CN1225576A - 用于口腔卫生产品的抗微生物制剂 - Google Patents

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Abstract

含选自香柏油,氯霉素,香茅油,光果甘草提取物,浆果罗勒油,柠檬罗勒油和迷迭香油的抗微生物制剂的口腔卫生组合物。这些口腔卫生组合物施用于口腔有效地减少或防止与齿斑,和龋齿和/或牙周疾病相关的细菌生长,如粘性放线菌,直肠弯曲杆菌,具核梭杆菌,牙龈卟啉单胞菌,变异链球菌和血链球菌的生长。

Description

用于口腔卫生产品的抗微生物制剂
发明领域
本发明涉及在口腔卫生产品中使用的抗微生物制剂和使用这些制剂的方法。
发明背景
牙周疾病和龋齿是全球主要的公众健康和经济问题。目前广泛认为这两种牙周疾病都是由细菌引起的，细菌或团状滋生于牙齿上和牙龈区内，对于这些细菌团，通常所用的描述术语是“齿斑”。以牙周疾病为例，Schluger等(Schluger,Yuodelis,Page & Johonson，牙周疾病，第二版，153-262页，Lea & Febiger,1990)报道了滋生于牙齿与牙龈组织交界区域的齿斑细菌引起牙龈的炎症，称为牙龈炎，其特征在于肿胀，水肿的牙龈(“龈”)，牙龈发红并且易出血。如果齿斑未被完全清除，许多人的牙龈炎可能发展成牙周炎或牙周疾病。牙周炎的特征通常在于牙齿周围组织的慢性炎症，这种炎症导致支持骨的吸收。牙周疾病是成人缺齿的首要原因。龋齿(牙洞)也是由细菌引起的，主要致病成分是变异链球菌(McGhee,Michalek & Cassell，牙齿微生物学，第279页，Harper &Row,1982)。
防止齿斑或去除齿斑一直是研究的焦点，其最终目的是抑制龋齿和牙周疾病。虽然经常刷牙能够在一定程度上防止齿斑的形成，但是仅靠刷牙并不足以有效地防止齿斑的形成或基本上去除牙齿上已经形成的齿斑。
既然刷牙本身不足以有效地防止和去除齿斑，那么现已提出使用抗细菌物质如洗必太，氯化苯甲烃铵，氯化十六烷基吡啶鎓的化学方法。本领域古老技术是将天然物质用于牙齿和牙龈的治疗，这自19世纪80年代中期已有记载并已进行应用。从那时起，有许多专利公开了含天然物质提取物的口腔产品组合物。有许多天然精油可用。一些这样的精油在KIRK OTHMER化学技术百科全书，第4版，17卷，页数603-674，John Wiley & Sons.Inc.Morton Pader，于“口腔保健产品和应用”化妆品科学和技术丛书，6卷，于页数356-373中描述。Marcel Dekker.Inc.描述了具抗细菌特征的血红碱(sanguinaria)提取物作为抗齿斑试剂。Pader也描述了具不同程度抗菌活性的挥发油如按叶醇，薄荷醇，麝香草酚，水杨酸甲酯，这些挥发油在适当试验条件下的抗齿斑活性已有报道。Pader描述了桂皮油是非常弱的防腐剂，并且按叶油和按叶酚是防腐剂。Padder注意到一些精油已用于原来作为香料的其它产品。这样的产品是桂皮(cinnamon)，桂皮(cassia)，蒜瓣(clove)，麝香草(thyme)，胡椒薄荷，洋茴香(anise)和茴香(anethol)。Padder也描述了这些精油具有可检测到的抗微生物活性。
例如，已知cocamidopropyl甜菜碱、扁柏酚、和小檗碱和精油、柠檬醛、香叶醇、及刺柏子油(Juniper berries oil)单独都表现对某种细菌的抗微生物效应。
美国专利号3,940,476描述了一种抑制齿斑形成的方法，它包括以下列物质中的一种或几种的组合作为活性制剂局部施用给牙齿，这些物质包括：(a)异硫氰酸丙烯酯，(b)uranine,(c)obtusastyrene,(d)柠檬醛，(e)香茅醇，(f)橙花醇，或(g)香叶醇。
美国专利号4,913,895描述了一种口腔组合物，它在水性介质含线性聚磷酸盐或环状聚磷酸盐及薄荷醇，anethol，或其混合物。有报道这种组合物具有抗细菌效应，并预防结石和牙周疾病的发生。
美国专利号4,966,754描述了某些香料油的它们的组合具有对黑曲霉、白色念珠菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假胞菌的抗微生物效应，因而适合做化妆品组合物中的防腐剂。报道了14种精油的混合能够提供针对普通微生物的抗微生物效力。
