭化水素酸デキストロメトルファンマイクロカプセル（Ｅｕｒａｎｄ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．、オハイオ州バンダリア）、１６ｇのグレープフレーバー＃ＦＡＥＢ８９５（Ｗｉｌｄ Ｆｌａｖｏｒｓ Ｉｎｃ．、オハイオ州シンシナチ）、２ｇのスクラロース（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ニュージャージー州ラリタン）、８ｇの無水クエン酸、ならびにパープル着色剤＃ＬＢ１８６８（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ペンシルベニア州ウェストポイント）。１６ｇのフマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｅｎｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａ、ニューヨーク州パターソン）を混合物に添加し、混合物を６分間ブレンドした。次いでこのブレンドを取り出し、標準的な錠剤製造方法により錠剤にした。

表１にこれらの配合物の錠剤の組成を示す。

配合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤそれぞれの圧縮プロフィール、すなわち錠剤硬度最大値、脆砕値および崩壊時間を測定した。

結果
配合物の圧縮プロフィール
図１は、同時噴霧乾燥した炭水化物系（配合物ＡおよびＤ）を用いると、成分の単純な乾式ブレンド（配合物ＢおよびＣ）と比較して錠剤硬度の１００％増大が達成されることを示す。配合物Ｄは最高の錠剤硬度１１．５ＫＰを達成し、キャッピングはみられなかった。

圧縮力１３ＫＮで配合物ＡおよびＤは両方とも、配合物ＢまたはＣの少なくとも２倍の錠剤硬度を示す。圧縮力１５ＫＮで、配合物Ｂは錠剤硬度値３．３においてキャッピングするのに対し、配合物ＡおよびＤはそれぞれ約６．２および７．９の錠剤硬度をもち、これらは配合物Ｂの錠剤硬度のほとんど２倍である。圧縮力１７ＫＮでは、配合物Ｃは錠剤硬度値３．８５においてキャッピングするのに対し、配合物ＡおよびＤはそれぞれ約８および９．９の錠剤硬度を示す。このように、配合物ＡおよびＤはいかなる圧縮力においても、平均して配合物ＢおよびＣの錠剤硬度の少なくとも約２倍の錠剤硬度をもつ傾向を示す。

したがって、同時噴霧乾燥した炭水化物系は、単純に乾式ブレンドした成分と比較して錠剤製造において優れており、錠剤硬度が乾式ブレンド成分より少なくとも１００％増大する。

配合物の脆砕性
錠剤が製造、包装および搬送中の取扱い負荷に耐えるためには、約１％以下の脆砕値が望ましい。配合物ＡおよびＤは図２に示すように低い脆砕性レベルを達成し、この脆砕性は錠剤硬度が増大しても低いままであり、低下すら示した。たとえば約４ＫＰの錠剤硬度で配合物ＡおよびＤの脆砕性は約１％であるのに対し、配合物Ｃの脆砕性は約７．５％であった。配合物Ｂは約２．５ＫＰの錠剤硬度で５．５％の脆砕性をもち、それ以後は除外された。配合物ＡおよびＤのみが４ＫＰを超える錠剤硬度をもち、錠剤硬度８ＫＰにおける約０．１％まで脆砕性が定常的に低下した。１１ＫＰでは配合物Ｄのみが残り、脆砕性は本質的にゼロであった。

図２に示す全般的な傾向は、錠剤硬度の増大に伴って脆砕性が本質的に低下することである。錠剤が取扱いや包装に伴う負荷に耐えるためには、錠剤が高い硬度値（したがって図２に示すように低い脆砕値）をもつ必要性が要求される。同時処理炭水化物の系を含む配合物ＡおよびＤのみが高い錠剤硬度を達成し、これにより脆砕値が低下する。

このように、同時噴霧乾燥した炭水化物系は、乾式ブレンドとして調製した同一成分と比較してはるかに低い脆砕性％を達成する。

各種配合物の口腔内崩壊時間
図３に配合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの口腔内崩壊時間を示す。崩壊時間は、約８ＫＰまでの錠剤硬度に伴って約３０秒から約６０秒まで変化した。錠剤硬度約１．５ＫＰおよび崩壊時間約４２秒の一般用速溶錠が基準点となる（矢印で示す）。

配合物Ａの錠剤硬度は約２．５〜約９．２ＫＰであり、配合物Ａのインビボ崩壊時間は約３７〜約５５秒であり、硬度が約２．５ＫＰから約８ＫＰになるのに伴って定常的に延長した。約９．５ＫＰの錠剤硬度で測定した際、崩壊時間は約４９秒に短縮した。

配合物Ｂは、約２〜約３ＫＰの錠剤硬度範囲を示した。配合物Ｂの崩壊時間は約３０〜約３５秒であり、錠剤硬度との関係は判別されなかった。

配合物Ｃは約３〜約４ＫＰの錠剤硬度範囲を示した。配合物Ｃの崩壊時間は、錠剤硬度の増大に伴って約３２秒から約４０秒まで定常的に延長した。

配合物Ｄは約３〜約１１．５ＫＰの錠剤硬度範囲を示した。約３ＫＰから約８ＫＰまでは、崩壊時間が約４２秒から約５８秒まで定常的に延長した。約８ＫＰから約１１．５ＫＰまでは、崩壊時間が約５８秒から約９０秒まで著しく延長した。

