CN1234016A - 丁三醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供制备丁三醇的方法。在该方法中,将苹果酸二酯在一种醚和一种醇的存在下用硼氢化钠还原。最好所述苹果酸二酯是乙酯或甲酯,所述醚是四氢呋喃或二(2－甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚),且所述醇包括乙醇。所述反应有利在室温下进行。

Description

丁三醇的制备方法
本发明涉及一种制备丁三醇的方法以及由这种方法制备的丁三醇。
对于制药业和农业化学工业来说，丁三醇是极有用的化学中间体。例如丁三醇可用于制备抗病毒化合物(US 5036071)和血小板活化因子(Tet.Lett，第26卷，第42期，第5195-5198页，1985)。因此存在着对工业上可行的制备丁三醇方法的需求，这种方法能产出高收率的优质产品并可大规模生产且不产生难闻气味。
由The Chemical Society of Japan在Chemistry Letters(1984，第1389-1392页)上发表的一篇论文中描述了一种所尝试的用硼氢化钠在四氢呋喃中的(S)-(-)-苹果酸二甲酯的还原，但是其产物包括多种不能分离进行结构分析的组分。使用可自燃并难闻的硼烷-二甲硫配合物的尝试得到88％收率的相应单酯，没有测得有三醇。
在乙醇中使用KBH4将苹果酸二甲酯还原的方法描述于J.Chem.Soc,1963，第2743-7页中。但是，这种方法只能得到25％收率的丁烷-1,2,4-三醇。
The Journal of Organic Chemistry(1987,52，第2896-2901页)中描述了在THF/H2O(1∶1,15ml)中用过量硼氢化钠进行的小规模(600 mg)的苹果酸二甲酯的还原。尽管该文宣称具有96％收率的(S)-(-)-丁烷-1,2,4-三醇，但是本发明者重复该试验多次均不能得到相近的收率值。此外，其配合产物难以纯化。也存在在四氢呋喃和水没混溶并且硼氢化钠突然与水接触时氢气突然剧烈释放的危险。
在Heterocycles，第24卷，第5期，1986，第1331-1346页中的一篇文章描述了在位由三氟化硼合乙醚与硼氢化钠的预反应制备的乙硼烷进行的L-苹果酸的还原。但是，三氟化硼合乙醚昂贵并且由于其催泪性质而使人们不欲使用并且乙硼烷具有潜在的起火危险。
本发明提供了一种制备丁三醇的方法，该方法包括在包含一种醚、一种醇和硼氢化钠的混合物中还原苹果酸二酯。
所述苹果酸二酯可以是(R)-苹果酸二酯、(S)-苹果酸二酯或是(R,S)-苹果酸二酯。其酯基可以是任选取代的烷基或芳基，例如任选取代的苯基酯，但是优选烷基酯。特别优选的苹果酸二酯是下式的(R)-、(S)-和(R,S)-苹果酸二酯：式中R1和R2各独立为任选取代的烷基。
优选R1和R2各独立为C1-4烷基，更优选为甲基或乙基，尤其优选甲基。
作为苹果酸二酯的例子，可以述及的有(R,S)-苹果酸二甲酯、(R,S)-苹果酸二乙酯、(R,S)-苹果酸甲基乙基酯、(R,S)-苹果酸二异丙酯和相应的(R)-苹果酸二酯和(S)-苹果酸二酯。
当酯基被取代时，取代基优选选自烷氧基如C1-4烷氧基；芳氧基如苯氧基；氰基和卤素如溴，但是特别优选氟或氟。最好是酯基未被取代。
醚和醇的重量比率范围优选为1∶1-10∶1，更优选为1.5∶1-9∶1，尤其优选2∶1-8∶1。
最好苹果酸二酯与混合物的重量-体积比率(即在每100ml所述还原处理中所用的醇和醚总量中苹果酸二酯的克数)优选为1％-25％，更优选为10％-23％，特别优选为12％-20％。
在该方法中所用的硼氢化钠的摩尔数最好超过苹果酸二酯的摩尔数。优选每摩尔苹果酸二酯使用1.2-5.0摩尔的硼氢化钠，更优选使用1.3-4.0摩尔的硼氢化钠。
