CN1232463A - 吡唑并吡啶基哒嗪酮衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有磷酸二酯酶抑制作用、对呼吸道选择性的强效支气管扩张作用的通式(1)所示新型吡唑并吡啶基哒嗪酮衍生物,及其药理学上允许的盐、其制备方法,以及以其为有效成分的支气管扩张药,式中,R1为C1－4低级烷基、C3－6环烷基,R2、R3、R4和R5相同或不同地表示氢原子、C1－4低级烷基、苯基等,且R3和R5也可结合形成双键。

Description

吡唑并吡啶基哒嗪酮衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及具有磷酸二酯酶抑制作用、对呼吸道选择性强的具有扩张支气管作用的吡唑并吡啶基哒嗪酮衍生物及其制备方法。
背景技术
特开平2-243689号公报和特开平4-253978号公报公开了吡唑并吡啶环3-位上被二氢哒嗪酮和哒嗪酮基团取代的化合物。然而，这些专利公开公报所要求保护的化合物其吡唑并吡啶环的2位取代基限于芳基，如苯衍生物等芳基，而不包括该取代基为烷基的本发明化合物。特开平8-12673号公报也公开了具有扩张支气管作用的吡唑并吡啶衍生物。但是，这些公开公报中揭示的化合物与本发明化合物结构完全不同。
自从发现细胞内cAMP和GMP上升引起支气管扩张作用以来，分解cAMP和GMP的酶磷酸二酯酶的抑制剂作为支气管扩张药，引起了人们的注意。在磷酸二酯酶抑制剂药物中，可提到茶碱，但茶碱对靶器官的选择性低。因此，以扩张支气管为目的对患者使用茶碱时，经常发生心率加快、呕吐、中枢作用等不希望有的作用。
选择性地作用于靶器官-气管、通过强效的磷酸二酯酶抑制作用而发挥支气管扩张作用的药物，是强烈期望开发的副作用少的理想药物。
本发明者们对具有磷酸二酯酶抑制作用、对气管选择性强的支气管扩张作用的化合物反复进行锐意研究的结果，发现了与迄今已知的支气管扩张药结构不同的新型化合物吡唑并吡啶基哒嗪酮衍生物，其安全性高、具有对呼吸道选择性强的支气管扩张作用，从而完成了本发明。
发明概述
本发明为以通式(1)
Figure A9719846800081
〔式中，R1为C1-4低级烷基、C3-6环烷基，R2、R3、R4和R5相同或不同地表示氢原子、C1-4低级烷基、苯基等，且R3和R5也可结合形成双键〕为特征的吡唑并吡啶基哒嗪酮衍生物及其药理学上允许的盐，及具有至少一种或一种以上这类化合物为有效成分的支气管扩张药。
本发明中，通式(1)表示的化合物的药理学上允许的盐可列举如盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐等。
本发明的通式(1)中，“低级烷基”表示甲基、乙基、丙基等直链或支链的C1-4烃基，“环烷基”可列举C3-6环烃，“卤原子”可列举氯、溴、碘。
按照本发明，上述通式(1)表示的化合物中，R3与R5为不形成双键的化合物、即通式(1a)表示的化合物
Figure A9719846800082
〔式中，R1如前所述，R2、R4、R6、R8相同或不同地表示氢原子、C1-4低级烷基、苯基〕可通过下述通式(6)所示化合物与肼反应而制成。〔式中，R1、R2、R4、R6、R8如前所述〕
反应可在有机溶剂(如苯、甲苯、乙酸、乙醇等)中、在室温至溶剂回流温度的反应温度下进行。其中以反应溶剂为乙醇、反应温度为加热回流温度为佳。
通式(1)中R3与R5结合形成双键的化合物，即通式(1c)
Figure A9719846800091
[式中，R1、R2、R4如前所述]表示的化合物，可通过将通式(1b)
Figure A9719846800092
[式中，R1、R2、R4如前所述]表示的化合物氧化而制成。
反应宜在乙酸溶剂中，与溴反应，反应温度以50-60℃为佳。
上述通式(6)表示的化合物，可通过以下3个途径制备。合成途径1
Figure A9719846800093
合成途径2
Figure A9719846800101
合成途径3
Figure A9719846800102
合成途径1中，通式(5)[式中，R1、R2、R4、R6、R8如前所述，R7为C1-3低级烷基]表示的化合物可由通式(2)所示化合物与通式(4)所示化合物反应而制成。[式中，R1、R2、R6如前所述]
Figure A9719846800111
[式中，X为卤原子，R4、R7、R8如前所述]
反应在叔丁醇钾、氢化锂等无机碱(较好在氢化钠)存在下，用四氢呋喃，1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，较好用二甲基甲酰胺作为反应溶剂，反应温度无特别限定，但以0℃-溶剂回流温度下进行为佳。
合成途径1中，通式(6)[式中，R1、R2、R4、R6、R8如前所述]所示化合物可从上述通式(5)所示化合物水解而制成。
水解在用酸催化剂的情况下，用盐酸、氢溴酸。在80-120℃加热下进行为佳。在用碱催化剂的情况下，用氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液，在甲醇、乙醇等醇类溶剂或四氢呋喃、二甲基甲酰胺等溶剂中，在室温下进行为佳。
合成途径2中，通式(16)[式中，R1、R2如前所述，R为C1-3低级烷基]表示的化合物，可由如下通式(2a)所示化合物与通式(3)所示化合物反应而制成。