美国专利号4,999,184描述了含某种焦磷酸盐的油组合物，据报道焦磷酸盐提供抗结石效应。
美国专利号5,316,760描述了含大荨麻提取物和欧洲杜松提取物组合的口腔护理产品，据描述这些提取物的组合导致协同减少齿斑的形成和牙龈的炎症或出血。也描述了千叶蕃提取物可作为大荨麻提取物和欧洲杜松提取物组合的合适添加剂。
美国专利No.5,472,684描述了含丁子香酚和麝香草酚，及选择性地倍半萜燃醇，如法呢醇的组合物。据报道这种组合物有抗齿斑和抗牙龈炎效应。澳大利亚茶树油、鼠尾草油和桉叶油已被描述为能增强漱口液的抗齿斑活性及抗牙龈炎活性，可配制在公开的组合物中。
鉴定作为抗齿斑和抗结石制剂的抗微生物制剂的效果的一个特征是制剂的最小抑制浓度或MIC。MIC是当没有观察到细菌生长时以mg/ml表示的抗微生物制剂的最小浓度。当浓度低于MIC时，抗微生物制剂不能有效杀死细菌或抑制细菌生长和繁殖；当浓度高于MIC时，抗微生物制剂能有效地杀死细菌或抑制细菌生长和繁殖。
典型地，抗微生物制剂以初始浓度导入口腔。由于口腔中的动态变化，初始浓度随即开始下降。实际上，口腔内抗微生物制剂的浓度将降至低于MIC。因此，研究抗齿斑及抗结石配方工作的目标是要使用MIC较低的抗微生物制剂。
洗必太的MIC约为1μg/ml，并且它是衡量其它抗微生物制剂的标准。虽然洗必太的MIC较为理想，但它有令人不快的味道，并有牙齿染色的副作用。
发明概述
一方面，本发明是含抗微生物制剂的口腔卫生组合物，抗微生物制剂选自香柏油，氯霉素，香茅油，光果甘草提取物，浆果罗勒油，柠檬罗勒油和迷迭香油。根据本发明，含这些抗微生物制剂的口腔卫生组合物有效地抑制和防止口腔中细菌的生长，如粘性放线菌，具核梭杆菌，牙龈卟啉单胞菌，变异链球菌和血链球菌的生长。根据本发明配制的组合物的特征在于含有足以抑制细菌生长或杀死细菌含量的抗微生物制剂。
抗微生物制剂可以与在口腔卫生产品中常有的典型成分如洁牙剂结合。这些成分包括磨擦剂，致湿剂，粘合剂，和表面活性剂。其它洁牙剂包括调味剂和增稠剂。
根据本发明，本发明的口腔卫生组合物和产品可以在实施口腔保健的方法中应用，包括用抗微生物制剂接触口腔的步骤，抗微生物制剂选自香柏油，氯霉素，香茅油，光果甘草提取物，浆果罗勒油，柠檬罗勒油，柠檬油，或迷迭香油。优选的实施方案的详细描述
如本文所用的，以下术语有下列含义：
“香柏油”是指从铅笔柏(Jniperus virginiana)或Juniperus ashei的心材中提取的挥发性全油提取物，这一全油提取物的成分包括：thujopsene，雪松醇，α-烯，α-雪松烯，β-雪松烯和韦得醇，香柏油的CAS号为8000-27-9。
“氯霉素”是指2,2-二氯-N-[2-羟基-1-(羟甲基)-2-(4-硝基苯基)乙基]乙酰胺，氯霉素来自委内瑞拉链霉菌或经有机合成。氯霉素的CAS号是56-75-7。
“香茅油”是指通过Cymbopogon nardus或Cymbopogonwinterianus蒸汽蒸馏生产的商业上可买到的油。香茅油的CAS号为8000-29-1。
“光果甘草提取物”也被称作甘草根提取物，是指来自光果甘草的粗提取粉。存在包括G.typica和G.glandufifera的几个品种。光果甘草提取物包含甘草酸和甘草次酸。全提取物可从商业来源得到或通过溶剂抽提法收集，如下述的乙醇提取法。
“浆果罗勒油”指具有浆果成分的所选罗勒属品种的全提取物，浆果罗勒是矮糖罗勒的栽培品种。
“柠檬罗勒油”是指从具柠檬醛成分的所选罗勒属品种中提取的挥发性全油提取物。柠檬罗勒是矮糖罗勒的人工栽培品种，该品种具有较高的柠檬醛含量。
“柠檬油”是指从柠檬新鲜果皮提取的挥发性全油提取物。柠檬油也称为柠檬的油。柠檬油的CAS注册号为8008-56-8。
“迷迭香油”是指从迷迭香的花顶端提取的全油提取物。迷迭香油也称为迷迭香提取物或迷迭香油的提取物。迷迭香油的CAS注册号为84606-14-8。
所有前述的都可从商业来源得到。
