CN1222533C - 作为细胞因子释放调节剂的棓单宁和鞣花单宁 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了用棓单宁和鞣花单宁增加或抑制细胞因子分泌的手段和方法。优选的细胞因子释放抑制化合物是具有连接分子的二聚棓单宁，所述连接分子误调该化合物的糖核。优选的细胞因子释放促进棓单宁和鞣花单宁包括二芳基醚连接单元。与结构更复杂的鞣花单宁相比，本发明的化合物结构更简单，更易于合成，并且更有效。
Description
赞助基金
本发明得到国家健康组织(National Institutes of Health，NIH)的部分赞助，赞助基金号为GM 35727。政府对本发明具有一定的权利。
技术领域
本发明涉及作为细胞因子产生和分泌调节剂的棓单宁和鞣花单宁，所述细胞因子包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)，并涉及它们的合成，以及它们在受细胞因子释放增加或降低影响的疾病和症状中的使用方法。
背景技术
棓单宁和鞣花单宁是植物多元酚的可水解单宁类中的成员。单宁是在整个植物王国中发现的次生代谢物，其在十九世纪五十年代首次得到分离和表征。至今，已经鉴定了超过500种鞣花单宁和200种棓单宁。
棓单宁是最简单的可水解单宁。这类化合物由糖核，通常是葡萄糖组成，所述糖核已被棓酸酰化。棓单宁中的变化来自异头碳原子立体化学的差异和糖核的棓酰化的程度。
更复杂的鞣花单宁由与棓单宁相同的结构单元组成。鞣花单宁的定义特征是至少存在一个六氢联苯酚部分(hexahydrodiphenoyl，HHDP)，推测其由两个棓酰基间的分子内氧化C-C偶联形成。已鉴定HHDP单元在糖核的1，6-、1，3-、3，6-和2，4-位桥连，但是在2位和3位之间或4位和6位之间桥连最为常见。
鞣花单宁可以是单体或低聚物。简单的鞣花单宁中的变化包括异头碳的立体化学以及HHDP单元的数目、定位和立体化学的不同。更高级单宁可以是二聚物、三聚物或四聚物。低聚鞣花单宁的糖核通过最有可能由两个异头棓酰基单元间的分子间C-O氧化偶联形成的脱氢二棓酰基官能团，或者通过棓酰基和HHDP单元间的相似键合而连接。
脂多糖(LPS)或细菌内毒素是所有格兰氏阴性菌细胞壁中的成分。LPS的结构由共价连接的四个部分组成：由寡糖组成的O-特异性链、由辛酮糖酸和吡喃庚糖(heptopyranose)组成的外核和内核，以及脂质膜固定凹，称为质脂A。宿主免疫细胞对LPS的反应包括细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)和TNF-α的分泌。这些细胞因子，尤其是TNF-α，超量产生可能导致脓毒症和败血症性休克。
由于暴露于来自格兰氏阴性菌感染的LPS而导致产生低水平(＜1ng/mL)TNF-α，引起脓毒症。脓毒症的特征症状为降体温、发热、白细胞数目增加。高水平TNF-α(＞100ng/mL)的产生可能导致潜在的致命症状败血症性休克。败血症性休克仅在美国每年就引起20000多人死亡，它在加强监护病房中是最主要的死亡原因。这种症状引起循环性虚脱，导致多器官衰竭和心血管脱垂。
LPS的脂质A部分介导分子的内毒素活性。该过程由细菌溶解引发，导致LPS从细菌细胞壁中释放以及脂质A的暴露。血清中低浓度的LPS被LPS结合蛋白(LBP)结合。该二聚复合物连接于外周血单核细胞的(PBMC′s)CD14上的膜结合受体。CD14必须与确定为Tlr4的第二受体连接(或刺激第二受体)来引发信号转导，导致细胞因子释放。在高浓度LPS下，直接结合到第二膜结合受体，L-选择蛋白上成为可能，这也导致细胞因子释放。
LPS如何与LBP相互作用，或者LPS/LBP复合物如何连接到CD14上仍不清楚。已知与所有其他合成和天然的脂质A样品相比，合成和天然的大肠杆菌(E.coli)脂质A具有最高的内毒素活性。鉴定赋予内毒素活性的大肠杆菌脂质A的结构特征的尝试已产生阴性结果。大肠杆菌脂质A结构的任何变化均导致内毒素活性下降或缺乏。
目前，还没有败血症性休克的广泛有效的治疗。目前用于抑制LPS诱导的细菌性脓毒症的方法包括使用1)可能阻断脂质A/受体相互作用的LPS拮抗剂；或2)设计以隔绝败血症性休克反应的各种成分(LPS、TNF-α、TNF-α受体、LPS受体等)的单克隆抗体。前一方案通常依赖于相当有效但结构上如此复杂以至于大规模生产有问题的脂质A类似物/衍生物，或者依赖于更容易获得但有效性较差的小分子试剂。后一方法受成本考虑的阻碍，并且最终在体内功效试验中令人失望。
据信TNF-α和其他细胞因子的过量产生也是几种虚弱疾病，如麻风、类风湿性关节炎和恶病质的原因，后者属于晚期艾滋病的范围内。因此，细胞因子分泌的抑制已成为许多治疗的目标。
提高TNF-α水平是许多以肿瘤缓解为目标的治疗方案的焦点。在最佳情况下，直接给予肿瘤部位相对高浓度的TNF-α在黑素瘤和肉瘤患者中产生显著反应。Barbara等，1996。然而，全身施用TNF-α由于其严重的炎性作用(类似于IL-1β)和从血清中快速清除(t1/2≈6.5-10.5min)，因而是无效治疗。Sanches-Cantu等，1991。
可水解单宁的鞣花单宁亚科包括500多种结构得到表征的成员。在来自中国和日本的富含多元酚的民间药物中这些次生植物代谢物所起的作用日益引起人们的关注，这导致几种有望成为有效抗病毒和抗癌治疗药的鞣花单宁的鉴定。参见例如Berlinck等(1995)。
已发现许多低聚鞣花单宁，包括coriariin A和结构相关的物种agrimoniin和gemin A，通过增加IL-1β的产生而诱导感染肉瘤-180肿瘤的小鼠的肿瘤消退。Miyamoto等，Chem.Pharm.Bull.1987和Anticancer Res.1993。已发现单体鞣花单宁tellimagrandin I、tellimagrandin II、β-D-PGG和pedunculagin是效果较差的抗肿瘤药。
本发明者现在惊奇地发现某些棓单宁和鞣花单宁在增量调节和减量调节TNF-α和其他细胞因子的产生中起作用。已发现这些化合物中有些对降低TNF-α分泌有用，从而使它们在与TNF-α的过量产生有关的疾病，如败血症性休克、麻风和恶质病的治疗的开发中适用。已发现其他棓单宁有效增加TNF-α水平，用于肿瘤消退。
因此，本发明的主要目的是提供用棓单宁和鞣花单宁调节细胞因子，如TNF-α和IL-1β的产生的组合物和方法。
本发明的另一目的是提供用棓单宁和鞣花单宁增加TNF-α和其他细胞因子的水平以诱导肿瘤消退的组合物和方法。
本发明的另一目的是提供用棓单宁治疗与细胞因子，包括IL-1β和TNF-α的急性超量产生有关的疾病，如脓毒症和败血症性休克的组合物和方法。
本发明的再一目的是提供用棓单宁治疗与低水平细胞因子，包括IL-1β和TNF-α的慢性超量产生有关的疾病，如麻风、类风湿性关节炎和恶病质的组合物和方法。
本发明的另一目的是提供用低毒性的棓单宁和鞣花单宁调节TNF-α的产生的组合物和方法。
本发明的另一目的是提供用在体内有效的棓单宁和鞣花单宁调节TNF-α的产生的组合物和方法。
本发明的再一目的是提供用易于合成且生产经济的棓单宁和鞣花单宁调节TNF-α和其他细胞因子的产生的组合物和方法。
本发明的再一目的是提供用棓单宁调节TNF-α和其他细胞因子的产生的组合物和方法，所述棓单宁是LPS拮抗剂。
本发明的另一目的是提供用棓单宁和鞣花单宁调节TNF-α和其他细胞因子的产生的组合物和方法，所述棓单宁和鞣花单宁是LPS激动剂。
本发明的另一目的是提供用诱导细胞因子IL-1β不分泌或几乎不分泌的棓单宁调节TNF-α和其他细胞因子的产生的组合物和方法。
通过下文本发明的详细描述，实现上述各目的和其他目的的方法和手段将变得清楚。
发明内容
本发明描述了用棓单宁和鞣花单宁、它们的前药和类似物调节细胞因子的产生的方法和组合物。具体地说，本发明的化合物毒性低，并且取决于它们的结构，已发现它们在作为细胞因子拮抗剂或激动剂起作用方面有效。
本发明的细胞因子拮抗剂由单体棓单宁β-黄棓酰单宁，优选的二聚棓单宁组成，其中连接化合物的两个糖核的连接分子引起核的误调(misalignment)。在这方面，连接分子不应该是二芳基醚，因为这种连接分子排列(align)糖核并使该化合物起细胞因子激动剂的作用。这些拮抗剂在治疗脓毒症/败血症性休克和其他与细胞因子的超量产生有关的慢性和急性症状如麻风、类风湿性关节炎和恶病质中有效。
本发明的激动剂为具有连接化合物的糖核的醚键的二聚棓单宁和鞣花单宁。这些化合物促进TNF-α的释放，进而诱导IL-1β和其他细胞因子的产生，从而使它们在许多抗癌策略中有效。本发明进一步包括合成coriariin A和仿生合成coriariin A、tellimagrandin II的单体前体的新路线。
附图说明
图1显示在暴露于不同浓度的coriariin A、agrimoniin和LPS 4h时，IL-1β从人外周血单核细胞(h-PBMC′s)中的释放。
图2显示从被固定浓度的β-D-PGG、二聚棓单宁和LPS刺激的h-PBMC′s中释放IL-1β的时程。
图3显示从被固定浓度的β-D-PGG、二聚棓单宁和LPS刺激的h-PBMC′s中释放TNF-α的时程。
图4显示在暴露于不同浓度的β-D-PGG(24h)、二聚棓单宁(24h)、coriariin A(4h)和LPS(4h)时，受试者1的h-PBMC′s的IL-1β释放。
图5显示在暴露于不同浓度的β-D-PGG(24h)、二聚棓单宁(24h)、coriariin A(4h)和LPS(4h)时，受试者2的h-PBMC′s的IL-1β释放。
图6显示在暴露于不同浓度的β-D-PGG(24h)、二聚棓单宁(24h)、coriariin A(4h)和LPS(4h)时，受试者1的h-PBMC′s的TNF-α释放。
图7显示在暴露于不同浓度的β-D-PGG(24h)、二聚棓单宁(24h)、coriariin A(4h)和LPS(4h)时，受试者2的h-PBMC′s的TNF-α释放。
图8显示用LPS(24h保温)刺激的小鼠PEC′s的TNF-α分泌。
图9显示用coriariin A类似物(24h保温)刺激的小鼠PEC′s的TNF-α分泌。
图10显示仅用LPS+LPS的β-PGG治疗的大鼠的TNF-α分泌。
图11显示用17c-21c、18c和21c刺激的第一受试者的h-PBMC′s的TNF-α分泌；以及用17c、19c和20c刺激的第二受试者的h-PBMC′s的TNF-α分泌。
