ES2429529T3 - Sistema glucídico coprocesado como una matriz de disolución rápida para formas farmacéuticas sólidas - Google Patents

Abstract

Un método para producir una composición directamente comprimible y altamente compactable, dicho métodocomprende: a) disolver manitol en polvo y sorbitol en polvo en una solución; b) sembrar la solución con partículas secas de manitol y sorbitol; c) secar la solución en una corriente de aire; y d) formar partículas que tienen una microestructura no filamentosa a partir de la solución.

Description

Sistema glucídico coprocesado como una matriz de disolución rápida para formas farmacéuticas sólidas

Campo de la invención

El campo técnico de la invención se refiere a sistema glucídicos coprocesados que producen formulaciones que son directamente comprimibles en formas farmacéuticas sólidas, algunas de las cuales se disuelven y/o disgregan rápida y completamente en la cavidad bucal, preferiblemente en aproximadamente 60 segundos. También se refiere a formas farmacéuticas sólidas producidas comprimiendo directamente un sistema glucídico coprocesado, junto con otros ingredientes, alguno de los cuales cuando se colocan en la cavidad bucal, se disuelve o disgrega, preferiblemente en aproximadamente 60 segundos.

También se refiere a hidratos de carbono coprocesados que producen formulaciones que son directamente comprimibles en formas farmacéuticas sólidas, formulaciones que, cuando se coprocesan, forman partículas que tienen una microestructura no filamentosa.

Antecedentes de la invención

La patente en EE UU No. 6.221.392 que se concedió el 24 de abril, 2001, y la patente en EE UU No. 6.024.981 que se concedió el 15 de febrero, 2000, ambas a Khankari et al., describen un comprimido duro que se dice que se disuelve rápidamente en la boca del paciente con un mínimo de arenilla. El comprimido se crea a partir de un principio activo mezclado en una matriz de un relleno de compresión no directo y un nivel de lubricante relativamente alto.

La patente en EE UU No. 5.576.014 que se concedió el 19 de noviembre, 1996 a Mizumoto et al., describe moldeados comprimidos de disolución intrabucal que incluyen un sacárido que tiene baja moldeabilidad que se han granulado con un sacárido que tiene alta moldeabilidad. Se dice que los moldeados muestran disgregación y disolución rápidas en la cavidad bucal y tienen una dureza adecuada.

La patente en EE UU No. 5.720.974 que se concedió el 24 de febrero, 1998 a Mikano et al., describe un método de producir un comprimido de disolución rápida que incluye moldear por compresión una composición que tiene un principio activo, un hidrato de carbono y una cantidad apenas suficiente de agua para humedecer la superficie de las partículas del hidrato de carbono en una forma de comprimido y un comprimido de disolución rápida obtenible mediante el método. El principio activo puede ser, por ejemplo, una vitamina, un agente de acondicionamiento de la función gastrointestinal o un agente antipirético analgésico antiinflamatorio. El hidrato de carbono incluye, pero no está limitado a, azúcar, almidón, lactosa, miel, alcoholes de azúcar y tetrosas. La cantidad de agua que se va a añadir es aproximadamente del 0,3% al 10% en peso. Se dice que el comprimido de disolución rápida tiene una estructura porosa con excelentes disgregabilidad y solubilidad así como fuerza adecuada.

La patente en EE UU No. 5.958.471, que se concedió el 28 de septiembre, 1999 a Schwarz et al., describe una composición secada por rociado que incluye dos o más polioles, tales como sorbitol, manitol y xilitol, donde el manitol está presente en una cantidad menor del 10 por ciento en peso.

El documento US 5.635.210 A, concedido el 3 de junio, 1997 se refiere a formas farmacéuticas para proporcionar un medicamento o fármaco, y en particular se refiere a formas farmacéuticas sólidas que se pueden disolver rápidamente en la cavidad bucal.

La patente en EE UU No. 6.165.511, que se concedió el 26 de diciembre, 2000 a Schwarz et al., describe un proceso para preparar una composición secada por rociado que incluye un poliol. El proceso incluye preparar una solución acuosa de más del 80% de uno o más polioles no higroscópicos y rociar la mezcla resultante en una corriente de aire. La composición resultante del proceso de secado por rociado contiene una estructura filamentosa.

La publicación internacional No. WO00/57857 (PCT/KR00/00242), publicada el 5 de octubre, 2000, a Yuhan Corporation divulga un comprimido rápidamente disgregable que incluye un principio activo, manitol secado por rociado, crospovidona, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. También pueden estar incluidos en la composición de comprimido otros aditivos, tales como un lubricante y un agente edulcorante.

Breve compendio de la invención

En el presente documento se describe un método para producir una composición directamente comprimible que tiene una microestructura no filamentosa, preferiblemente que se disuelve rápidamente en la cavidad bucal en menos de 60 segundos. En el presente documento se describen métodos para producir una composición de disolución rápida; composiciones preparadas a partir de dichos métodos; y comprimidos preparados a partir de dichas composiciones.

Como se divulga en el presente documento, los métodos para producir una composición directamente comprimible y altamente compactable, se pueden adaptar según las siguientes formas de realización:

En una forma de realización, el método incluye disolver manitol en polvo y sorbitol en polvo en una solución, secar la solución en una corriente de aire, y formar una composición que se disuelve por completo en la cavidad bucal en aproximadamente 60 segundos.

En una forma de realización, el método incluye disolver manitol en polvo y sorbitol en polvo en una solución, secar la solución en una corriente de aire, y formar una partícula que tiene una microestructura no filamentosa a partir de la solución.

En otra forma de realización, el método incluye disolver manitol en polvo y sorbitol en polvo en una solución, secar la solución en una corriente de aire, formar una partícula que tiene una microestructura no filamentosa a partir de la solución, y formar una composición que se disuelve por completo en la cavidad bucal en aproximadamente 60 segundos.

En una forma de realización, el método produce una composición que tiene un contenido en humedad de menos de aproximadamente el 8%. Preferiblemente, el contenido en humedad es menor de aproximadamente el 5% y más preferiblemente, menor de aproximadamente el 2%.

En otra forma de realización, el método incluye añadir un disgregante a la composición. En una forma de realización, el disgregante se selecciona de crospovidona, croscarmelosa, glicolato sódico de almidón, o combinaciones de los mismos.

En una forma de realización, el método también incluye añadir un deslizante a la composición. En una forma de realización, el deslizante se selecciona de sílice coloidal, gel de sílice, sílice precipitada, o combinaciones de los mismos.

En una forma de realización del método, se añade un principio activo a la composición. El principio activo está recubierto o sin recubrir.

En otra forma de realización del método de la presente invención, el intervalo de manitol presente en la solución es desde aproximadamente el 60% hasta aproximadamente el 99,5%, preferiblemente desde aproximadamente el 70% hasta el 95%, y más preferiblemente desde aproximadamente el 80% al 90%. El intervalo de sorbitol presente en la solución es desde aproximadamente el 0,5% hasta el 40%, preferiblemente desde aproximadamente el 5% al 30%, y más preferiblemente desde aproximadamente el 10% al 20%.

En otra forma de realización, el método incluye alimentar en seco una mezcla de manitol en polvo y sorbitol en polvo secos en la cámara de secado por rociado.

En otra forma de realización, el método incluye diluir la composición resultante con una mezcla seca de manitol y un disgregante. En una forma de realización, el disgregante se selecciona del croscarmelosa, crospovidona o glicolato sódico de almidón, o mezclas de los mismos. En otra forma de realización, la mezcla seca incluye aproximadamente el 90% de manitol y aproximadamente el 10% de disgregante.

En otra forma de realización, el método incluye formar un comprimido a partir de la composición resultante.

En otra forma de realización, también se describe una composición de disolución rápida que tiene al menos manitol y sorbitol cosecados por rociado y un disgregante. En una forma de realización, el manitol está presente en un intervalo desde aproximadamente el 60 hasta aproximadamente el 99,5 por ciento y dicho sorbitol está presente en un intervalo desde aproximadamente el 0,5 hasta aproximadamente el 40 por ciento del material cosecado por rociado. En otra forma de realización, el intervalo del manitol es desde aproximadamente el 70% al 95% y el intervalo del sorbitol es aproximadamente desde el 5% al 30%. En otra forma de realización, el intervalo de manitol es aproximadamente del 80% al 90% y el intervalo de sorbitol es aproximadamente del 10% al 20%. La composición de disolución rápida puede ser directamente comprimible.

En otra forma de realización de la composición, la composición incluye además un deslizante. En una forma de realización, el deslizante se selecciona de sílice coloidal, gel de sílice, sílice precipitada, o combinaciones de los mismos.

En otra forma de realización, la composición incluye además al menos un principio activo. En una forma de realización, el principio activo está recubierto. En otra forma de realización, el principio activo está sin recubrir. En otra forma de realización, la composición incluye principios activos recubiertos y sin recubrir.

En una forma de realización, la composición incluye además uno o más agentes disgregantes. El agente disgregante incluye crospovidona, croscarmelosa, glicolato sódico de almidón, o combinaciones de los mismos.

En otra forma de realización, la composición es altamente compactable e incluye partículas que tienen una microestructura no filamentosa que incluyen manitol y sorbitol cosecados por rociado. En una forma de realización, el manitol está presente en un intervalo desde aproximadamente el 60 hasta aproximadamente el 99,5 por ciento y dicho sorbitol está presente en un intervalo desde aproximadamente el 0,5 hasta aproximadamente el 40 por ciento del material cosecado por rociado. En otra forma de realización, el intervalo del manitol es aproximadamente desde el 70% al 95% y el intervalo del sorbitol es aproximadamente desde el 5% al 30%. En otra forma de realización, el intervalo de manitol es aproximadamente del 80% al 90% y el intervalo de sorbitol es aproximadamente del 10% al 20%. La composición de disolución rápida puede ser directamente comprimible.

En particular, la presente invención proporciona los métodos para producir una composición directamente comprimible y altamente compactable, y una composición de disolución rápida directamente comprimible, respectivamente, según las reivindicaciones 1, 4, 8 y 9 adjuntas. Además, la presente invención proporciona composiciones según las reivindicaciones 2, 3, 5 y 6 adjuntas.

La invención también abarca comprimidos que comprenden cualquiera de las composiciones de la presente invención.