錠剤硬度約３ＫＰでは、すべての配合物が約３０〜約４５秒の崩壊時間をもつが、各配合物において示した偏差バーは、この範囲内の変動が実質的に有意でないことを示す。錠剤硬度約４ＫＰで、配合物Ａ、ＣおよびＤは約４０〜約４５秒の崩壊時間をもち、この変動も実質的に有意でない。配合物Ｂは約３．３ＫＰより高い錠剤硬度に達しなかった。

錠剤硬度約８では、配合物ＡおよびＤはそれぞれ約５５秒および約５８秒の崩壊時間を示し、標準偏差によればこの差は有意でない。

全体として、約９．２ＫＰまでのいかなる錠剤硬度についても崩壊時間は６０秒を超えない。崩壊時間は、約４ＫＰと約７ＫＰの錠剤硬度値間ではほとんど一定のままであり、約７ＫＰと約８ＫＰの錠剤硬度値間では約５秒だけわずかに延長した。この場合も、偏差バーはこのわずかな崩壊時間延長が有意でないことを示す。したがって、錠剤硬度はインビボ崩壊時間（頬腔内での崩壊時間を表わす）に実質的な影響をもたないと結論できる。

配合物ＡおよびＤ中の同時噴霧乾燥した炭水化物系は、配合物ＢおよびＣと比較して脆砕性の低下および錠剤硬度の増大を達成するが、速やかに崩壊または溶解する錠剤特性には実質的に影響を与えない。

前記実験からのデータは、同時噴霧乾燥した炭水化物系が、取扱いや搬送の負荷に耐えるのに十分なほど強固であり、一方では速やかに崩壊または溶解する特性を維持した、強靭な高品質錠剤を提供することを明らかに示す。

実施例５：マンニトール：ソルビトール同時処理炭水化物の調製
この実験の主な目的は、マンニトール約８８％対ソルビトール約１２％の割合のマンニトールとソルビトールの混合物を噴霧乾燥することにより調製した凝集体の品質を比較することであった。ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．（デラウェア州ニューカッスル）、ＧＥＴＥＣ（ブラジル）およびＣｅｒｅｓｔａｒ（フランス）が供給するマンニトールを用いた。ソルビトールは結晶質であり、ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．（デラウェア州ニューカッスル）により供給された。他の目的は、好ましくは１％未満の低い含水率を維持することであった。

材料と方法
下記の材料を用いてこの実験を行った：ＧＥＴＥＣマンニトール、バッチＮｏ．１０５１９３８７（Ｉｔｅｍ Ｎｏ．１０１３３）、ＳＰＩ ＰｈａｒｍａバッチＮｏ．３０８６Ｅ２（ＭＡＮＮＯＧＥＭ−ＥＺ（商標）粉末マンニトール）、ＣｅｒｅｓｔａｒバッチＮｏ．ＧＱ８６４１（Ｃ^＊ＭＡＮＮＩＤＥＸ（商標）１６７００）、およびソルビトールバッチＮｏ．４０７１Ｃ２（ＳＯＲＢＯＧＥＭ（商標）、ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）。最高４５０℃の入口温度で操作できるＳ１噴霧流動床乾燥機を用いて実験を行った。

マンニトール：ソルビトール組成物（”供給材料”）を、８５℃の脱イオン水によるスチームジャケット付きタンク内で調製した。２２０ｋｇのマンニトール粉末および３０ｋｇのソルビトールを温水に溶解した。供給材料の固体濃度は、赤外線水分分析装置により４５〜４６％と計算された。７”のＣＳＥディスクを用いて供給材料を霧化した。試験中、入口温度を１９０〜２１０℃で変更し、供給速度の調整により出口温度を９０〜９２℃で変更した。

供給材料バッチ１は、ＭＡＮＮＯＧＥＭ−ＥＺ（商標）を用いて調製された。初期操作パラメーターには、ディスク速度１１，５００ｒｐｍ、噴霧乾燥機出口温度８９℃、および流動床出口温度９２℃が含まれた。試料１の生成物の含水率は１．０３％であり、１２５ミクロンより大きい粒径のものは３５％であった。

試料２においては、わずかに高い流動床出口温度９６℃を用いた。これにより、含水率０．９８％、１２５ミクロンより大きい粒径のもの８０．３９％の生成物が得られた。

試料３については、噴霧乾燥操作パラメーターを調整して、乾燥機入口空気温度２０５℃および乾燥機出口空気温度９２℃で操作した。これらのパラメーターを用いると、流動床空気温度は９９℃に上昇した。生成物は含水率１．７５％を示した。１２５ミクロンより大きい生成物粒径のものは７９．４５％と評価された。

試料４は、別のパラメーターを用いて評価された。乾燥機入口温度を２１０℃、出口温度を９５℃、流動床空気温度を９４℃に調整した。試料４は含水率１．３５％をもち、１２５ミクロンより大きい粒子は合計８１．９８％であった。

最後に、乾燥機を調整して、入口空気温度１９０℃、出口温度９０℃、流動床空気温度９４℃にした。試料５は含水率１．３０％を示し、１２５ミクロンより大きい粒子は５２．３１％であった。