图12显示用LPS(5μg/mL)和17c-20c(10μg/mL)刺激的第三受试者的h-PBMC′s的随时间的TNF-α分泌。
图13显示以最大反应的百分比表示的，18c-20c对h-PBMC′s(第四受试者)的LPS(10μg/mL)诱导的TNF-α分泌的抑制。在将LPS加入h-PBMC′s中45分钟后加入底物。
图14显示以最大反应的百分比表示的，17c、18c和20c对h-PBMC′s(第三受试者)的LPS(5μg/mL)诱导的TNF-α分泌的抑制。在将LPS加入h-PBMC′s中45分钟后加入底物。
图15显示以最大反应的百分比表示的，17c-20c对h-PBMC′s(第五受试者)的LPS(5μg/mL)诱导的TNF-α分泌的抑制。在将LPS加入h-PBMC′s中45分钟后加入底物。
图16显示用17c-20c刺激的h-PBMC′s(第二受试者)的IL-1β分泌。
图17显示以最大反应的百分比表示的，19c和20c对h-PBMC′s(第四受试者)的LPS(1μg/mL)诱导的TNF-α分泌的抑制。在将LPS加入h-PBMC′s中45分钟后加入底物(8h保温)。
具体实施方式
本发明涉及用于调节TNF-α和其他细胞因子的分泌的棓单宁和鞣花单宁的开发。本发明依据于单宁似乎至少在利用Tir4受体的程度上通过与LPS相同的生物学途径起作用的发现。取决于它们的结构，本发明的单体和二聚棓单宁在增加或抑制TNF-α和其他细胞因子的产生和释放方面有效。本发明的TNF-α拮抗剂通过减少细胞因子的分泌而在治疗败血症性休克和其他与TNF-α和其他细胞因子的超量产生有关的疾病或症状中有效，优选的化合物不或几乎不引起IL-1β分泌。TNF-α激动剂在增加TNF-α和其他细胞因子的分泌方面有效，因此具有抗肿瘤活性。
在过去的几年中，可水解的单宁的鞣花单宁亚科的成员在有机合成中提供了许多当前挑战，以及在抗癌和抗败血症性休克化疗中的许多激动人心的机会。可水解的单宁包括构象易变的、弱蛋白结合的棓单宁(Kd≈mM)和鞣花单宁。在本发明以前，据信只有后一类成员能够提供选择性生物活性所必需的受体缔合的需要程度(IC50′s≈μM到nM)。
本发明者现在惊奇地发现，简单的单体和二聚棓单宁和鞣花单宁能够提供与LPS受体缔合的需要程度，以提供TNF-α和其他细胞因子的释放的选择性释放或抑制。与鞣花单宁相比，棓单宁化合物相对更易于合成，并且类似于鞣花单宁，它表现出低程度的细胞毒性。此外，已证明本发明的棓单宁和鞣花单宁对TNF-α受体比以前已知的单宁化合物更具特异性，并且在抗癌和抗败血症性休克策略中表现出有效性。
如上所述，植物多元酚的鞣花单宁科包括一类500多种结构多样的成员。在来自中国和日本的富含单宁的民间药物中这些次生植物代谢物所起的作用日益引起人们的关注，这导致几种在抗癌和抗病毒测定中显示高度活性的鞣花单宁的鉴定。这些鞣花单宁通常固有地显示低的细胞毒性，因此它们在新的治疗的开发中得到研究。
几种鞣花单宁的体内抗肿瘤效力的检测证明二聚鞣花单宁与单体(棓)鞣花单宁相比是更有效的杀肿瘤药。Miyamoto，Chem.Pharm.Bull.1987。在肉瘤-180肿瘤接种前或后，经腹膜给予小鼠单宁引起相同程度的肿瘤消退。Miyamoto，Jpn.J.Pharmacol.1987。这些观察结果表明内源可诱导的因子可能在鞣花单宁的抗肿瘤活性中起作用。
Miyamoto在分子基础上对一系列单宁抗肿瘤活性的体外研究揭示了它们刺激小鼠腹膜溢泌物细胞和人外周血单核细胞(h-PBMC′s)的白细胞介素-1β(IL-1β)分泌的能力。Miyamoto，Chem.Phar.Bull.1987。IL-1β能够增量调节杀肿瘤天然杀伤细胞的活性，提示Hokuriku小组的提议，即这种细胞因子介导鞣花单宁的体内抗肿瘤活性。Miyamoto，Anticancer Res.1993。
本发明者意外地发现，TNF-α似乎是造成免疫介导的肿瘤消退的原因的细胞因子。因此，由于目前已证明单宁刺激TNF-α分泌，Miyamoto对IL-1β水平的测定实际上可能已反映了至少一些可归于新生TNF-α的次级生产。
本发明的TNF-α激动剂是具有二芳基醚连接单元的二聚棓单宁和鞣花单宁。本发明优选的化合物是天然存在的二聚鞣花单宁coriariin A和agrimoniin，和coriariin A的棓单宁类似物。coriariin A和agrimoniin的结构如下：
本发明最优选的化合物具有如下结构：
可以理解，天然存在的二聚鞣花单宁coriariin A的该类似物除了缺乏coriariin A的O(4)/O(6)偶联的HHDP单位外，与母体化合物相同。
本发明的激动剂的合成也作为coriariin A新合成方案的一个模型。另外，本文描述了coriariin A的单体前体，tellimagrandin II的仿生合成。
本发明的TNF-α激动剂的任何合成策略一定有两个关键：1)脱氢二棓酰基醚连接单元的形成；2)具有立体化学控制的β-异头棓酰基键的建立。除了异头酯立体化学，telligrandin II合成需要1)HHDP部分的(S)-阻转异构体的立体选择性形成，和2)以与分子中存在的其他官能团相容的方式选择性操纵异头中心。已证明Pb(OAc)4介导的氧化棓酰基偶联是立体化学可靠的(S)-HHDP单元的制备的稳固策略。TNF-α激动剂和tellimagrandin II中的β-异头棓酰基键可以通过在适宜碱的存在下，偶联用棓酰氯适当地保护的中间体的异头羟基而得以保证。
本发明者提出通过两个活化的β-D-PGG单元的二聚进行的仿生方法。该路线如下所示：
路线3
在此，醇11的酰化在三乙胺在存在下用棓酰氯16实现，提供五酯17，其特征为异头位的严格β-立体化学。化合物17的脱甲硅基作用提供儿茶酚18，用邻氯醌将儿茶酚18氧化成邻醌19。邻醌19从反应混合物中干净地沉淀，避免了进一步纯化这种敏感化合物的需要。B(OAc)3介导的邻醌19的Diels-Alder二聚作用与后续的三步还原/重排顺序提供全苄基化的棓单宁二聚体12，从邻醌19开始计，收率为44％。在最后一步中，12中苄酯的氢解作用提供二聚棓单宁，收率为50％。
tellimagrandin II 2的合成从已知的乙缩醛20开始。参见以下合成路线：
路线4
糖核2位和3位的棓酰化提供二酯21，收率为78％。21中O(4)、O(6)亚苄基乙缩醛的脱保护提供中间体二醇，收率为84％，该中间体立刻用过量22在O(4)和O(6)位酯化，以提供四棓酰基化合物23。二甲硅烷基醚23的脱甲硅基作用提供氧化环化前体。在该双酚的O(4)和O(6)位的棓酰基的分子内PB(OAc)4介导的氧化偶联提供具有4，6-(S)-HHDP的化合物24a-c，为三种区域异构体(regioisomer)的混合物，收率为67％。24a-c中二苯亚甲基缩酮的氢解作用是反复无常的反应，因此采用两步脱保护/保护策略。24a-c的二苯亚甲基缩酮用80％HOAc裂解，所得的六酚化合物通过两个步骤直接被苄基化，提供单一异构体收率为50％。。
所有酚位置上苄酯的存在证明在tellimagrandin II合成的最后阶段中的优势，因为赋予后来的中间体有利的色谱和光谱性质，同时保留在最后步骤中给出纯多元酚产物的手段。25的O(1)-硝基苄基醚的选择性光化学裂解提供特征为游离异头羟基的全苄基化tellimagrandin I衍生物26，收率为66％。用该醇在三乙胺的存在下酯化3，4，5-三苄基苯甲酰氯提供27，其全部为β-酯化产物，收率为41％。在最后步骤中，27中苄基醚的氢解作用提供粗品tellimagrandinII，它通过用己烷和乙醚反复过滤和研制得以纯化，得到2，其为灰色固体，收率为30％。化学合成的tellimagrandin II 2的所有光谱数据和发表的天然存在的化合物的数据一致。(S)-HHDP阻转异构体的存在由CD测定确证。
总之，从棓单宁邻醌中间体合成含脱氢二棓酰基醚的二聚棓单宁的首次全合成得以完成。该合成阐明了在获得这类化合物中邻醌的B(OAc)3介导的Diels-Alder二聚作用的价值。另外，阐明了tellimagrandin II，coriariin A的生物合成前体的合成。
本发明的细胞因子拮抗剂包括单体棓单宁β-PGG和具有连接化合物的两个糖核的非二芳基连结单元的优选的二聚棓单宁。
本发明者发现单体棓单宁β-PGG在抑制LPS诱导的h-PBMC′S的TNF-α分泌方面有效。β-PGG的结构如下：
初步的体内结果显示β-PGG在抑制TNF-α和其他细胞因子的释放。本发明者已发现为了引起抑制，需要大量β-PGG，因为β-PGG是能与其他血蛋白如大鼠血清白蛋白相互作用的小单体棓单宁。另外，即使用β-PGG治疗的大鼠显示低水平的TNF-α分泌，但仍观察到低血压形式的败血症性休克反应。据信这种生理效应归因于已被证明也介导败血症性休克的细胞因子IL-1β的分泌。β-PGG引起hPBMC′s的高水平IL-1β分泌。因此本发明者测试了其他二聚棓单宁，以发现在生物学相互作用中更具选择性的TNF-α抑制剂，所述抑制剂导致几乎没有或没有IL-1β释放。
本发明优选的细胞因子拮抗剂是具有连接两个糖核的连接单元的二聚棓单宁。与本发明的激动剂的二芳基醚键不同，细胞因子拮抗剂的连接单元引起糖核误调，赋予化合物它们的拮抗活性。因此，本发明的拮抗剂的连接单元不能是二芳基醚。
优选的拮抗剂具有以下通式：
其中L选自以下基团：
这些优选的化合物比β-PGG引起更少的细胞因子分泌，它们能够抑制PBMC′s中LPS诱导的TNF-α水平。
本发明最优选的拮抗剂具有选自以下的连接分子：
这些拮抗剂最为优选，因为它们几乎不或不引起IL-1β分泌。如上所述，细胞因子IL-1β也在LPS刺激的败血症性休克反应中释放。几乎不或根本不引起IL-1β分泌的化合物将是有效的败血症性休克治疗的最佳化合物，因为它们本身较少诱导败血症性休克反应。
二聚棓单宁细胞因子拮抗剂的合成包括适宜的双酰氯和醇22的简单偶联，如以下反应路线所示：
偶联后，接着用苄基醚氢化作用，获得终产品17c-21c。提供17b、18b和21b的偶联以高度非对映选择性进行，得到β，β′端基异构体。19b的合成需要比其他类似物更高的温度。该类似物以4∶1的β，β′对α，α′端基异构立体化学的比例获得，该比例通过1H NMR测定。与β，β′端基异构体的H(1)质子(6.02ppm，J＝9.8Hz)相比，α，α′端基异构体的H(1)质子出现在更远的低磁场(6.88ppm)并具有更小的偶合常数(J＝3.2Hz)。20b的合成导致β，β′、α，α′和α，β′端基异构体的混合物。然而，将20a缓慢加如醇22主要生成β，β′异构体。α端基异构体的H(1)质子出现在6.69ppm，偶合常数为4.15Hz。