Figure A9719846800121
[式中，R1、R2如前所述]
         CO(OR)2    (3)[式中，R如前所述]
在叔丁醇钾、氢化钾等无机碱(较好在氢化钠)的存在下，用溶剂量通式(3)化合物在加热回流反应温度下进行反应为佳。
合成途径2中，通式(17)
Figure A9719846800122
[式中，R、R1、R2、R4、R7、R8如前所述]表示的化合物可由通式(16)表示的化合物与通式(4)表示的化合物反应而制成。
Figure A9719846800123
[式中，R、R1、R2如前所述]
Figure A9719846800124
[式中，X、R4、R7、R8如前所述]
在碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钾等无机碱，较好在氢化钠的存在下，用四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，较好用二甲基甲酰胺作反应溶剂，反应温度无特殊限定，但在0℃-溶剂回流温度下进行反应为佳。
合成途径2中，通式(6a)
Figure A9719846800131
[式中，R1、R2、R4、R8如前所述]表示的化合物可由通式(17)表示的化合物水解和脱羧而制成。
水解和脱羧在用酸催化剂的情况下，用盐酸或氢溴酸，在80-120℃加热进行为佳。在用碱催化剂的情况下，用氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，在甲醇、乙醇等醇类溶剂中或在四氢呋喃、二甲基甲酰胺等溶剂中，在室温下进行为佳。
合成途径3中，通式(9)[式中，R1、R2、R6如前所述，R11为C1-3低级烷基，(n,m)为(1,3)或(2,2)的整数组合]表示的化合物可由通式(7)表示的化合物与通式(8)表示的化合物反应而制成。[式中，X、R1、R2、R6如前所述]
             CHn(CO2R11)m    (8)[式中，(n,m)的组合如前所述]
在碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钾、乙醇钠等无机碱，较好在氢化钠存在下，用四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙醇，较好用二甲基甲酰胺作为反应溶剂，反应温度无特别限定，但在0℃-溶剂回流温度下进行反应为佳。
合成途径3中，通式(6b)[式中，R1、R2、R6如前所述]表示的化合物可通过通式(9)表示的化合物经水解和脱羧而制成。
水解和脱羧在用酸催化剂的情况下，用盐酸或氢溴酸，在80-120℃加热下进行为佳。在用碱催化剂的情况下，用氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，在甲醇、乙醇等醇类溶剂或四氢呋喃、二甲基甲酰胺等溶剂中，在室温下进行为佳。
实施发明的最佳状态
下面用实施例对本发明加以说明，但这些实施例并非用来限制本发明。本发明化合物在二氢哒嗪环的4位、5位上有不对称碳原子的情况下存在旋光异构体，本发明化合物包括所有这些异构体。
实施例1
2-甲基-3-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-氧代丙酸甲酯
Figure A9719846800142
将2-甲基-3-丙酰基吡唑并[1,5-a]吡啶(5.28g)溶于碳酸二甲酯(100ml)中，加入氢化钠(3.37g)，加热回流8小时。在冰浴冷却下，加入乙酸，然后用水稀释后用二氯甲烷提取。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(展开剂为乙酸乙酯∶正己烷=1∶3～1∶1)精制，得到黄色油状目的物(5.13g)。
实施例2-9
与实施例1同样地，得到如下化合物(表1)。
                 表1
实施例     R1     R2     R 产率(％)     性状
    2345678     MeEtPri-Pri-Pri-Pr环丙基     EtMeMeHMeEtMe     MeMeMeMeMeMeMe     91935494918746 淡黄色油状物淡黄色油状物黄色油状物淡黄色粉末褐色油状物黄色油状物褐色油状物
实施例9
4-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-甲氧基羰基-3-甲基-4-氧代丁酸乙酯
将实施例1的化合物(5.13g)溶于DMF(70ml)，加入氢化钠(1.00g)，室温搅拌1小时。在冰浴冷却下，加入2-溴乙酸乙酯(2.77ml)，搅拌18小时直至升温至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，用水稀释后用乙醚提取。有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残渣经硅胶柱色谱法(展开剂乙酸乙酯∶正己烷=1∶2)精制，得到黄色油状目的物(4.63g)。
实施例10-16
以实施例2-8的化合物为原料，用2-溴乙酸乙酯或2-溴乙酸甲酯2-溴丙酸甲酯，与实施例9同样地进行操作，得到如下化合物(表2)。