Ｃ^＊ＭＡＮＮＩＤＥＸ（商標）およびＳＯＲＢＯＧＥＭ（商標）から調製した供給材料バッチ２の５つの試料を、前記と同じ乾燥条件で試験した。生成物の含水率は平均０．９６％となり、１２５ミクロンより大きい粒径のものは平均約５５．３％であった。

供給材料バッチ３はＧＥＴＥＣマンニトールおよびＳＯＲＢＯＧＥＭ（商標）から調製された。バッチ１のものと同じプラント操作パラメーターセット下で試験を行い、不都合な状態はみられなかった。回収した生成物は含水率０．８３〜０．９７％であり、１２５ミクロンより大きい粒径のものは４８〜６１％であった。

供給材料バッチ４は供給材料バッチ１と同じ材料から調製され、さらに乾燥機中への微粉再循環系に乾燥ミックスを添加する方法を採用した（”播種”）。これは、微粉再循環ファンへの入口に配置した振動供給装置を用いて達成された。供給装置中に用いた乾燥供給材料は、ＧＥＴＥＣマンニトール対ＳＯＲＢＯＧＥＭ（商標）比８８：１２の乾燥ブレンドであった。マンニトール粉末とソルビトール粉末を振動供給装置に装填する前にリボンブレンダー内でブレンドした。ＧＥＴＥＣマンニトールを乾式添加に用いた理由は、入手できるＭＡＮＮＯＧＥＭ−ＥＺ（商標）の在庫が不十分なためであった。

主要な噴霧乾燥機供給材料は、ＭＡＮＮＯＧＥＭ−ＥＺ（商標）およびＳＯＲＢＯＧＥＭ（商標）を用いて調製された。噴霧乾燥機の湿式供給速度とほぼ調和させるために、乾式添加型振動供給装置への供給速度を５０ｋｇ／時に設定した。設定条件はそれぞれこの実験において実施するためのものであったが、流動床の生成物排出弁の欠陥のため、４条件中３つだけを試験した。生成した試料の実験室分析から、微粉再循環系への乾燥材料の添加により全乾燥生成物が産出すると思われる。生成物の含水率０．３〜０．６％が記録され、生成物粒径は先の試験でみられたものよりわずかに小さかった。

微粉再循環系への乾燥固体の添加は、生成物残留水分を低下させるのに有益であると思われる。

図５は、走査電子顕微鏡検査により証明した、比率８８：１２の同時噴霧乾燥マンニトール：ソルビトールを含有する噴霧乾燥最終生成物それぞれの球状性を示す。図５Ａは、同時噴霧乾燥処理に際してＭＡＮＮＯＧＥＭ−ＥＺ（商標）を用い、播種せずに得た同時処理粒子を示すＳＥＭである。図５Ｂは倍率１００倍の図５Ａであり、その表面に若干のフィラメント構造をもつ球状構造体を示す。この粒子の含水率は１．０％と測定された。

図５Ｃは、同時噴霧乾燥処理に際してＣ^＊ＭＡＮＮＩＤＥＸ（商標）を用い、播種せずに得た同時処理粒子を示すＳＥＭである。図５Ｄは倍率１００倍の図５Ｃであり、その表面に若干のフィラメント構造をもつ球状構造体を示す。この粒子の含水率は０．９６％と測定された。

図５Ｅは、同時噴霧乾燥処理に際してＧＥＴＥＣマンニトールを用い、播種せずに得た同時処理粒子を示すＳＥＭである。図５Ｆは倍率１００倍の図５Ｅであり、その表面に若干のフィラメント構造をもつ球状構造体を示す。この粒子の含水率は０．８２％と測定された。

図５Ｇは、同時噴霧乾燥処理に際してＭＡＮＮＯＧＥＭ−ＥＺ（商標）を用い、播種して得た同時処理粒子を示すＳＥＭである。図５Ｈは倍率１００倍の図５Ｇであり、その表面が非フィラメント性の球状構造体を示す。この粒子の含水率は０．３％と測定された。播種工程の追加により、得られる同時処理粒子の含水率が有意に低下したと考えられる。さらに、播種により得られた粒子の表面にはフィラメント形態がほとんどまたは全くみられなかった。前記に述べたように、得られる同時噴霧乾燥粒子の表面にフィラメント構造がないことにより、流動性が増大し、速溶性が増強されると思われる。

下記の表３に、前記に詳述した実験の結果に関する代表的な数値を示す。

・ −カールフィッシャーＡＦ８により測定した生成物含水率
＋ −ふるい振とう機にかけた後、ソフトブラシ法を用いて２００ｍｍのふるいにより測定した粒径
実施例６：播種に際しての乾燥ブレンドの供給速度に基づく形態および速溶性の相異
実施例５に”バッチ４”について記載したと同様に実験を行った。乾式供給速度が得られる粒子の形態に影響を与えるかを判定するために、播種に関して種々の乾式供給速度を試験した。８８：１２のマンニトール：ソルビトール乾燥ブレンド混合物を播種した８８：１２の同時噴霧乾燥マンニトール：ソルビトール混合物のプラセボ配合物について、ほぼ１２．５ｋｇ／時、５０ｋｇ／時および７５ｋｇ／時の供給速度を試験した。比率８８：１２のマンニトール（ＭＡＮＮＯＧＥＭ ＥＺ（商標）、ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）と結晶質ソルビトール（ＳＯＲＢＯＧＥＭ（商標）、ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）の同時噴霧乾燥した同時造粒ブレンドを対照として実験した。