酰氯19a和20a不可商购，但易于制备。例如，19a可以通过用草酰氯和催化DMF将双酸23转化成酰氯而制备，如下所示：
路线8
化合物21a通过三步制备。二芳基醚酯24通过Ullmann偶联制备。24的水解导致双酸25，双酸25用草酰氯和催化DMF转化成酰氯，如下所示：
路线9
本发明的细胞因子激动剂和拮抗剂通常可以用于治疗癌症、败血症性休克和其他期望增加或抑制细胞因子分泌的疾病和症状。本发明的棓单宁和鞣花单宁与药学可接受的载体一起给予。任何药学可接受的载体都可用于该目的，条件是该载体不显著干扰棓单宁和鞣花单宁的稳定性或生物利用度。
本发明的棓单宁和鞣花单宁可以以任何有效的药学可接受的形式给予温血动物，包括人和其他动物受试者，例如局部、灌洗、口服、栓剂、非胃肠或可输注的剂形，以局部、口腔、舌下或鼻喷雾或其他任何有效的转运药物的方式给予。给药途径优选设计为优化药物的转运和/或定位到细胞因子受体。
除了活性化合物，即棓单宁，本发明的药物组合物可以含有有助于活性化合物加工成可药用制剂的适宜的赋形剂和辅剂。口服剂形包括片剂、胶囊剂、颗粒剂和糖衣丸。可以直肠给予的制剂包括栓剂。其他剂形包括非胃肠或口服给予的适宜溶液，以及可以口腔或舌下给予的组合物。
本发明的药物制剂以本领域公知的方式制造。例如，药物制剂可以通过常规的混合、成粒、制作糖衣丸、溶解、冻干方法的手段制备。所用方法最终取决于所用活性成分的物理性质。
适宜的赋形剂是，特别是，填料如糖，例如乳糖或蔗糖甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂如淀粉、糊，使用例如玉米淀粉、麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可以加入崩解剂，如上述淀粉以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，如藻酸钠。辅剂是流动调节剂和润滑剂，例如硅石、滑石粉、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇。糖衣丸核可以具有适宜的包衣，如果需要，它可以抵抗胃液。
为了该目的，可以使用浓糖溶液，其任选地含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生抵抗胃液的包衣，可以将适宜的纤维素制剂如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、染料和颜料的溶液加入糖衣丸包衣的片中，例如为鉴定或为表征化合物制剂的不同组合。
其他可以用于口服的药物制剂包括由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊剂，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊和。推入配合胶囊可以含有颗粒形式的活性化合物，活性化合物可以与填料如乳糖，粘合剂如淀粉，和/或滑润剂如滑石粉或硬酯酸镁，以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物优选溶解或悬浮在适宜的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以加入稳定剂。可直肠使用的可能药物制剂包括，例如由活性化合物和栓剂基质组成的栓剂。适宜的栓剂基质为，例如，天然或合成的甘油三酯、链烷烃、聚乙二醇，或高级链烷醇。另外，还可能使用由活性化合物和基质的组合组成的明胶直肠胶囊。可能的基质材料包括例如液体甘油三酯、聚乙二醇或链烷烃。
非胃肠给予的适宜配方包括水溶或水分散形式的活性化合物的水溶液。另外，可以以适宜的油注射悬浮液给予活性化合物的悬浮液。适宜的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如，芝麻油或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯。含水注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖。这种组合物还可以包含辅剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。它们还可以通过用保留细菌的滤器过滤，或通过向组合物中掺入杀菌剂而灭菌。在给予前，它们还可以以能溶解或悬浮在无菌水、盐水或其他注射介质中的无菌固体组合物的形式生产。
除了用常规载体给药外，活性成分可以通过本领域技术人员公知的专门的给药技术如可移动的输注泵而给予。
其他用于给药的配方可以根据本领域公知的方法和量制备，如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.，Wiley Publishing(1990)中所述。
本发明的组合物以足以预防疟疾感染和/或治疗活性感染的量与药学可接受的载体一起给予。即使在高剂量下，本发明的棓单宁也具有极低的毒性和低度副作用。棓单宁的剂量范围将取决于多种因素而变化，如它是用于预防还是治疗活性感染或恶性肿瘤(malignancy)，给药途径，预期的剂量方案等。棓单宁化合物优选地置于药物载体中，由此药物组合物中化合物的终浓度为约1-10％(重量)。通常，该类型的药物组合物的剂量范围在每天约10至约1000mL的范围内。否则，棓单宁的剂量通常为约0.1-1000mg/kg/天，优选为约0.1-100mg/kg/天。前述剂量可以以单一剂量给予或分成多剂量给予。棓单宁可以每天给予一次到几次。
除棓单宁和鞣花单宁之外的其他可与载体成分相容的药物也可以掺入药物配方中。这种药物可以由本领域普通技术人员容易地确定，它们可以包括，例如，抗生素、其他抗病毒药、抗炎药等。
可以理解，本发明不仅涵盖上述棓单宁和鞣花单宁化合物本身的用途，而且还涵盖代谢成该化合物的它们的前药和它们的类似物和生物活性的盐形式，以及提供相同药效的光学异构体。
以下实施例用以阐明但并不限制本发明。因此，可以进行各种配方改变和给药方法改变，它们仍在本发明的范围内。
实施例1
二聚棓单宁和鞣花单宁的合成
在200、300或360MHz(1H)分光计上记录核磁共振谱(1HNMR，13C NMR)。在2-硝基苯辛基醚(NPOE)基质或硝基苄基醇(NBA)基质中获得低分辨快原子轰击质谱(FABMS)。高分辨快原子轰击质谱在Austin的University of Texas中进行。圆二色性(CD)测定使用200nm到350nm的波长范围。在1mm池中在25℃下以0.5nm的间隔扫描，平均时间为10.0s。所用溶液的浓度为1mg/mL。液体(闪蒸)柱色谱用32-63μm硅胶和所指明的溶剂进行。燃烧分析由用MidwestMicrolab，Indianapolis，IN或Galbraith Laboratories，Knoxville，TN进行。醚(Et2O)和四氢呋喃(THF)通过在氮气氛下从钠/二苯酮蒸馏而纯化。苯、二氯甲烷(CH2Cl2)、甲醇和甲苯在氩气氛下从CaH2蒸馏。湿度敏感反应在Ar的惰性气氛下在预干燥的玻璃器皿中进行。1H和13C NMR谱的副本在Supporting Information中提供，以确定这些未进行燃烧分析的化合物的纯度。
修改的Steglich酯化反应：一般过程A。将适宜的多元醇(1.0当量)、酸(每羟基1当量)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(0.5当量)、DMAP·HCl(0.5当量)和1.3-二环己基碳二亚胺(DCC)(每羟基1.25当量)在无水CH2Cl2(酸0.1M)中的溶液用Ar吹，并且在Ar下加热回流15-20h。溶液冷却到室温(rt)，用等体积Et2O稀释，通过C盐过滤，将滤液倾入冰冷的1M H3PO4中。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过闪蒸柱色谱用所指明的溶剂纯化。
修改的Steglich酯化反应：一般过程B。将适宜的多元醇(1.0当量)、酸(每羟基1当量)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(0.5当量)、DMAP·HCl(0.5当量)和1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)(每羟基1.5当量)在无水CH2Cl2(酸0.1M)中的溶液用Ar吹，并且在Ar下加热回流15-20h。溶液冷却到在室温(rt)，并通过C盐过滤。滤液用等体积的EtOAc稀释并倾入冰冷的1M H3PO4中。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过闪蒸柱色谱用所指明的洗脱剂纯化，提供期望的酯。
甲硅烷基醚脱保护反应：一般过程C。向适宜的叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)保护的葡萄糖衍生物(1.0当量)在无水THF(TBDMS保护的葡萄糖衍生物0.01M-0.05M)中的溶液中加入氟化四正丁铵(TBAF)在THF(1.0M的THF溶液)中的溶液(每TBDMS基1.5当量)。在室温下搅拌反应物，并接着进行TLC(10-45min)。在所指明的时间段结束时，将反应溶液用冰冷的1M H3PO4小心处理，产物用Et2O萃取。分离Et2O层，用水洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空干燥。用所指明的溶剂进行粗品残余物的闪蒸柱色谱，提供纯的产品。
