JP2005104868A - ピリドピリミジン骨格とステロイド骨格を内蔵する融合化合物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】
適応範囲の広いピリドピリミジン骨格とステロイド骨格を内蔵する融合化合物の簡便な合成方法を見いだすとともに、該方法によって得られる有用な化合物を提供する。
【解決手段】
本発明により、５’−デアザ−１７β−ヒドロキシ−２’−フェニル−５α−アンドロスト−２−エノ［２，３−ｇ］プテリジン−４’（８’Ｈ）−オン類、５’−デアザ−１７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスト−２−エノ［２，３−ｇ］プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン類、及び５’−デアザ−１７β−ヒドロキシアンドロスト−２，４−ジエノ［２，３−ｇ］プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン類並びにそれらの製造方法が提供された。
【選択図】なし
適応範囲の広いピリドピリミジン骨格とステロイド骨格を内蔵する融合化合物の簡便な合成方法を見いだすとともに、該方法によって得られる有用な化合物を提供する。
【解決手段】
本発明により、５’−デアザ−１７β−ヒドロキシ−２’−フェニル−５α−アンドロスト−２−エノ［２，３−ｇ］プテリジン−４’（８’Ｈ）−オン類、５’−デアザ−１７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスト−２−エノ［２，３−ｇ］プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン類、及び５’−デアザ−１７β−ヒドロキシアンドロスト−２，４−ジエノ［２，３−ｇ］プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン類並びにそれらの製造方法が提供された。
【選択図】なし
Description
本発明は、創薬の分野におけるリード化合物として、ピリドピリミジン類とステロイド類のような現存する２つの異なる生理・薬理活性化合物を構造的に内蔵する新規な融合化合物及びその製造方法に関する。すなわち、ピリドピリミジン骨格とステロイド骨格を内蔵した融合化合物である、５’−デアザ−１７β−ヒドロキシ−２’−フェニル−５α−アンドロスト−２−エノ［２，３−ｇ］プテリジン−４’（８’Ｈ）−オン類、５’−デアザ−１７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスト−２−エノ［２，３−ｇ］プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン類及び５’−デアザ−１７β−ヒドロキシアンドロスト−２，４−ジエノ［２，３−ｇ］プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン類並びにそれらの製造方法に関する。
新薬物活性分子設計として、ピリドピリミジン（デアザフラビン、デアザプテリジン又はデアザイソアロキサジン等）類とステロイド類のような現存する２つの異なる生理・薬理活性化合物を構造的に内蔵する融合化合物の合成はこれまで全く行われていないのが現状である。
類似の骨格を有する化合物として、プテリジン骨格とステロイド骨格を内蔵する融合化合物が公知であるが、合成方法が煩雑で収率も低く（非特許文献１）、また、合成中間体として不安定なステロイドのモルフォリンやピペリジンのエナミン誘導体を用いるため（非特許文献２）、一般合成方法としては有用でない。
S. P. Raman, Z. F. Chmielewicz, T. J. Bardos, R. B. Gabbard, and A. Segaloff, J. Med. Chem., 7, 678 (1964)
F. Yoneda, S. Fukazawa, and S. Nishigaki, Chem. Pharm. Bull., 20, 1428 (1972)
本発明は、ピリドピリミジン骨格とステロイド骨格を内蔵する融合化合物の新規で簡便な合成方法を見いだすとともに、該方法によって得られる薬理的な混成増強作用や全く新しい生理活性もしくは薬理活性が期待できる有用な化合物を提供することを目的とするものである。
本発明者は、上述の目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、ピリドピリミジン骨格とステロイド骨格を内蔵する融合化合物の簡便な新規合成方法を確立するとともに、該方法で得られた化合物に強い抗コクシジウム活性などの生物活性を見いだし、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、式
（式中、Ｒは炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状である低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される５’−デアザ−１７β−ヒドロキシ−２’−フェニル−５α−アンドロスト−２−エノ［２，３−ｇ］プテリジン−４’（８’Ｈ）−オン類に関するものである。
（式中、Ｒは炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状である低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される５’−デアザ−１７β−ヒドロキシ−２’−フェニル−５α−アンドロスト−２−エノ［２，３−ｇ］プテリジン−４’（８’Ｈ）−オン類に関するものである。
また、本発明は、式
（式中、Ｒ１は水素または炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される、５’−デアザ−１７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスト−２−エノ［２，３−ｇ］プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン類に関するものである。
（式中、Ｒ１は水素または炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される、５’−デアザ−１７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスト−２−エノ［２，３−ｇ］プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン類に関するものである。
さらに、本発明は、式
（式中、Ｒ１は水素または炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される、５’−デアザ−１７β−ヒドロキシアンドロスト−２，４−ジエノ［２，３−ｇ］プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン類に関するものである。
（式中、Ｒ１は水素または炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される、５’−デアザ−１７β−ヒドロキシアンドロスト−２，４−ジエノ［２，３−ｇ］プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン類に関するものである。
また、本発明は、式
（式中、Ｒは炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状である低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される化合物と式
で表される2-ヒドロキシメチレンアンドロスタノロンを反応させた後、縮合閉環することにより式
（式中、Ｒは炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状である低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される化合物を得ることを特徴とする、５’−デアザ−１７β−ヒドロキシ−２’−フェニル−５α−アンドロスト−２−エノ［２，３−ｇ］プテリジン−４’（８’Ｈ）−オン類の製造方法に関するものである。