図７は、実施例５に従って種々の乾式供給速度で乾式播種して同時噴霧乾燥により製造したプラセボ錠の圧縮性試験の結果を示す。圧縮力が小さいほど硬度の高い錠剤が製造され、乾式供給速度は錠剤の硬度に影響を与えないと思われる。それぞれの供給速度で類似の急勾配曲線が得られた。たとえば圧縮力８ＫＮにおいて供給速度１２．５ｋｇ／時では、約８．０ＫＰの硬度をもつ錠剤が製造された。同一圧縮力において供給速度５０ｋｇ／時では、約８．５ＫＰの硬度をもつ錠剤が製造された。同一圧縮力において供給速度７５ｋｇ／時では、約８ＫＰの硬度をもつ錠剤が製造された。乾燥ブレンドを播種した各配合物からは、圧縮力１０ＫＮに達する前に少なくとも１１ＫＰの硬度をもつ錠剤が製造された。対照配合物からは圧縮力８ＫＮで約４ＫＰの硬度をもつ錠剤が製造され、１０ＫＮでは約６ＫＰの硬度をもつ錠剤が製造された。

図８は、実施例５に従って種々の乾式供給速度で乾式播種して同時噴霧乾燥により製造した錠剤についてのインビボ崩壊時間の試験結果を示す。この場合も、乾式供給速度はインビボ崩壊時間に影響を与えないと思われる。錠剤硬度の増大に伴って、崩壊時間がわずかに延長した。しかし約１１ＫＰの錠剤硬度ですら、各配合物の崩壊時間はなお５０秒以内であった。すべての錠剤硬度において、乾式播種しなかった対照配合物はより短かい時間で崩壊したが、偏差バーが示すように、崩壊時間の差は有意ではないと思われる。

図８と図３を比較すると、同時噴霧乾燥処理に際して乾燥ブレンドを添加することにより、インビボ崩壊時間がわずかに向上するように思われる。図３（乾燥ブレンドを添加しなかった）の配合物Ａ（９０：１０ マンニトール：ソルビトール）と配合物Ｂ（８０：２０ マンニトール：ソルビトール）の両方とも、錠剤硬度８ＫＰでインビボ崩壊時間は５０秒を超え、一方、図８においては、乾燥ブレンドを種々の乾式供給速度で添加した各配合物について８ＫＰでインビボ崩壊時間が３８〜４４秒である。

図９Ａ〜９Ｃおよび１０Ａ〜１０Ｃは、噴霧乾燥処理に用いたものと同一比のマンニトール：ソルビトール乾燥ブレンドを播種することにより製造した粒子のＳＥＭである。図９および１０に示す粒子を製造した実験に用いた乾式供給速度は、それぞれ１２．５ｋｇ／時および７５ｋｇ／時であった。これらの粒子の形態に有意差はなかった。これらの粒子はいずれも球状であり、粒子の表面にフィラメント構造はみられない。

下記のように結論された：乾式供給速度は得られる粒子の形態に影響を与えない；マンニトール：ソルビトール乾燥ブレンドを播種した粒子から製造した錠剤の速溶性は、インビボ崩壊時間の短縮が示すように、同時噴霧乾燥処理に際して乾燥ブレンドを添加することによって向上した。

実施例７：同時処理生成物のＭＡＮＮＯＧＥＭ ＥＺ（商標）およびＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ ＸＬ（商標）による希釈
実施例６に従って配合物を調製した。さらに２種類の配合物を、実施例６に従って”播種”のために供給速度３７．５ｋｇ／時を用いて調製した。これらの追加配合物を同時噴霧乾燥処理後に２０％または４０％の約９０％ＭＡＮＮＯＧＥＭ ＥＺ（商標）（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．、デラウェア州ニューカッスル）と約１０％ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ ＸＬ（商標）の混合物（”ＥＺ／ＸＬ”）で希釈した。各配合物についてインビボ崩壊時間および脆砕性を測定した。

図１１は、これら５種類の被験配合物それぞれのインビボ崩壊時間をグラフで示す。対照配合物を”四角”のラインマーカーで示す。１１ＫＰの最高錠剤硬度値ですら、いずれの配合物についても崩壊時間は約４６秒を超えなかった。ＥＺ／ＸＬ混合物で希釈した配合物は、図１１に示すようにわずかに優れた崩壊特性をもつと思われた。たとえば約８ＫＰの錠剤硬度で、両ＥＺ／ＸＬ配合物の崩壊時間とも、希釈しなかった配合物よりわずかに短かかった（約１〜８秒短かい）。崩壊時間の相異は、錠剤硬度値が低いほど顕著であった。たとえば約４ＫＰの錠剤硬度では、ＥＺ／ＸＬ配合物は約２６〜２８秒で崩壊し、一方、他の配合物は崩壊するのに約３０〜３５秒を要した。対照配合物は約２４秒で崩壊した。したがって、ＥＺ／ＸＬ配合物は基礎配合物の速溶性を高めると結論された。