2，3，4，6-四(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-α-D-吡喃葡萄糖。将1，2，3，4，6-五(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡萄糖(7.0g，3.1mmol)溶解在200mL无水THF和100mL无水MeOH的混合物中，并冷却到0℃。将氨气鼓入溶液10分钟。在0℃下搅拌反应物30分钟，并接着暖至室温并再搅拌2.5h。除去溶剂，接着用在己烷中的10％、25％和50％EtOAc洗脱，进行闪蒸柱色谱，获得4.16g(73％)2，3，4，6-四(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-D-吡喃葡萄糖白色固体泡沫(α，β端基异构体的混合物)。将一部分该产品(30mg)通过制备TLC用在苯中的10％EtOAc进一步纯化。IR(CH2Cl2)3483，1725cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.42-6.64(m，68H)，6.23，(t，J＝9.9Hz，1H)，5.79(d，J＝3.7Hz，1H)，5.70(t，J＝9.9Hz，1H)，5.75-4.65(m，27H)，4.29(dd，J＝4.3Hz，12.1Hz，1H)，3.40(bs，1H)；13CNMR(CDCl3，90MHz)δ166.7，165.7，165.4，165.1，152.54，152.50，152.4，143.1，142.9，142.8，142.7，142.6，137.4，137.35，137.3，136.6，136.45，136.4，136.33，136.3，128.5，128.4，128.33，128.2，128.1，128.07，128.05，128.0，127.94，127.9，127.86，127.8，127.78，127.56，127.51，127.4，127.3，124.6，124.1，123.9，109.4，109.3，109.1，90.4，75.1，75.0，72.8，71.2，71.1，70.9，70.0，67.6，63.1；MS(+FAB)1869(MH+，0.5)。C118H100O22C计算：C，75.80；H，5.35；实测：C，76.13；H，5.45。
3-苄氧基-1，2-二氧还己-3，5-二烯-5-苯甲酸甲酯。向冷却到-30℃的邻氯醌(1.97g，8.02mmol)在5mL Et2O中的溶液中经加液漏斗在6小时内滴加3-苄氧基-4，5-二羟基苯甲酸甲酯(2.0g，7.3mmol)在115mL Et2O中的溶液。在-30℃下进一步搅拌反应物0.5h，然后在-20℃贮存20h。过滤收集沉淀的红色固体，用冷Et2O洗涤并在真空泵上干燥，获得1.11g(55％)的邻苯醌。IR(CDCl3)1727，1671cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.41-7.26(m，5H)，6.74(s，1H)，6.73(s，1H1，6.56(s，2H)，3.92(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ179.9，174.2，164.7，152.1，141.3，134.3，128.8，128.7，127.7，124.4，107.7，71.1，53.4；MS(-FAB)272(M-，12)。C15H12O5计算：C，66.18；H，4.41；实测：C，65.75；H，4.45。
二芳基醚。将邻苯醌(200mg，0.72mmol)溶解在5mL CDCl3中，加入B(OAc)3(136mg，0.72mmol)，将非均相混合物在-2-65℃(油浴温度)加热15h，此时1H NMR分析表明邻苯醌不存在。反应混合物冷却并过滤。用冷CH2Cl2洗涤B(OAc)3小球并，将滤液和洗涤液蒸发，获得棕色油，它立刻与NaOAc(60mg，0.76mmol)在5mL HOAc中搅拌2h。将该反应混合物在EtOAc和水间分配，有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空浓缩有机层提供黄色的油，它通过闪蒸柱色谱(-78℃，氩气氛下)纯化，获得150mg脱氢二棓酰基苯醌的区域异构体混合物黄色固体。将苯醌混合物立即与Na2S2O4(180mg，1.08mmol)在8mL THF/2mL水中在0℃下搅拌10min。在此时，深黄色反应混合物脱色成浅黄色溶液。将反应混合物在EtOAc和水间分配，有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，获得150mg白色固体(脱氢二棓酰基醚的区域异构体混合物)。粗品白色固体(150mg，0.27mmol)用BnCl(126μL，1.10mmol)、K2CO3(190mg，1.37mmol)和KI(27mg，0.16mmol)在30mL回流丙酮中苄基化24小时。冷却反应混合物，通过C盐过滤，将滤液真空浓缩成油，它通过闪蒸柱色谱用1∶1 Et2O∶己烷纯化。IR(CH2Cl2)1718cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.45-7.13(m，27H)，6.90(d，J＝1.8Hz，1H)，5.14(s，4H)，5.12(s，4H)，4.97(s，2H)，3.79(s，3H)，3.71(s，3H)；13C NMR(CDCl3，90MHz)δ166.4，165.2，152.6，149.9，146.8，146.5，142.5，141.7，137.9，136.8，136.7，136.6，136.3，128.61，128.6，128.5，128.34，128.3，129.2，128.1，127.96，127.9，127.7，127.5，125.0，119.8，110.8，109.14，109.12，75.6，75.3，75.1，71.4，71.2，52.3，52.1；MS(-FAB)816.5(M+，100)，HRFABMS。C51H44O10计算：816.2934；实测：816.2933。
3，4，5，3′，4′-五苄氧基脱氢二棓酸。将二芳基醚(0.30g，0.37mmol)和氢氧化锂水合物(0.15g，3.7mmol)在16mL 3∶1甲醇∶水混合物中回流并用TLC监测3.5h。冷却反应混合物并真空除去溶剂。残余物用己烷中的50％EtOAc，然后用EtOAc中的1％HOAc作为洗脱剂进行闪蒸柱色谱，获得0.18g(62％)双酸白色固体。IR(KBr片)2629，1688cm-1；1H NMR(丙酮-d6，300MHz)δ7.57-7.17(m，27H)，6.96(d，J＝1.7Hz，1H)，5.26(s，2H)，5.22(s，2H)，5.20(s，2H)，5.15(s，2H)，5.01(s，2H)；13C NMR(丙酮-d6，50MHz)δ167.2，165.9，153.8，150.9，150.5，149.0，147.5，147.2，143.1，142.5，139.1，138.0，137.9，137.7，137.6，129.4，129.3，129.2，129.1，128.97，128.92，128.9，128.8，128.7，128.5，128.3，128.2，126.3，121.3，111.7，109.8，76.1，75.9，75.6，71.9，71.7，52.2，52.0；MS(+FAB)788.5(M+，100)，HRFABMS。C49H40O10计算：788.2621；实测：788.2614。
1-O-2，3，4，6-四(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-α-D-吡喃葡糖基三氯亚氨逐乙酸酯(Trichloroacetimidate)。将2，3，4，6-四(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-D-吡喃葡萄糖(1.0g，0.54mmol)在10mL无水苯中的溶液加入脱脂氢化钠(0.014g，0.58mmol)中，接着加入三氯乙腈(536μL，5.20mmol)，将所得溶液在室温下搅拌18h。用水稀释反应，将产物萃取到25mL EtOAc中。分离有机层并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空浓缩溶液并通过闪蒸柱色谱用己烷中的10％，然后用20％EtOAc作为洗脱剂纯化，获得0.90g(84％)1-O-2，3，4，6-四(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-α-D-吡喃葡糖基三氯亚氨逐乙酸酯白色固体。IR(CH2Cl2)3342，1728，1678cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.65(S，1H)，7.41-7.15(m.68H)，6.88(d，J＝3.6Hz，1H)，6.21(t，J＝10.1Hz，1H)，5.73(t，J＝10.1Hz，1H)，5.54(dd，J＝3.7Hz，10.2Hz，1H)，5.13-4.88(m，24H)，4.82-4.65(m，2H)，4.32(dd，J＝5.0Hz，12.2Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，90MHz)δ165.54，165.50，165.1，165.0，160.5，152.60，152.57，152.51，152.50，143.3，143.1，142.8，137.4，137.3，136.6，136.5，136.4，136.3，128.52，128.50，128.43，128.40，128.34，128.30，128.24，128.20，128.13，128.11，128.10，128.0，127.96，127.9，127.82，127.8，127.6，127.52，127.50，124.6，123.9，123.5，109.6，109.4，109.2，109.1，93.2，90.8，75.1，71.3，71.21，71.20，71.11，71.1，70.8，69.2，62.8；MS(+FAB)2012(MH+，78)。C120H100Cl3NO22计算：C，71.61；H，4.97；Cl，5.22；N，0.70；实测：C，71.61；H，5.07；Cl，5.42；N，0.72。