              表2
Figure A9719846800161
实施例     R1  R2  R4  R7  R8  R  产率(％)     性状
    10111213141516     MeEtPri-Pri-Pri-Pr环丙基  EtMeMeHMeEtMe  HHHMeHHH  MeEtEtMeEtEtEt  HHHHHHH  MeMeMeMeMeMeMe     78708577696937 黄色油状物淡黄色油状物黄色油状物淡黄色油状物淡黄色油状物黄色油状物黄色油状物
实施例17
4-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-甲基-4-氧代丁酸
Figure A9719846800162
将实施例9的化合物(4.63g)溶于47％氢溴酸(50ml)，加热回流1小时，倾入冰水中，用二氯甲烷提取，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂。残渣经硅胶柱色谱法(展开剂二氯甲烷∶乙醇=10∶1)精制，得到紫色粉末状目的物(2.76g)。
实施例18-24
与实施例17同样地进行操作，得到如下化合物(表3)。
             表3
Figure A9719846800171
实施例     R1     R2     R4     R8 产率(％)     性    状
    18192021222324     MeEtPri-Pri-Pri-Prcyclo-Pr     EtMeMeHMeEtMe     HHHMeHHH     HHHHHHH     80905099536560 褐色无定形物质褐色无定形物质淡黄色无定形物质淡桃色粉末无色粉末淡黄色无定形物质褐色无定形物质
实施例25
4-(2-异丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-苯基-4-氧代丁酸甲酯
将2-异丙基-3-苯甲酰甲基吡唑并〔1,5-a〕吡啶(1.90g)溶于DMF(30ml)，加入氢化钠(0.35g)，室温搅拌0.5小时。加入2-溴乙酸甲酯(1.36g)，室温搅拌3小时后，加入饱和氯化铵水溶液，用水稀释后用乙醚提取。有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用元水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残渣经硅胶柱色谱法(展开剂乙酸乙酯∶正己烷=1∶3)精制，得到黄色油状目的物(1.58g)。
实施例26
4-(2-异丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-苯基-4-氧代丁酸
Figure A9719846800181
将实施例25的化合物(1.58g)溶于乙醇(15ml)中，加入1N氢氧化钠水溶液(5ml)，室温搅拌1小时。在反应液中加水，然后加10％盐酸调整为pH3，用二氯甲烷提取。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到自色粉末状目的物(1.50g)。
实施例27
2,2-二乙氧基羰基-4-(2-异丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-甲基-4-氧代丁酸乙酯
将三乙氧基羰基甲醇(1.53g)溶于DMF(20ml)，加入氢化钠(0.28g)，室温搅拌0.5小时。加入3-(2-溴丙酰基)-2-异丙基吡唑并[1,5-a]吡啶(1.77g)，室温搅拌1小时后，再于80-100℃加热搅拌7小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用水稀释后用乙醚提取。有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残渣经硅胶柱色谱法(展开剂乙酸乙酯∶正己烷=1∶2)精制，得到黄色油状目的物(0.67g)。
实施例28
2-乙氧基羰基-4-(2-异丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-氧代丁酸乙酯
Figure A9719846800191
在乙醇(4ml)中溶解钠(0.10g)，于室温下加入丙二酸二乙酯(0.71g)。于50℃搅拌20分钟后，加入3-(2-溴乙酰基)-2-异丙基吡唑并[1,5-a]吡啶(1.06g)的乙醇(6ml)溶液，80℃搅拌75分钟。将反应液浓缩，在残渣中加入水和乙酸乙酯，分取有机层。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残渣经硅胶柱色谱法(展开剂乙酸乙酯∶正己烷=1∶3)精制，得到淡黄色粉末状目的物(0.44g)。
实施例29
4-(2-异丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-甲基-4-氧代丁酸乙酯
Figure A9719846800192
用实施例27的化合物(0.67g)，与实施例17同样地进行，得到与实施例21同一个化合物(0.31g)，为淡黄色无定形物质。
实施例30