所述醚优选具有50℃以上的沸点、更优选具有60℃以上的沸点。因为所述醚将会在后来在旋转蒸发仪上除去，为方便起见，所用醚优选具有200℃以下的沸点，更优选具有175℃以下的沸点。在许多实施方案中，优选所述醚为烷基一、二或三醚(其中每个烷基部分包含多至3个碳原子)或者为环脂族醚。优选的烷基一、二或三醚的例子包括二乙醚、1,2-二乙氧基乙烷、1,2-二甲氧基乙烷、二(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)、2,2-二甲氧基丙烷和二异丙醚。优选的环脂醚的例子包括1,4-二氧六环和特别要提出的四氢呋喃。特别优选的醚为四氢呋喃和二(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)。
所述醇优选为链烷醇，更优选具有至少两个碳原子的链烷醇，尤其是C2-6链烷醇。适用的链烷醇的例子包括乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇和其混合物。在处理过程中，可能会发生酯基转移作用，依此所述醇取代一些酯基中的醇残基。
我们也已发现通过使用具有至少两个碳原子的链烷醇(如C2-6链烷醇)，所需硼氢化钠的量比所述醇为甲醇时低，并且所述处理可以更受控的速率进行。结果该方法有利地产生较少的氢气、酯基到羟基的还原更为有效且该方法可更经济地进行。
因此，本发明的另一方面提供了一种制备丁三醇的方法，该方法包括在包含一种醚、一种具有至少两个碳原子的链烷醇和硼氢化钠的混合物中还原苹果酸二酯。
根据该方法使用具有至少两个碳原子的链烷醇时需要较少硼氢化钠的发现，本发明的另一方面优选是在每摩尔苹果酸二酯存在1.3-2.5摩尔硼氢化钠、更优选存在1.4-2.0摩尔硼氢化钠下进行。
我们也已发现当乙醇用作所述醇时，不总是需要将反应物在回流下加热，尽管如果需要也可在回流下加热。因此，所述具有至少两个碳原子的链烷醇优选为乙醇。
根据上述，按照本发明的优选方法其中
(ⅰ)所述丁三醇为(R)-丁烷-1,2,4-三醇、(S)-丁烷-1,2,4-三醇或(R,S)-丁烷-1,2,4-三醇；
(ⅱ)所述醚是四氢呋喃或二(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)；
(ⅲ)所述醇是乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇或其混合物；
(ⅳ)所述醚和所述醇的重量比是1∶1-10∶1；
(ⅴ)苹果酸二酯和所述混合物的重量体积比是1-25％；和
(ⅵ)硼氢化钠的摩尔数是每摩尔苹果酸二酯1.2-5.0摩尔。
最好所述方法包括将苹果酸二酯的醇溶液加入到硼氢化钠在THF或二(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)中的溶液或悬浮液中。二酯往硼氢化物中的加入优选在一个从几分钟到数小时(例如30分钟到10小时)的加入周期内渐增或连续地进行。
所述方法优选在-10℃至70℃、更优选在-10℃至65℃的温度下进行。当所述醇是乙醇时，所述方法可有利地在-10℃至30℃的温度下进行，当所述醇是异丙醇、叔丁醇或仲丁醇时，所述方法可有利地在10℃至60℃、更优选15℃至55℃的温度下进行。但是最优选所述反应在环境温度诸如15℃至25℃的温度下进行。
在一个优选的实施方案中，本发明方法包括下列步骤：
(ⅰ)在一种醇、优选具有至少两个碳原子的链烷醇中溶解苹果酸二酯；
(ⅱ)将步骤(ⅰ)的产物加入到硼氢化钠和醚的混合物中；
(ⅲ)任选加热步骤(ⅱ)的产物；和
(ⅳ)任选将得到的丁三醇和醚、醇和硼氢化钠分离。
如果需要，一种或多种掺杂剂如钾、锂和/或钙的卤化物可包括在混合物中。如果使用，这些掺杂剂最好以少量如以催化量包括在其中。优选的掺杂剂是LiCl和KCl。所述掺杂剂的存在量优选为0-20％，更优选为0-15％，尤其是达到相当于硼氢化钠重量的0-10％。这些掺杂剂可用于加快所述过程，尽管在一些情况下人们并不希望所述过程较快进行，并且因此掺杂剂被省略不用。
本发明方法的反应时间将取决于众多因素例如试剂浓度、试剂的相对量和特别是反应温度。除了试剂添加时间外，一般反应时间为1-48小时，3-20小时的反应时间最为普通。当反应在室温下进行时，常用5-18小时的反应时间。