1-O-3，4，5-三乙酰氧基苯甲酰基-2，3，4，6-四(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷。将1-O-2，3，4，6-四(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-α-D-吡喃葡糖基三氯亚氨逐乙酸酯(170mg，0.08mmol)和3，4，5-三乙酰氧基苯甲酸(25mg，0.08mmol)在0.8mL无水甲苯中的溶液回流18h。冷却反应物，真空除去溶剂，残余物通过硅胶闪蒸柱色谱用己烷中的20％、40％和60％EtOAc作为洗脱剂纯化，获得60mg(33％)1-O-3，4，5-三乙酰氧基苯甲酰-2，3，4，6-四(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷白色固体。IR(CH2Cl2)1738，1731cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.81(s，1H)，7.46-7.16(m，69H)，6.27(d，J＝8.2Hz，1H)，6.05(t，J＝9.7Hz，1H)，5.81(t，J＝9.1Hz，1H)，5.69(t，J＝9.6Hz，1H)，5.15-4.88(m，24H)，4.75(d，J＝10.1Hz，1H)，4.42-4.32(m，2H)，2.27(s，3H)，2.25(s，6H)；13C NMR(CDCl3，90MHz)δ167.6，166.4，165.8，165.2，165.1，162.9，152.8，152.73，152.7，143.8，143.3，142.7，139.7，137.7，137.6，137.5，136.9，136.7，136.6，136.5，128.7，128.6，128.53，128.50，128.4，128.3，128.21，128.20，128.1，128.0，127.8，127.79，127.75，126.8，124.7，123.8，123.7，123.1，109.6，109.5，109.3，109.2，93.3，75.33，75.3，73.53，73.5，71.4，71.3，71.2，69.9，63.4，20.8，20.3；MS(+FAB)2147(MH+，25)，C131H110O29计算：C，73.25；H，5.13；实测：C，72.84；H，5.34。
3，4-二-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-苄氧基苯甲酸。将3-苄氧基-4，5-二羟基苯甲酸(3.00g，11.5mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.34g，28.8mmol)在13mL DMF(溶解反应物所需的最小体积)中的溶液用N，N′-二异丙基乙胺(6.0mL，35mmol)处理。将混浊的棕色溶液在室温下搅拌18h，这时TLC表明起始原料彻底消失，并存在3，4-二-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-苄氧基苯甲酸和3，4-二-叔丁基二甲基甲硅烷基(3，4-二-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-苄氧基)苯甲酸酯。反应混合物用20mL 1M H3PO4处理并用200mL Et2O萃取。分离有机层并用水(10×50mL)洗涤，接着用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过闪蒸柱色谱用己烷中的10％，接着用25％EtOAc洗脱纯化，获得1.53g标题化合物白色固体和3.61g 3，4-二-叔丁基二甲基甲硅烷基(3，4-二-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-苄氧基)苯甲酸酯黄色油。将甲硅烷基酯产物在60mL 1∶6∶2的HOAc∶THF∶水的溶液中在室温下搅拌2.5h，这时TLC显示只存在标题化合物。将反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液处理并萃取到EtOAc中。分离有机层并用水，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，接着用己烷研碎残余物，进一步获得2.52g 3，4-二-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-苄氧基苯甲酸(在两步内获得4.05g，71％)。IR(CH2Cl2)3504，1684cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.42-7.33(m，7H)，5.05(s，2H)，0.99(s，9H)，0.90(s，9H)，0.24(s，6H)，0.07(s，6H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ171.9，151.2，147.7，136.2，128.6，128.4，128.2，116.3，107.8，70.9，26.1，25.8，19.0，18.6，-3.8，-4.1；MS(+FAB)488(MH+，52)。C26H40O5Si2计算：C，63.93；H，8.19；实测：C，64.17，H，8.00。
3，4-二-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-苄氧基苯甲酰氯。将3，4-二-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-苄氧基苯甲酸(1.50g，3.07mmol)在30mL CH2Cl2中的溶液用草酰氯(295μL，3.38mmol)处理，接着用催化量的DMF处理。在室温下搅拌反应物，并用TLC监测。2h后，显示原料消耗，真空除去溶剂，并且在高真空下干燥，获得1.55g(100％)产物。IR(CH2Cl2)1742cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.44-7.34(m，7H)，5.05(s，2H)，0.99(s，9H)，0.90(s，9H)，0.26(s，6H)，0.07(s，6H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ167.3，151.3，147.9，143.9，135.7，128.8，128.5，128.4，124.6，118.2，108.9，71.2，26.0，25.7，18.7，18.6，-4.0，-4.1；MS(+FAB)(MH+24)，HRFABMS。C26H39O4Si2Cl计算：507.2154；实测：507.2126。
1-O-(3，4-二-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-苄氧基苯甲酰基)-2，3，4，6-四(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷。将三乙胺(116μL，1.62mmol)加到2，3，4，6-四(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基-D-吡喃葡萄糖(1.00g，0.54mmol)和3，4-二-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-苄氧基苯甲酰氯(0.33g，0.65mmol)在12mL无水CH2Cl2(乙醇0.05M)中的溶液中，将溶液在室温下搅拌18h。用10mL 1M HCl处理反应物，并用25mL EtOAc萃取。分离有机层，用水，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。用己烷中的10％，接着用25％EtOAc作为洗脱剂将粗品混合物进行闪蒸柱色谱，获得0.96g(76％)1-O-(3，4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-苄氧基苯甲酰基)-2，3，4，6-四(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷白色固体泡沫。IR(CH2Cl2)1732cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.48-7.13(m，75H)，6.28(d，J＝8.2Hz，1H)，6.08(t，J＝9.7Hz，1H)，5.88(dd，J＝9.9Hz，8.3Hz，1H)，5.78(t，J＝9.6Hz，1H)，5.17-4.79(m，27H)，4.43-4.38(m，2H)，0.98(s，9H)，0.87(s，9H)，0.25(s，3H)，0.20(s，3H)，0.03(s，3H)，0.02(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ165.6，165.5，164.9，164.7，164.4，152.5，152.4，152.3，151.1，147.7，143.1，143.0，142.9，142.5，142.2，137.4，137.3，137.2，136.7，136.3，135.9，128.7，128.5，128.4，128.35，128.32，128.24，128.21，128.1，128.06，128.03，127.96，127.90，127.81，127.7，127.5，127.4，124.5，123.8，123.7，123.66，123.6，120.0，116.1，109.3，109.1，107.8，92.7，75.1，75.0，73.5，73.1，71.1，71.0，70.9，70.8，69.8，63.2，26.0，25.7，18.5，18.4，-3.4，-3.5；C144H138O26Si计算：C，73.90；H，5.90，实测：C，73.91；H，5.94。