（式中、Ｒは炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状である低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される化合物と式
で表される2-ヒドロキシメチレンアンドロスタノロンを反応させた後、縮合閉環することにより式
（式中、Ｒは炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状である低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される化合物を得ることを特徴とする、５’−デアザ−１７β−ヒドロキシ−２’−フェニル−５α−アンドロスト−２−エノ［２，３−ｇ］プテリジン−４’（８’Ｈ）−オン類の製造方法に関するものである。
また、本発明は、式
（式中、Ｒ１は水素または炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される化合物と式
で表される２-ヒドロキシメチレンアンドロスタノロンを反応させた後、縮合閉環することにより式
（式中、Ｒ１は水素または炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される化合物を得ることを特徴とする、５’−デアザ−１７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスト−２−エノ［２，３−ｇ］プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン類の製造方法に関するものである。
（式中、Ｒ１は水素または炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される化合物と式
で表される２-ヒドロキシメチレンアンドロスタノロンを反応させた後、縮合閉環することにより式
（式中、Ｒ１は水素または炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される化合物を得ることを特徴とする、５’−デアザ−１７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスト−２−エノ［２，３−ｇ］プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン類の製造方法に関するものである。
さらにまた、本発明は、式
（式中、Ｒ１は水素または炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される化合物と式
で表される２−ヒドロキシメチレンテストステロンを反応させた後、縮合閉環することにより式
（式中、Ｒ１は水素または炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される化合物を得ることを特徴とする、５’−デアザ−１７β−ヒドロキシアンドロスト−２，４−ジエノ［２，３−ｇ］プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン類の製造方法に関するものである。
（式中、Ｒ１は水素または炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される化合物と式
で表される２−ヒドロキシメチレンテストステロンを反応させた後、縮合閉環することにより式
（式中、Ｒ１は水素または炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される化合物を得ることを特徴とする、５’−デアザ−１７β−ヒドロキシアンドロスト−２，４−ジエノ［２，３−ｇ］プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン類の製造方法に関するものである。
本発明の新規で簡便な合成方法により得られた融合化合物は、創薬の分野において有用で貴重なリード化合物となり、種々の薬理活性を持つ新薬として臨床薬開発に大きく期待できる。また、本発明の製造方法は、従来の多環性化合物のように段階的に全合成する製法とは異なり、２つの化合物を一挙に融合させる簡便な方法であり、目的化合物を収率よく合成でき、かつ広範囲な６−アミノウラシル類とα−ヒドロキシメチレンを有するアンドロスタノロンやテストステロンなどのステロイド誘導体との融合化合物の合成に応用できるため、多様な生物活性や生理活性に期待が持てるこのような融合化合物類のドラッグデザインに利用することができる有用な方法である。
本発明の製造方法をフローチャートで示せば、図１、図２及び図３の通りである。以下、図中の化学式の番号を参照して説明する。
本発明の化合物は、図１〜３において式（３）、（５）および（７）で表されるものである。各図の式中、ＲおよびＲ２は直鎖状、分岐鎖状もしくは環状である炭素数１〜８程度のアルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示し、Ｒ１は水素または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状である炭素数１〜８程度のアルキル基を示す。ここで、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状である炭素数１〜８程度のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを例示することができる。また、置換フェニル基としては、４−メチルフェニル（トリル）で代表されるアルキル置換フェニル基、４−メトキシフェニルで代表される炭素数１〜５程度のアルコキシを有するアルコキシ置換フェニル基、４−アミノフェニル基、２−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニルなどのハロゲン置換フェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基などを例示することができる。また、前記式（３）、（５）および（７）で表される化合物は、発明者の知る限りにおいて従来全く報告されたことのない新規化合物である。このような本発明の化合物の具体例としては、例えば下記表１、表２および実施例に示すものなどが挙げられる。
図１は、式（３）で表される本発明の化合物の製造方法を示す。式（１）で表される原料化合物、６−モノ置換アミノ−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン類は公知の方法（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2101 (1992)）により調製することができる。このような化合物を具体的に例示すると、６−メチルアミノ−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−イソプロピルアミノ−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−シクロヘキシルアミノ−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−アニリノ−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（４−クロロアニリノ）−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オンなどが挙げられる。
図１及び図２において、式（２）で表される原料化合物、２−ヒドロキシメチレンアンドロスタノロンの合成は公知の方法（J. Am. Chem. Soc., 81, 1960 (1959)）により調製することができる。