Breve descripción de las figuras

El compendio anterior, así como la siguiente descripción detallada de la invención, se entenderán mejor cuando se lean junto con las figuras adjuntas. Para el fin de ilustrar la invención, en las figuras se muestran forma(s) de realización preferida(s). Sin embargo, se debe entender que la invención no está limitada a las disposiciones e instrumentalidades mostradas. En las figuras:

La figura 1 es un gráfico que representa la dureza del comprimido frente a la fuerza de compactación para cada una de la formulación A (triángulo), la formulación B (cuadrado), la formulación C (“x”), y la formulación D (círculo).

La figura 2 es un gráfico que representa los valores de friabilidad frente a la dureza del comprimido para cada una de la formulación A (triángulo), la formulación B (cuadrado), la formulación C (“x”), y la formulación D (círculo).

La figura 3 es un gráfico que representa los tiempos de disgregación frente a la dureza del comprimido para cada una de la formulación A (triangulo), la formulación B (cuadrado), la formulación C (“x”), y la formulación D (círculo). El asterisco grande a aproximadamente 1,5 KP representa un producto de disolución rápida de venta sin receta.

La figura 4A es una micrografía electrónica de barrido (SEM) de la formulación A después de secarla en el secador por rociado (1000X aumentos).

La figura 4B es un aumento de 2000X de la SEM en la figura 4A.

La figura 5, que comprende las figuras 5A-5H, es un conjunto de micrografías electrónicas de barrido (SEM) de diferentes composiciones de manitol comercialmente disponibles después de secarlas en el secador por rociado.

La figura 5A representa una SEM (100X aumentos) de manitol secado por rociado producido por SPI Pharma, Inc. (New Castle, DE). Se midió que la humedad era del 1,0% KF (medida mediante Karl Fisher (KF) AF8).

La figura 5B representa la figura 5A a 1000X aumentos.

La figura 5C representa una SEM (100X aumentos) de manitol producido por Cerestar (Francia). La humedad era del 0,96% KF.

La figura 5D representa la figura 5C a 1000X aumentos.

La figura 5E representa una SEM (100X aumentos) de manitol producido por GETEC (Brasil). La humedad era del 0,82% KF.

La figura 5F representa la figura 5E a 1000X aumentos.

La figura 5G representa manitol producido por SPI Pharma, Inc., como en la figura 5A (100X aumentos); sin embargo, el manitol en la figura 5G se siembra con partículas de manitol seco durante el proceso de secado. La humedad era del 0,33% KF.

La figura 5H representa la figura 5G a 1000X aumentos.

La figura 6 es un diagrama de flujo que representa un proceso de cosecado por rociado en lecho fluido por rociado.

La figura 7 es un gráfico que ilustra la compactibilidad de una formulación de placebo de mezclas de manitol:sorbitol cosecadas por rociado sembradas con mezclas secas de manitol:sorbitol en la misma relación a velocidades de alimentación variables. Los datos se representan como sigue: placebo de manitol:sorbitol cosecado por rociado que tiene una velocidad de alimentación de 12,5 kg/h (círculo); placebo de manitol:sorbitol cosecado por rociado que tiene una velocidad de alimentación de 50 kg/h (triángulo); placebo de manitol:sorbitol cosecado por rociado que tiene una velocidad de alimentación de 75 kg/h (“X”); mezcla seca de placebo de manitol secado por rociado y sorbitol cristalino (cuadrado).

La figura 8 es un gráfico que ilustra los tiempos de disgregación in vivo para las formulaciones en la descripción para la figura 7. Los datos se representan según la leyenda de la figura 7.

La figura 9, que incluye las figuras 9A, 9B y 9C, es un conjunto de SEM que ilustran la morfología de las partículas producidas por cosecado por rociado de una mezcla de manitol:sorbitol combinada con siembra con una mezcla seca de manitol:sorbitol en la misma relación durante el proceso de secado por rociado según un aspecto de la presente invención. La velocidad de alimentación usada para producir las partículas en la figura 9 fue de 12,5 kg/h. La figura 9A representa la morfología de la partícula a 100X aumentos; la figura 9B representa la morfología de la partícula a 1000X aumentos; la figura 9C representa la morfología de la partícula a 2000X aumentos. No se observa estructura filamentosa en las partículas.

La figura 10, que incluye las figuras 10A, 10B y 10C, es un conjunto de SEM que ilustran la morfología de las partículas producidas por cosecado por rociado de una mezcla de manitol:sorbitol combinada con siembra con una mezcla seca de manitol:sorbitol en la misma relación durante el proceso de secado por rociado según un aspecto de la presente invención. La velocidad de alimentación usada para producir las partículas en la figura 10 fue de 75 kg/h. La figura 10A representa la morfología de la partícula a 100X aumentos; la figura 10B representa la morfología de la partícula a 1000X aumentos; la figura 10C representa la morfología de la partícula a 2000X aumentos. No se observa estructura filamentosa en las partículas.

La figura 11 es un gráfico que representa el tiempo de disgregación in vivo para diferentes formulaciones de placebo de mezclas de manitol:sorbitol cosecadas por rociado sembradas con mezclas secas de manitol:sorbitol en la misma relación a varias velocidades de alimentación y, opcionalmente, seguido por una dilución del producto con un porcentaje de una mezcla de MANNOGEM EZ™ (SPI Polyols, Inc., New Castle, DE) y POLYPLASDONE XL™ (ISP Technologies, Wayne, NJ; “EZ/XL”). Los datos se representan como sigue: placebo de manitol:sorbitol cosecado por rociado que tiene una velocidad de alimentación de 50 kg/h (triángulo); placebo de manitol:sorbitol cosecado por rociado que tiene una velocidad de alimentación de 12,5 kg/h (círculo, línea discontinua); placebo de manitol:sorbitol cosecado por rociado que tiene una velocidad de alimentación de 75 kg/h (“X” línea discontinua); placebo de manitol:sorbitol cosecado por rociado que tiene una velocidad de alimentación de 37,5 kg/h y diluido con EZ/XL al 20% (asterisco, línea continua); placebo de manitol:sorbitol cosecado por rociado que tiene una velocidad de alimentación de 37,5 kg/h y diluido con EZ/XL al 40% (círculo, línea continua); y mezcla seca de placebo de manitol secado por rociado y sorbitol cristalino (cuadrado).

La figura 12 es un gráfico que representa la compactibilidad para diferentes formulaciones de placebo como se describen en la figura 11. La leyenda para el gráfico es la misma que la leyenda descrita en la figura 11.

La figura 13 es un gráfico que representa la friabilidad para diferentes formulaciones de placebo como se describen en la figura 11. La leyenda para el gráfico es la misma que la leyenda descrita en la figura 11.

Tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicativas y se pretenden que proporcionen explicación adicional de la invención como se reivindica. Otros objetos, ventajas y características novedosas serán fácilmente aparentes para los expertos en la materia a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.

Descripción detallada de la invención

La presente invención incluye formas farmacéuticas sólidas de disolución rápida producidas a partir de formulaciones de disolución rápida que incluyen un sistema glucídico coprocesado. En una forma de realización, las formas farmacéuticas sólidas de la presente invención se preparan por compresión directa. Las formas farmacéuticas sólidas se disuelven o dispersan rápidamente en la cavidad bucal de un paciente, liberando de esta manera cualquier principio activo contenido en la formulación.

La presente invención también incluye un sistema glucídico coprocesado, y formulaciones producidas a partir del mismo que son directamente comprimibles en formas farmacéuticas sólidas que se disuelven y/o disgregan rápida y completamente en la cavidad bucal, preferiblemente en aproximadamente 60 segundos.

La presente invención también incluye hidratos de carbono coprocesados, y formulaciones producidas a partir de los mismos, hidratos de carbono y formulaciones coprocesados que comprenden partículas que tienen una

microestructura no filamentosa. Los hidratos de carbono y formulaciones coprocesados producidas de los mismos son directamente comprimibles en formas farmacéuticas sólidas.

La presente invención se describe en el presente documento usando varias definiciones, como se muestra a continuación y a lo largo de esta solicitud.

Definiciones

El término “aproximadamente” lo entenderán los expertos en la materia y variará en algún grado en el contexto en que se usa. Si hay usos del término que no están claros para los expertos en la materia dado el contexto en que se usa, “aproximadamente” significa hasta más o menos el 10% del valor particular.

La frase “disolverse o disgregarse por completo” usada en el contexto de la presente invención, significa que la forma farmacéutica sólida se disuelve o disgrega hasta un grado que el paciente cree que la forma farmacéutica sólida está completamente disuelta o disgregada. Es decir, el paciente no puede detectar ya ningún fragmento o partícula grande de la forma farmacéutica sólida original. En su lugar, en el momento cuando la forma farmacéutica sólida se ha disuelto o disgregado por completo en la cavidad bucal del paciente, la forma farmacéutica sólida preferiblemente tiene una sensación en boca cremosa y placentera que favorece la deglución.

Los términos “forma farmacéutica sólida”, “comprimido” y “preparación sólida” se usan de forma sinónima en el contexto de la presente invención. Estos términos se deben interpretar para incluir una composición en polvo compactada o comprimida obtenida mediante compresión o de otra manera dar forma a la composición para formar un sólido que tiene una forma definida.

El término “directamente comprimible” significa que la composición se puede comprimir a forma de comprimido en máquinas de comprimidos estándar (incluyendo, pero no limitada a máquinas de comprimidos de alta velocidad) usando punzones y troqueles estándar (es decir, sin superficies especialmente torneadas, con forma o recubiertas), sin que se adhiera ninguna cantidad significativa de la composición a los punzones o troqueles.

El término “cavidad oral” se debe interpretar para incluir, pero no debe estar limitado a la cavidad bucal.

El término “hidrato de carbono coprocesado” significa el procesamiento de al menos dos polioles juntos para hacer un único producto. Por ejemplo, manitol y sorbitol se pueden cosecar por rociado preparando primero una única solución de manitol y sorbitol. Otro ejemplo incluye la cogranulación de manitol y sorbitol.

El término “sistema glucídico coprocesado” se debe interpretar para incluir un hidrato de carbono coprocesado más un disgregante y un deslizante.

El término “formulación o composición de un sistema glucídico coprocesado” se debe interpretar para incluir el sistema glucídico coprocesado más un ingrediente activo que se va a formar en un comprimido.

Se ha descubierto que los procesos, productos o sistemas existentes dirigidos hacia una disgregación o disolución rápida en la boca tienen limitaciones en ciertos aspectos. Específicamente, hasta ahora ha sido difícil producir un comprimido que sea lo suficientemente robusto (por ejemplo, baja friabilidad, bajas fuerzas de eyección, suficiente dureza) para ser procesado en máquinas de comprimidos de alta velocidad y enviados en paquetes de bajo coste, y que al mismo tiempo retenga propiedades de disgregación o disolución rápida. Esto es especialmente obvio cuando se produce un comprimido que tiene altas dosis de principios activos (PI) o cuando se produce un comprimido que tiene PI recubiertos con diferentes polímeros, ceras, y similares para fines de enmascarar el sabor.