1-O-(2-苄氧基-4，5-二羟基苯甲酰基)-2，3，4，6-四(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷。通过用一般过程C，将1-O-(3，4-二-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-苄氧基苯甲酰基)2，3，4，6-四(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷(1.10g，0.47mmol)(在THF中的0.02M溶液)在45min内脱甲硅烷基化，在通过闪蒸柱色谱用己烷中的10％、25％，然后用50％EtOAc作为洗脱剂，获得0.80g(80％)1-O-(3-苄氧基-4，5-二羟基苯甲酰基)-2，3，4，6-四(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷。IR(CDCl3)3534，1732cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.45-7.16(M，75H)，6.24(d，J＝8.1Hz，1H)，6.04(t，J＝9.6Hz，1H)，5.96(bs，1H)，5.83(dd，J＝9.7，8.1Hz，1H)，5.73(t，J＝6Hz，1H)，5.50(bs，1H)，5.14-4.76(m，27H)，4.43-4.34(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ165.6，165.5，165.0，164.9，164.3，152.59，152.57，152.47，145.7，143.7，143.3，143.2，143.1，142.6，138.1，137.5，137.3，136.4，136.3，135.6，128.7，128.6，128.5，128.45，128.40，128.3，128.2，128.1，128.09，128.06，127.9，127.8，127.5，124.6，123.8，123.7，123.6，119.9，111.9，109.4，109.3，109.2，106.7，92.9，75.1，75.08，73.4，73.37，73.3，71.4，71.34，71.3，71.22，71.2，71.1，69.9，63.2。C132H110O26计算：C，75.07；H，5.21；实测：C，74.88；H.5.22。
1-O-(3-苄氧基-1，2-二氧环己-3，5-二烯-5-苯甲酰基)-2，3，4，6-四(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷。向冷却到-30℃的邻氯醌(100mg，0.38mmol)在4mL无水Et2O(邻氯醌0.1M)中的溶液中经过加液漏斗在1.5内滴加1-O-(2-苄氧基-4，5-二羟基苯甲酰基)-2，3，4，6-四(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷(0.80g，0.38mmol)在12mL无水Et2O(联苯酚0.03M)中的溶液。加完后，将所得深红色溶液在-30℃再搅拌3h，接着贮存在-20℃的冷藏箱中18h。过滤收集沉淀的红色固体，用冷Et2O洗涤，并在真空泵上干燥，获得0.53g(66％)红色无定形粉末产品。IR(CDCl3)1730，1672cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.45-7.17(m，73H)，6.79(d，J＝1.4Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.13(d，J＝7.9Hz，1H)，6.03(t，J＝9.6Hz，1H)，5.74(t，J＝9.2Hz，2H)，5.15-4.85(m，26H)，4.79(d，J＝9.5Hz，1H)，4.41-4.32(m，2H)；13C NMR(CDCl3，90MHz)δ179.6，173.8，165.6，165.5，164.9，164.8，162.8，152.6，152.5，152.4，143.3，143.2，140.1，137.4，137.3，136.6，136.3，136.2，134.2，128.8，128.6，128.5，128.49，128.42，128.3，128.2，128.14，128.10，127.99，127.92，127.88，127.85，127.83，127.76，127.5，125.6，124.4，123.4，123.3，109.4，109.3，109.2，106.8，93.8，75.1，73.5，72.9，71.2，71.18，71.12，71.0，69.3，62.8；MS(+FAB)2109(MH+，21)。C132H108O26计算：C，75.14；H，5.12；实测：C，74.75；H，5.29。
苄基化二聚体12。将邻苯醌(100mg，0.047mmol)溶解在1.5mL(CDCl3)中，加入B(OAc)3(10mg，0.052mmol)，将非均相混合物在62-65℃(油浴温度)下加热24小时，这时1H NMR分析显示不存在邻苯醌。冷却反应混合物并过滤。残余物用CH2Cl2洗涤，蒸发滤液和洗涤液，获得微红棕色固体，该固体立即用在HOAc(2mL)∶THF(0.5mL)中的NaOAc(4mg，0.052mmol)溶液处理2h。将反应混合物在EtOAc和水间分配。用盐水洗涤EtOAc层，用硫酸钠干燥并真空浓缩，获得黄色残余物。在-78℃用己烷中的10％，然后用50％EtOAc作为洗脱剂进行闪蒸柱色谱，获得78mg黄色固体，该固体立即在0℃下用Na2S2O4(2mg，0.071mmol)在10mL 8∶2 THF∶水中的溶液处理10min。深黄色反应混合物在这段时间内脱色成浅黄色溶液。将反应混合物在EtOAc和水间分配，用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并真空浓缩成白色固体，该固体在高真空下干燥。粗品白色固体(78mg，0.018mmol)用苄基氯(9μl，0.07mmol)、K2CO3(13mg，0.09mmol)和KI(92mg，0.01mmol)在5mL回流丙酮苄基化24h。冷却反应混合物，通过C盐过滤，滤液真空浓缩成油，油通过闪蒸柱色谱用己烷中的10％，然后用20％ EtOAc作为洗脱剂，获得46mg(4步后，44％)全苄基化二聚棓单宁。IR(CH2Cl2)1731cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.64-7.05(m，163H)，7.04(s，1H)，6.23(d，J＝8.1Hz，1H)，6.08(m，2H)，5.94(t，J＝9.8Hz，1H)，5.84(t，J＝9.0Hz，1H)，5.74(t，J＝9.7Hz，1H)，5.70-5.62(m，2H)，5.15-4.70(m，59H)，4.58-4.31(m，5H)；13C NMR(CDCl3，90MHz)δ169.0，165.62，165.6，165.0，164.9，164.7，164.2，152.6，152.54，152.5，143.3，143.21，143.2，143.1，142.7，137.5，137.4，136.7，136.5，136.4，136.3，128.51，128.5，128.42，128.4，128.3，128.2，128.1，128.0，127.9，127.8，127.61，127.6，127.5，124.6，123.7，123.6，123.3，19.5，109.41，109.4，109.2，93.0，92.2，75.1，73.5，73.3，73.2，71.4，71.3，71.2，71.1，71.0，69.8，69.7，63.1；MS(+FAB)4493(MH+，35)。C285H236O52计算：C，76.20；H，5.26；实测：C，76.07；H.5.52。
苯酚二聚物。将二聚物(32mg，0.007mmol)和在C上的10％Pd(6mg，20％(重量))在2.5mL无水THF中的溶液在室温下在1atm氢气压下搅拌20h，用氩气吹几次。通过C盐过滤两次，并减压浓缩。所得棕灰色残余物用Et2O、己烷，然后用苯研磨，获得6mg(50％)的脱苄基化的二聚棓单宁浅灰色固体。1H NMR(丙酮-d6，300MHz)δ7.42-6.93(m，18H)，6.78(s，1H)，6.32(d，J＝8.3Hz，1H)，6.18(d，J＝8.3Hz，1H)，6.09-5.87(m，2H)，5.69-5.39(m，4H)，4.56-4.25(m，6H)；13C NMR(丙酮-d6，90MHz)δ169.4，166.4，165.9，165.8，165.6，165.5，164.9，146.0，145.8，139.3，139.1，129.3，129.2，128.5，121.5，120.7，120.6，120.0，110.4，110.3，110.1，93.4，92.9，74.0，73.3，71.8，69.3，69.2，66.9，62.8；MS(+FAB)1879(MH+，22)，1901(M+Na+，36)，HRFABMS。C82H62O52计算：1878.2207；实测：1878.2190；C82H62O52Na计算：1901.2105；实测：1901.2085。
2-硝基苄基4，6-O-亚苄基-2，3-二(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷。通过用一般过程A，将2-硝基苄基-4，6-O-亚苄基-β-D-吡喃葡糖苷(5.20g，12.9mmol)和3，4，5-三苄氧基苯甲酸(11.4g，25.8mmol)偶联，获得12.6g(78％)2-硝基苄基-4，6-O-亚苄基-2，3-二(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷白色固体泡沫，接着通过闪蒸柱色谱用己烷中的10％，接着用20％EtOAc作为洗脱剂。IR(CDCl3)1728cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.06-8.03(m，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.44-7.17(m，41H)，5.78(t，J＝9.5Hz，1H)，5.60-5.55(m，2H)，5.33(d，J＝15.4Hz，1H)，5.12-4.99(m，13H)，4.94(d，J＝7.8Hz，1H)，4.49(dd，J＝10.3Hz，4.6Hz，1H)，3.99-3.87(m，2H)，3.77(dd，J＝9.4Hz，4.7Hz，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ165.2，164.9，152.5，152.4，146.6，142.8，142.7，137.3，136.6，136.5，136.4，133.8，133.7，129.1，128.4，128.3，128.2，128.1，128.06，128.0，127.9，127.8，127.5，127.4，126.1，124.3，124.0，109.3，109.2，101.5，101.3，78.7，75.1，72.1，72.2，71.2，68.5，68.1，66.8；MS(+FAB)1248(MH+，22)，C76H65NO16计算：C，73.13；H，5.21；N，1.12；实测：C，73.11；H，5.17；N，0.92。