4-(2-异丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-氧代丁酸
Figure A9719846800201
用实施例28的化合物(0.72g)，与实施例17同样地进行，得到无色粉末状目的化合物(0.52g)。
实施例31
6-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
Figure A9719846800202
将实施例17的化合物(2.76g)与一水合肼(0.90g)溶于乙醇(30ml)中，加热回流3小时。减压蒸去溶剂，残渣经硅胶柱色谱法(展开剂二氯甲烷∶乙醇=10∶1)精制，得到无色粉末状目的物(2.04g)。此物质在异丙醚中重结晶，得到无色棱形结晶。熔点146-147℃。
元素分析值(％):C13H14N4O
              C    H       N
计算值：    64.45    5.82    23.12
实测值：    64.28    5.87    22.84
实施例32-40
与实施例31同样地进行，得到如下化合物(表4)。
         表4
Figure A9719846800211
实施例     R1     R2 R4  R6 R8   产率(％) 融点(℃)(重结晶溶剂)     元素分析值计算值/实测值C.H.N
323334353637383940 MeEtPri-Pri-Pri-Pri-Pri-Pr环丙基 EtMeMeHMeEtPhHMe HHHHHHHMeH HHHHHHHHH HHHHHHHHH 807966865077558679 138～140i-Pr2O131～132i-Pr2O141～142i-Pr2O213.5～215.5EtOH119～122i-Pr2O147i-Pr2O192～193i-Pr2O207～208EtOH134i-Pr2O        C14H16N4O65.61    6.29    21.8665.70    6.31    21.72C14H16N4O65.61    6.29    21.8665.74    6.22    21.85C15H18N4O66.65    6.71    20.7366.43    6.64    20.50C14H16N4O65.61    6.29    21.8665.33    6.31    21.70C15H18N4O66.65    6.71    20.7366.54    6.73    20.67C16H20N4O67.58    7.09    19.7067.47    7.05    19.62C20H20N4O71.49    6.12    16.6771.81    6.25    16.271/5H2O加合物C15H18N4O66.65    6.71    20.7366.65    6.58    20.74C15H16N4O67.15    6.01     20.8867.31    6.07     20.85
实施例41
6-(2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮
Figure A9719846800221
将实施例36的化合物(1.00g)溶于乙酸(30ml)中，于65℃搅拌下加入溴(0.22ml)，搅拌0.5小时。将反应液倾入水中，用二氯甲烷提取。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残渣经硅胶柱包谱法(展开剂二氯甲烷∶乙醇=15∶1)精制，得到淡紫色粉末状目的物(0.69g)，将其从乙酸乙酯中重结晶，得到淡紫色棱形结晶。熔点216-217℃。
元素分析值(％):C14H14N4O
              C     H      N
计算值：    66.13    5.55    22.03
实测值：    65.96    5.49    21.90
实施例42-43
与实施例41同样地进行，得到如下化合物(表5)。
         表5
Figure A9719846800231
实施例   R1  R2  R4 产率(％)   融点(℃)(重结晶溶剂)       元素分析值计算值/实测值
4243 i-Pri-Pr HH MeH 7173 216～217AcOEt225AcOEt         C15H16N4O67.15    6.01    20.8866.95    5.97    20.82C14H14N4O65.66    5.59    21.8865.43    5.56    21.641/10H2O加合物
实施例44
(-)-6-(2-异丙基吡唑并〔1,5-a〕吡啶-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮和(+)-6-(2-异丙基吡唑并〔1,5-a〕吡啶-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