Una ventaja de las formulaciones de la presente invención es que se pueden formar comprimidos de alta calidad en máquinas de comprimidos estándar (incluyendo máquinas de comprimidos de alta velocidad tales como las hechas por Killian o Korsh, capaces de producir al menos 75.000 comprimidos por hora) usando punzones y troqueles estándar. Los punzones y troqueles “estándar” a los que se hace referencia anteriormente son mucho menos caros de producir y mantener que los punzones y troqueles recubiertos (por ejemplo, recubiertos de teflón) usados para producir comprimidos a partir de formulaciones que son pegajosas o difíciles de comprimir.

En una forma de realización, la presente invención supera estas limitaciones usando una tecnología de coprocesamiento que produce finalmente una formulación que es comprimible en un comprimido. Este comprimido es lo suficientemente robusto para resistir la tensión del manejo durante la producción, empaquetamiento y transporte, sin procesamiento o manejo especial, al tiempo que retiene las propiedades de disgregación o disolución rápida, en la cavidad bucal.

En una forma de realización, una formulación de sistema glucídico coprocesado según la presente invención incluye, pero no está limitado a al menos dos hidratos de carbono coprocesados, uno o más agentes disgregantes, y uno o más deslizantes. Se piensa que el hidrato de carbono coprocesado es el ingrediente de la formulación que proporciona la compactibilidad de la composición y una sensación en boca agradable al paciente. El agente

disgregante ayuda a alcanzar la disgregación rápida máxima de la forma farmacéutica sólida. Por último, el deslizante funciona como un agente antitorta y ayuda de fluidez, y también ayuda en minimizar la adherencia de los materiales individuales de la formulación a los punzones y troqueles de la maquinaria de compresión.

El coprocesamiento de hidratos de carbono incluye, pero no está limitado a la cogranulación de al menos dos polioles cristalinos o granulares, cogranulación de al menos dos polioles secados por rociado, o cogranulación de un poliol secado por rociado y un poliol granular o cristalino. El coprocesamiento también incluye, pero no está limitado al cosecado por rociado de al menos dos polioles.

Los hidratos de carbono útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a polioles, que son alcoholes de azúcar de la fórmula general CH2OH-(CHOH)n-CH2OH, donde n es de 2 a 6, y preferiblemente de 3 a 6, y sus anhídridos diméricos. Preferiblemente, los polioles incluyen, pero no están limitados a sorbitol, manitol, eritritol, maltitol, lactitol, isomalt, y mezclas de los mismos, y azúcares tales como lactosa, fructosa, dextrosa, sacarosa, maltosa y mezclas de los mismos.

En una forma de realización de la presente invención, se prepara una formulación de un sistema glucídico coprocesado usando manitol y sorbitol como los hidratos de carbono, como sigue. Primero, se prepara el manitol de un jarabe de maíz de alta fructosa del 55 por ciento, que se hidrogena alimentando el jarabe en un autoclave en presencia de un catalizador. El líquido obtenido de este paso de hidrogenación es una mezcla de aproximadamente el 40 por ciento de manitol y aproximadamente el 60 por ciento de sorbitol. El manitol se cristaliza de la solución líquida enfriando la solución, y el manitol se recoge usando centrifugación. El manitol precipitado se transfiere después a una cinta para lavarlo y después se seca para formar un manitol en polvo. Típicamente, el manitol en polvo preparado contiene aproximadamente el 98 por ciento de manitol y hasta aproximadamente el 2 por ciento de sorbitol.

El manitol en polvo preparado, y un sorbitol en polvo se disuelven después en agua caliente para formar una solución, y la temperatura de la solución se mantiene a aproximadamente 80 a 85 grados Celsius. La relación de manitol a sorbitol puede variar. En una forma de realización, la relación manitol:sorbitol varía desde aproximadamente 99,5:0,5 hasta aproximadamente 60:40. En una forma de realización, la relación de manitol respecto a sorbitol es aproximadamente 99,5:0,5. En otra forma de realización, la relación de manitol respecto a sorbitol es aproximadamente 90:10. En otra forma de realización, la relación de manitol respecto a sorbitol es aproximadamente 80:20. En otra forma de realización, la relación de manitol respecto a sorbitol es 88:12, y en una forma de realización separada, la relación de manitol respecto a sorbitol es 92:8. En otra forma de realización, la relación de manitol respecto a sorbitol es aproximadamente 60:40. Preferiblemente, el contenido de manitol es igual a o mayor que el contenido de sorbitol.

En este punto, la composición de poliol se seca por rociado. Cualquier secador por rociado es útil en la presente invención. En una forma de realización de la invención, se usa un secador por rociado de lecho fluido S1 con un diámetro de 2,1 metros (DRYTEC; Tonbridge, Kent, INGLATERRA). El secador por rociado opera atomizando el material de alimentación líquido (la composición de poliol coprocesada) en una corriente de aire u otro gas. El uso principal del equipo de secado por rociado es secar pero el equipo también se puede usar para aglomeración, congelación, encapsulación, refrigeración y/o acondicionamiento de la composición de la presente invención. Un diagrama de flujo que representa el patrón de operación del secador por rociado de lecho fluido se muestra en la figura 6.

Respecto a la figura 6, el aire para secar se calienta mediante un calentador 1 y entra en la parte superior de una cámara de secado 4 a través de un conducto de aire caliente 8. Una bomba de alimentación 2 administra la alimentación líquida a través de una línea de alimentación 3 a un atomizador que rocía la composición en finas gotitas en una corriente de aire caliente que entra en la parte superior de una cámara de secado 4. Esto produce el secado rápido debido a la gran área de líquido expuesto. En la presente invención, se pueden usar uno o varios atomizadores. Por ejemplo, en la presente invención se pueden usar un atomizador dirigido por fuerza centrífuga, una boquilla de dos líquidos que usa un chorro de aire comprimido para atomizar la alimentación, o un atomizador de boquilla a presión.

Un lecho fluido integrado 10 está unido en la parte inferior de la cámara 4. Los finos y el aire salen desde una salida lateral 9 del cono de la cámara de secado 4 a un ciclón 5. El ciclón 5 separa los finos del aire. El aire se expulsa a través de un filtro de bolsa 6. Los finos se reciclan a la parte superior de la cámara de secado 4 en una zona húmeda 11 donde tiene lugar la aglomeración, y caen en el lecho fluido integrado 10. La acción de la fluidización por el aire caliente suministrado al lecho fluido permite que las partículas más gruesas se sequen más y los finos se llevan al ciclón 5.

La solución de polioles se alimenta después a la unidad de la cámara de secado de lecho fluido por rociado en condiciones selladas y una corriente controlada de aire caliente a una temperatura de aproximadamente 200 grados Celsius seca la solución en forma de finas gotitas. Una vez se alcanza el tamaño de partícula deseado, el producto de polioles (manitol/sorbitol) se recoge. El tamaño de partícula puede variar desde aproximadamente 0,1 hasta 500 micrómetros. En una forma de realización de la presente invención, al menos el 85 por ciento de las partículas tienen

aproximadamente 100 micrómetros o más. En otra forma de realización de la presente invención, al menos el 50 por ciento de las partículas tienen aproximadamente 100 micrómetros o más. Las partículas más pequeñas (“finos”) generadas durante este proceso se vuelven a reciclar a la parte superior de la cámara de secado 4 para aglomeración adicional.

El contenido en humedad de la partícula de poliol coprocesada resultante es preferiblemente menor de aproximadamente el 8%, e incluso más preferiblemente, menor de aproximadamente el 5%, e incluso más preferiblemente, el contenido en humedad es menor del 2%. En una forma de realización de la presente invención, el contenido en humedad de la partícula resultante es aproximadamente el 0,3%.

Como se muestra en las figuras 4A y 4B, la composición de polioles cosecada por rociado final tiene una estructura irregular y globular o similar a cristalina cuando se examina mediante microscopia electrónica de barrido.

La composición de polioles cosecada por rociado final puede tener una forma de superficie (es decir, superficie lisa, de naturaleza esférica, con partículas aglomeradas) como se representa en las SEM de las figuras 5A-5F.

En una forma de realización de la presente invención, la relación de manitol:sorbitol coprocesado se puede diluir después del proceso de cosecado por rociado con un porcentaje de una mezcla cogranulada de manitol y un disgregante. Preferiblemente, la relación de manitol:sorbitol coprocesado se diluye hasta aproximadamente el 50% de una mezcla cogranulada de aproximadamente el 90% de MANNOGEM EZ™ (SPI Pharma, Inc., New Castle, DE) y/o aproximadamente el 10% de POLYPLASDONE-XL™ (ISP Technologies, Wayne, NJ). Preferiblemente, el manitol:sorbitol coprocesado se diluye con aproximadamente del 20% al 40% de la mezcla cogranulada de MANNOGEM EZ™ y/o POLYPLASDONE-XL™. En otra forma de realización, el manitol:sorbitol coprocesado se diluye con aproximadamente el 20% de la mezcla cogranulada de MANNOGEM EZ™ y POLYPLASDONE-XL™, y en otra forma de realización, el manitol:sorbitol coprocesado se diluye con aproximadamente el 40% de la mezcla cogranulada de MANNOGEM EZ™ y POLYPLASDONE-XL™.

En una forma de realización preferida de la presente invención, la composición de polioles manitol/sorbitol secada por rociado se puede sembrar primero con partículas secas de manitol/sorbitol en la misma proporción que la solución acuosa preparada para el cosecado por rociado. Con respecto a la figura 6, las partículas secas se introducen en el sistema de reciclado de los finos del secador por rociado. En una forma de realización, esto se alcanza usando un alimentador vibratorio que se coloca en la entrada al ventilador de reciclado de los finos 7. Las partículas secas se mezclan en una mezcladora de cinta antes de cargarlas en el alimentador vibratorio. Se piensa que introducir las partículas secas en el sistema de reciclado de los finos puede ser ventajoso en disminuir el nivel de humedad del producto final.