本発明の化合物（３）の製造方法は、上記の式（１）と（２）で表される原料化合物を同当量ずつ混合し、それにｐ−トルエンスルホン酸を０．１当量加え、ジフェニルエ−テル中で加熱後、縮合閉環して式（３）で表される化合物を得る反応である。この加熱反応は、アルゴン雰囲気下２００〜２２０℃で２０〜３０分間加熱撹拌させることにより行うことができる。本発明の化合物の単離精製は、通常の有機化合物の単離精製手段を採用すればよく、例えば、再結晶、各種クロマトグラフィーなどを用いて行うことができる。
また、図２は、本発明の化合物（５）の製造方法を示す。式（４）で表される原料化合物、６−モノ置換アミノウラシル類は公知の方法（Justus Liebigs Ann. Chem., 691, 142 (1966)）により調製することができる。このような化合物を具体的に例示すると、６−メチルアミノウラシル、６−メチルアミノ−３−メチルウラシル、６−n−ブチルアミノウラシル、６−n−ブチルアミノ−３−メチルウラシル、６−ベンジルアミノウラシル、６−ベンジルアミノ−３−メチルウラシル、６−（４−フルオロアニリノ）ウラシル、６−（４−フルオロアニリノ）―３−メチルウラシル、６−（４−メトキシアニリノ）ウラシル、６−（４−メトキシアニリノ）―３−メチルウラシルなどが挙げられる。
本発明の化合物（５）の製造方法は、上記の式（４）と（２）で表される原料化合物を同当量ずつ混合し、それにｐ−トルエンスルホン酸を０．１当量加え、ジフェニルエ−テル中で加熱後、縮合閉環して式（５）で表される化合物を得る反応である。この加熱反応は、アルゴン雰囲気下２２０℃で１５分間加熱撹拌させることにより行うことができる。本発明の化合物の単離精製は、通常の有機化合物の単離精製手段を採用すればよく、例えば、再結晶、各種クロマトグラフィーなどを用いて行うことができる。
さらに、図３は、本発明の化合物（７）の製造方法を示す。式（６）で表される原料化合物、２−ヒドロキシメチレンテストステロンの合成は公知の方法（J. Am. Chem. Soc., 76, 552 (1954)）により調製することができる。
本発明の化合物（７）の製造方法は、上記の式（４）と（６）で表される原料化合物を同当量ずつ混合し、それにｐ−トルエンスルホン酸を０．１当量加え、ジフェニルエ−テル中で加熱後、縮合閉環して式（７）で表される化合物を得る反応である。この加熱反応は、アルゴン雰囲気下１８０〜２００℃で２０〜３０分間加熱撹拌させることにより行うことができる。本発明化合物の単離精製は、通常の有機化合物の単離精製手段を採用すればよく、例えば、再結晶、各種クロマトグラフィーなどを用いて行うことができる。
以下、本発明について実施例をあげてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。なお、実施例における化合物の番号は、上記の表１、表２、下記の表３および表４に対応する。
（８−置換誘導体（３ａ―ｋ）の一般合成）
ジフェニルエ−テル（０．５ｍｌ）に、原料化合物（１ａ−ｋ）（３ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシメチレンアンドロスタノロン（２）（３ｍｍｏｌ）を加え、更に、この混合物へｐ−トルエンスルホン酸（０．３ｍｍｏｌ）加えた後、２００〜２２０℃でアルゴン雰囲気下２０〜３０分間加熱撹拌した。反応終了後、この反応物をカラムクロマトグラフィ−（Fuji Silysia 200〜400 mesh；溶出剤、酢酸エチル：エタノール＝９：１）に付し精製した。溶出液を減圧下濃縮し、その残渣を酢酸エチル又はアセトンで再結晶化して淡黄色の粉末結晶の目的物（３ａ−ｋ）を得た。得られた目的物のNMRデータを下記に示す。
ジフェニルエ−テル（０．５ｍｌ）に、原料化合物（１ａ−ｋ）（３ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシメチレンアンドロスタノロン（２）（３ｍｍｏｌ）を加え、更に、この混合物へｐ−トルエンスルホン酸（０．３ｍｍｏｌ）加えた後、２００〜２２０℃でアルゴン雰囲気下２０〜３０分間加熱撹拌した。反応終了後、この反応物をカラムクロマトグラフィ−（Fuji Silysia 200〜400 mesh；溶出剤、酢酸エチル：エタノール＝９：１）に付し精製した。溶出液を減圧下濃縮し、その残渣を酢酸エチル又はアセトンで再結晶化して淡黄色の粉末結晶の目的物（３ａ−ｋ）を得た。得られた目的物のNMRデータを下記に示す。
化合物3a: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.78 (3H, s, 18-CH3), 0.79 (3H, s, 19-CH3), 2.52-2.70 (1H, br dd, 4β-H), 2.57 (1H, d, J=16.2 Hz, 1β-H), 2.91 (1H, d, J=16.2 Hz, 1α-H), 2.97 (1H, dd, J=19.3, 5.1 Hz, 4α-H), 3.69 (1H, dd, J16α, l7α=8.4 Hz, Jl6β, 17α=7.8 Hz, 17α-H), 4.26 (3H, s, 8'-CH3), 7.41-7.54 (3H, m, Ph-meta, para H), 8.56-8.65 (2H, m, Ph-ortho H), 8.69 (1H, s, 5'-H)。
化合物3b: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.79 (6H, s, 18 and 19-CH3), 1.54 ( 3H, t, J=7.0 Hz, 8'-CH2CH 3), 2.57 (1H, d, J=16.7 Hz, 1β-H), 2.63 (1H, dd, J=19.6, 11.2 Hz, 4β-H), 2.89 (1H, d, J=16.7 Hz, 1α-H), 3.00 (1H, dd, J=19.6, 5.2Hz, 4α-H), 3.70 (1H, dd, J16α, 17α=8.8 Hz, J16β, 17α=8.0 Hz, 17α-H), 4.62-4.79 (1H, m, 8'-CH aHb), 4.90-5.07 (1H, m, 8'-CHa H b), 7.40-7.52 (3H, m, Ph-meta, para H), 8.53-8.65 (2H, m, Ph-ortho H), 8.62 (1H, s, 5'-H)。
化合物3c: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.79 (6H, s, 18 and 19-CH3), 1.15 (3H, t, J=7.3 Hz, 8'-CH2CH2CH 3), 2.57 (1H, d, J=16.2 Hz, 1β-H), 2.64 (1H, dd, J=18.8, 10.2 Hz, 4β-H), 2.91 (1H, d, J=16.2 Hz, lα-H), 2.98 (1H, dd, J=18.8, 5.2 Hz, 4α-H), 3.69 (1H, dd, J16α, 17α=8.0 Hz, J16β, 17α=7.8 Hz, 17α-H), 4.45-4.68(1H, m, 8'-CH aHb), 4.77-4.98 (1H, m, 8'-CHa H b), 7.40-7.53 (3H, m, Ph-meta, para H), 8.54-8.65 (2H, m, Ph-ortho H), 8.67 (1H, s, 5'-H)。
化合物3d: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.79 (3H, s, 18-CH3), 0.81 (3H, s, 19-CH3), 1.99 (3H, d, JMe, CH=6.8 Hz, 8'-(CH3)a), 2.03 (3H, d, JMe, CH=6.2 Hz, 8'-(CH3)b), 2.58 (1H, d, J=16.3 Hz, 1β-H), 2.66 (1H, dd, J=19.4, 10.8 Hz, 4β-H), 2.92 (1H, d, J=16.3 Hz, 1α-H), 2.99 (1H, dd, J=19.4, 5.2Hz, 4α-H), 3.70 (1H, dd, J16α, 17α=8.8 Hz, J16β, 17α= 7.8Hz, 17α-H), 5.16 (1H, sept, J=7.0 Hz, 8'-CH), 7.41-7.57 (3H, m, Ph-meta, para H), 8.55-8.66 (2H, m, Ph-ortho H), 8.72 (1H, s, 5'-H)。