図１２は、これら５種類の各配合物および対照の圧縮プロフィールを示す。播種した各配合物は、約８．５〜約１０ＫＮの最大圧縮力をもち、約１０．８〜１１．５ＫＰの硬度をもつ錠剤を生成した。ＥＺ／ＸＬ配合物は約１０〜１２ＫＮの最大圧縮力をもち、約１０．３〜約１０．５ＫＮの硬度をもつ錠剤を生成した。対照配合物は約１４ＫＮの最大圧縮力を示し、約１０ＫＮの硬度をもつ錠剤を生成した。したがって、希釈処理によって対照錠剤と比較して優れた圧縮特性をもつ錠剤が形成されると結論された。

図１３は、これら５種類の各配合物および対照の脆砕性％を示す。すべての配合物の脆砕性％が約６ＫＰの錠剤硬度でゼロに近づいた。約４ＫＰの錠剤硬度では、すべての配合物が約０．５〜約０．７％の脆砕性を示した；ただし、約５０ｋｇ／時の供給速度で播種した同時噴霧乾燥配合物は約０．２５％の脆砕性を示した。ＥＺ／ＸＬ混合物による同時噴霧乾燥配合物の希釈はこれらの配合物から製造した錠剤の脆砕性には有意の影響を与えないと結論された。したがって、インビボ崩壊時間は短縮されるが、脆砕性には有意の影響がない。

希釈処理は脆砕性にほとんどまたは全く影響を与えないと思われ、インビボ崩壊時間を短縮し、圧縮プロフィールが対照のプロフィールより優れているので、単純な同時噴霧乾燥に代わる有用な方法である。

実施例８：噴霧乾燥マンニトールを含む速溶性製剤
錠剤の形の本発明による速溶性製剤を下記に従って製造した。

２．０ｋｇのＭＡＮＮＯＧＥＭ ＥＺ（商標）（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ、デラウェア州ニューカッスル）、０．２３ｇのシリカゲル（ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ ＆ Ｃｏ．、Ｇｒａｃｅ Ｄａｖｉｄｓｏｎ、メリーランド州コロンビア）および０．２３ｇのコロイドシリカ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｍ−５、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ．、イリノイ州タスコラから入手）の混合物を、各成分を２つのポリエチレンバッグに入れ、次いでこれらを約５分間振とうすることにより調製した。

次いで混合物を１０立方フィートＶ型ブレンダー（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ、１０立方フィート）内へ下記の追加材料と一緒に排出した：１０３．７８ｋｇのＭＡＮＮＯＧＥＭ ＥＺ（商標）（ほぼ２等分して添加）、５．６３ｋｇのＰＯＬＹＰＡＳＤＯＮＥ ＸＬ−１０（商標）（ＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１３６１ Ａｌｐｓ Ｒｏａｄ，Ｗａｙｎｅ，ＮＪ ０７４７０）、３．７５ｋｇのクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ Ｂｉｏ ｐｏｌｙｍｅｒ、デラウェア州ニューアーク）およびＳｔａｒｃｈ １５００（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ペンシルベニア州ウェストポイント）。次いでブレンダーを始動させ、ブレンダー内容物を中速度（約６〜２０ｒｐｍ）で２０分間ブレンドして初期混合物を調製した。

ブレンド工程後、ブレンダー内容物を容器内へ排出した。

場合により、たとえば成分をブレンダーに添加する前に、成分にふるい分け工程（たとえば２０〜３０メッシュのふるいを使用）を施すことにより成分の塊を除く必要があろう。これは、ＭＡＮＮＯＧＥＭ ＥＺ（商標）に特に必要であり、ブレンダーに添加する前に塊や大きな凝集物を検査すべきである。

１０２４．５ｇの初期混合物、２２６．１ｇのアセトアミノフェン（Ｅｕｒａｎｄアセトアミノフェンマイクロカプセル、オハイオ州バンダリア）、１３ｇのペパーミントフレーバー（ＦＯＮＡ ８９４．０２２、イリノイ州キャロルストリーム）、６．５ｇのメントールフレーバー（ＦＯＮＡ ８７５．００８，５ イリノイ州キャロルストリーム）；１．９５ｇのアスパルテーム（Ａｓｐａｒｔａｍｅ、Ｎｕｔｒａｓｗｅｅｔ、ジョージア州オーガスタ）を２リットルのガラス製容器（Ｔｕｒｂｕｌａ Ｔ２Ｃ）に添加し、３０ｒｐｍで１５分間ブレンドすることにより、錠剤製造用混合物を調製した。１５分間のブレンド工程後、１３ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、ミズーリ州セントルイス）および１３ｇのタルク（Ｔａｌｃ １４０、Ｍｕｔｃｈｌｅｒ、ニュージャージー州ウェストウッド）をブレンダーに添加し、ブレンダーを３０ｒｐｍで５分間、再作動させ、最終的な錠剤用混合物を調製した。