“最低抑制浓度或MIC”是指当观察不到细菌生长时抗微生物制剂的最低浓度，该浓度以mg/ml表示。浓度低于最低抑制浓度时，抗微生物制剂不能有效地杀死细菌或抑制细菌生长繁殖，浓度高于最低抑制浓度时，抗微生物制剂能有效地杀死细菌或抑制细菌生长繁殖。
根据本发明配制的口腔卫生组合物包含选自香柏油，氯霉素，香茅油，光果甘草提取物，浆果罗勒油，柠檬罗勒油，和迷迭香油的抗微生物制剂。这些口腔卫生组合物可以掺入根据本发明配制的口腔卫生产品，如牙膏，洗口液和漱口液。
优选的口腔卫生组合物包含选自香柏油，氯霉素，香茅油的抗微生物制剂。特别优选的用于在根据本发明配制的口腔卫生组合物中掺入的抗微生物制剂选自香柏油和光果甘草提取物。优选的抗微生物制剂得到选择是因为这些制剂令人惊讶地抑制和/或防止代表性的革兰氏阳性和革兰氏阴性口腔病原细菌，如粘性放线菌，具核梭杆菌，牙龈卟啉单胞菌，变异链球菌和血链球菌的生长。以下实施例举例说明本发明的抗微生物制剂抵抗这些具体细菌的效果。优选地，抗微生物制剂有效地抵抗多于一种上述的细菌，优选地所有上述的细菌。
在根据本发明配制组合物中存在的抗微生物制剂具体含量并不限于任何特定的值，只要其含量能有效地抑制和/或预防细菌的生长，即抗微生物制剂的含量大于对应于特定功菌的MIC值。
如以下实施例说明的，本发明的抗微生物制剂抵抗代表性的口腔病原体粘性放线菌，具核梭杆菌，牙龈卟啉单胞菌，变异链球菌和血链球菌时的MIC从约3.1到约156的范围变动。
牙膏通常是在水性致湿体系中含磨擦增亮剂的增稠浆液。典型地。牙膏含有磨擦剂(能够去除污染的菌膜)，致湿剂(香味剂，磨擦剂和增稠剂的载体，以使牙膏具有一定的结构和稳定性)，表面活性剂(主要在使用时产生泡沫)，氟化物(预防牙洞)，和香味剂(赋予牙膏香味)。
有多种磨擦剂可用于牙膏中，其例子包括硅胶、硅沉淀物、磷酸氢二钙、二水合磷酸氢二钙、三水合氢氧化铝、焦磷酸钙、碳酸钙和不溶性偏磷酸钙。
合适的致温剂的例子包括山梨糖醇，甘油和聚乙二醇。
硅气凝胶，焦化硅、硅沉淀物、羧甲基纤维素、羧基乙烯多聚体、黄原胶和角叉藻聚糖适于作为增稠剂。
典型表面活性剂包括十二烷基硫酸钠和十二烷基苯磺酸盐。
许多香味剂可从商业上得到，含香味剂可提供薄荷味或其它清新香味，如通常使用的桂皮。
漱口液或洗口液通常是水性的可倾倒的具香味的乳剂，在大多数情况下，其中掺入了抗微生物物质。漱口液的典型成分包括香味剂(使产品使用时受到欢迎并加强治疗或保鲜质量)，表面活性剂(使香味稳定扩散)，致湿剂(改进口感)，增稠剂和活性成分。大多数时间表面活性用于带给漱口液轻柔的泡沫。
根据本发明用于抑制口腔中细菌生长的含抗微生物制剂的牙膏和漱口液以传统方法配制，其中抗微生物制剂含约0.001％至约5.0％(重量百分比，基于牙膏的总重量)。优选地含重量百分比约0.01％至约2.5％的抗微生物制剂。在本发明的含抗微生物制剂的牙膏和漱口液中使用的具体成分不限于以下列出的，然而，优选地所选成分不对所选抗微生物制剂的抗微生物特性有拮抗效应。
以下实施例说明了本发明的口腔卫生组合物抵抗口腔细菌的效果，在组合物中抗微生物制剂抵抗这些细菌的MIC，包含本发明的抗微生物组合物的牙膏配方，消费者对这样的牙膏配制物的偏爱，以及这样的牙膏配制物的体内效果。实施例1测定抗微生物制剂的最小抑制浓度
以下实施例说明了根据本发明的抗微生物制剂如何抑制或防止口腔中齿斑细菌的生长。另外，这些实施例说明了各种抗微生物制剂抑制特定细菌可见的体外生长的最低浓度。
实验使用微量滴定板稀释抗微生物制剂至不同的浓度，以测定MIC。
下表1提供了在本实施例中抗微生物制剂的目录和其缩写。表1抗微生物制剂和其缩写。
            香柏油(RC1)
            氯霉素(CR1)
            香茅油(CTR1)
         光果甘草提取物(GLY)
          浆果罗勒油(JFB1)
          柠檬罗勒油(LMB1)
            迷迭香油(ROF1)
细菌培养物在37℃培养过液。在如下所述稀释抗微生物制剂之前，将细菌培养物在2000rpm离心产生沉淀，并用磷酸缓冲液重新悬浮。接种液用分光光度计标准化至适当浓度，即在550nm下光密度在0.18-0.22之间，相当于5.0×107克隆形成单位(CFU)/ml。接种液放置一边直到完成抗微生物制剂的稀释。