化合物3e: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.79 (6H, s, 18 and 19-CH3), 1.06 (3H, t, J=7.2 Hz, 8'-CH2CH2CH2CH 3), 2.58 (1H, d, J=16.0 Hz, 1β-H), 2.63 (1H, dd, J=20.0, 11.3 Hz, 4β-H), 2.91 (1H, d, J=16.0 Hz, 1α-H), 3.00 (1H, dd, J=20.0, 5.0 Hz, 4α-H), 3.69 (1H, dd, J16α, l7α=8.0 Hz, J16β, l7α=7.2 Hz, 17α-H), 4.47-4.70 (1H, m, 8'-CH aHb), 4.80-5.03 (1H, m, 8'-CHa H b), 7.40-7.55 (3H, m, Ph-meta, para H), 8.53-8.63 (2H, m, Ph-ortho H), 8.65 (1H, s, 5'-H)。
化合物3f: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.67 (3H, s, 18-CH3), 0.76 (3H, s, 19-CH3), 2.46 (1H, dd, J=19.3, 11.0 Hz, 4β-H), 2.55 (1H, d, J=16.3Hz, 1β-H), 2.91 (1H, d, J=16.3 Hz, 1α-H), 3.02 (1H, dd, J=19.3, 4.8 Hz, 4α-H), 3.72 (1H, dd, J16α, 17α=8.2 Hz, Jl6β, 17α=8.0 Hz, 17α-H), 5.98-6.25 (2H, br, 8'-CH2), 7.00-7.15 (2H, m, Bn-meta H), 7.22-7.52 (6H, m, Bn-ortho, para H and Ph-meta, para H), 8.42-8.52 (2H, m, Ph-ortho H), 8.65 (1H, s, 5'-H)。
化合物3g: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.79 (3H, s, 18-CH3), 0.81 (3H, s, 19-CH3), 1.30-2.15 (10H, m, Cyclohexyl-H), 2.58 (1H, d, J=16.8 Hz, 1β-H), 2.65 (1H, dd, J=18.3, 11.4 Hz, 4β-H), 2.92 (1H, d, J=16.8 Hz, 1α-H), 2.96 (1H, dd, J=18.3, 4.6 Hz, 4α-H), 3.69 (1H, dd, Jl6α, 17α=8.4 Hz, J16β, 17α=8.0 Hz, 17α-H), 4.57-4.68 (1H, m, 1"-H), 7.44-7.56 (3H, m, Ph-meta, para H), 8.55-8.67 (2H, m, Ph-ortho H), 8.72 (1H, s, 5'-H)。
化合物3h: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.77 (3H, s, 18-CH3), 0.81 (3H, s, 19-CH3), 2.45 (1H, dd, J=19.5, 5.3 Hz, 4α-H), 2.61 (1H, d, J=16.6 Hz, 1β-H), 2.98 (1H, d, J=16.6 Hz, 1α-H), 3.67 (1H, dd, J16α, 17α=8.6 Hz, Jl6β, l7α=7.6 Hz, 17α-H), 7.18-7.45 (5H, m, 8'-Ph-H), 7.63-7.74 (3H, m, 2'-Ph-meta, para H), 8.08-8.20 (2H, m, 2'-Ph-ortho H), 8.84 (1H, s, 5'-H)。
化合物3i: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.78 (3H, s, 18-CH3), 0.80 (3H, s, 19-CH3), 1.85 (3H, s, 8'-Ar-CH3), 1.93 (3H, s, 8'-Ar-CH3), 2.28 (1H, dd, J=19.9, 5.9 Hz, 4α-H), 2.64 (1H, d, J=16.2 Hz, 1β-H), 3.00 (1H, d, J=16.2 Hz, 1α-H), 3.68 (1H, dd, J16α, l7α=8.4 Hz, J16β, 17α=8.2 Hz, 17α-H), 7.22-7.52 (6H, m, 2'-Ph-meta, para H & 8'-Ar-meta, para H), 8.16-8.28 (2H, m, 2'-Ph-ortho H), 8.88 (1H, s, 5'-H)。
化合物3j: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.77 (3H, s, 18-CH3), 0.81 (3H, s, 19-CH3), 2.42 (1H, dd, J=19.6, 5.8 Hz, 4α-H), 2.60 (1H, d, J=16.2 Hz, 1β-H), 2.92 (1H, d, J=16.2 Hz, 1α-H), 3.68 (1H, dd, J16α, 17α=8.0 Hz, Jl6β, 17α=7.8 Hz, 17α-H), 3.97 (3H, s, OCH3), 7.09-7.48 (7H, m, 2'-Ph-meta, para H and 8'-Ar-ortho, meta H), 8.18-8.28 (2H, m, 2'-Ph-ortho H), 8.74 (1H, s, 5'-H)。
化合物3k: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.77 (3H, s, 18-CH3), 0.82 (3H, s, 19-CH3), 2.37 (1H, dd, J=19.4, 5.8 Hz, 4α-H), 2.55 (1H, d, J=17.3 Hz, 1β-H), 2.92 (1H, d, J=17.3 Hz, 1α-H), 3.68 (1H, dd, J16α, l7α=8.8 Hz, J16β, 17α=7.8 Hz, 17α-H), 7.21-7.69(7H, m, 2'-Ph-meta, para H and 8'-Ar-ortho, meta H), 8.10-8.20 (2H, m, 2'-Ph-ortho H), 8.62 (1H, s, 5'-H)。
以下、上記の実施例で合成して得られた本発明化合物の収率及び理化学的性質を表５に示す。
（８−置換誘導体（５ａ―ｔ）の一般合成）
ジフェニルエ−テル（１ｍｌ）に、原料化合物（４ａ―ｔ）（４ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシメチレンアンドロスタノロン（２）（４ｍｍｏｌ）を加え、更に、この混合物へｐ−トルエンスルホン酸（０．４ｍｍｏｌ）加えた後、２２０℃でアルゴン雰囲気下１５分間加熱撹拌した。反応終了後、この反応物をカラムクロマトグラフィ−（Fuji Silysia 200〜400 mesh；溶出剤:酢酸エチル）に付し精製した。溶出液を減圧下濃縮し、その残渣を酢酸エチル、アセトニトリル又はアセトンで再結晶化して淡黄色の粉末結晶の目的物（５ａ―ｔ）を得た。得られた目的物のNMRデータを下記に示す。
ジフェニルエ−テル（１ｍｌ）に、原料化合物（４ａ―ｔ）（４ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシメチレンアンドロスタノロン（２）（４ｍｍｏｌ）を加え、更に、この混合物へｐ−トルエンスルホン酸（０．４ｍｍｏｌ）加えた後、２２０℃でアルゴン雰囲気下１５分間加熱撹拌した。反応終了後、この反応物をカラムクロマトグラフィ−（Fuji Silysia 200〜400 mesh；溶出剤:酢酸エチル）に付し精製した。溶出液を減圧下濃縮し、その残渣を酢酸エチル、アセトニトリル又はアセトンで再結晶化して淡黄色の粉末結晶の目的物（５ａ―ｔ）を得た。得られた目的物のNMRデータを下記に示す。
