CN1251668C

CN1251668C - 中药贴膏基质、使用该基质的中药贴膏及它们的制备方法

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Publication number: CN1251668C
Application number: CN 03135244
Authority: CN
Inventors: 张延惠; 秦劬学; 邓启焕; 龚杰; 蒋玉琼
Original assignee: TIANHE PHARMACY INDUSTRY Co Ltd GULIN
Current assignee: Guilin China Resources Tianhe Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-06-13
Filing date: 2003-06-13
Publication date: 2006-04-19
Anticipated expiration: 2023-06-13
Also published as: CN1480129A

Abstract

本发明涉及一种中药贴膏基质，它由下述组分构成(以重量份计)：聚异丁烯10～90，增粘剂0～80，软化剂0～40，填充剂0～40，透皮吸收促进剂0～10，溶剂10～360，其中聚异丁烯为小分子量和大分子量的聚异丁烯的混合物。小分子量的聚异丁烯占聚异丁烯总重量的10%～60%，大分子量的聚异丁烯占聚异丁烯总重量的40%～90%。本发明克服了一般传统贴膏过敏率高、刺激性大、拔毛剥皮现象严重、粘度不可控等缺点。本发明扩宽了中药贴膏适用人群及适用病种，是对传统膏药突破性创新。本发明还涉及使用上述基质的中药贴膏，是在基质中加有1～40重量份的中药浸膏。本发明还涉及上述中药贴膏基质和使用上述基质的中药贴膏的制备方法。

Description

中药贴膏基质、使用该基质的中药贴膏及它们的制备方法

(一)技术领域：

本发明涉及一种贴膏基质，特别是一种中药贴膏基质，本发明还涉及使用上述基质的中药贴膏以及它们的制备方法。

(二)背景技术：

膏贴疗法是我国传统的五大剂型之一，由于受到基质(载体)的限制，长期停留在传统的黑膏药阶段上，由于黑膏药含铅且常须预热软化使用不方便，较易污染皮肤及衣服，已逐渐被橡胶基质所代替。中药橡皮膏克服了传统黑膏药使用不方便、易污染衣服等缺陷，但橡皮膏剂易发生剥离反应、过敏反应、刺激反应等不良药物行为，适宜人群有所限制。

经研究得知，橡皮膏药引起的皮肤炎症过敏的原因有以下方面：

1、剥离反应：从皮肤上揭下橡皮膏时，由于物理外伤，能引起红斑，轻度浮肿，橡皮膏药的粘附力越大，越易引起这种炎症，剥离后短时间内产生的剥离反应，由橡皮膏药的粘附性引起。

2、过敏反应：橡皮膏过敏反应的组织病变与接触性皮炎相类似，反应在敷贴数小时后出现，24～72小时内到最高峰，反应呈持续性，橡皮膏剥离后，炎症仍能持续，范围超越原敷贴部位，由橡皮膏内所含成分引起。

3、刺激反应：橡皮膏敷贴后，皮肤表面最外层的角质层极易因受刺激而引起角质增生，继而使汗腺口闭塞，阻碍汗液的排泄；汗液滞留，导致皮肤浸渍软化，使皮肤变白、变软，同时也使皮肤的组织成为具有适当温湿度的良好培养基，细菌和真菌等微生物在皮肤表面容易繁殖，引起汗管和滤泡的感染和湿疹，由橡皮膏敷贴后，皮肤不透气不透湿而引起。

据对橡皮膏药各单项成份的致敏试验表明：天然橡胶、松香、防腐剂是较强致敏原，天然橡胶中的蛋白质是过敏的真正“罪魁祸首”，其它成分液体石蜡和氧化锌为非过敏原。

国外从八十年代起就致力于研究开发新型的透皮吸收系统(TDS)，医药市场上已出现采用聚异丁烯为基质的TDS产品如硝酸甘油、芬太尼、烟碱等，不过这些贴膏的主药均是日剂量毫克级的西药。