La introducción de partículas secas y/o el descenso en el nivel de humedad producen una diferencia en morfología de la partícula cosecada por rociado resultante. Como se muestra en la figuras 5G y 5H, la composición de polioles cosecados por rociado que primero se siembra con partículas secas tiene una forma de partícula esférica sin una estructura filamentosa en la superficie, y tiene un contenido en humedad disminuido, desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 0,3% del peso de la partícula. Se hipotetiza que la falta de estructura filamentosa en la forma de partícula esférica puede aumentar la fluidez y potenciar los aspectos de disolución rápida del sistema glucídico coprocesado (compárense la figura 3 y la figura 8).

La presente invención también incluye una composición que no es de disolución rápida, se puede producir mediante cosecado por rociado de una composición de poliol en una corriente de aire, según lo cual la composición de poliol se siembra con partículas de poliol secas. La composición resultante incluye partículas que tienen una microestructura no filamentosa.

Las partículas secas se pueden introducir a una velocidad desde aproximadamente 1 kg/h hasta aproximadamente 100 kg/h. Preferiblemente, la velocidad de alimentación es desde aproximadamente 12,5 kg/h hasta aproximadamente 75 kg/h, y más preferiblemente, la velocidad de alimentación es aproximadamente 50 kg/h. Más preferiblemente, la velocidad de alimentación seca es aproximadamente 20 kg/h. Las velocidades de alimentación aparentemente no afectan a la morfología del producto resultante.

A modo de ejemplo y no por limitación, se puede preparar una solución de manitol/sorbitol que tenga una masa total de 511 kg, 230 kg de los cuales se atribuyen a manitol y sorbitol. A una velocidad de alimentación total de aproximadamente 75 kg/h, se introducirán aproximadamente 20 kg/h de partículas secas y se introducirán aproximadamente 55 kg/h de la solución de manitol/sorbitol en el secador por rociado.

En otra forma de realización de la presente invención, la preparación sólida de la presente invención comprende:

65-92% en peso de un poliol o mezcla de polioles;

2-8% en peso de una polivinilpirrolidona entrecruzada;

2-6% en peso de croscarmelosa de sodio;

3-12% en peso de almidón;

0,05-0,5% en peso de gel de sílice; y

0,05-0,5% en peso de sílice coloidal.

Además de los componentes identificados anteriormente, la preparación puede contener opcionalmente del 8-28% en peso de otros componentes que sean adecuados para la ingestión por seres humanos y que no afecten adversamente la capacidad de la preparación sólida final de disolverse o dispersarse por completo a los 60 segundos de ser colocada en la cavidad bucal del usuario.

En otra forma de realización de la presente invención, la formulación comprende:

75-90% en peso de un poliol o mezcla de polioles;

3-7% en peso de una polivinilpirrolidona entrecruzada;

1-4% en peso de croscarmelosa de sodio;

4-10% en peso de almidón;

0,05-0,3% en peso de gel de sílice; y

0,05-0,3% en peso de sílice coloidal.

En otra forma de realización de la presente invención, la formulación comprende:

80-88% en peso de un poliol o mezcla de polioles;

3,5-6% en peso de una polivinilpirrolidona entrecruzada;

2,5-3,5% en peso de croscarmelosa de sodio;

5-9% en peso de almidón;

0,05-0,25% en peso de gel de sílice; y

0,05-0,25% en peso de sílice coloidal.

En otra forma de realización de la presente invención, la formulación comprende:

84-85% en peso de un poliol o mezcla de polioles;

4-5% en peso de una polivinilpirrolidona entrecruzada;

2,9-3,2% en peso de croscarmelosa de sodio;

7-8% en peso de almidón;

0,15-0,20% en peso de gel de sílice; y

0,15-0,20% en peso de sílice coloidal.

Los polioles que son adecuados para su uso en la formulación de la presente invención son sorbitol, manitol, maltitol, eritritol, xilitol y lactitol y mezclas de estos polioles. En una forma de realización de la presente invención, el poliol o mezcla de polioles usados en la formulación incluye al menos un poliol seleccionado del grupo que consiste en manitol, maltitol y sorbitol.

En otra forma de realización de la presente invención, el componente poliol de la composición comprende manitol secado por rociado o una mezcla secada por rociado de manitol y sorbitol o una mezcla secada por rociado de manitol y xilitol.

En otra forma de realización de la presente invención, dos o más polioles o un poliol y un azúcar (por ejemplo, maltosa) se coprocesan (por ejemplo, mediante técnicas de secado por rociado o granulación) para formar el componente poliol.

Las composiciones de la presente invención proporcionan al formulador una plataforma flexible que se puede usar para preparar una variedad de preparaciones sólidas que contienen uno o más principios activos y que se disolverá rápidamente en la cavidad bucal del usuario.

Se pueden usar muchos agentes disgregantes diferentes para preparar el sistema glucídico coprocesado. Tales agentes incluyen, pero no están limitados a, crospovidona, croscarmelosa de sodio, glicolato sódico de almidón, y mezclas de los mismos. El agente disgregante está preferiblemente presente en el sistema glucídico coprocesado en un intervalo desde aproximadamente el 1 por ciento hasta aproximadamente el 20 por ciento del peso total del sistema. En una forma de realización de la presente invención, el agente disgregante usado para preparar el sistema glucídico coprocesado es polivinilpirrolidona entrecruzada (crospovidona) y está presente en el sistema glucídico coprocesado a aproximadamente el 10% del peso total del sistema.

La polivinilpirrolidona entrecruzada, croscarmelosa de sodio y almidón actúan para acelerar la disgregación de la preparación sólida absorbiendo agua.

Los deslizantes útiles en preparar el sistema glucídico coprocesado incluyen, pero no están limitados a gel de sílice, sílice coloidal, sílice precipitada, y mezclas de los mismos. El componente deslizante del sistema glucídico coprocesado, preferiblemente está presente en un intervalo desde aproximadamente el cero por ciento hasta

aproximadamente el cinco por ciento del peso total del sistema. Una forma de realización de la presente invención utiliza gel de sílice como el deslizante en la preparación del sistema glucídico coprocesado, y el gel de sílice preferiblemente está presente en aproximadamente el 0,25 por ciento del peso total del sistema.

Los almidones preferidos para su uso en la composición de la presente invención incluyen almidón pregelatinizado, tal como Almidón 1500 (de Colorcon, West Point, PA) y National 1551 (National Starch & Chemical Co., Bridgewater, NJ).

El gel de sílice actúa para mejorar las propiedades de flujo de la composición y minimizar la cantidad de material que se pega a los punzones y troqueles durante la formación de comprimidos. La sílice coloidal actúa para mejorar las propiedades de flujo de la composición antes de que se forme en comprimidos.

Además del/de los hidrato(s) de carbono, el agente disgregante, y el deslizante (es decir, el sistema glucídico coprocesado), la composición de comprimido también puede comprender cualquiera de los siguientes ingredientes sin afectar a la característica de disolución rápida del sistema glucídico coprocesado:

! Uno o más principios activos (PI) recubiertos y/o sin recubrir

! Uno o más sabores

! Uno o más colores

! Uno o más lubricantes, incluyendo, pero no limitados a estearil fumarato de sodio, behenato de glicerilo y

estearato de magnesio (“ayudas de flujo”)

! Ácido cítrico y/o ácido ascórbico

! Uno o más agentes edulcorantes incluyendo, pero no limitados a, sucralosa, aspartamo y acesulfamo-K

! Ayudas de compresión

No hay limitación al principio activo (PI) que se puede usar con la presente invención. Los principios activos incluyen, pero no están limitados a ingredientes farmacéuticos e ingredientes nutracéuticos. Los ejemplos de ingredientes farmacéuticos que se pueden usar incluyen, pero no están limitados a, agentes acondicionadores de la función gastrointestinal, que incluyen, pero no están limitados a, bromoprida, metoclopramida, cisaprida, y domperidona; agentes antiinflamatorios, que incluyen, pero no están limitados a aceclofenac, diclofenac, flubiprofeno, sulindac, y celecoxib; analgésicos, que incluyen, pero no están limitados a acetominofeno y aspirina; agentes para la terapia de disfunción eréctil, que incluyen, pero no están limitados a sildenafil y apomorfina; antimigrañas, que incluyen, pero no están limitados a sumatriptano y ergotamina; agentes antihistamínicos, que incluyen, pero no están limitados a loratadina, fexofenadina, pseudoefedrina y cetiricina; agentes cardiovasculares, que incluyen, pero no están limitados a nitroglicerina y dinitrato de isosorbida; diuréticos, que incluyen, pero no están limitados a furocemida y espironolactona; agentes antihipertensivos, que incluyen, pero no están limitados a propranolol, amlodipina, felodipina, nifedipina, captopril, ramipril, atenolol, y diltiazem; agentes antihipolipidémicos, que incluyen, pero no están limitados a simvistatina, atrovastatina, y pravastatina; agentes antiulcerosos, que incluyen, pero no están limitados a cimietidina, ranitidina, famotidina, omeprazol, y lansoprazol; antieméticos, que incluyen, pero no están limitados a clorhidrato de meclicina, ondansetron, granisetron, ramosetron, y tropisetron; agentes antiasmáticos, que incluyen, pero no están limitados a aminofilina, teofilina, terbutalina, fenoterol, formoterol, y cetotifeno; antidepresivos, que incluyen, pero no están limitados a fluoxetina y sertralina; vitaminas, que incluyen, pero no están limitadas a B1, B2, B6, B12 y C; agentes antitrombóticos, que incluyen, pero no están limitados a sulfinpirazona, dipiridamol, y ticlopidina; agentes quimioterapéuticos, que incluyen, pero no están limitados a cefaclor, bacampicilina, sulfametoxazol, y rifampicina; hormonas, que incluyen, pero no están limitados a dexametasona y metiltestosterona; agentes antitelmínticos, que incluyen, pero no están limitados a piperazina, ivermectina, y mebendazol; and agentes antidiabéticos, que incluyen, pero no están limitados a acarbosa, gliclazida, y glipizida.

Los ingredientes farmacéuticos preferidos que se pueden usar en la presente invención incluyen, pero no están limitados a acetaminofeno, clorhidrato de pseudoefredina, bromhidrato de dextrometorfano, dompereidona, famotidina, clorhidrato de meclicina, bromhidrato de escopolamina, ondansetron, cisaprida, granisetron, sildenafil, loratadina y amlodipina.

Los ejemplos de ingredientes nutracéuticos incluyen, pero no están limitados a cualquier ingrediente que se piensa que tiene un efecto beneficioso sobre la salud humana. Tales ingredientes incluyen coenzima Q-10, condroitoína, equinácea, efedra, glucosamina, ajo, ginkgo biloba, ginseng, extracto de semilla de uva, guaraná, espino, hierbas, kava, nuez de cola, luteína, hierba de San Juan, vinpocetina, yohimbe.