この最終的な錠剤用混合物を、２パンチ付き１６ステーション錠剤プレスのホッパー（Ｃａｄｍａｃｈ ＤＣ−６０、Ｋｅｙ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ニュージャージー州イングリッシュタウン）へ移し、半インチ−フラットベベルエッジ成形具（Ｄ−Ｔｏｏｌｉｎｇ半インチ−フラットベベルエッジ（半切））により５００ｍｇ錠剤に加工した。錠剤プレス速度は２２ＲＰＭであり、毎分４４錠が得られた。最終錠剤は円筒形であり、下記の寸法のものであった：直径１２．８９ｍｍ、厚さ３．８５ｍｍ。各錠剤の重量は約５００ｍｇであり、約８６．９５ｍｇのアセトアミノフェンを有効成分として含有していた。錠剤の硬度は約４０Ｎであり、錠剤の脆砕性（標準ＵＳＰ法）は約８％であった。これらの錠剤は、脆砕性が１％未満になるように（包装した形で）保護パッケージ（たとえばブリスターパック）に包装する必要がある。

本発明の精神または範囲から逸脱することなく本発明の方法および組成物に種々の改変および変更をなしうることは、当業者に明らかであろう。したがって本発明は、本発明の改変および変更が特許請求の範囲およびその均等物の範囲に含まれる限り、それらの改変および変更を包含するものとする。
なお、本発明の態様は、以下の通りである。
１． 直接圧縮適性かつ高度圧縮性組成物の調製方法であって、
ａ）マンニトール粉末およびソルビトール粉末を溶解して溶液にし；
ｂ）該溶液を空気流中で乾燥させ、そして
ｃ）該溶液から非フィラメント性ミクロ構造を有する粒子を形成する
ことを含む方法。
２． 組成物の含水率が約８％未満である、上記１に記載の方法。
３． 組成物の含水率が約５％未満である、上記１に記載の方法。
４． 組成物の含水率が約２％未満である、上記１に記載の方法。
５． さらに、崩壊剤を組成物に添加することを含む、上記１に記載の方法。
６． 崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびその組合わせよりなる群から選択される、上記５に記載の方法。
７． さらに、流動促進剤を組成物に添加することを含む、上記５に記載の方法。
８． 流動促進剤が、コロイドシリカ、シリカゲル、沈降シリカ、およびその組合わせよりなる群から選択される、上記７に記載の方法。
９． さらに、有効成分を添加することを含む、上記１に記載の方法。
１０． マンニトールが６０〜９９．５％の範囲で存在し、ソルビトールが０．５〜４０％の範囲で存在する、上記１に記載の方法。
１１． マンニトールが７０〜９５％の範囲で存在し、ソルビトールが５〜３０％の範囲で存在する、上記１０に記載の方法。
１２． マンニトールが８０〜９０％の範囲で存在し、ソルビトールが１０〜２０％の範囲で存在する、上記１１に記載の方法。
１３． 工程（ｂ）においてさらに、乾燥マンニトール粉末および乾燥ソルビトール粉末のブレンドを噴霧乾燥チャンバー内へ乾式供給することを含む、上記１に記載の方法。
１４． さらに、得られた組成物をマンニトールおよび崩壊剤の乾燥混合物で希釈することを含む、上記１に記載の方法。
１５． 混合物が約９０％のマンニトールおよび約１０％のクロスポビドンを含む、上記１４に記載の方法。
１６． さらに、錠剤を成形することを含む、上記１に記載の方法。
１７． 同時噴霧乾燥したマンニトールおよびソルビトール、ならびに崩壊剤を含む組成物であって、高度圧縮性であり、かつ口腔内で６０秒以内に溶解する、速溶性組成物。
１８． さらに流動促進剤を含む、上記１７に記載の組成物。
１９． 崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびその組合わせよりなる群から選択される、上記１７に記載の組成物。
２０． 流動促進剤が、コロイドシリカ、シリカゲル、沈降シリカ、およびその組合わせよりなる群から選択される、上記１８に記載の組成物。
２１． マンニトールが６０〜９９．５％の範囲で存在し、ソルビトールが０．５〜４０％の範囲で存在する、上記１７に記載の組成物。
２２． マンニトールが７０〜９５％の範囲で存在し、ソルビトールが５〜３０％の範囲で存在する、上記２１に記載の組成物。
２３． マンニトールが８０〜９０％の範囲で存在し、ソルビトールが１０〜２０％の範囲で存在する、上記２２に記載の組成物。