为便于对比，将现有主要基质性能列于下表中。

各种贴膏基质对比表

基质名称	优缺点
基质名称	优缺点	橡胶膏	工艺成熟。但过敏率高，粘毛拔毛现象严重，难剥离。
脂溶性聚丙烯酸酯类	工艺基本成熟，过敏率低。但固含量低，则含药量少。如提高含药量，则多次涂布，生产效率低，多次受热，药物损失严重。	橡胶膏	工艺成熟。但过敏率高，粘毛拔毛现象严重，难剥离。
脂溶性聚丙烯酸酯类	工艺基本成熟，过敏率低。但固含量低，则含药量少。如提高含药量，则多次涂布，生产效率低，多次受热，药物损失严重。	水溶性聚丙烯酸酯类	生物相容性好，无过敏。但对中药相容性差，中药成分易迁移出膏体，产品质量不稳定。
凝胶剂	工艺尚可，过敏率低。但难干燥，药物损失严重，不适合于生产大包容量中药贴膏。	水溶性聚丙烯酸酯类	生物相容性好，无过敏。但对中药相容性差，中药成分易迁移出膏体，产品质量不稳定。
凝胶剂	工艺尚可，过敏率低。但难干燥，药物损失严重，不适合于生产大包容量中药贴膏。	硅橡胶	生物相容性好，无过敏。但对中药相容性差，中药成分易迁移出膏体，产品质量不稳定。
黑膏药	污染环境，内聚力差，耐候性差，使用不方便、不卫生，过敏率高。	硅橡胶	生物相容性好，无过敏。但对中药相容性差，中药成分易迁移出膏体，产品质量不稳定。
黑膏药	污染环境，内聚力差，耐候性差，使用不方便、不卫生，过敏率高。	聚异丁烯	本专利配方，制备工艺可行，可工业化大生产。产品质量稳定，过敏率低，粘毛拔毛现象轻，易剥离。

聚异丁烯是合成高分子，可作为药物的储库或载体材料，调节药物的释放速度，具有生物相容性，对皮肤无刺激性，不引起过敏反应，具有足够强的粘附力和内聚强度，化学性质稳定，对温度与湿气稳定，且有能粘接不同类型皮肤的适应性，能容纳一定量的药物与经皮吸收促进剂而不影响化学稳定性与粘附力。本品性质稳定，耐寒性、耐热性及抗老化性良好，是口香糖的主要基质和载体胶，5克咀嚼15分钟不转移，安全无毒，不会对皮肤产生刺激，是安全无毒的药用辅制，从根本上克服了基质对皮肤的刺激性、致敏性问题，降低了皮肤过敏率，皮肤过敏率由橡胶膏的20％减少至小于1％，解决了贴膏过敏率高问题，扩宽了贴膏的适用人群及适用病种。

但现有使用以聚异丁烯为基质的贴膏其主药均为日剂量毫克级的西药，由于一直无法解决聚异丁烯基质对中药包容量小的问题，若向基质中加入过多药物后，基质的其它指标，如初粘性、持粘性、内聚强度等将无法达到要求，因此一直无法将其运用到中药贴膏中。虽然申请号为96104657.0，名称为《一种抗心绞痛高效速效中药透皮缓释贴膜及其制剂》的中国专利，公开了一种加入了聚异丁烯、氮酮、液体石蜡和从中药中提取的挥发油的外用药剂，申请号为9600941.5，名称《膜控释型东莨菪碱贴片》的专利则公开了聚异丁烯、液体石蜡溶于氯仿掺东莨菪碱为贮库层的中药贴片，但上述两个专利中包含有中药层份的贮库层上都需再设置一层粘贴层以保证贴膏的粘贴性能，且其包含的中药成份为挥发性油或生物碱，药物的份量极少，而且即便是包容中药少量的挥发性油或生物碱，仍不能保证它具有良好的粘贴性能，只能作为贮库层，因此上述配方无法给出能包容足够量的中药浸膏的中药贴膏基质。

(三)发明内容：

本发明将公开一种粘贴性能好、剥离适宜、不拔毛、过敏率低、透释力强、且药力药效保持时间长、药物包容量大的中药贴膏基质，本发明还将公开使用上述基质的中药贴膏以及它们的制备方法。

本中药贴膏基质主要是由聚异丁烯和溶剂制成，聚异丁烯是基质中主要组成成份，构成贴膏高强度骨架。它为本身具有粘性的合成高分子材料，形态从无色透明的粘稠液体到浅色透明弹性体，分子量几千到几十万，性质稳定，安全无毒。