使用无菌聚苯乙烯96-孔滴定板稀释抗微生物制剂。使用无菌技术，将100μl双蒸水加入每个检测加样孔，在每列的第一个加样孔中加入100μl抗微生物制剂。用甲醇作为溶剂将抗微生物制剂配成溶液得到抗微生物制剂的贮备液。这就产生了贮备液的1/2稀释。从这些第一个加样孔将100μl转移到这一列的下一个加样孔，继续这样下去完成每一列加样孔。每一样转移伴随着前一个加样孔浓度的1/2稀释。抗微生物制剂的稀释完成之后，将80μl与所测细菌对应的生长培养基加入每个加样孔。对所给细菌对应的生长培养基在表2中列出。
接着，向两个加样孔加入20μl接种液。结果是每行第一个加样孔的最终稀释度是贮备液的1/4。其它的加样孔是每次转移的前一个加样孔的1/2稀释。
96孔滴定板在根据特定微生物变化的条件下培养，培养条件在表2中列出。需氧细菌在正常室温条件下培养，而压氧细菌在10％氢气，5％二氧化碳和其余是氮气的气体中培养。48小时培养之后，用分光光度计读出培养板微生物生长的光密度(OD)。含有结果分光光度计读出值低于OD0.05(即无可测的微生物生长)的最低稀释液的加样孔看作代表该抗微生物制剂。通过计算起始贮备液浓度和96孔滴定板的所得稀释度确定该试剂的MIC。
在下表2中列出在96孔加样板中接种的特定细菌，及该细菌的生长培养基和培养条件。
表2微生物/生长培养基/培养条件
    微生物     ATCC号 生长培养基     培养条件
    直肠弯曲杆菌     33238 CR培养基4 48小时/37℃/厌氧的
    粘性放线菌(AV)     19246     TSB1 48小时/37℃/需氧的
    具核梭杆菌(FN)     10933 FN培养基3 48小时/37℃/厌氧的
牙龈卟啉单胞菌(PG)     33277 PG培养基2 48小时/37℃/厌氧的
    变异链球菌(SM)     25175     TSB1 48小时/37℃/需氧的
    血链球菌(SS)     49295     TSB1 48小时/37℃/需氧的
1．胰胨豆胨培养液3.0％(重量体积比)，酵母提取物0.1％，和999ml双蒸水。2．胰胨豆胨培养液3.0％(重量体积比)，酵母提取物0.5％,L-半胱氨酸0.05％，氯高铁血红素0.0005％，维生素K30.00002％和990ml双蒸水。3．胰胨豆胨培养液3.0％(重量体积比)，酵母提取物0.5％，蛋白胨1.0％,L-半胱氨酸提取物0.05％，氯高铁血红素0.0005％，维生素K30.0002％和990ml双蒸水。4．脑心浸液培养液0.74％(重量体积比)，酵母提取物0.01％，甲酸钠0.2％，延胡索酸钠0.03％，氯高铁血红素0.005％和990ml双蒸水。
在下表中，抗微生物制剂以对应于表1中列出的缩写识别。另外，表2中列出的五种微生物用表2中列出的缩写代表。
表3抗微生物制剂针对所示细菌的MIC(μg/ml)
 制剂   AV   CR      FN     PG      SM      SS
 RC1  31.3  31.3     31.3     7.8     31.3     15.6
 CR1  3.2  -     3.1     6.3     3.1     3.1
 CRT1  62.5  125     31.3     31.3     62.5     31.3
 GLY  15.6  15.6     15.6     7.8     15.6     7.8
 JFB1  156.3  156.3     156.3     62.5     156.3     156.3
 LMO1  312.5  125     62.5     31.3     125     125
 LCC1  312.5  125     156.3     78.1     156.3     156.3
 ROF1  125  125     62.5     62.5     125     125
此实施例举例说明了代表性抗微生物制剂的最小抑制浓度和抗微生物制剂抑制特定细菌生长的能力。实施例2牙膏配方