化合物5a: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.78 (3H, s, 18-CH3), 0.79 (3H, s, 19-CH3), 2.44 (1H, d, J=16.1 Hz, 1β-H), 2.47 (1H, dd, J=17.7, 10.1 Hz, 4β-H), 2.77 (1H, d, J=16.1 Hz, 1α-H), 2.83 (1H, dd, J=17.7, 3.8 Hz, 4α-H), 3.67 (1H, dd, Jl6α, 17α=8.0 Hz, J16β, 17α=8.0 Hz, 17α-H), 3.97 (3H, s, 8'-CH3), 8.27 (1H, s, 5'-H), 8.29 (1H, s, exchangeable with D2O, 3'-NH)。
化合物5b: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.78 (6H, s, 18 and 19-CH3), 1.44 (3H, t, J=6.9 Hz, 8'-CH2CH 3), 2.45 (1H, d, J=16.1 Hz, 1β-H), 2.57 (1H, dd, J=18.1, 10.2 Hz, 4β-H), 2.76 (1H, d, J=16.1 Hz, 1α-H), 2.88 (1H, dd, J=18.1, 4.4 Hz, 4α-H), 3.67 (1H, dd, J16α, 17α=8.4 Hz, J16β, 17α=8.2 Hz, 17α-H), 4.26-4.51 (1H, m, 8'-CH aHb), 4.67-4.92 (1H, m, 8'-CHa H b), 8.26 (1H, s, 5'-H), 8.37 (1H, s, exchangeable with D2O, 3'-NH)。
化合物5c: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.78 (6H, s, 18 and 19-CH3), 1.06 (3H, t, J=7.4 Hz, 8'-CH2CH2CH 3), 2.45 (1H, d, J=16.3 Hz, 1β-H), 2.54 (1H, dd, J=18.1, 11.0 Hz, 4β-H), 2.77 (1H, d, J=16.3 Hz, 1α-H), 2.85 (1H, dd, J=18.1, 4.6 Hz, 4α-H), 3.68 (1H, dd, Jl6α, 17α=8.4 Hz, Jl6β, 17α=8.2 Hz, 17α-H), 4.12-4.38 (1H, m, 8'-CH aHb), 4.54-4.76(1H, m, 8'-CHa H b), 8.26 (1H, s, 5'-H), 8.34 (1H, s, exchangeable with D2O,3'-NH)。
化合物5d: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.71 (3H, s, 18-CH3), 0.75 (3H, s, 19-CH3), 2.32-2.52 (1H, m, 4β-H), 2.44 (1H, d, J=16.0 Hz, 1β-H), 2.68-2.88 (1H, m, 4α-H), 2.76 (1H, d, J=16.0 Hz, 1α-H), 3.65 (1H, dd, Jl6α, 17α=8.4 Hz, Jl6β, 17α=7.8 Hz, 17α-H), 5.67 (1H, br d, J=14.9 Hz, 8'-CH aHb), 6.13 (1H, br d, J=14.9 Hz, 8'-CHa H b), 6.96-7.13 (2H, m, Bn-meta H), 7.22-7.37 (3H, m, Bn-ortho, para H), 8.34 (1H, s, 5'-H), 8.44(1H, s, exchangeable with D2O, 3'-NH)。
化合物5e: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.76 (3H, s, 18-CH3), 0.78 (3H, s, 19-CH3), 2.22 (1H, dd, J=19.8, 5.4 Hz, 4α-H), 2.47 (1H, d, J=16.5 Hz, 1β-H), 2.81 (1H, d, J=16.5 Hz, 1α-H), 3.65 (1H, dd, Jl6α, 17α=8.6 Hz, Jl6β, 17α=7.8 Hz, 17α-H), 7.03-7.24 (2H, m, Ph-meta H), 7.51-7.66 (3H, m, Ph-ortho, para H), 8.24 (1H, s, exchangeable with D2O, 3'-NH), 8.38 (1H, s, 5'-H)。
化合物5f: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.76 (3H, s, 18-CH3), 0.78 (3H, s, 19-CH3), 2.27 (1H, dd, J=18.8, 5.4 Hz, 4α-H), 2.46 (1H, d, J=16.0 Hz, 1β-H), 2.80 (1H, d, J=16.0Hz, 1α-H), 3.66 (1H, dd, Jl6α, 17α=8.8 Hz, Jl6β, 17α=8.2 Hz, 17α-H), 3.88 (3H, s, OCH3), 6.95-7.06 (2H, m, Ar-meta H), 7.06-7.15 (2H, m, Ar-ortho H), 8.25 (1H, s, exchangeable with D2O, 3'-NH), 8.36 (1H, s, 5'-H)。
化合物5g: 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0.64 (3H, s, 18-CH3), 0.74 (3H, s, 19-CH3), 2.13 (1H, dd, J=19.4, 5.8 Hz, 4α-H), 2.37 (1H, d, J=15.9 Hz, 1β-H), 2.86 (1H, d, J=15.9 Hz, 1α-H), 3.37-3.52 (1H, m, 17α-H), 4.45 (1H, d, J=4.6 Hz, exchangeable with D2O, 17β-OH), 7.35-7.58 (4H, m, Ar-ortho, meta H), 8.30 (1H, s, 5'-H), 10.79 (1H, s, exchangeable with D2O, 3'-NH)。
化合物5h: 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0.64 (3H, s, 18-CH3), 0.74 (3H, s, 19-CH3), 2.14 (1H, dd, J=19.4, 5.4 Hz, 4α-H), 2.38 (1H, d, J=16.3 Hz, 1β-H), 2.87 (1H, d, J=16.3 Hz, 1α-H), 3.36-3.52 (1H, m, 17α-H), 4.45 (1H, d, J=4.6 Hz, exchangeable with D2O, 17β-OH), 7.38-7.55 (2H, m, Ar-meta H), 7.68 (2H, d, JAB=9.0 Hz, Ar-ortho H), 8.31 (1H, s, 5'-H), 10.79 (1H, s, exchangeable with D2O, 3'-NH)。
化合物5i: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.78 (6H, s, 18 and 19-CH3), 1.65 (1H, s, exchangeable with D2O, 17β-OH), 2.45 (1H, d, J=15.7 Hz, 1β-H), 2.46 (1H, dd, J=18.5, 10.0 Hz, 4β-H), 2.78 (1H, d, J=15.7 Hz, 1α-H), 2.83 (1H, dd, J=18.5, 5.3 Hz, 4α-H), 3.45 (3H, s, 3'-CH3), 3.67 (1H, dd, J16α, 17α=8.4 Hz, J16β, 17α=8.2 Hz, 17α-H), 3.96 (3H, s, 8'-CH3), 8.28 (1H, s, 5'-H)。