聚异丁烯典型产品品种及规格

Vistanex(Exxon公司)	Opanol(BASF公司)	Mar
Vistanex(Exxon公司)	Opanol(BASF公司)	Mar		B-1	0.1×10³
	B-3	0.3×10³		B-1	0.1×10³
	B-3	0.3×10³	LM-MS		(0.87～1.0)×10⁴
LM-MS	B-10	(0.1～1.17)×10⁴	LM-MS		(0.87～1.0)×10⁴
LM-MS	B-10	(0.1～1.17)×10⁴		B-15	～1.5×10⁴
	B-50	～5.0×10⁴		B-15	～1.5×10⁴
	B-50	～5.0×10⁴	MM-L80	B-80	(6.4～8.1)×10⁴
MM-L100	B-100	(8.1～9.9)×10⁴	MM-L80	B-80	(6.4～8.1)×10⁴
MM-L100	B-100	(8.1～9.9)×10⁴	MM-120	B-120	(9.9～11.7)×10⁴
MM-140		(11.7～13.5)×10⁴	MM-120	B-120	(9.9～11.7)×10⁴
MM-140		(11.7～13.5)×10⁴		B-150	～1.5×10⁵
MM-L200	B-200	(1.79～2.1)×10⁵		B-150	～1.5×10⁵

现有产品的贴膏基质基本上使用单一型号的聚异丁烯，特别是大分子量Mar分子量在(8.1～9.9)×10⁴以上的聚异丁烯为主要成份，本发明所述中药贴膏基质中的聚异丁烯是由大分子量与小分子量的聚异丁烯混合而成，且一般小分子量的聚异丁烯占聚异丁烯总重量的10％～60％，大分子量的聚异丁烯占聚异丁烯总重量的40％～90％；其较好比例是小分子量的聚异丁烯占聚异丁烯总重量的30％～60％，大分子量的聚异丁烯占聚异丁烯总重量的40％～70％；最好是小分子量的聚异丁烯占聚异丁烯总重量的40％～50％，大分子量的聚异丁烯占聚异丁烯总重量的50％～60％。具体制作时可以是采用两种或两种以上型号的聚异丁烯组成。

溶剂的作用是为了将聚异丁烯溶胀，以利于打胶涂布，常用的溶剂是二硫化碳、正己烷、环己烷、庚烷、氯仿、丙酮、石油醚、乙醚，各种脂肪族烃或芳香碳氢化合物，其中又以脂肪族烃中的汽油使用最普遍，且效果较好。溶剂的用量是将聚异丁烯全部溶胀软化为宜，一般是聚异丁烯重量的1～4倍。溶剂可以是上数成份中的一种，也可以是上述成份中的任意两种或两种以上，以任意比例混合的混合物。

为了使聚异丁烯更好地溶胀软化，也为了便于多成份的分散加工，同时提高贴膏的快粘力，一般可以向基质中加入软化剂，常用的软化剂是液体石蜡、羊毛脂、黄凡士林、白凡士林等，软化剂可以是一种，也可以是两种或两种以上以任意比例任意组合形成的混合物。

为了增加贴膏的吸收性能，还可以在基质中加透皮吸收促进剂，常用的透皮吸收促进剂是AZONE及其类似物，醇类及多元醇类、吡咯酮类等，如AZONE、乙醇、异丙醇、丙三醇、2-吡咯酮等，透皮吸收促进剂可以是一种，也可以是两种或两种以上以任意比例任意混合的混合物。

为了提高贴膏的界面粘合强度和增塑性能，基质中还可加入增粘剂。增粘剂可以是天然或合成树脂，如环戊二烯、异戊二烯、氢化松香、氢化松香甘油脂、萜烯树脂和石油树脂等。增粘剂可以是一种，也可以是两种或两种以上以任意配比量的任意混合形成的混合物。

本中药贴膏基质中还可加入防老剂，但聚异丁烯是合成高分子材料，其性能较稳定，且常用的防老剂是强致敏原，所以一般情况下可不加防老剂。

本中药贴膏基质各组份的配比量(以重量份计：)

聚异丁烯10～90，增粘剂0～80，软化剂0～40，填充剂0～40，透皮吸收促进剂0～10，溶剂10～360

其中聚异丁烯为小分子量和大分子量的聚异丁烯的混合物，且小分子量和大分子量聚异丁烯之间的配比(重量)为小分子聚异丁烯10～60％，大分子聚异丁烯40～90％。

较佳配比(重量)为小分子聚异丁烯30～60％，大分子聚异丁烯40～70％，最佳配比(重量)为小分子聚异丁烯40～50％，大分子聚异丁烯50～60％。

上述中药贴膏基质各组份的优选配比量(以重量份计：)