No hay limitación sobre el color y sabor que es útil en la presente invención, y estas características se elegirán probablemente basadas en la edad del paciente que consume la forma farmacéutica sólida. Los expertos en la materia sabrán qué colores y sabores son útiles en la presente invención. El color y el sabor son ingredientes inertes y generalmente no tienen ningún efecto sobre la eficacia del comprimido.

En una forma de realización de la presente invención, la formulación glucídica coprocesada se comprime directamente en una forma farmacéutica sólida (por ejemplo, un comprimido) usando un equipo de compresión

estándar (por ejemplo, un prensa de comprimidos). Una forma de realización de la forma farmacéutica sólida directamente comprimida de la presente invención interacciona con la saliva en la cavidad bucal de un paciente a una forma fácilmente tragable, preferiblemente en aproximadamente 60 segundos.

En una forma de realización de la invención, la forma farmacéutica sólida se disuelve o disgrega por completo en una forma fácilmente tragable en aproximadamente de 25 a 50 segundos después de colocar el comprimido en la cavidad bucal.

Los comprimidos producidos en la presente invención preferiblemente tienen una dureza de comprimido en el intervalo de aproximadamente 10 newton hasta aproximadamente 100 newton y una friabilidad (método de prueba estándar de la USP) en el intervalo desde aproximadamente el 0,0 por ciento hasta aproximadamente el 5 por ciento.

En una forma de realización de la presente invención, los comprimidos producidos tienen una dureza de comprimido en el intervalo de aproximadamente 20 newton hasta aproximadamente 60 newton y una friabilidad (método de prueba estándar de la USP) en el intervalo desde aproximadamente el 0,0 por ciento hasta aproximadamente el 2 por ciento, y se disolvería o disgregaría en la cavidad bucal en aproximadamente 45 segundos.

Por tanto, preferiblemente, la presente invención hace posible producir comprimidos robustos de alta calidad que muestran propiedades de disolución o disgregación rápida de una manera rentable. Los ahorros de costes son principalmente debidos a los ingredientes y procesos baratos implicados, como se describe en el presente documento.

Las formulaciones de disolución rápida de la presente invención se pueden usar como una plataforma de administración para uno o más principios activos. Se pueden mezclar uno o más principios activos con el sistema glucídico coprocesado de disolución rápida y formar una preparación sólida, tal como un comprimido. En otra forma de realización, también se pueden añadir ingredientes adicionales tales como un lubricante, sabor, color, o agente edulcorante a la formulación y formar una preparación sólida.

Cuando la preparación sólida se coloca en la cavidad bucal de un paciente, interacciona con la saliva y rápidamente se disuelve o dispersa en la cavidad bucal del paciente. Según se disuelve la preparación sólida en la cavidad bucal del paciente, libera el uno o más principios activos contenidos en la preparación sólida.

Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la presente invención. Sin embargo, se debe entender que la invención no se debe limitar a las condiciones o detalles específicos descritos en estos ejemplos.

Ejemplo 1; Formulación A

Se produjo un comprimido de disolución rápida según la presente invención como sigue. Una mezcla de 547,48 gramos de sistema glucídico coprocesado que consistía en manitol y sorbitol en una relación 90:10 (SPI Pharma Inc., New Castle, DE), 61,00 gramos de Polyplasdone-XL (ISP Technologies, Wayne, NJ) y 1,53 gramos de Syloid®244 FP (W. R. Grace & Co., Columbia, MD) se mezclaron en un mezclador Turbula durante 10 minutos.

La formulación A (600,6 gramos) se mezcló después en un mezclador en V de 8 cuartos junto con 113,48 gramos de microcápsulas de acetaminofeno, 16,64 gramos de microcápsulas de pseudoefedrina HCl y 25,664 gramos de microcápsulas de dextrometorfano HBr (Eurand America Inc., Vandalia, OH), 16 gramos de sabor de uva #FAEB895 (Wild Flavors, Inc., Cincinnati, OH), 2 gramos de sucralosa (Ortho-McNeil Pharmaceuticals Raritan, NJ), 8 gramos de ácido cítrico anhídrido y color púrpura #LB1868 (Colorcon, West Point, PA) durante 10 minutos. Se añadieron dieciséis gramos de estearil fumarato de sodio (Penwest Pharma, Patterson, NY) a la mezcla y la mezcla se combinó durante 6 minutos. La mezcla se descargo después y se formaron comprimidos usando procedimientos estándar de comprimidos.

Ejemplo 2: Formulación B

Se produjo un comprimido de disolución rápida como sigue. Una mezcla de 547,48 gramos manitol secado por rociado (aproximadamente el 80% de la formulación total) combinado con sorbitol granular (aproximadamente el 10% de la formulación total), 61,00 gramos de Polyplasdone-XL (ISP Technologies, Wayne, NJ) y 1,53 gramos de Syloid®244 FP (W. R. Grace & Co., Columbia, MD) se combinaron en seco en un mezclador Turbula durante 10 minutos.

La formulación B (600,6 gramos) se combinó después en un mezclador en V de 8 cuartos junto con 113,48 gramos de microcápsulas de acetaminofeno, 16,64 gramos de microcápsulas de pseudoefedrina HCl y 25,664 gramos de microcápsulas de dextrometorfano HBr (Eurand America Inc., Vandalia, OH), 16 gramos de sabor de uva #FAEB895 (Wild Flavors, Inc., Cincinnati, OH), 2 gramos de sucralosa (Ortho-McNeil Pharmaceuticals Raritan, NJ), 8 gramos de ácido cítrico anhídrido y color púrpura #LB1868 (Colorcon, West Point, PA) durante 10 minutos. Se añadieron dieciséis gramos de estearil fumarato de sodio (Penwest Pharma. Patterson, NY) a la mezcla y la mezcla se combinó durante 6 minutos. La mezcla se descargo después y se formaron comprimidos usando procedimientos estándar de comprimidos.

Ejemplo 3: Formulación C

5 Se produjo un comprimido de disolución rápida como sigue. Una mezcla de 547,48 gramos manitol secado por rociado (aproximadamente el 80% de la formulación total) combinado con sorbitol secado por rociado (aproximadamente el 10% de la formulación total; SPI Pharma Inc., New Castle, DE), 61,00 gramos de Polyplasdone-XL (ISP Technologies, Wayne, NJ) y 1,53 gramos de Syloid®244 FP (W. R. Grace & Co., Columbia,

10 MD) se combinaron en seco en un mezclador Turbula durante 10 minutos.

La formulación C (600,6 gramos) se combinó después en un mezclador en V de 8 cuartos junto con 113,48 gramos de microcápsulas de acetaminofeno, 16,64 gramos de microcápsulas de pseudoefedrina HCl y 25,664 gramos de microcápsulas de dextrometorfano HBr (Eurand America Inc., Vandalia, OH), 16 gramos de sabor de uva #FAEB895

15 (Wild Flavors, Inc., Cincinnati, OH), 2 gramos de sucralosa (Ortho-McNeil Pharmaceuticals Raritan, NJ), 8 gramos de ácido cítrico anhídrido y color púrpura #LB1868 (Colorcon, West Point, PA) durante 10 minutos. Se añadieron dieciséis gramos de estearil fumarato de sodio (Penwest Pharma. Patterson, NY) a la mezcla y la mezcla se combinó durante 6 minutos. La mezcla se descargo después y se formaron comprimidos usando procedimientos estándar de comprimidos.

20 Ejemplo 4: Formulación D

Se produjo un comprimido de disolución rápida según la presente invención como sigue. Una mezcla de 547,48 gramos de sistema glucídico coprocesado que consistía en manitol y sorbitol en una relación 80:20 (SPI Pharma

25 Inc., New Castle, DE), 61,00 gramos de Polyplasdone-XL (ISP Technologies, Wayne, NJ) y 1,53 gramos de Syloid®244 FP (W. R. Grace & Co., Columbia, MD) se combinaron en un mezclador Turbula durante 10 minutos.

La formulación D (600,6 gramos) se combinó después en un mezclador en V de 8 cuartos junto con 113,48 gramos de microcápsulas de acetaminofeno, 16,64 gramos de microcápsulas de pseudoefedrina HCl y 25,664 gramos de

30 microcápsulas de dextrometorfano HBr (Eurand America Inc., Vandalia, OH), 16 gramos de sabor de uva #FAEB895 (Wild Flavors, Inc., Cincinnati, OH), 2 gramos de sucralosa (Ortho-McNeil Pharmaceuticals Raritan, NJ), 8 gramos de ácido cítrico anhídrido y color púrpura #LB1868 (Colorcon, West Point, PA) durante 10 minutos. Se añadieron dieciséis gramos de estearil fumarato de sodio (Penwest Pharma. Patterson, NY) a la mezcla y la mezcla se combinó durante 6 minutos. La mezcla se descargo después y se formaron comprimidos usando procedimientos

35 estándar de comprimidos.

La tabla 1 representa la composición de un comprimido de cualquiera de las formulaciones:

Tabla 1: Composición de un comprimido 40

Ingrediente

mg/comprimido

Formulación A, B, C o D

900,9

Acetaminofeno recubierto

170,22

Pseudoefedrina HCl recubierta

24,96

Dextrometorfano HBr recubierto

38,496

Sabor (uva)

24

Edulcorante (sucralosa)

3

Ácido cítrico

12

Color (púrpura)

2,4

Lubricante (estearil fumarato de sodio)

24

Se determinaron los perfiles de compactación, es decir, la determinación de los valores máximos de dureza del comprimido, valores de friabilidad, y tiempo de disgregación para cada una de las formulaciones A, B, C y D.

45 Resultados

Perfil de compactación de las formulaciones

La figura 1 muestra que se consigue un aumento del 100 por cien en la dureza del comprimido usando los sistemas

50 glucídicos cosecados por rociado (formulaciones A y D) comparados con la simple mezcla en seco de los ingredientes (formulaciones B y C). La formulación D alcanzó la mayor dureza de comprimido a 11,5 KP, y no se observó decapado.

A una fuerza de compresión de 13 KN, las formulaciones A y D muestran ambas al menos el doble de dureza de 55 comprimido que cualquiera de las formulaciones B o C. A una fuerza de compresión de 15 KN, la formulación B se

decapa a un valor de dureza del comprimido de 3,3, mientras que las formulaciones A y D tienen valores de dureza del comprimido de aproximadamente 6,2 y 7,9, respectivamente, casi el doble que la dureza de comprimido de la formulación B. A una fuerza de compresión de 17 KN, la formulación C se decapa a una dureza de comprimido de 3,58 KP, mientras las formulaciones A y D muestran valores de dureza de comprimido de aproximadamente 8 y 9,9, respectivamente. Por tanto, las formulaciones A y D muestran una tendencia de media al menos aproximadamente el doble que la dureza de comprimido de las formulaciones B y C al cualquier fuerza de compresión dada.