2-硝基苄基2，3-二(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷。将2-硝基苄基4，6-O-亚苄基-2，3-二(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷(1.4g，1.1mmol)和碘(0.28g，1.1mmol)在17mL无水CH3OH和17mL无水CH2Cl2中的溶液在氩气氛下加热回流48h。溶液冷却到室温。用饱和Na2S2O3处理，并用EtOAc萃取。分离有机层，用水洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过闪蒸柱色谱用苯中的30％，然后用50％EtOAc作为洗脱剂，获得1.10g(84％)2-硝基苄基2，3-二(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷白色固体泡沫。IR(CH2Cl2)1726cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.04-8.01(m，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.43-7.17(m，36H)，5.53(dd，J＝9.7Hz，8.0Hz，1H)，5.33-5.27(m，2H)，5.13-4.83(m，13H)，4.96(d，J＝8.0Hz，1H)，4.91-4.84(m，1H)，4.04-3.93(m，3H)，3.64-3.60(m，1H)，3.56(bs，1H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ167.5，165.1，152.6，146.8，137.3，136.4，133.8，133.7，128.52，128.5，128.44，128.4，128.14，128.1，127.99，127.91，127.6，127.53，127.5，124.7，124.0，123.5，109.3，109.2，100.7，78.1，75.1，71.6，71.2，71.1，71.0，69.9，68.1，62.1；MS(+FAB)1159(M+，18)。C69H61NO16计算：C，71.44；H，5.26；N，1.21；实测：C，71.30；H，5.45；N，1.18。
2-硝基苄基4，6-二(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，5-二苯基甲基亚甲基二氧苄氧基)-2，3-二(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷。通过用一般过程B，将2-硝基苄基-2，3-二(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷(2.10g，1.81mmol)与3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，5-二苯基亚甲基二氧苯甲酸(1.62g，3.62mmol)偶联，获得2.99g(80％)2-硝基苄基4，6-二(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，5-二苯基亚甲基二氧苯甲酰基)-2，3-二(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷白色固体泡沫，接着用己烷中的10％，然后用20％EtOAc作为洗脱剂进行闪蒸柱色谱。IR(CH2Cl2)1729cm-1；1H NMR(CDCl3，75MHz)δ8.05(d，J＝1.3Hz，1H)，7.98(d，J＝4Hz，1H)，7.70-7.15(m，60H)，5.84(t，J＝9.7Hz，1H)，5.67-5.56(m，2H)，5.31(d，J＝15.2Hz，2H)，5.13-4.89(m，14H)，4.64，(d，J＝10.6Hz，1H)，4.38-4.32(m，1H)，4.15-4.12(m，1H)，0.99(s，9H)，0.96(s，9H)0.19(s，6H)，0.18(s，6H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ165.6，165.3，164.9，164.4，152.5，148.6，146.8，142.8，142.0，141.7，139.9，139.6，138.6，137.4，136.5，133.7，129.2，128.9，128.4，128.3，128.1，128.0，127.6，127.5，126.2，124.6，124.2，124.0，123.5，122.5，119.1，118.8，118.2，109.3，109.1，104.1，100.1，75.1，75.0，73.3，72.8，72.3，71.2，71.1，68.9，68.3，62.5，26.05，26.04，18.3，18.2，-4.0；MS(+FAB)2020(MH+，23)。C121H113NO24Si2计算：C，71.92；H，5.59；N，0.69；实测：C，72.16；H，5.80；N，0.58。
2-硝基苄基4，6-二(3，4-二苯基亚甲基二氧-5-羟基苯甲酰基)-2，3-二(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷。通过用一般过程C，将2-硝基苄基4，6-二(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，5-二苯基亚甲基二氧-苯甲酰基)2，3-二(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷(2.64g，1.31mmol)(THF中的0.05M溶液)在35min内脱甲硅烷基化，获得1.80g(77％)2-硝基苄基4，6-二(3，4-二苯基亚甲基二氧-5-羟基苯甲酰基)-2，3-二(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷，接着己烷中的10％，然后用40％EtOAc作为洗脱剂进行闪蒸柱色谱。IR(CH2Cl2)3554，1729cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.05-8.02(m，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68-7.08(m，60H)，6.26(bs，1H)，5.83(t，J＝9.6Hz，1H)，5.63-5.52(m，2H)，5.42(d，J＝15.8Hz，1H)，5.14-4.87(m，14H)，4.62(d，J＝12.1Hz，4H)，4.31-4.25(m，1H)，4.11-4.06(m，1H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ165.6，165.4，164.9，164.5，152.5，148.5，148.3，146.3，142.8，139.6，139.2，138.，138.7，138.6，137.4，137.3，135.5，134.4，134.2，129.4，129.3，128.5，128.4，128.35，128.31，128.3，128.2，128.1，127.99，127.90，127.8，127.6，127.5，126.3，126.2，124.8，124.1，123.7，123.6，122.7，118.9，118.7，114.4，113.6，109.3，109.2，103.6，100.7，75.1，73.2，72.7，72.3，71.2，71.1，69.5，67.7，63.2；MS(+FAB)1792(MH+，40)。C109H85NO24：C，73.03；H，4.75；N，0.78；实测：C，73.23；H，4.88；N，0.55。
2-硝基苄基4，6-(3，4-二苯基亚甲基二氧-5-羟基-3′，4′-二苯基亚甲基二氧-5′羟基)二苯酚基-2，3-二(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷的区域异构体混合物。将Pb(OAc)4(0.49g，1.10mmol)在5mL无水CH2Cl2中的溶液在30min内滴加到冷却的(-30℃)2-硝基苄基4，6-二(3，4-二苯基亚甲基二氧-5-羟基苯甲酰基)-2，3-二(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷(1.80g，1.0mmol)和吡啶(326μL，4.0mmol)在180mL无水CH2Cl2(双酚0.005M)中的脱氧溶液中。将深橙色溶液在-30℃下再搅拌1h，用100mL饱和的NaHCO3水溶液处理，并用250mL EtOAc萃取。用75mL 1M H3PO4，然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。真空浓缩，接着将所得黄色残余物通过硅胶色谱用己烷中的10％、20％，然后用35％ EtOAc作为洗脱剂纯化，获得1.21g(67％)三种区域异构体的混合物黄色固体。IR(CH2Cl2)1747.1731cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.05-8.02(m，1H)，7.98-7.00(m，57H)，6.79-6.71(M，2H)，5.66-5.56(m，2H)，5.48-5.29(m，2H)，5.18-4.79(m，15H)，4.14-3.90(m，2H)；MS(+FAB)1790(MH+，80)。C109H83NO24计算：C，73.11；H，4.64；N，0.78；实测：C，72.89；H，4.88；N，0.67。