此实施例描述了含本发明的抗微生物制剂的牙膏配方。配方18-88不包含根据本发明的抗微生物制剂。表4配方5-82:0.1％香柏油(重量/重量)成分                          重量百分比山梨醇70％                    37.00泊洛沙姆407(PLURONICF127)   9.50去离子水                      24.50卡波姆940(CARBOPOL940)      0.30氢氧化钠                      0.20黄原胶                        0.40甘油                          4.75氟化钠                        0.25糖精钠                        0.30SYLODENT750(二氧化硅)      9.50SYLODENT15(二氧化硅)       9.50香柏油                        0.50香味剂                        0.90FD&C蓝色#11％溶液             0.10二氧化钛                      0.90十二烷基磺酸钠                1.40表5配方5-81:0.01％香柏油(重量/重量)成分                         重量百分比山梨醇70％                   58.63羧甲基纤维素钠               0.35去离子水                     3.00聚乙二醇600                  5.00甘油                         10.00氟化钠                       0.22糖精钠                       0.30苯甲酸钠                     0.50SYLODENT700(二氧化硅)     15.00AEROSIL200(二氧化硅)      3.00香味剂                       0.80乙醇                         1.50香柏油                       0.10FD&C蓝色#11％溶液            0.10十二烷基磺酸钠               1.50表6配方5-108:0.4％香柏油(重量/重量)成分                        重量百分比山梨醇70％                  50.00去离子水                    24.63卡波姆940(CARBOPOL940)   0.30氢氧化钠                    0.20黄原胶                      0.50氟化钠                      0.22糖精钠                      0.55SYLODENT750(二氧化硅)    10.00DYLODENT15(二氧化硅)     10.00香柏油                      0.40香味剂                      0.80二氧化钛                    1.00十二烷基磺酸钠              1.40表7配方18-87:0.5％光果甘草提取物(重量/重量)成分                      重量百分比山梨醇70％                50.00去离子水                  24.53卡波姆940(CARBOPOL940) 0.30氢氧化钠                  0.20黄原胶                    0.50氟化钠                    0.22糖精钠                    0.55SYLODENT750(二氧化硅)  10.00SYLODENT15(二氧化硅)   10.00光果甘草提取物            0.50香味剂                    