本发明将进一步通过下列实施例说明，除非另加说明，所有份和百分比均以重量计。THF指四氢呋喃。
实施例1
在20℃到30℃、在搅拌下，用120分钟时间将(S)-苹果酸二甲酯(27g,160mMol)的甲醇(150ml)溶液滴加到硼氢化钠(21g,555mMol)的THF(600ml)悬浮液中。将该混合物在20℃到30℃搅拌30分钟后回流(65℃)加热1小时。在加入甲醇和回流时大量的氢气被释放出来。将混合物冷却到25℃后加入甲醇(750ml)。使用浓硫酸将pH降低到7。过滤掉形成的无机沉淀物，并用甲醇(2×100ml)洗涤，合并的滤液和洗涤液在真空干燥，得到(S)-1,2,4-丁三醇(17.9g)。
实施例2
在25℃、在搅拌下，用60分钟时间将(S)-苹果酸二甲酯(7.7g,46mMol)的工业酒精(industrial methylated spirits)(基本上为乙醇，12ml)溶液滴加到硼氢化钠(3.2g,83mMol)在THF(42ml)中的悬浮液中。将混合物在回流下搅拌2.5小时。将混合物冷却到室温后用浓盐酸(7ml)调节pH到7。滤出无机物并用THF(2×25ml)洗涤滤饼。将滤液合并后在真空下浓缩至干。将残渣溶解于甲醇(120ml)中，并再在真空下浓缩至干，得到(S)-1,2,4-丁三醇(4.9g,95％收率)。
实施例3
在0℃、在搅拌下，用9小时时间将25℃的苹果酸二甲酯(8.4g,50mMol)的工业酒精(8ml)溶液滴加到硼氢化钠(3.46g,89mMol)在THF(40ml)中的悬浮液中。完成添加过程后，继续在0℃搅拌14小时并用4小时将混合物加热到20℃，并保持于该温度1小时。然后将混合物冷却到6℃，并用1/2小时加入丙酮(11.4ml)。将混合物冷却到5℃，并加入浓盐酸(8ml)将pH降到7。将混合物过滤，并用THF(2×25ml)洗涤滤饼，通过在真空下干燥将合并的滤液浓缩。将甲醇(120ml)加入到所述物质中，并重复所述过程而得到定量收率的高纯度丁烷-1,2,4-三醇。该过程产生非常少的氢气。
实施例4
在50℃、在搅拌下，用6小时时间将25℃的苹果酸二甲酯(30.8g,186mMol)的丙-2-醇(70ml)溶液滴加到硼氢化钠(13g,336mMol)在THF(210)中的悬浮液中。随着添加开始除去加热，从而使大部分添加过程在20-25℃下进行。
将该批反应料保持在20-25℃24-48小时后，在30℃以下用1/2小时加入丙酮(50ml)。将混合物在30℃以下老化1/2小时后，在温度维持在30℃以下的情况下用1/2小时加入甲醇(50ml)。再将混合物老化1/2小时。加入HCl(21ml)使pH达到7，此时将该批反应物过滤，用THF(56ml)洗涤滤饼，并将合并的滤液在真空下浓缩到干。残渣用甲醇(200ml)处理后，在真空下浓缩至干而得到丁烷-1,2,4-三醇，16.7g,85％。该处理过程产生非常少的氢气。
实施例5
在50℃、在搅拌下，用6小时时间将25℃的(S)-苹果酸二甲酯(30.8g,186mMol)的丙-2-醇(62ml)溶液滴加到硼氢化钠(13g,336mMol)在THF(160ml)中的悬浮液中。将反应物在50℃老化1小时后，冷却到25℃并老化48小时。将混合物按实施例4中所述的那样处理而得到(S)-丁烷-1,2,4-三醇(16.7g,85％收率)。
实施例6
除了用叔丁醇取代丙-2-醇外，重复实施例5的方法。在处理过程中产生非常少的氢气并以80％的收率得到(S)-丁烷-1,2,4-三醇。
实施例7
在25℃、在搅拌下，用60分钟时间将(S)-苹果酸二甲酯(1g,6.2mMol)的工业酒精(1ml)溶液滴加到硼氢化钠(0.42g,11.1mMol)在THF(5ml)中的悬浮液中。将混合物在20-30℃搅拌16小时后，用浓盐酸(1ml)将pH调节到7。过滤掉无机物，并用THF(2×3.5ml)洗涤滤饼。合并滤液后在真空下浓缩至干。将残渣溶解于甲醇(15ml)中，并再次在真空下浓缩至干。溶解于甲醇和浓缩至干的过程再重复两次得到(S)-1,2,4-丁三醇(0.59g,90％收率)。
实施例8