２４． さらに有効成分を含む、上記１７に記載の組成物。
２５． 有効成分がコーティングされている、上記２４に記載の組成物。
２６． 有効成分がコーティングされていない、上記２４に記載の組成物。
２７． 組成物が直接圧縮適性である、上記１７に記載の組成物。
２８． 上記１７に記載の組成物を含む錠剤。
２９． 同時噴霧乾燥したマンニトールおよびソルビトールを含有する粒子を含む組成物であって、粒子が非フィラメント性ミクロ構造を有し、組成物が高度圧縮性である組成物。
３０． さらに崩壊剤を含む、上記２９に記載の組成物。
３１． さらに流動促進剤を含む、上記２９に記載の組成物。
３２． 崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびその組合わせよりなる群から選択される、上記３０に記載の組成物。
３３． 流動促進剤が、コロイドシリカ、シリカゲル、沈降シリカ、およびその組合わせよりなる群から選択される、上記３１に記載の組成物。
３４． マンニトールが６０〜９９．５％の範囲で存在し、ソルビトールが０．５〜４０％の範囲で存在する、上記２９に記載の組成物。
３５． マンニトールが７０〜９５％の範囲で存在し、ソルビトールが５〜３０％の範囲で存在する、上記３４に記載の組成物。
３６． マンニトールが８０〜９０％の範囲で存在し、ソルビトールが１０〜２０％の範囲で存在する、上記３５に記載の組成物。
３７． さらに有効成分を含む、上記２９に記載の組成物。
３８． 有効成分がコーティングされている、上記３７に記載の組成物。
３９． 有効成分がコーティングされていない、上記３７に記載の組成物。
４０． 組成物が直接圧縮適性である、上記２９に記載の組成物。
４１． 上記２９に記載の組成物を含む錠剤。
４２． 直接圧縮適性である速溶性組成物の調製方法であって、
ａ）マンニトール粉末およびソルビトール粉末を溶解して溶液にし；
ｂ）該溶液を空気流中で乾燥させ、そして
ｃ）崩壊剤を添加する
ことにより、直接圧縮適性である速溶性組成物を調製することを含む方法。
４３． さらに流動促進剤を含む、上記４２に記載の組成物。
４４． 崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびその組合わせよりなる群から選択される、上記４２に記載の組成物。
４５． 流動促進剤が、コロイドシリカ、シリカゲル、沈降シリカ、およびその組合わせよりなる群から選択される、上記４３に記載の組成物。
４６． マンニトールが６０〜９９．５％の範囲で存在し、ソルビトールが０．５〜４０％の範囲で存在する、上記４２に記載の組成物。
４７． マンニトールが７０〜９５％の範囲で存在し、ソルビトールが５〜３０％の範囲で存在する、上記４６に記載の組成物。
４８． マンニトールが８０〜９０％の範囲で存在し、ソルビトールが１０〜２０％の範囲で存在する、上記４７に記載の組成物。
４９． さらに有効成分を含む、上記４２に記載の組成物。
５０． 有効成分がコーティングされている、上記４９に記載の組成物。
５１． 有効成分がコーティングされていない、上記４９に記載の組成物。
５２． 組成物が直接圧縮適性である、上記４２に記載の組成物。
５３． 上記４２に記載の組成物を含む錠剤。
５４． （ａ）同時噴霧乾燥したマンニトールおよびソルビトールを含有する粒子であって、非フィラメント性ミクロ構造を有する粒子；
（ｂ）クロスポビドン、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびその組合わせよりなる群から選択される崩壊剤；
（ｃ）シリカゲル、コロイドシリカ、沈降シリカ、およびその組合わせよりなる群から選択される流動促進剤；ならびに
（ｄ）有効成分
を含む組成物。
５５． （ａ）同時噴霧乾燥したマンニトールおよびソルビトールを含有する粒子；
（ｂ）クロスポビドン、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびその組合わせよりなる群から選択される崩壊剤；
（ｃ）シリカゲル、およびコロイドシリカ、沈降シリカ、およびその組合わせよりなる群から選択される流動促進剤；ならびに
（ｄ）有効成分
を含む、速溶性組成物。