将实施例36的化合物(1.31g)溶于65ml乙醇和己烷的混合物(1∶4)中，将此溶液用HPLC进行自动分离(光学拆分柱：Daicel Chemical Industries,Ltd.制Chiralcell OD，移动相：己烷∶异丙醇=9∶1，注入量1ml，流速24ml/分钟，检测波长293nm)。所得的各部分化合物用二异丙醚重结晶，从前面的流出部分得到(-)体530mg，后面的流出部分得到(+)体560mg，均为无色粉末。
(-)体熔点164-165℃，旋光度〔α〕D 34-179(C=0.24,CHCl3)
元素分析值(％):C15H18N4O
              C     H      N
计算值：    66.66    6.71    20.73
实测值：    66.50    6.64    20.67
(-)体熔点164-165℃，旋光度〔α〕D 34+179(C=0.24,CHCl3)
元素分析值(％):C15H18N4O
              C     H      N
计算值：    66.66    6.71    20.73
实测值：    66.26    6.75    20.48
实验例
按照Nicholson et al(Br.J.Pharmacol.,97,889-897(1989)的方法，从豚鼠呼吸道和心脏提取含磷酸二酯酶的部分，用作酶液。用酶免疫测定法(EIA)定量测定酶反应(Thompson et al,Biochemistry,10,311-316(1971))结果残存的环AMP(cAMP)或环GMP(cGMP)，进行磷酸二酯酶抑制活性的测定(Linden et al.,J.Immunol.Methods.,151,209-216(1992))。
1)酶反应
按照Thompson等的方法进行。在试管中加入酶溶液，加入1μM的cAMP或cGMP作为底物。于30℃反应60分钟后，将试管浸入沸腾浴中2分钟，灭活磷酸二酯酶，使反应停止。受试化合物与底物同时加入试管中。
2)EIA定量测定
用cAMP定量用或cGMP定量用EIA药盒(购自Amasham Co.,England)对未被酶液分解而残存的cAMP或cGMP进行定量，求出50％抑制酶反应所需的受试物的量，作为IC50，结果见表6。
            表6
实施例36                           IC50(μ g/ml)
              呼吸道            心脏
    Ⅱ     Ⅲ     Ⅳ  Ⅴ Ⅰ     Ⅱ     Ⅲ
    ＞30     4     5  0.1 ＞30   ＞30      5
产业上利用的可能性
本发明化合物对来自呼吸道的磷酸二酯酶、特别是磷酸二酯酶Ⅴ显示显著的抑制效果。

Claims (9)

1．通式(1)表示的吡唑并吡啶基哒嗪酮衍生物及其药理学上允许的盐
Figure A9719846800021
式中，R1为C1-4低级烷基、C3-6环烷基，R2、R3、R4和R5相同或不同地表示氢原子、C1-4低级烷基、苯基等，且R3和R5也可结合形成双键。
2．以通式(1)表示的吡唑并吡啶基哒嗪酮衍生物及其药理学上允许的盐为有效成分的支气管扩张药
Figure A9719846800022
式中，R1为C1-4低级烷基、C3-6环烷基，R2、R3、R4和R5相同或不同地表示氢原子、C1-4低级烷基、苯基等，且R3和R5也可结合形成双键。
3．通式(5)所示化合物的制备方法
Figure A9719846800023
式中，R1为C1-4低级烷基、C3-6环烷基，R2、R4、R6、R8相同或不同地表示氢原子、C1-4低级烷基、苯基，R7为C1-3低级烷基
其特征在于：由通式(2)所示化合物式中，R1、R2、R6如前所述
与通式(4)所示化合物反应而得，式中，R4、R7、R8如前所述，X为卤原子。
4．通式(5a)所示化合物的制备方法
Figure A9719846800033
式中，R1为C1-4低级烷基、C3-6环烷基，R2、R4、R8相同或不同地表示氢原子、C1-4低级烷基、苯基，R7为C1-3低级烷基，R6为C1-3低级烷氧羰基
其特征在于：由通式(2a)所示化合物
Figure A9719846800034
式中，R1、R2如前所述
与通式(3)所示化合物反应
            CO(OR)2    (3)式中，R为C1-3低级烷基，然后，与通式(4)所示化合物反应而得
Figure A9719846800035
式中，R4、R7、R8如前所述，X表示卤原子。
5．通式(6)所示化合物的制备方法
Figure A9719846800041
式中，R1为C1-4低级烷基、C3-6环烷基，R2、R4、R8相同或不同地表示氢原子、C1-4低级烷基、苯基，R6表示氢原子、C1-4低级烷基、苯基
其特征在于：将通式(5b)所示化合物水解，必要时进行脱羧而得，
Figure A9719846800042
式中，R1、R2、R4、R8如前所述，R7为C1-3低级烷基，R10为氢原子、C1-4低级烷基、苯基、C1-3低级烷氧基羰基。
6．通式(9)所示化合物的制备方法式中，R1为C1-4低级烷基、C3-6环烷基，R2、R6相同或不同地表示氢原子、C1-4低级烷基、苯基，R11为C1-3低级烷基，(n,m)为(1,3)或(2,2)的整数组合
其特征在于：将通式(7)所示化合物
Figure A9719846800044
式中，R1、R2、R6如前所述，X为卤原子