化合物5j: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.78 (6H, s, 18 and 19-CH3), 1.43 (3H, t, J=7.0 Hz, 8'-CH2CH 3), 2.45 (1H, d, J=15.9 Hz, 1β-H), 2.54 (1H, dd, J=18.5, 10.6 Hz, 4β-H), 2.77 (1H, d, J=15.9 Hz, 1α-H), 2.87 (1H, dd, J=18.5, 4.9 Hz, 4α-H), 3.45 (3H, s, 3'-CH3), 3.68 (1H, dd, J16α, 17α=8.8 Hz, J16β, 17α=8.2 Hz, 17α-H), 4.26-4.52 (1H, m, 8'-CH aHb), 4.68-4.93 (1H, m, 8'-CHa H b), 8.26 (1H, s, 5'-H)。
化合物5k: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.78 (6H, s, 18 and 19-CH3), 1.05 (3H, t, J=7.4 Hz, 8'-CH2CH2CH 3), 2.45 (1H, d, J=16.6 Hz, 1β-H), 2.52 (1H, dd, J=18.1, 10.3 Hz, 4β-H), 2.77 (1H, d, J=16.6 Hz, 1α-H), 2.84 (1H, dd, J=18.1, 5.3 Hz, 4α-H), 3.44 (3H, s, 3'-CH3), 3.67 (1H, dd, J16α, 17α=8.4 Hz, J16β, 17α=7.8 Hz, 17α-H), 4.15-4.40 (1H, m, 8'-CH aHb), 4.51-4.77 (1H, m, 8'-CHa H b), 8.25 (1H, s, 5'-H)。
化合物5l: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.78 (6H, s, 18 and 19-CH3), 1.85 (6H, d, J=4.4 Hz, 8'-CH(CH 3)2), 2.46 (1H, d, J=16.1 Hz, 1β-H), 2.52 (1H, dd, J=18.1, 10.9 Hz, 4β-H), 2.76 (1H, d, J=16.1 Hz, 1α-H), 2.83 (1H, dd, J=18.1, 5.7 Hz, 4α-H), 3.43 (3H, s, 3'-CH3), 3.67 (1H, dd, J16α, 17α=8.4 Hz, J16β, 17α=8.2 Hz, 17α-H), 4.81-5.01 (1H, m, 8'-CH), 8.23 (1H, s, 5'-H)。
化合物5m: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.78 (6H, s, 18 and 19-CH3), 0.98 (3H, t, J=7.2 Hz, 8'-CH2CH2CH2CH 3), 2.45 (1H, d, J=16.6 Hz, 1β-H), 2.52 (1H, dd, J=18.4, 10.9 Hz, 4β-H), 2.77 (1H, d, J=16.6 Hz, 1α-H), 2.85 (1H, dd, J=18.4, 4.8 Hz, 4α-H), 3.45 (3H, s, 3'-CH3), 3.68 (1H, dd, J16α, 17α=8.8 Hz, J16β, 17α=7.6 Hz, 17α-H), 4.14-4.42 (1H, m, 8'-CH aHb), 4.56-4.82 (1H, m, 8'-CHa H b), 8.25 (1H, s, 5'-H)。
化合物5n: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.70 (3H, s, 18-CH3), 0.75 (3H, s, 19-CH3), 2.35-2.52 (1H, m, 4β-H), 2.36 (1H, d, J=16.0 Hz, 1β-H), 2.68-2.86(1H, m, 4α-H), 2.77 (1H, d, J=16.0 Hz, 1α-H), 3.45 (3H, s, 3'-CH3), 3.65 (1H, dd, J16α, 17α=8.8 Hz, J16β, 17α=7.8 Hz, 17α-H), 5.66 (1H, br d, J=15.7 Hz, 8'-CH aHb), 6.13 (1H, br d, J=15.7 Hz, 8'-CHa H b), 7.00-7.09 (2H, m, Bn-meta H), 7.25-7.36 (3H, m, Bn-ortho, para H),8.34 (1H, s, 5'-H)。
化合物5o: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.78 (3H, s, 18-CH3), 0.80 (3H, s, 19-CH3), 2.20-2.87 (9H, m, 4β-H and Cyclopentyl-H), 2.45 (1H, d, J=16.0 Hz, 1β-H), 2.76 (1H, d, J=16.0 Hz, 1α-H), 2.87 (1H, dd, J=19.0, 6.0 Hz,4α-H), 3.42 (3H, s, 3'-CH3), 3.67 (1H, dd, J16α, 17α=8.4 Hz, J16β, 17α=7.2 Hz, 17α-H), 5.16-5.28 (1H, m, 1"-H), 8.22 (1H, s, 5'-H)。
化合物5p: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.76 (3H, s, 18-CH3), 0.78 (3H, s, 19-CH3), 2.00 (1H, m, 4β-H), 2.19 (1H, dd, J=19.5, 5.7 Hz, 4α-H), 2.47 (1H, d, J=16.2 Hz, 1β-H), 2.81 (1H, d, J=16.2 Hz, 1α-H), 3.39 (3H, s, 3'-CH3), 3.65 (1H, dd, J16α, 17α=8.4 Hz, J16β, l7α=7.8 Hz, 17α-H), 7.05-7.25 (2H, m, Ph-meta H), 7.50-7.66 (3H, m, Ph-ortho, para H), 8.38 (1H, s, 5'-H)。
化合物5q: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.76 (3H, s, 18-CH3), 0.78 (3H, s, 19-CH3), 1.80 (1H, s, exchangeable with D2O, 17β-OH), 2.24 (1H, dd, J=19.8, 5.6 Hz, 4α-H), 2.44 (3H, s, 8'CH3), 2.47 (1H, d, J=16.1 Hz, 1β-H), 2.82 (1H, d, J=16.1 Hz, 1α-H), 3.39 (3H, s, 3'-CH3), 3.65 (1H, dd, Jl6α, 17α=8.4 Hz, J16β, l7α=7.8 Hz, 17α-H), 6.93-7.12 (2H, m, Ar-meta H), 7.35 (2H, d, JAB=8.4 Hz, Ar-ortho H), 8.38 (1H, s, 5'-H)。