Por tanto, el sistema glucídico cosecado por rociado es superior comparado con simplemente ingredientes mezclados en seco, en la preparación de comprimidos con al menos un aumento del 100 por cien en la dureza del comprimido sobre los ingredientes mezclados en seco.

Tabla 2: Valores máximos de dureza

Formulación

Dureza máxima obtenible (KP) antes de que se observe decapado

Formulación A

9,2 ± 1,2 KP

Formulación B

3,3 ± 0,3 KP

Formulación C

3,9 ± 0,8 KP

Formulación D

11,6 ± 0,5 KP (No se observó decapado)

Friabilidad de las formulaciones

Un valor de friabilidad de aproximadamente 1 por ciento o menos es deseable para comprimidos para que resistan la tensión del manejo durante la producción, empaquetamiento y transporte. Las formulaciones A y D alcanzaron bajos niveles de friabilidad como se muestra en la figura 2, friabilidad que permaneció baja, e incluso disminuyó según aumentaba la dureza del comprimido. Por ejemplo, a una dureza de comprimido de aproximadamente 4 KP, la friabilidad de las formulaciones A y D fueron aproximadamente el 1 por ciento, mientras que la friabilidad para la formulación C fue aproximadamente del 7,5 por ciento. La formulación B, a una dureza de comprimido de aproximadamente 2,5 KP, tenía una friabilidad del 5,5 por ciento, y posteriormente se eliminó. Solo las formulaciones A y D tenían dureza de comprimido de más de 4 KP, y la friabilidad disminuyó continuamente hasta aproximadamente 0,1 por ciento a una dureza de comprimido de 8 KP. A 11 KP, solo la formulación D permaneció, y la friabilidad era esencialmente cero.

La tendencia global mostrada en la figura 2 es que la friabilidad esencialmente disminuye según aumenta la dureza del comprimido. Para que un comprimido resista las tensiones asociadas con el manejo y empaquetamiento, se requiere la necesidad para comprimidos con valores de dureza aumentados (y por tanto valores de friabilidad disminuidos como indica la figura 2). Solo las formulaciones A y D, que comprenden el sistema glucídico coprocesado, logran valores de dureza del comprimido mayores lo que produce de esta manera valores de friabilidad disminuidos.

Por tanto, el sistema glucídico cosecado por rociado alcanza un porcentaje de friabilidad mucho menor comparado con los mismos ingredientes preparados como mezclas en seco.

Tiempos de disgregación en la cavidad bucal para diferentes formulaciones

La figura 3 muestra los tiempos de disgregación en la cavidad bucal, para las formulaciones A, B, C y D. El tiempo de disgregación varió desde aproximadamente 30 segundos hasta aproximadamente 60 segundos variando con la dureza del comprimido hasta aproximadamente 8 KP. Los comprimidos de disolución rápida de venta sin receta proporcionan un punto de referencia (indicado por una flecha), que tienen una dureza de comprimido de aproximadamente 1,5 KP y un tiempo de disgregación de aproximadamente 42 segundos.

La dureza del comprimido de la formulación A varió desde aproximadamente 2,5 KP hasta aproximadamente 9,2 KP, y los tiempos de disgregación in vivo para la formulación A variaron desde aproximadamente 37 segundos hasta aproximadamente 55 segundos, aumentando continuamente desde una dureza de aproximadamente 2,5 KP hasta aproximadamente 8 KP. El tiempo de disgregación cayó hasta aproximadamente 49 segundos cuando se midió a una dureza de comprimido de aproximadamente 9,5 KP.

La formulación B tenía un intervalo de dureza de comprimido desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 3 KP. Los tiempos de disgregación para la formulación B variaron desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 35 segundos, sin relación perceptible con la dureza del comprimido.

La formulación C mostró un intervalo de dureza de comprimido desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 4 KP. Los tiempos de disgregación para la formulación C aumentaron continuamente según aumentó la dureza del comprimido, desde aproximadamente 32 segundos hasta aproximadamente 40 segundos.

La formulación D mostró un intervalo de dureza de comprimido desde aproximadamente 3 KP hasta aproximadamente 11,5 KP. Desde aproximadamente 3 KP hasta aproximadamente 8 KP, el tiempo de disgregación aumentó continuamente desde aproximadamente 42 segundos hasta aproximadamente 58 segundos. Desde aproximadamente 8 KP hasta aproximadamente 11,5 KP, el tiempo de disgregación aumentó más drásticamente desde aproximadamente 58 segundos hasta aproximadamente 90 segundos.

A una dureza de comprimido de aproximadamente 3 KP, todas las formulaciones tienen un tiempo de disgregación de entre aproximadamente 30 y 45 segundos, sin embargo, las barras de error mostradas en cada una de las formulaciones indican que la varianza en este intervalo no es sustancialmente significativa. A una dureza de comprimido de aproximadamente 4 KP, las formulaciones A, C y D mostraron tiempos de disgregación de entre aproximadamente 40 y 45 segundos, también cuya varianza es insignificante. La formulación B no alcanzó una dureza de comprimido más allá de 3,3 KP.

A una dureza de comprimido de aproximadamente 8, las formulaciones A y D mostraron tiempos de disgregación de aproximadamente 55 y 58 segundos, respectivamente, y esta diferencia, según el error estándar, no es significativa.

En conjunto, los tiempos de disgregación no superan los 60 segundos sobre ninguna dureza de comprimido hasta aproximadamente 9,2 KP. El tiempo de disgregación se mantuvo bastante constante entre valores de dureza de comprimido de aproximadamente 4 KP y aproximadamente 7 KP, y aumentaron solo ligeramente, en aproximadamente 5 segundos entre valores de dureza de comprimido de aproximadamente 7 KP y 8 KP. De nuevo, las barras de error indican que este ligero aumento en el tiempo de disgregación es insignificante. Por tanto, se puede concluir que la dureza de los comprimidos no tiene efecto sustancial sobre el tiempo de disgregación in vivo (en referencia al tiempo de disgregación en la cavidad bucal).

El sistema glucídico cosecado por rociado en las formulaciones A y D alcanzó menor friabilidad y dureza de comprimido aumentada, pero no afectó sustancialmente a las propiedades de disgregación de disolución rápida del comprimido comparados con las formulaciones B y C.

Los datos de los experimentos anteriores claramente muestran que el sistema glucídico cosecado por rociado proporciona comprimidos de alta calidad fuertes que son lo suficientemente robustos para resistir la tensión de manejo y transporte al tiempo que retienen las propiedades de disolución o disgregación rápida.

Ejemplo 5: Preparación de un hidrato de carbono coprocesado de manitol:sorbitol

El principal objetivo de este experimento era comparar la calidad de los aglomerados producidos de secar por rociado una mezcla de manitol y sorbitol en la proporción de aproximadamente el 88% de manitol a aproximadamente el 12% de sorbitol, usando manitoles suministrados por SPI Pharma, Inc. (New Castle, DE), GETEC (Brasil) y Cerestar (Francia). El sorbitol era cristalino y fue suministrado por SPI Pharma, Inc. (New Castle, DE). Otro objetivo era mantener un bajo contenido en humedad, preferiblemente menor del 1%.

Materiales y Métodos

Se usaron los siguientes materiales para llevar a cabo el presente experimento. Manitol de GETEC lote No. 10519387 (producto No. 10133), SPI Pharma lote No. 3086E2 (manitol en polvo MANNOGEM-EZ™), Cerestar lote NO. GQ8641 (C* MANNIDEX™ 16700), y sorbitol lote No. 4071C2 (SORBOGEM™, SPI Pharma, Inc.). Se usó un secador por rociado de lecho fluido S1, capaz de operar hasta 450ºC de temperatura de entrada para realizar el experimento.

La composición manitol:sorbitol (“alimentación”) se preparó en un tanque revestido de vapor con agua desionizada a 85ºC. 220 kilogramos de manitol en polvo y 30 kilogramos de sorbitol se disolvieron en el agua caliente. Se calculó que la concentración de los sólidos de alimentación era entre el 45 y el 46% usando un analizador de humedad infrarrojo. Se usó un disco CSE de 7” para atomizar la alimentación. La temperatura de entrada varió entre 190 y 210ºC durante los ensayos y la temperatura de salida se varió, ajustando la velocidad de alimentación, a entre 90 y 92ºC.

El lote de alimentación 1 se hizo usando MANNOGEM-EZ™. Los parámetros de operación iniciales incluían una velocidad de disco de 11.500 rpm, temperatura de salida del secador por rociado de 89ºC y una temperatura de salida del lecho fluido de 92ºC. La humedad del producto de la muestra 1 fue del 1,03% con un tamaño de partícula del 35% mayor de 125 micrómetros.

En la muestra 2, se usó una temperatura de salida del lecho fluido ligeramente mayor de 96ºC. Esto produjo un producto que tenía un contenido en humedad del 0,98% con un tamaño de partícula del 80,39% mayor de 125 micrómetros.

Los parámetros de operación del secador por rociado se ajustaron para operar con una temperatura de aire de la entrada del secador de 205ºC y una temperatura de aire de la salida del secador de 92ºC para la muestra 3. La

temperatura del aire del lecho fluido subió a 99ºC usando estos parámetros. El producto mostró un contenido de humedad del 1,75%. El tamaño de partícula del producto se evaluó como el 79,45% mayor de 125 micrómetros.

La muestra 4 se evaluó usando parámetros alternativos. La temperatura de entrada del secador por rociado se ajustó a 210ºC, con una temperatura de salida de 95ºC, y una temperatura del aire del lecho fluido de 94ºC. La muestra 4 tenía una humedad del 1,35% y un total del 81,98% de partículas por encima de 125 micrómetros.

Por último, el secador se ajustó para dar una temperatura del aire de entrada de 190ºC, temperatura del aire de salida de 90ºC, y una temperatura del aire del lecho fluido de 94ºC. La muestra 5 mostró un nivel de humedad del 1,30%, con el 52,31% de partículas por encima de 125 micrómetros.

Se probaron cinco muestras del lote de alimentación 2, preparado de C* MANNIDEX™ y SORBOGEM™ usando las mismas condiciones de secado que anteriormente. Los resultados de la humedad del producto dieron de media el 0,96% y el tamaño de partícula dio de media aproximadamente el 55,3% por encima de 125 micrómetros.