与通式(8)所示化合物反应
        CHn(CO2R11)m    (8)式中，R11表示C1-3低级烷基，n、m如前所述。
7．通式(6b)所示化合物的制备方法
Figure A9719846800051
式中，R1为C1-4低级烷基、C3-6环烷基，R2、R6相同或不同地表示氢原子、C1-4低级烷基、苯基
其特征在于：将通式(9)所示化合物水解和脱羧而得，
Figure A9719846800052
式中，R1、R2、R6如前所述，R11表示C1-3低级烷基，(n,m)为(1,3)或(2,2)的整数组合。
8．通式(1a)所示化合物的制备方法
Figure A9719846800053
式中，R1为C1-4低级烷基、C3-6环烷基，R2、R4、R6、R8相同或不同地表示氢原子、C1-4低级烷基、苯基
其特征在于：将通式(6)所示化合物与肼反应而得，式中，R1、R2、R4、R6、R8如前所述。
9．通式(1c)所示化合物的制备方法式中，R1为C1-4低级烷基、C3-6环烷基，R2、R4相同或不同地表示氢原子、C1-4低级烷基、苯基
其特征在于：将通式(1b)所示化合物氧化而得，
Figure A9719846800062
式中，R1、R2、R4如前所述。
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6875575B1 (en) 1998-11-25 2005-04-05 Osi Pharmaceuticals, Inc. Diagnostic methods for neoplasia
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
CA2381802C (en) 1999-08-21 2010-12-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Synergistic combination of roflumilast and salmeterol
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
JP4589122B2 (ja) * 2002-12-03 2010-12-01 杏林製薬株式会社 ホスホジエステラーゼ１０ａ阻害剤
JP4890439B2 (ja) * 2005-03-07 2012-03-07 杏林製薬株式会社 ピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体とその付加塩及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
BRPI0712381A2 (pt) * 2006-06-06 2012-07-10 Avigen Inc compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituìda e seus métodos de uso
US20100056791A1 (en) * 2006-09-01 2010-03-04 Yasushi Kohno Pyrazolopyridine carboxamide derivative and phosphodiesterase (pde) inhibitor containing the same
CA2661992A1 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine derivative and phosphodiesterase (pde) inhibitor containing the same as active ingredient
JP2010013354A (ja) * 2006-09-07 2010-01-21 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体とその付加塩及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
WO2008129624A1 (ja) * 2007-04-10 2008-10-30 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾロピリジン－４－イルピラゾロン誘導体とその付加塩及びそれを有効成分とするホスホジエステラーゼ阻害剤
WO2010035745A1 (ja) 2008-09-25 2010-04-01 杏林製薬株式会社 ヘテロ環ビアリール誘導体及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
US20110224250A1 (en) 2008-10-09 2011-09-15 Yasushi Kohno Isoquinoline derivative, and pde inhibitor comprising same as active ingredient
ME03782B (me) 2011-04-08 2021-04-20 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivati pirimidina za tretman virusnih infekcija