聚异丁烯30～80，增粘剂20～80，软化剂20～40，填充剂20～40，透皮吸收促进剂0～5，溶剂30～320。

上述中药贴膏基质各组分的最佳配比量(以重量份计：)

聚异丁烯40～60，增粘剂30～50，软化剂25～35，填充剂30～40，透皮吸收促进剂0～3，溶剂40～240。

上述基质的制备方法是按配比量称取各基质组份用溶剂浸泡，至全部溶胀软化、搅拌，混合得本发明中药贴膏基质。如果再向基质中加入中药浸膏，制浆、涂布、干燥、切片、包装，得本发明中药贴膏。其中中药浸膏加入的比例一般是在上述基质配方中加入1～40重量份的中药浸膏，其较好比例为10～30重量份，最好是15～25重量份；也即是中药贴膏各组份的配比量如下(以重量份计：)

聚异丁烯10～90，增粘剂0～80，软化剂0～40，填充剂0～40，透皮吸收促进剂0～10，溶剂10～360，中药浸膏1～40。

上述中药贴膏各组份的优选配比量为(以重量份计：)

聚异丁烯30～80，增粘剂20～80，软化剂20～40，填充剂20～40，透皮吸收促进剂0～5，溶剂30～320，中药浸膏10～30。

上述中药贴膏各组分的最佳配比量为(以重量份计：)

聚异丁烯40～60，增粘剂30～50，软化剂25～35，填充剂30～40，透皮吸收促进剂0～3，溶剂40～240，中药浸膏15～25。

本发明的贴膏基质，具有如下优点：

(1)基质成份独特，安全无毒，不会对皮肤产生刺激：以往中药贴膏大多采用橡胶作为基质主要成份，由于橡胶含对皮肤致敏的毒蛋白，通常皮肤贴用数小时后便产生皮肤泛白、刺痒并产生红斑。采用聚异丁烯作为基质的主要成份，它是口香糖的主要载体胶，已被证明是安全无毒的药用辅制。因此从根本上克服了基质对皮肤的刺激性、致敏性问题，降低了皮肤过敏率。

(2)配方独特：对新型高分子材料聚异丁烯进行特殊配方，正交试验优选了适合中药贴膏的配方，采用国际先进的透皮吸收促进剂提高产品疗效。

(3)制备工艺：开发了基质大生产工艺，能规模化生产，成品率高。比橡胶膏药减少制胶时间，简化了工艺，避免挥发性药物的破坏。

(4)药物包容量更大：聚异丁烯西药贴剂含药量均为毫克级水平，通过基质配方研究，本专利技术解决了聚异丁烯基质对中药包容量这一关键技术难点，能使中药含量达20％以上。

(5)粘度可控：一般外用贴膏的共同缺点是粘度过强且不可改变.使用时揭下会产生拔毛剥皮现象，本发明中药贴膏可通过调节基质中的聚异丁烯大小分子量的比例控制粘度，使其粘得牢、易剥离、，避免产生拔毛剥皮现象。

(6)基质性能稳定：聚异丁烯化学性质稳定，适用于不同性质的药物，不改变药物的性质和治疗作用，且耐候性优良，弹性好且拉伸强度大，成型加工能力独特，可加工制成人体不同贴用部位的各种药贴。

本发明克服了一般传统贴膏过敏率高、刺激性大、拔毛剥皮现象严重、粘度不可控等缺点，扩宽了中药贴膏适用人群及适用病种，是对传统膏药突破性创新。与现有的聚异丁烯贴膏基质不同，本发明的聚异丁烯贴膏基质无需分贮库层和粘贴层，而是贮库层和粘贴层合二为一，是药物透皮更迅速、更直接，药物利用率更高，患处局部血药浓度更大，贴膏的疗效更显著。

(四)具体实施方式：

下面是本发明的几个非限定实施例。

实施例一：

聚异丁烯B-100 30份

聚异丁烯B-3 20份

氢化松香甘油酯 15份

液体石蜡 20份

氧化锌 14份

AZONE 1份

汽油 120份

中药浸膏(伤湿止痛浸膏) 30份

制备方法：按配比量称取各基质组份用溶剂浸泡，至全部溶胀软化、搅拌，混合得本发明中药贴膏基质，再向基质中加入中药浸膏，制浆、涂布、干燥、切片、包装，得本发明中药贴膏。