化合物5r: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.76 (3H, s, 18-CH3), 0.78 (3H, s, 19-CH3), 1.94 (1H, s, exchangeable with D2O, 17β-OH), 2.26 (1H, dd, J=19.5, 5.3 Hz, 4α-H), 2.47 (1H, d, J=16.2 Hz, 1β-H), 2.81 (1H, d, J=16.2 Hz, 1α-H), 3.39 (3H, s, 3'-CH3), 3.66 (1H, dd, Jl6α, 17α=8.6 Hz, J16β, 17α=8.0 Hz, 17α-H), 3.88 (3H, s, OCH3), 6.96-7.06 (2H, m, Ar-meta H), 7.06-7.16 (2H, m, Ar-ortho H), 8.37 (1H, s, 5'-H)。
化合物5s: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.76 (3H, s, 18-CH3), 0.78 (3H, s, 19-CH3), 1.65 (1H, s, exchangeable with D2O, 17β-OH), 2.20 (1H, dd, J=19.6, 5.4Hz, 4α-H), 2.47 (1H, d, J=16.4 Hz, 1β-H), 2.82 (1H, d, J=16.4 Hz, 1α-H), 3.39 (3H, s, 3'-CH3), 3.66 (1H, dd, J16α, 17α=8.8 Hz, J16β, 17α=8.4 Hz, 17α-H), 7.00-7.17 (2H, m, Ar-meta H), 7.18-7.34 (2H, m, Ar-ortho H), 8.38 (1H, s, 5'-H)。
化合物5t: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.76 (3H, s, 18-CH3), 0.78 (3H, s, 19-CH3), 1.71 (1H, s, exchangeable with D2O, 17β-OH), 2.19 (1H, dd, J=19.5, 5.3 Hz, 4α-H), 2.47 (1H, d, J=16.4 Hz, 1β-H), 2.81 (1H, d, J=16.4 Hz, 1α-H), 3.38 (3H, s, 3'-CH3), 3.65 (1H, dd, J16α, 17α=8.6 Hz, J16β, 17α=8.0 Hz, 17α-H), 7.00-7.21 (2H, m, Ar-meta H), 7.54 (2H, d, JAB=8.8 Hz, Ar-ortho H), 8.37 (1H, s, 5'-H)。
以下、上記の実施例で合成して得られた本発明化合物の収率及び理化学的性質を表６に示す。
（５’―デアザ−１７β−ヒドロキシ−８’−メチルアンドロスト−２，４−ジエノ[２，３−ｇ]プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン（７ａ、Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｍｅ）の合成）
ジフェニルエ−テル（０．３ｍｌ）に、６−メチルアミノウラシル（４ａ）（０．３ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシメチレンテストステロン（６）（０．６７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、更に、この混合物へｐ−トルエンスルホン酸（４０．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）加えた後、１８０℃でアルゴン雰囲気下３０分間加熱撹拌した。反応終了後、この反応物をカラムクロマトグラフィ−（Fuji Silysia 200〜400 mesh；溶出剤、酢酸エチル：エタノール＝１２：１）に付し精製した。溶出液を減圧下濃縮し、その残渣を酢酸エチルとエタノールの混合物で再結晶化して淡黄色の粉末結晶（７ａ）（０．３３ｇ、収率３７％），ｍｐ ２５５℃（分解）を得た。得られた目的物のNMRデータを下記に示す。
ジフェニルエ−テル（０．３ｍｌ）に、６−メチルアミノウラシル（４ａ）（０．３ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシメチレンテストステロン（６）（０．６７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、更に、この混合物へｐ−トルエンスルホン酸（４０．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）加えた後、１８０℃でアルゴン雰囲気下３０分間加熱撹拌した。反応終了後、この反応物をカラムクロマトグラフィ−（Fuji Silysia 200〜400 mesh；溶出剤、酢酸エチル：エタノール＝１２：１）に付し精製した。溶出液を減圧下濃縮し、その残渣を酢酸エチルとエタノールの混合物で再結晶化して淡黄色の粉末結晶（７ａ）（０．３３ｇ、収率３７％），ｍｐ ２５５℃（分解）を得た。得られた目的物のNMRデータを下記に示す。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.81 (3H, s, 13-CH3), 1.01 (3H, s, 10-CH3), 2.49-2.61 (2H, br dd, 6-H), 2.66 (1H, d, J = 15.6 Hz, 1β-H), 2.91 (1H, d, J = 15.6 Hz, 1α-H), 3.70 (1H, dd, J16α,17α = 8.4 Hz, J16β,17α = 8.0 Hz, 17α-H), 4.06 (3H, s, 8'-CH3), 6.43 (1H, s, 4-H), 8.20 (1H, s, exchangeable with D2O, 3'-NH), 8.26 (1H, s, 5'-H)。
（５’―デアザ−１７β−ヒドロキシ−３’，８’−ジメチルアンドロスト−２，４−ジエノ[２，３−ｇ]プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン（７ｉ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｍｅ）の合成）
ジフェニルエ−テル（０．５ｍｌ）に、３−メチル−６−メチルアミノウラシル（４ｉ）（０．３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシメチレンテストステロン（６）（０．６１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、更に、この混合物へｐ−トルエンスルホン酸（３６．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）加えた後、２００℃でアルゴン雰囲気下１５分間加熱撹拌した。反応終了後、この反応物をカラムクロマトグラフィ−（Fuji Silysia 200〜400 mesh；溶出剤、酢酸エチル：エタノール＝１２：１）に付し精製した。溶出液を減圧下濃縮し、その残渣を酢酸エチルとエタノールの混合物で再結晶化して淡黄色の粉末結晶（７ｉ）（０．３６ ｇ、収率４３％），ｍｐ ２３０℃（分解）を得た。
ジフェニルエ−テル（０．５ｍｌ）に、３−メチル−６−メチルアミノウラシル（４ｉ）（０．３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシメチレンテストステロン（６）（０．６１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、更に、この混合物へｐ−トルエンスルホン酸（３６．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）加えた後、２００℃でアルゴン雰囲気下１５分間加熱撹拌した。反応終了後、この反応物をカラムクロマトグラフィ−（Fuji Silysia 200〜400 mesh；溶出剤、酢酸エチル：エタノール＝１２：１）に付し精製した。溶出液を減圧下濃縮し、その残渣を酢酸エチルとエタノールの混合物で再結晶化して淡黄色の粉末結晶（７ｉ）（０．３６ ｇ、収率４３％），ｍｐ ２３０℃（分解）を得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) d: 0.81 (3H, s, 13-CH3), 1.00 (3H, s, 10-CH3), 2.49-2.60 (2H, br dd, 6-H), 2.66 (1H, d, J = 15.4 Hz, 1β-H), 2.92 (1H, d, J = 15.4 Hz, 1α-H), 3.45 (3H, s, 3'-CH3), 3.69 (1H, dd, J16α,17α = 8.4 Hz, J16β,17α = 8.2 Hz, 17α-H), 4.04 (3H, s, 8'-CH3), 6.42 (1H, s, 4-H), 8.26 (1H, s, 5'-H)。