CN107011346B (zh) 2011-11-09 2020-06-16 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染的嘌呤衍生物
BR112015000615B1 (pt) 2012-07-13 2022-05-31 Janssen Sciences Ireland Uc Purinas macrocíclicas para o tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que as compreende
CN104837840B (zh) 2012-10-10 2017-08-08 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染及其他疾病的吡咯并[3，2‑d]嘧啶衍生物
AU2013346793B2 (en) 2012-11-16 2018-03-08 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
KR102300861B1 (ko) 2013-02-21 2021-09-10 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 2-아미노피리미딘 유도체
JP6336036B2 (ja) 2013-03-29 2018-06-06 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染治療のための大環状デアザプリノン
JP6377139B2 (ja) 2013-05-24 2018-08-22 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染症およびさらなる疾患の処置のためのピリドン誘導体
PL3030563T3 (pl) 2013-06-27 2018-01-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne pirolo [3,2-d] pirymidyny do leczenia zakażeń wirusowych i innych chorób
MX368625B (es) 2013-07-30 2019-10-08 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de tieno[3,2-d]pirimidinas para el tratamiento de infecciones virales.
JP6687550B2 (ja) 2014-06-23 2020-04-22 セルジーン コーポレイション 肝疾患又は肝機能異常を治療するためのアプレミラスト
WO2018002319A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 Janssen Sciences Ireland Uc Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
ES2912945T3 (es) 2016-09-29 2022-05-30 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Profármacos de pirimidina para el tratamiento de infecciones virales y otras enfermedades
TW201945003A (zh) 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8901423D0 (en) * 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
GB9015764D0 (en) * 1990-07-18 1990-09-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
EP0497258B1 (en) * 1991-01-29 2002-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of adenosine antagonists in the prevention and treatment of pancreatitis and ulcer

Also Published As

Publication number Publication date
AU733316B2 (en) 2001-05-10
DE69717867T2 (de) 2003-10-02
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HUP9903018A2 (hu) 2000-03-28
AU4321397A (en) 1998-04-24
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