实施例二：

聚异丁烯B-150 30份

聚异丁烯B-100 10份

聚异丁烯B-1 20份

液体石蜡 15份

凡士林 15份

氧化镁 18份

AZONE 2份

正己烷 150份

中药浸膏(追风浸膏) 25份

制备方法同上。

实施例三：

聚异丁烯B-100 30份

聚异丁烯B-10 10份

聚异丁烯B-3 20份

萜烯树脂 10份

羊毛脂 15份

AZONE 2份

环己烷 150份

中药浸膏(骨通浸膏) 20份

制备方法同上。

实施例四：

聚异丁烯B-100 60份

聚异丁烯B-3 20份

聚异丁烯B-1 20份

汽油 150份

乙醇 5份

中药浸膏(骨通浸膏) 15份

制备方法同上。

Claims

1、一种中药贴膏基质，其特征在于它由下述组分构成：

聚异丁烯10～90 增粘剂0～80 软化剂0～40 填充剂0～40 透皮吸收促进剂0～10 溶剂10～360

上述组份均以重量份计，且其中聚异丁烯为小分子量和大分子量的聚异丁烯的混合物，小分子量的聚异丁烯占聚异丁烯总重量的30％～60％，大分子量的聚异丁烯占聚异丁烯总重量的40％～70％；

所述溶剂为二硫化碳、正己烷、环己烷、庚烷、氯仿、丙酮、石油醚、乙醚，各种脂肪族烃或芳香碳氢化合物，以任意配比量的任意组合物。

2、根据权利要求1所述的一种中药贴膏基质，各组份配比量为：

聚异丁烯30～80 增粘剂20～60 软化剂20～40 填充剂20～40

透皮吸收促进剂0～5 溶剂30～320

上述组份均以重量份计。

3、根据权利要求2所述的一种中药贴膏基质，各组份配比量为：

聚异丁烯40～60 增粘剂30～50 软化剂25～35 填充剂30～40

透皮吸收促进剂0～3 溶剂40～240

上述组份均以重量份计。

4、根据权利要求1～3中任何一项所述的一种中药贴膏基质，其特征在于：小分子量的聚异丁烯占聚异丁烯总重量的40％～50％，大分子量的聚异丁烯占聚异丁烯总重量的50％～60％。

5、根据权利要求1～4中任何一项所述的一种中药贴膏基质，其特征在于：所述增粘剂为天然或合成树脂。

6、根据权利要求1～3中任何一项所述的一种中药贴膏基质，其特征在于：所述天然或合成树脂为环戊二烯、异戊二烯、氢化松香、氢化松香甘油脂、萜烯树脂或石油树脂，或上述物质间任意配比量的任意组合物。

7、根据权利要求1～3中任何一项所述的一种中药贴膏基质，其特征在于：所述软化剂为液体石蜡、羊毛脂、黄凡士林、白凡士林、或上述物质间任意配比量的任意组合物。

8、根据权利要求1～3中任何一项所述的一种中药贴膏基质，其特征在于：所述填充剂为氧化锌、二氧化钛、硅胶、氢氧化铝、氧化铝、滑石粉、石膏粉、立德粉、氧化镁或上述物质任意配比量的任意组合物。

9、根据权利要求1～3中任何一项所述的一种中药贴膏基质，其特征在于：所述透皮吸收促进剂为AZONE及其类似物、醇类及多元醇类、吡咯酮类或上述物质任意配比量的任意组合物。

10、根据权利要求1～9所述的一种中药贴膏基质的制备方法，其特征在于：按配比量称取各基质组份用溶剂浸泡，至全部溶胀软化、搅拌，混合得本发明中药贴膏基质。

11、以权利要求1～9中所述基质制成的中药贴膏，其特征在于：在基质中加有1～40重量份的中药浸膏。

12、根据权利要求11所述中药贴膏，其特征在于：在基质中加有10～30重量份的中药浸膏。

13、根据权利要求12所述中药贴膏，其特征在于：在基质中加有15～25重量份的中药浸膏。

14、权利要求13所述中药贴膏的制备方法，其特征在于：按配比量称取各基质组份用溶剂浸泡，至全部溶胀软化、搅拌，混合得本发明中药贴膏基质，再向基质中加入中药浸膏，制浆、涂布、干燥、切片、包装，得本发明中药贴膏。