Claims (12)
- 式
（式中、Ｒは炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される、５’−デアザ−１７β−ヒドロキシ−２’−フェニル−５α−アンドロスト−２−エノ［２，３−ｇ］プテリジン−４’（８’Ｈ）−オン類。 - 前記置換フェニル基は、アルキル置換フェニル基、アルコキシ置換フェニル基、ハロゲン置換フェニル基、４−アミノフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基及び４−カルボキシフェニル基からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１記載の５’−デアザ−１７β−ヒドロキシ−２’−フェニル−５α−アンドロスト−２−エノ［２，３−ｇ］プテリジン−４’（８’Ｈ）−オン類。
- 前記アルキル置換フェニル基は、４−メチルフェニル（トリル）で代表されるアルキル置換フェニル基であり、前記アルコキシ置換フェニル基は、４−メトキシフェニルで代表される炭素数１〜５のアルコキシを有するアルコキシ置換基であり、前記ハロゲン置換フェニル基は、２−クロロフェニル、４−ブロモフェニル及び４−フルオロフェニルからなる群より選択されることを特徴とする、請求項２記載の５’−デアザ−１７β−ヒドロキシ−２’−フェニル−５α−アンドロスト−２−エノ［２，３−ｇ］プテリジン−４’（８’Ｈ）−オン類。
- 式
（式中、Ｒ１は水素または炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される、５’−デアザ−１７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスト−２−エノ［２，３−ｇ］プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン類。 - 前記置換フェニル基は、アルキル置換フェニル基、アルコキシ置換フェニル基、ハロゲン置換フェニル基、４−アミノフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基及び４−カルボキシフェニル基からなる群より選択されることを特徴とする、請求項４記載の５’−デアザ−１７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスト−２−エノ［２，３−ｇ］プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン類。
- 前記アルキル置換フェニル基は、４−メチルフェニル（トリル）で代表されるアルキル置換フェニル基であり、前記アルコキシ置換フェニル基は、４−メトキシフェニルで代表される炭素数１〜５のアルコキシを有するアルコキシ置換基であり、前記ハロゲン置換フェニル基は、２−クロロフェニル、４−ブロモフェニル及び４−フルオロフェニルからなる群より選択されることを特徴とする、請求項５記載の５’−デアザ−１７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスト−２−エノ［２，３−ｇ］プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン類。
- 式
（式中、Ｒ１は水素または炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される、５’−デアザ−１７β−ヒドロキシアンドロスト−２，４−ジエノ［２，３−ｇ］プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン類。 - 前記置換フェニル基は、アルキル置換フェニル基、アルコキシ置換フェニル基、ハロゲン置換フェニル基、４−アミノフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基及び４−カルボキシフェニル基からなる群より選択されることを特徴とする、請求項７記載の５’−デアザ−１７β−ヒドロキシアンドロスト−２，４−ジエノ［２，３−ｇ］プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン類。
- 前記アルキル置換フェニル基は、４−メチルフェニル（トリル）で代表されるアルキル置換フェニル基であり、前記アルコキシ置換フェニル基は、４−メトキシフェニルで代表される炭素数１〜５のアルコキシを有するアルコキシ置換基であり、前記ハロゲン置換フェニル基は、２−クロロフェニル、４−ブロモフェニル及び４−フルオロフェニルからなる群より選択されることを特徴とする、請求項８記載の５’−デアザ−１７β−ヒドロキシアンドロスト−２，４−ジエノ［２，３−ｇ］プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン類。
- 式
（式中、Ｒは炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される化合物と式
で表される2-ヒドロキシメチレンアンドロスタノロンを反応させた後、縮合閉環することにより式
（式中、Ｒは炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される化合物を得ることを特徴とする、５’−デアザ−１７β−ヒドロキシ−２’−フェニル−５α−アンドロスト−２−エノ［２，３−ｇ］プテリジン−４’（８’Ｈ）−オン類の製造方法。 - 式
（式中、Ｒ１は水素または炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される化合物と式
で表される2-ヒドロキシメチレンアンドロスタノロンを反応させた後、縮合閉環することにより式
（式中、Ｒ１は水素または炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される化合物を得ることを特徴とする、５’−デアザ−１７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスト−２−エノ［２，３−ｇ］プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン類の製造方法。 - 式
（式中、Ｒ１は水素または炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される化合物と式
で表される2-ヒドロキシメチレンテストステロンを反応させた後、縮合閉環することにより式
（式中、Ｒ１は水素または炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の低級アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を示す。）で表される化合物を得ることを特徴とする、５’−デアザ−１７β−ヒドロキシアンドロスト−２，４−ジエノ［２，３−ｇ］プテリジン−２’，４’（３’Ｈ，８’Ｈ）−ジオン類の製造方法。
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| JP2009523806A (ja) * | 2006-01-20 | 2009-06-25 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | （４ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の新規固体形態物 |
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