0.80二氧化钛                  1.00十二烷基磺酸钠            1.40表8配方18-90:1％香柏油(重量/重量)成分                     重量百分比山梨醇70％               50.00去离子水                 24.03卡波姆940(CARBOPOL940)0.30氢氧化钠                 0.20黄原胶                   0.50氟化钠                   0.22糖精钠                   0.55SYLODENT750(二氧化硅) 10.00SYLODENT15(二氧化硅)  10.00香柏油                   1.00香味剂                   0.80二氧化钛                 1.00十二烷基磺酸钠           1.40表9配方18-25∶0.1％扁柏酚成分                     重量百分比去离子水                 92.02卡波姆940(CARBOPOL940)1.00氢氧化钠                 0.75糖精钠                   0.50氟化钠                   0.23香味剂                   0.80扁柏酚                   0.10乙醇                     3.50十二烷基磺酸钠           1.10表10配方18-88：对照成分                         重量百分比山梨醇70％                   37.70泊洛沙姆407(PLURONICF127) 9.50去离子水                     25.50卡波姆940(CABOPOL940)     0.30氢氧化钠                     0.20黄原胶                       0.40甘油                         4.75氟化钠                       0.25糖精钠                       0.40SYLODENT750(二氧化硅)     9.50SYLODENT15(二氧化硅)      9.50二氧化钛                     1.00十二烷基磺酸钠               1.00
“卡波姆”指由丙烯酸和烯丙基蔗糖交联组成的多聚体，可得到如CARBOPOL940。CARBOPOL940是可从B.F.Goodrich商业购买。SYLODENT750,700和15是硅胶(二氧化硅)。SYLODENT从W.R.Grace&Co.Conn.Davison chemicalDivision商业购买。
上述配方在真空混合器中通过边抽真空边加去离子水并分散卡波姆配制。当卡波姆均匀分散时，加入氢氧化钠。70％山梨醇和泊洛沙姆在另一容器中加热并混匀。然后将泊洛沙姆混合物加入真空混合器中并与卡波姆混合。将黄原胶与甘油混合，然后加入到真空混合器的溶液中并掺入其中。然后将盐类加入真空混合器中，接着加二氧化硅。缓慢地将这些成分混入。接着加入活性成分，香味剂，十二烷基磺酸钠和着色剂，接着混合直到很好地掺入。
此实施例说明了几种掺入了本发明的抗微生物制剂的牙膏配方。实施例3用户认可
此实施例举例说明这些掺入了根据本发明的抗微生物制剂的牙膏配方的用户认可程度。
对在表4-9中列出的配方进行用户认可评估。为了比较，也评估几种商业上可得到的牙膏。这些包括Viadent胶(配方5-35)，可从Viadent公司得到；Crest Regular Blue Paste(配方5-97)，可从Proctor & Gamble公司得到；和Listerine Teal胶(配方5-99)，可从Warner wellcome得到。
对大约20人的组进行偏受研究。一管牙膏配制物给每个人使用一周的时间，在这周末，参加者填写调查表，研究结果总结于表11中。评分范围是1-10,1为“差”，而10为“好”。记录评分并计算平均值。