El lote de alimentación 3 se preparó de manitol de GETEC y SORBOGEM™. Los ensayos se llevaron a cabo en el mismo conjunto de parámetros de operación de la planta que esos para el lote uno, y no se observaron condiciones adversas. Los productos recuperados variaron en contenido en humedad desde el 0,83% al 0,97%, con tamaños de partícula entre el 48% y el 61% mayor de 125 micrómetros.

El lote de alimentación 4 se preparó de los mismos materiales que el lote de alimentación 1, y además, se empleó un método de adición mezcla seca en el sistema de reciclado de los finos del secador (“siembra”). Esto se alcanzó usando un alimentador vibratorio que se colocó en la entrada del ventilador de reciclado de los finos. La alimentación seca usada en el alimentador fue una mezcla seca de una relación 88:12 de manitol de GETEC y SORBOGEM™. Los polvos de manitol y sorbitol se mezclaron en un mezclador de cinta antes de cargar el alimentador vibratorio. La razón para el uso de manitol de GETEC para la adición en seco fue debido a que estaban disponibles existencias insuficientes de MANNOGEM-EZ™.

La alimentación principal del secador por rociado se preparó usando MANNOGEM-EZ™ y SORBOGEM™. La velocidad de alimentación para la adición en seco al alimentador vibratorio se ajustó a 50 kilogramos por hora para ajustarse a la velocidad de alimentación húmeda aproximada del secador por rociado. Aunque se pretendió llevar a cabo cada conjunto de condiciones en este experimento, solo se probaron tres de las cuatro condiciones debido a un fallo en la válvula de descarga del producto en el lecho fluido. Del análisis de laboratorio de las muestras producidas, parecería que la adición de material seco en el sistema de reciclado de los finos da como resultado la producción de un producto más seco en conjunto. Se registraron humedades en el producto del 0,3-0,6%, y los tamaños de partícula del producto eran ligeramente más finos que los observados durante los ensayos anteriores.

La adición de sólidos secos en el sistema de reciclado de los finos parece ser beneficioso para alcanzar humedades de producto menores.

La figura 5 ilustra la naturaleza esférica de cada uno de los productos finales secados por rociado que contienen una relación 88:12 de manitol:sorbitol cosecado por rociado mostrado por microscopia electrónica de barrido. La figura 5A es una SEM que muestra la partícula coprocesada resultante del uso de MANNOGEM-EZ™ en el proceso de cosecado por rociado sin siembra. La figura 5B es un aumento 100X de la figura 5A y muestra una estructura esférica que tiene una estructura de alguna manera filamentosa en su superficie. Se determinó que el contenido en humedad para esta partícula era el 1,0%.

La figura 5C es una SEM que muestra la partícula coprocesada resultante del uso de C* MANNIDEX™ en el proceso de cosecado por rociado sin siembra. La figura 5D es un aumento 100X de la figura 5C y muestra una estructura esférica que tiene una estructura de alguna manera filamentosa en su superficie. Se determinó que el contenido en humedad para esta partícula era el 0,96%.

La figura 5E es una SEM que muestra la partícula coprocesada resultante del uso de manitol de GETEC en el proceso de cosecado por rociado sin siembra. La figura 5F es un aumento 100X de la figura 5E y muestra una estructura esférica que tiene una estructura de alguna manera filamentosa en su superficie. Se determinó que el contenido en humedad para esta partícula era el 0,82%.

La figura 5G es una SEM que muestra la partícula coprocesada resultante del uso de MANNOGEM-EZ™ en el proceso de cosecado por rociado con siembra. La figura 5H es un aumento 100X de la figura 5G y muestra una estructura esférica que no es filamentosa en su superficie. Se determinó que el contenido en humedad para esta partícula era el 0,3%. Se piensa que la adición del paso de siembra disminuyó significativamente el contenido en humedad de la partícula coprocesada resultante. Además, con la siembra, se muestra poca o ninguna morfología filamentosa en la superficie de la partícula resultante. Como se ha discutido anteriormente, la falta de estructura filamentosa en la superficie de la partícula cosecada por rociado resultante puede producir fluidez aumentada y potenciar las propiedades de disolución rápida.

La tabla 3, a continuación, ilustra valores representativos para los resultados de los experimentos detallados anteriormente.

Tabla 3

Lote No.

1 2 3 4

Muestra No.

2 1 5 3

Tipo de disco (CSE)

7” 7” 7” 7”

Velocidad de disco (RPM)

11500 11500 13000 13000

Temp. de entrada (ºC)

199 192 210 189

Temp. de salida (ºC)

90 87 93 91

Temp. de entrada del lecho fluido (ºC)

116 118 115 115

Temp. de salida del lecho fluido (ºC)

96 98 95 94

Tiempo total de carrera (min)

30 55 80 38

Peso del producto (kg)

33,1 30 - 33,78

*Humedad del producto (%)

0,98 0,96 0,83 0,33

+Tamaño de partícula acumulado > 250 μ (%) > 200 μ (%) > 125 μ (%) > 100 μ (%) > 90 μ (%) < 90 μ (%)

2,2 1,2 1,4 7,9

9,6

4,9 2,6 15,9

80,4

49,2 47,9 44,9

96,9

87,3 90,0 78,0

99,6

98,7 98,21 91,0

100

100

100

100

• Humedad del producto medida mediante Karl Fisher AF8

+ Tamaño de partícula medido con tamices de 200 mm usando el método del cepillo suave después de estar en un agitador de tamiz.

Ejemplo 6: Diferencias en morfología y aspectos de disolución rápida basados en la velocidad de alimentación de la mezcla seca durante la siembra

Los experimentos se realizaron como se describe anteriormente en el ejemplo 5 para el “lote 4”. Se probaron varias velocidades de alimentación para la siembra para determinar si la velocidad de alimentación seca tenía un impacto en la morfología de la partícula resultante. Se probaron velocidades de alimentación de aproximadamente 12,5 kg/h, 50 kg/h y 75 kg/h en formulaciones de placebo de mezclas de manitol:sorbitol 88:12 cosecadas por rociado, que se sembraron con un mezcla seca de una mezcla de manitol:sorbitol 88:12. Una mezcla cogranulada de manitol (MANNOGEM EZ™, SPI Pharma, Inc.) y sorbitol cristalino (SORBOGEM™, SPI Pharma, Inc.) cosecados por rociado en una relación 88:12 se corrió como control.

La figura 7 ilustra los resultados de un estudio de compactibilidad en comprimidos de placebo preparados según el ejemplo 5 y producidos por cosecado por rociado con siembra seca usando varias velocidades de alimentación. Las fuerzas de compresión menores producen comprimidos con dureza aumentada, y la velocidad de alimentación seca parece no tener efecto en la dureza del comprimido. Cada velocidad de alimentación produjo una curva empinada similar. Por ejemplo, una velocidad de alimentación de 12,5 kg/h a una fuerza de compresión de 8 KN produjo un comprimido que tenía una dureza de aproximadamente 8,0 KP. Una velocidad de alimentación de 50 kg/h a la misma fuerza de compresión produjo un comprimido que tenía una dureza de aproximadamente 8,5 KP. Una velocidad de alimentación de 75 kg/h también produjo un comprimido que tenía una dureza de aproximadamente 8 KP a la misma fuerza de compresión. Cada una de las formulaciones que se sembraron con un mezcla seca produjo un comprimido que tenía al menos una dureza de 11 KP antes de alcanzar una fuerza de compresión de 10 KN. La formulación control produjo un comprimido que tenía una dureza de aproximadamente 4 KP a una fuerza de compresión de 8 KN, y a 10 KN produjo un comprimido que tenía una dureza de aproximadamente 6 KP.

La figura 8 ilustra los resultados de un estudio del tiempo de disgregación in vivo en comprimidos preparados según el ejemplo 5 y producidos por cosecado por rociado con siembra seca usando varias velocidades de alimentación seca. De nuevo, las velocidades de alimentación seca parecen no tener efecto en los tiempos de disgregación in vivo. Según aumentó la dureza del comprimido, el tiempo de disgregación aumentó ligeramente. Sin embargo, incluso con una dureza de comprimido de aproximadamente 11 KP, los tiempos de disgregación para cada formulación fueron aún menores de 50 segundos. A todos los puntos de dureza de comprimido, la formulación control sin siembra seca se disgregó en menos tiempo, sin embargo, estas diferencias en el tiempo de disgregación no parecen ser significativas como indican las barras de errores.

Al comparar la figura 8 y la figura 3, los tiempos de disgregación in vivo parecen estar ligeramente aumentados por la adición de la mezcla seca durante el proceso de cosecado por rociado. Tanto en la formulación A (manitol:sorbitol 90:10) como en la formulación D (manitol:sorbitol 80:20) de la figura 3 (sin adición de mezcla seca), el tiempo de disgregación in vivo superó los 50 segundos a una dureza de comprimido de 8 KP, mientras que en la figura 8, los tiempos de disgregación in vivo varían entre 38 y 44 segundos a 8 KP para cada una de las formulaciones con una mezcla seca añadida a diferentes velocidades de alimentación.

Las figuras 9A-9C y 10A-10C son SEM de las partículas producidas por siembra con una mezcla seca de manitol:sorbitol en la misma relación usada para el cosecado por rociado. La velocidad de alimentación seca usada en el experimento que produjo las partículas mostradas en las figuras 9 y 10 fueron 12,5 kg/h y 75 kg/h, respectivamente. No hubo diferencia significativa en la morfología de estas partículas. Las partículas siguieron siendo esféricas y se observó poca o ninguna estructura filamentosa en la superficie de las partículas.

Se ha concluido que la velocidad de alimentación seca no afecta la morfología de la partícula resultante; los aspectos de disolución rápida de los comprimidos producidos de partículas sembradas con mezclas secas de manitol:sorbitol han aumentado por la adición de la mezcla seca en el proceso de cosecado por rociado, como indica la disminución en el tiempo de disgregación in vivo.

Ejemplo 7: Dilución del producto coprocesado con MANNOGEM EZ™ y POLYPLASDONE XL™

Se prepararon formulaciones como en el experimento 6. Se prepararon dos formulaciones adicionales como se describe en el experimento 6, usando una velocidad de alimentación seca de aproximadamente 37,5 kg/h para la “siembra”. Estas formulaciones adicionales se diluyeron después del proceso de cosecado por rociado con bien el 20% o el 40% de una mezcla de aproximadamente el 90% de MANNOGEM EZ™ y aproximadamente el 10% de POLYPLASDONE-XL™ (“EZ/XL”). Se midieron el tiempo de disgregación in vivo, la compactibilidad, y la friabilidad para cada una de las formulaciones.