在25℃、在搅拌下，用60分钟时间将(R)-苹果酸二甲酯(2.11g,13mMol)的工业酒精(2ml)溶液滴加到硼氢化钠(0.91g,23.4mMol)在THF(10ml)中的悬浮液中。将混合物在20℃至30℃搅拌16小时后用浓盐酸(1ml)将pH调节到7。过滤掉无机物，并用THF(2×6.5ml)洗涤滤饼。合并滤液后在真空下浓缩至干。将残渣溶解于甲醇(31ml)中，并再次在真空下浓缩至干。溶解于甲醇和浓缩至干的过程再重复两次得到(R)-1,2,4-丁三醇(0.59g,90％收率)。
实施例9
除了使用二(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)代替THF外，重复实施例7的方法，得到(S)-1,2,4-丁三醇(0.57g,87％收率)。
对比例A-THF溶剂
在25℃，往苹果酸二甲酯(0.6g,3.7mMol)的THF(15ml)溶液加入硼氢化钠(0.2g,5mMol)。将混合物搅拌20分钟，在此期间粘度增高到使进一步的处理步骤困难的水平。加入30ml甲醇，并用Dowex 50WX8树脂使pH达到7。将混合物过滤后，将溶剂在真空下除去。加入甲醇(10ml)，并再次通过蒸发将混合物浓缩至干，以约50％的收率得到伴有其它组分的丁烷-1,2,4-三醇。
对比例B-工业酒精溶剂
在20℃下，用2小时将苹果酸二甲酯(4.1g,25mMol)在工业酒精(10ml)中的溶液加入到硼氢化钠(1.9g,50mMol)在工业酒精(35ml)中的悬浮液中。将混合物在20℃至30℃搅拌16小时后，用浓硫酸将pH调节到7。将混合物过滤并在真空下浓缩有机滤液。滤饼用甲醇(75ml)洗涤并将洗涤液与浓缩的滤液合并。然后将溶液在真空下浓缩得到丁烷-1,2,4-三醇(2.8g,50-60％纯度)。

Claims (14)

1．制备丁三醇的方法，该方法包括在包括一种醚、一种醇和硼氢化钠的混合物中还原苹果酸二酯。
2．按照权利要求1的方法，其中所述苹果酸二酯是下式的(R)-、(S)-或(R,S)-苹果酸二酯：式中R1和R2各独立地为任选取代的烷基。
3．按照权利要求2的方法，其中R1和R2独立地为甲基或乙基。
4．按照前述权利要求任一项的方法，其中所述醚具有50℃以上和200℃以下的沸点。
5．按照权利要求4的方法，其中所述醚是一种烷基一、二或三醚，其中每个烷基部分包括多至3个碳原子或是一种环脂族醚。
6．按照权利要求5的方法，其中所述醚是四氢呋喃或二(2-甲氧基乙基)醚。
7．按照前述权利要求任一项的方法，其中所述醇是具有至少两个碳原子的醇。
8．按照权利要求7的方法，其中硼氢化钠的存在量为每摩尔苹果酸二酯1.3-2.5摩尔。
9．按照前述权利要求任一项的方法，该方法在-10℃到70℃的温度下进行。
10．按照前述权利要求任一项的方法，该方法在-10℃到30℃的温度下进行并且所述醇是乙醇。
11．按照权利要求1到9中任一项的方法，该方法在10℃到60℃的温度下进行并且所述醇是异丙醇、叔丁醇或仲丁醇。
12．按照前述权利要求任一项的方法，其中所述混合物包含相应于硼氢化钠重量0-20％的催化掺杂剂。
13．制备丁三醇的方法，该方法包括在包括一种醚、一种醇和硼氢化钠的混合物中还原苹果酸二酯，该方法包括下列步骤：(ⅰ)将苹果酸二酯溶解在所述醇中；(ⅱ)将步骤(ⅰ)的产物加入到硼氢化钠和醚的混合物中；(ⅲ)任选加热步骤(ⅱ)的产物；和(ⅳ)任选将得到的丁三醇和醚、醇和硼氢化钠分离。
14．按照权利要求1或13的方法，其中：(ⅰ)所述丁三醇为(R)-丁烷-1,2,4-三醇、(S)-丁烷-1,2,4-三醇或(R,S)-丁烷-1,2,4-三醇；(ⅱ)所述醚是四氢呋喃或二(2-甲氧基乙基)醚；(ⅲ)所述醇是乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇或其混合物；(ⅳ)所述醚和所述醇的重量比是1∶1-10∶1；(ⅴ)苹果酸二酯和所述混合物的重量体积比是1％-25％；和(ⅵ)硼氢化钠的摩尔数是每摩尔苹果酸二酯1.2-5.0摩尔。
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