表11用户评估
配方 5-82 5-81 5-108 5-35 5-97 5-99
颜色 6.61 8.00 6.75 2.72 6.64 7.25
外表 6.42 7.90 6.90 3.16 6.62 6.75
味觉 5.80 6.20 7.15 3.72 6.27 4.00
余味 6.80 5.85 6.05 3.38 6.09 3.85
香味 7.19 6.79 7.05 4.33 6.32 4.55
洁净 7.38 5.95 7.00 3.94 6.41 6.10
泡沫 6.42 5.10 7.55 3.66 6.05 5.85
稠度 7.23 5.95 7.70 4.00 6.14 5.75
口干 8.14 6.90 7.10 3.89 7.91 5.70
次日晨的感觉 7.00 6.16 7.05 3.39 5.50 5.15
总的口感 7.33 6.16 7.05 3.11 6.09 4.45
总满意度 6.90 6.10 6.90 3.05 5.95 4.20
此实施例说明了含有根据本发明的活性成分的配方的用户总满意度如何比商业上得到产品的用户总满意度高。实施例4体内龈缘细菌的减少
此实施例举例说明含本发明的组合物的牙膏配制物减少了龈缘内的细菌水平。
在此实施例中，受实验者刷牙习惯保持不变。在取样那天，受实验者在测试前16-18小时(过液)不刷牙。细菌水平通过提取体内样品并计算48小时后在琼脂上形成的细菌克隆数来计数。
受实验者年龄18-65岁、有最少20颗牙齿，并且唾液分泌正常。有影响口腔组织的系统疾病如糖尿病，血细胞异常。唐氏综合症；或已知HIV感染；有舌炎，中度到重度龈炎，牙周炎或其它口腔感染；或正在服系统抗生素或在测试前两周内已服系统抗生素的人不能作为受实验者。
每一种配方对约20个受实验者进行抗微生物功效测试。要求受实验者有过夜齿斑，在早晨进行配制物的“单次刷牙效应”取样。
作为基准，用无菌棉签提取龈缘齿斑样品，并放在1ml无菌磷酸盐缓冲液(PBS)中。棉签沿着下颌颊面切牙间的龈缘轻轻磨擦。在基准取样后，受实验者立即使用电动牙刷用牙膏配制物刷两分钟。刷完牙后1和2小时间歇后，如上所述，提取龈缘菌斑样品。
临床设计是多次交叉实验，多次交叉实验是指实验中受实验者进行第一项处理后，接着交换到接受第二项，然后第三项和最后第四项处理。实验设计使每个受实验者作为他或她自己的对照。在测试不同的抗细菌配制物之间，有2天的“洗净”期。
龈样品在试管中放置，保持在室温，在1小时之内进行下面的处理。试管样品用Spiral plater(Spiral系统，Cincinnati,ohio)在无菌PBS中进行一系列稀释，并在加35％绵羊血(BBL，Becton Dickinson,Cockeysville,Maryland)的血琼脂上铺板。铺好的平板在37℃需氧条件下培养48小时。计算细菌的总需氧克隆形成单位。
细菌数转换成log10单位。得到每种测试情况的平均值和标准偏差。由受实验者比较相关对照的数据并通过非参数的wilcoxon迹象-排列比较分析显著性水平。假设实验依赖于利用临床实验的多次交叉设计的统计。
这些数据在表12中表示，配方18-25,18-27和18-90包含的成分分别在表9,7和8中列出。表18-88包含的成分在表10中列出(无抗细菌制剂)，并用作配方18-25,18-87和18-99的比较对照。
表12含抗微生物制剂的牙膏配制物对体内细菌水平的影响
配方 活性成分 浓度％(重量/重量) (1×106CFU/ml)时间：  与对照相比细菌的减少   显著性水平 实验对象的数目
 基准  2小时
18-25 扁柏酚     0.1  33.11  4.47     49.8％     **     17
18-87 光果甘草抽提取     0.5  39.81  2.14     76.0％     ***     17
18-90 香柏油     1.0  31.62  3.16     64.5％     ***     17
18-88 对照     -  33.88  8.91     NA     NA     17