La figura 11 muestra en gráfico los resultados para los tiempos de disgregación in vivo para cada una de las 5 formulaciones ensayadas. La formulación control se indica mediante el marcador de línea “cuadrado”. Incluso al mayor valor de dureza del comprimido de aproximadamente 11 KP, el tiempo de disgregación para cualquier formulación no superó aproximadamente 46 segundos. Las formulaciones diluidas con la mezcla EZ/XL parecen tener propiedades de disgregación ligeramente superiores, como se indica en la figura 11. Por ejemplo, a una dureza de comprimido de aproximadamente 8 KP, los tiempos de disgregación para ambas formulaciones EZ/XL fueron ligeramente inferiores (aproximadamente de 1 a 8 segundos menores) que las formulaciones que no se diluyeron. La variación en los tiempos de disgregación es más pronunciada a valores de dureza de comprimido menores. Por ejemplo, a una dureza de comprimido de aproximadamente 4 KP, las formulaciones EZ/XL se disgregaron en aproximadamente de 26 a 28 segundos, mientras que a las otras formulaciones les llevó aproximadamente de 30 a 35 segundos disgregarse. La formulación control se disgregó en aproximadamente 24 segundos. Por tanto, se concluyó que las formulaciones de EZ/XL aumentan las propiedades de disolución rápida de las formulaciones básicas.

La figura 12 ilustra el perfil de compactación para cada una de las 5 formulaciones y el control. Cada una de las formulaciones sembradas tenía una fuerza de compresión máxima desde aproximadamente 8,5 KN hasta aproximadamente 10 KN, que produjo un comprimido que tenía una dureza de aproximadamente 10,8 KP hasta 11,5 KP. Las formulaciones EZ/XL tenían una fuerza de compresión máxima desde aproximadamente 10 KN hasta 12 KN, que produjo un comprimido que tenía una dureza desde aproximadamente 10,3 KN hasta aproximadamente 10,5 KN. La formulación control mostró una fuerza de compresión máxima de aproximadamente 14 KN, que produjo un comprimido que tenía una dureza de aproximadamente 10 KN. Por tanto, se concluyó que el proceso de dilución formó un comprimido con propiedades de compactación superiores comparado con el comprimido control.

La figura 13 ilustra el porcentaje de friabilidad para cada una de las 5 formulaciones y el control. El porcentaje de friabilidad para todas las formulaciones se aproximó a cero a una dureza de comprimido de aproximadamente 6 KP. A una dureza de comprimido de aproximadamente 4 KP, todas las formulaciones tenían un porcentaje de friabilidad desde aproximadamente el 0,5 hasta aproximadamente el 0,7, con la excepción de la formulación cosecada por rociado sembrada a una velocidad de alimentación de aproximadamente 50 kg/h, que tenía un porcentaje de friabilidad de aproximadamente el 0,25. Se concluyó que la dilución de las formulaciones cosecadas por rociado con la mezcla EZ/XL no tenía efecto significativo en la friabilidad del comprimido producido a partir de esas formulaciones. Por tanto, el tiempo de disgregación in vivo puede disminuir mientras que no tiene efecto sobre la friabilidad.

El proceso de dilución representa una alternativa viable a simplemente cosecado por rociado ya que parece tener poco o ningún efecto sobre la friabilidad, disminuye el tiempo de disgregación in vivo, y el perfil de compactación es superior al perfil control.

Ejemplo 8: Preparaciones de disolución rápida que comprenden manitol secado por rociado

Se produjo una preparación de disolución rápida según la presente invención, en forma de comprimidos, como se explica a continuación.

Se creó una mezcla de 2,0 kg de MANNOGEM™ EZ (SPI Pharma, New Castle, DE), 0,23 kg de gel de sílice (SYLOID®244FP, W.R. Grace & Co., Grace Davidson, Columbia, Maryland) y 0,23 kg de sílice coloidal (Cab-O-Sil

M-5, obtenida de Cabot Corp., Tuscola, IL) añadiendo los componentes a dos bolsas de polietileno que se agitaron después durante aproximadamente cinco (5) minutos.

La mezcla se descargó después a un mezclador en V de 10 pies cúbicos (Patterson-Kelly 10 pies cúbicos) junto con los siguientes materiales adicionales: 103,78 kg de MANNOGEM EZ™ (añadido en dos partes aproximadamente iguales), 5,63 kg de POLYPLASDONE XL-10™ (ISP Technologies, 1361 Alps Road, Wayne, NJ 07470), 3,75 kg de croscarmelosa de sodio (Ac-Di-Sol®, polímero FMC Bio, Newark, DE) y 9,38 kg de almidón 1500 (Colorcon, West Point, PA). El mezclador se inició y los contenidos del mezclador se combinaron durante 20 minutos a una velocidad moderada (aproximadamente de 6-20 RPM) para formar una mezcla inicial.

Después de paso de mezclado, los contenidos del mezclador se descargaron en envases.

En algunos casos, puede ser necesario eliminar los fragmentos de los ingredientes, por ejemplo pasando los ingredientes a través de un paso de cribado (por ejemplo, usando una criba de malla 20 o 30) antes de añadirlos al mezclador. Esto es especialmente cierto para el MANNOGEM EZ™, en el que se debe comprobar la presencia de fragmentos o grandes aglomerados antes de añadirlo al mezclador.

Se preparó una mezcla de comprimidos añadiendo 1024,5 gramos de la mezcla inicial, 226,1 gramos de acetaminofeno (microcápsulas de acetaminofeno Eurand, Vandalia, Ohio), 13 gramos de sabor a menta (FONA 894.022, Carol Stream, Illinois); 6,5 gramos de sabor a mentol (FONA 875.008,5 Carol Stream, Illinois); 1,95 gramos de aspartamo (aspartamo, Nutrasweet, Augusta, GA) a un recipiente de vidrio de dos litros (Turbula T2C y se mezcló durante 15 minutos a 30 rpm. Después del paso de mezclado de 15 minutos, se añaden 13 gramos de estearato de magnesio (Mallinckrodt, St. Louis, MO) y 13 gramos de talco (talco 140 de Mutchler, Westwood, NJ) al mezclador y el mezclador se reinicia durante 5 minutos a 30 rpm para formar la mezcla de comprimidos final.

La mezcla de comprimidos final se transfiere a la tolva de una prensa de comprimidos de 16 estaciones con dos punzones ajustados (Cadmach DC-60, Key Instruments, Englishtown, NJ) y se procesó en comprimidos de 500 mg usando una herramienta de filo biselado plano de media pulgada (D-Tooling filo biselado plano de media pulgada (bistec). La velocidad de la prensa de comprimidos era 22 RPM lo que produce 44 comprimidos por minuto. Los comprimidos finales eran de forma cilíndrica y tenían las siguientes dimensiones: 12,89 mm de diámetro circular y 3,85 mm de espesor. Cada comprimido pesaba aproximadamente 500 mg y contenía aproximadamente 86,95 mg de acetaminofeno como el principio activo. La dureza de los comprimidos era aproximadamente 40 N y la friabilidad de los comprimidos (método estándar de la USP) era aproximadamente el 8%. Se necesitaría empaquetar estos comprimidos en embalajes protectores (por ejemplo, blísteres) de modo que la friabilidad fuera menos del 1% (en la forma embalada).

Será aparente para los expertos en la materia que se pueden hacer varias modificaciones y variaciones en los métodos y composiciones de la presente invención sin separarse del espíritu o ámbito de la invención. Por tanto, se pretende que la presente invención cubra las modificaciones y variaciones de la presente invención siempre que estén en el ámbito de las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.

Claims (4)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un método para producir una composición directamente comprimible y altamente compactable, dicho método comprende:

   5 a) disolver manitol en polvo y sorbitol en polvo en una solución; b) sembrar la solución con partículas secas de manitol y sorbitol; c) secar la solución en una corriente de aire; y d) formar partículas que tienen una microestructura no filamentosa a partir de la solución.
2. 2. Una composición de disolución rápida obtenible mediante el método de la reivindicación 1 que comprende partículas que incluyen manitol y sorbitol cosecados por rociado, y un disgregante, en donde dicha composición es altamente compactable y se disuelve en la cavidad bucal en menos de 60 segundos, y en donde dichas partículas tienen una estructura no filamentosa.
3. 3. Una composición obtenible mediante el método de la reivindicación 1 que comprende partículas que incluyen manitol y sorbitol cosecados por rociado, en donde dichas partículas tienen una estructura no filamentosa y dicha composición en altamente compactable.

   20 4. Un método para producir una composición directamente comprimible y altamente compactable, dicho método comprende:

   a) disolver manitol en polvo y sorbitol en polvo en una solución;

   b) sembrar la solución con partículas secas de manitol y sorbitol; 25 c) secar la solución en una corriente de aire; y

   d) añadir un disgregante,

   formando de esta manera una composición de disolución rápida directamente comprimible.

   30 5. Una composición obtenible mediante el método de la reivindicación 1 que comprende:

   a) partículas que incluyen manitol y sorbitol cosecados por rociado, en donde las partículas tienen una microestructura no filamentosa; b) un disgregante seleccionado del grupo que consiste en crospovidona, croscarmelosa, glicolato sódico de 35 almidón, y combinaciones de los mismos; c) un deslizante seleccionado del grupo que consiste en gel de sílice, sílice coloidal, sílice precipitada, y combinaciones de los mismos; y d) un principio activo.

   40 6. Una composición de disolución rápida obtenible mediante el método de la reivindicación 1 que comprende:

   a) partículas que incluyen manitol y sorbitol cosecados por rociado, en donde las partículas tienen una microestructura no filamentosa; b) un disgregante seleccionado del grupo que consiste en crospovidona, croscarmelosa, glicolato sódico de 45 almidón, y combinaciones de los mismos; c) un deslizante seleccionado del grupo que consiste en gel de sílice, sílice coloidal, sílice precipitada, y combinaciones de los mismos; y d) un principio activo.

   50 7. Un comprimido que comprende la composición de cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 5 y 6.

4. 8. El método de la reivindicación 1, en donde las partículas secas de manitol y sorbitol son una mezcla seca de manitol y sorbitol.

   55 9. El método de la reivindicación 4, en donde las partículas secas de manitol y sorbitol son una mezcla seca de manitol y sorbitol.