配合物Ａ（三角）、配合物Ｂ（四角）、配合物Ｃ（”×”）および配合物Ｄ（丸）それぞれについて、圧縮力に対する錠剤硬度を示すグラフである。 配合物Ａ（三角）、配合物Ｂ（四角）、配合物Ｃ（”×”）および配合物Ｄ（丸）それぞれについて、錠剤硬度に対する脆砕値を示すグラフである。 配合物Ａ（三角）、配合物Ｂ（四角）、配合物Ｃ（”×”）および配合物Ｄ（丸）それぞれについて、錠剤硬度に対する崩壊時間を示すグラフである。約１．５ＫＰにおける大きな星印は、一般用の速溶性医薬品を表わす。 噴霧乾燥機内で乾燥させた後の配合物Ａの走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である（倍率１０００倍）。 図４ＡのＳＥＭの２０００倍拡大図である。 ５Ａ〜５Ｈからなり、噴霧乾燥機内で乾燥させた後の一組の異なる市販マンニトールの組成物の走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。 ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．（デラウェア州ニューカッスル）製の噴霧乾燥マンニトールのＳＥＭ（倍率１００倍）を示す。水分は１．０％ＫＦと測定された（カールフィッシャー（ＫＦ）ＡＦ８により測定）。 倍率１０００倍の図５Ａである。 Ｃｅｒｅｓｔａｒ（フランス）製のマンニトールのＳＥＭ（倍率１００倍）を示す。水分は０．９６％ＫＦであった。 倍率１０００倍の図５Ｃである。 ＧＥＴＥＣ（ブラジル）製のマンニトールのＳＥＭ（倍率１００倍）を示す。水分は０．８２％ＫＦであった。 倍率１０００倍の図５Ｅである。 図５Ａと同様にＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．製のマンニトールのＳＥＭ（倍率１００倍）を示す；ただし、図５Ｇのマンニトールには乾燥処理中に乾燥マンニトール粒子を播種している。水分は０．３３％ＫＦであった。 倍率１０００倍の図５Ｇである。 同時噴霧式流動床噴霧乾燥のためのプロセスを示すフローダイヤグラムである。 同時噴霧乾燥したマンニトール／ソルビトール混合物のプラセボ配合物の圧縮性を示すグラフであり、同一比のマンニトール：ソルビトール乾燥ブレンドを種々の供給速度で播種している。データを下記のように表わす：供給速度１２．５ｋｇ／時で同時噴霧乾燥したマンニトール：ソルビトールプラセボ（丸）；供給速度５０ｋｇ／時で同時噴霧乾燥したマンニトール：ソルビトールプラセボ（三角）；供給速度７５ｋｇ／時で同時噴霧乾燥したマンニトール：ソルビトールプラセボ（”×”）；噴霧乾燥マンニトールと結晶質ソルビトールの乾燥ブレンドプラセボ（四角）。 図７に記載した配合物のインビボ崩壊時間を示すグラフである。データを図７の説明に従って表わす。 ９Ａ、９Ｂおよび９Ｃからなり、本発明の１態様による噴霧乾燥処理のものと同一比のマンニトール：ソルビトール乾燥ブレンドの播種と組み合わせてマンニトール／ソルビトール混合物を同時噴霧乾燥することにより製造した粒子の形態を示す一組のＳＥＭである。図９において粒子の製造に用いた乾式供給速度は１２．５ｋｇ／時であった。図９Ａは倍率１００倍の粒子形態を示し；図９Ｂは倍率１０００倍の粒子形態を示し；図９Ｃは倍率２０００倍の粒子形態を示す。粒子上にフィラメント構造はみられない。 １０Ａ、１０Ｂおよび１０Ｃからなり、本発明の１態様による噴霧乾燥処理のものと同一比のマンニトール：ソルビトール乾燥ブレンドの播種と組み合わせてマンニトール／ソルビトール混合物を同時噴霧乾燥することにより製造した粒子の形態を示す一組のＳＥＭである。図１０において粒子の製造に用いた乾式供給速度は７５ｋｇ／時であった。図１０Ａは倍率１００倍の粒子形態を示し；図１０Ｂは倍率１０００倍の粒子形態を示し；図１０Ｃは倍率２０００倍の粒子形態を示す。粒子上にフィラメント構造はみられない。 マンニトール／ソルビトール混合物の各種プラセボ配合物のインビボ崩壊時間を示すグラフであり、同一比のマンニトール：ソルビトール乾燥ブレンドを種々の供給速度で播種して同時噴霧乾燥し、次いで所望により生成物をある％のＭＡＮＮＯＧＥＭ ＥＺ（商標）（ＳＰＩ Ｐｏｌｙｏｌｓ，Ｉｎｃ．、デラウェア州ニューカッスル）とＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ ＸＬ（商標）（ＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ニュージャージー州ウェイン）の混合物（”ＥＺ／ＸＬ”）で希釈した。データを下記のように表わす：供給速度５０ｋｇ／時で同時噴霧乾燥したマンニトール：ソルビトールプラセボ（三角）；供給速度１２．５ｋｇ／時で同時噴霧乾燥したマンニトール：ソルビトールプラセボ（丸、破線）；供給速度７５ｋｇ／時で同時噴霧乾燥したマンニトール：ソルビトールプラセボ（”×”、破線）；供給速度３７．５ｋｇ／時で同時噴霧乾燥し、かつ２０％のＥＺ／ＸＬで希釈したマンニトール：ソルビトールプラセボ（星印、実線）；供給速度３７．５ｋｇ／時で同時噴霧乾燥し、かつ４０％のＥＺ／ＸＬで希釈したマンニトール：ソルビトールプラセボ（丸、実線）；および噴霧乾燥マンニトールと結晶質ソルビトールのプラセボ乾燥ブレンド（四角）。 図１１に記載した各種プラセボ配合物の圧縮性を示すグラフである。グラフの説明は図１１に記載した説明と同じである。 図１１に記載した各種プラセボ配合物の脆砕性を示すグラフである。グラフの説明は図１１に記載した説明と同じである。

Claims (10)

1. 同時噴霧乾燥した非フィラメント性ミクロ構造を有するマンニトールおよびソルビトール、ならびに崩壊剤を含む組成物であって、該組成物が、圧縮性であり、口腔内で６０秒以内に溶解し、そして０．０〜５％の脆砕性を有する、速溶性組成物。
2. さらに流動促進剤を含む、請求項１に記載の組成物。
3. 崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびその組合わせよりなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
4. 流動促進剤が、コロイドシリカ、シリカゲル、沈降シリカ、およびその組合わせよりなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
5. マンニトールが６０〜９９．５％の範囲で存在し、ソルビトールが０．５〜４０％の範囲で存在する、請求項１に記載の組成物。
6. さらに有効成分を含む、請求項１に記載の組成物。
7. 有効成分がコーティングされている、請求項６に記載の組成物。
8. 有効成分がコーティングされていない、請求項６に記載の組成物。
9. 組成物が直接圧縮適性である、請求項１に記載の組成物。
10. 請求項１に記載の組成物を含む錠剤。

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