统计结果：显著性分析针对对照(配方18-88)，在2小时测试。用log10转化数据的Wilcoxon迹象-排列配对。***p＜0.01**p＜0.05,*p＜0.1NA=没有
此实施例说明了含本发明的抗微生物制剂的牙膏配方如何减少体内龈部细菌水平。实施例5光果甘草的乙醇抽提
将25g粉状光果甘草植物材料与250g 95∶5乙醇/水混合物结合，混合物在室温下搅拌过夜。用4号Whatman滤纸在布氏漏斗中过滤从搅拌混合物中除去固体。用5号Whatman滤纸在布氏漏斗中过滤进一步除去固体。其它的固体用Whatman 1μm滤膜在布氏漏斗中过滤除去。最后用真空过滤装置和0.2μm滤膜使溶液澄清。然后用旋转蒸发器将澄清溶液浓缩得到固体。大约收集到2.5g锈色固体为光果甘草的粗提物。
虽然本发明优选的实施方案已得到举例说明和描述，但应当理解在不超过本发明的精神和范围的情况下可以进行各种改变。

Claims (27)

1．一种口腔卫生组合物，包含：
选自香柏油，氯霉素，香茅油，光果甘草提取物，浆果罗勒油，柠檬罗勒油，和迷迭香油的抗微生物制剂。
2．权利要求1的口腔卫生组合物，其中抗微生物制剂选自香柏油，氯霉素，和光果甘草。
3．权利要求2的口腔卫生组合物，其中抗微生物制剂选自香柏油和光果甘草。
4．权利要求1的口腔卫生产品，其中抗微生物制剂以足以抑制口腔病原细菌生长的含量存在。
5．权利要求4的口腔卫生组合物，其中口腔病原细菌选自粘性放线菌，直肠弯曲杆菌，具核梭杆菌，牙龈卟啉单胞菌，变异链球菌和血链球菌。
6．权利要求1的口腔卫生组合物，其中抗微生物制剂以足以杀死细菌的含量存在。
7．权利要求6的口腔卫生组合物，其中细菌选自粘性放线菌直肠弯曲杆菌，具核梭杆菌，牙龈卟啉单胞菌，变异链球菌和血链球菌。
8．权利要求1的口腔卫生组合物，其中抗微生物制剂以有效抑制齿斑形成的含量存在。
9．权利要求1的口腔卫生组合物，其中抗微生物制剂以大于制剂的最小抑制浓度的含量存在。
10．一种牙膏，包含：
选自香柏油，氯霉素，香茅油，光果甘草，浆果罗勒油，柠檬罗勒油，柠檬油，和迷迭香油的抗微生物制剂；
磨擦剂；
致湿剂；
粘合剂；和
表面活性剂。
11．权利要求10的牙膏，其中抗微生物制剂选自香柏油，氯霉素，和光果甘草。
12．权利要求11的牙膏，其中抗微生物制剂选自香柏油和光果甘草。
13．权利要求10的牙膏，其中抗微生物制剂以足以抑制口腔病原细菌生长的含量存在。
14．权利要求13的牙膏，其中细菌选自粘性放线菌，直肠弯曲杆菌，具核梭杆菌，牙龈卟啉单胞菌，变异链球菌和血链球菌。
15．权利要求10的牙膏，其中抗微生物制剂以足以杀死细菌的含量存在。
16．权利要求15的牙膏，其中口腔病原细菌选自粘性放线菌，直肠弯曲杆菌，具核梭杆菌，牙龈卟啉单胞菌，变异链球菌和血链球菌。
17．权利要求10的牙膏，其中抗微生物制剂以有效抑制齿斑形成的含量存在。
18．权利要求10的口腔卫生产品，其中抗微生物制剂以大于制剂的最小抑制浓度的含量存在。
19．一种进行口腔保健的方法，包括以下步骤：
用选自香柏油，氯霉素，香茅油，光果甘草，浆果罗勒油，柠檬罗勒油，柠檬油，和迷迭香油的抗微生物制剂接触口腔。
20．权利要求19的方法，其中抗微生物制剂选自香柏油，氯霉素，和光果甘草。
21．权利要求18的方法，其中抗微生物制剂选自香柏油和光果甘草。
22．权利要求19的方法，其中接触步骤进一步包括用有效抑制口腔病原细菌生长剂量的抗微生物制剂接触口腔。
23．权利要求22的方法，其中口腔病原细菌选自粘性放线菌，直肠弯曲杆菌，具核梭杆菌，牙龈卟啉单胞菌，变异链球菌和血链球菌。
24．权利要求19的方法，其中接触步骤进一步包含用有效杀死口腔病原细菌剂量的抗微生物制剂接触口腔。
25．权利要求24的方法，其中口腔病原细菌选自粘性放线菌，直肠弯曲杆菌，具核梭杆菌，牙龈卟啉单胞菌，变异链球菌和血链球菌。
26．权利要求19的方法，其中接触步骤进一步包含用有效抑制齿斑形成剂量的抗微生物制剂接触口腔。
27．权利要求19的方法，其中接触步骤进一步包含用大于制剂的最小抑制浓度剂量的抗微生物制剂接触口腔。
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