2-硝基苄基4，6-(3，4，5，3′，4′，5′-六苄氧基)二苯酚基-2，3-二(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷。将2-硝基苄基4，6-(3，4-二苯基亚甲基二氧-5-羟基-3′，4′-二苯基亚甲基二氧-5′-羟基)二苯酚基-2，3-二(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷(1.30g，0.73mmol)在75mL 80％HOAc中回流16h。除去溶剂，获得油，用己烷研磨，获得1.10g粗品2-硝基苄基4，6-(3，4，5，3′，4′，5′-六羟基)二苯酚基-2，3-二(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷黄色固体。将粗品六羟基化合物(1.10g，0.75mmol)和氢化钠(0.22g，9.03mmol)(油中的60％悬浮液)在0℃下在10mL无水THF中搅拌10min。加入苄基溴(0.81mL，6.8mmol)，然后加入碘化四正丁铵(TBAI)(0.25g，0.68mmol)之后，使所得混浊的棕色悬浮液在30分钟内暖至室温，在室温下进一步搅拌18h。用水稀释反应物，并用Et2O萃取。分离有机层，用水，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩成黄色油。残余物通过闪蒸柱色谱用己烷中的10％、20％，然后用30％EtOAc作为洗脱剂纯化，获得0.75g(50％)2-硝基苄基4，6-(3，4，5，3′，4′，5′-六苄氧基)二苯酚基-2，3-二(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷白色固体泡沫。IR(CH2Cl2)1728cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.08-8.05(m，1H)，7.70-7.67，(m，1H)，7.49-6.85(m，68H)，5.73-5.61(m，2H)，5.47-5.34(m，2H)，5.23-4.73(m，27H)，4.22-4.17(m，1H)，4.11(d，J＝13.2Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，90MHz)δ167.4，166.7，165.9，164.9，152.7，152.6，152.5，152.3，152.2，146.8，144.7，144.5，143.1，137.7，137.6，137.5，137.4，16.5，136.4，133.9，133.7，128.7，128.，128.5，128.46，128.39，128.36，128.33，128.26，128.22，128.1，128.02，128.01，127.9，127.87，127.84，127.7，127.6，127.56，127.50，127.4，127.3，127.2，126.7，124.6，124.1，123.9，123.6，123.4，109.5，108.0，107.9，101.3，75.4，75.1，75.0，74.9，73.4，72.4，71.9，71.3，71.2，71.1，70.3，68.1，67.9，63.1；MS(+FAB)2002(MH+，56)；C125H103NO24计算：C，74.96；H，5.15；N，0.69；实测：C，74.73；H，5.17；N，0.64。
4，6-(3，4，5，3′，4′，5′-六苄氧基)二苯酚基-2，3-二(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-α-D-吡喃葡萄糖。将2-硝基苄基4，6-(3，4，5，3′，4′，5′-六苄氧基)二苯酚基-2，3-二(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷(100mg，0.05mmol)溶解在6mL THF、6mL EtOH和1mL蒸馏水中，在悬挂在Rayonet光化学装置中的Pyrex管内于350nm下照射7.5h。真空除去溶剂，获得油，用己烷中的10％，然后用20％EtOAc作为洗脱剂进行闪蒸柱色谱，获得62mg(66％)4，6-(3，4，5，3′，4′，5′-六苄氧基)二苯酚基-2，3-二(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-D-吡喃葡萄糖白色固体(α，β端基异构体的混合物)。该产品样品(25mg)通过制备薄层色谱用苯中的5％ EtOAc作为洗脱剂进行进一步纯化，获得15mg产品。IR(CH2Cl2)3512，1725cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.47-6.83(m，66H)，6.05(t，J＝10.1Hz，1H)，5.72(d，J＝3.7Hz，1H)，5.40-4.69(m，28H)，3.94(d，J＝12.9Hz，1H)，3.37(bs，1H)；13C NMR(CDCl3，90MHz)δ167.7，167.0，165.9，165.3，152.64，152.6，152.54，152.52，152.3，152.2，144.7，144.3，142.9，142.8，137.7，137.6，137.5，137.4，137.3，136.5，136.42，136.4，136.31，136.3，128.8，128.5，128.4，128.4，128.32，128.3，128.2，128.1，128.0，127.97，127.91，127.88，127.83，127.7，127.6，127.56，127.53，127.3，127.6，127.56，127.53，127.3，124.1，123.9，123.7，123.4，109.3，108.0，107.8，90.7，75.5，75.4，75.1，75.0，74.8，73.1，71.2，71.1，71.0，70.9，70.4，67.0，63.5。MS(+FAB)1867(MH+，16)；HRMS C118H98O22计算：1866.6549；实测：1866.6528。
4，6-(3，4，5，3′，4′，5′-六苄氧基)二苯酚基-1，2，3-三(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷。将4，6-(3，4，5，3′，4′，5′-六苄氧基)二苯酚基-2，3-二(3，4，5-三苄氧基苯甲酰基)-D-吡喃葡萄糖(100mg，0.05mmol)在5mL苯中的溶液加入到含有3，4，5-三苄氧基苯甲酰氯(30mg，0.06mmol)和三乙胺(22μL，0.15mmol)在2mL苯中的溶液的烧瓶中。将反应混合物在室温下搅拌18h。溶液接着用5mL冰冷的1M HCl处理，并用15mL EtOAc萃取。用水，然后用盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，获得白色固体，该固体通过闪蒸柱色谱用己烷中的10％ EtOAc，然后用25％EtOAc作为洗脱剂纯化，获得50mg(41％)4，6-(3，4，5，3′，4′，5′-六苄氧基)二苯酚基-1，2，3-三(3，4，5-三苄氧基)苯甲酰基-β-D-吡喃葡糖苷白色固体。IR(CDCl3)1735cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.50-6.84(m，83H)，6.10(d，J＝7.6Hz，1H)，5.82(m，2H)，5.51(t，J＝9.7Hz，1H)，5.42(dd，J＝6.4，13.3Hz)，5.21-4.72(m，30H)，4.38(dd，J＝6.0，9.9Hz，1H)，4.10(d，J＝12.9Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，90MHz)δ167.4，166.8，165.7，164.8，164.2，152.7，152.61，152.6，152.5，152.3，152.2，144.8，144.4，143.3，143.2，143.1，137.64，137.6，137.5，137.34，137.31，137.3，136.44，136.4，136.3，128.6，128.42，128.4，128.38，128.3，128.22，128.2，128.03，128.0，127.97，127.91，127.9，127.7，127.6，127.5，127.3，123.8，123.6，123.4，123.2，109.5，109.4，109.3，107.91，107.9，93.1，75.5，75.4，75.1，75.0，74.8，73.1，72.7，71.6，71.2，70.1，63.0；MS(+FAB)2288(M+，20)，C146H120O26计算：C，76.57；H，5.24；实测：C，76.38，H，5.40。
Tellimagrandin II。将4，6-(3，4，5，3′，4′，5′-六苄氧基)二苯酚基-1，2，3-三(3，4，5-三(苄氧基)苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷(26mg，0.01mmol)和10％ Pd/C(5mg，起始原料的20％(重量))在1.5mL THF中的溶液用氢气吹六次，在室温下氢气氛下搅拌18h。反应混合物接着用氩气吹两次，并通过C盐过滤两次。将滤液浓缩成深棕色固体，该固体用己烷和乙酸乙酯研磨几次并干燥，获得3mg(30％)tellimagrandin II灰色固体。1H NMR(丙酮-d6，200MHz)δ7.11(s，2H)，6.99(s，2H)，6.96(s，2H)，6.65(s，1H)，6.45(s，1H)，6.20(d，J＝8.3Hz，1H)，5.84(t，J＝9.7Hz，1H)，5.59(t，J＝8.9Hz，1H)，5.37(dd，J＝6.4，13.4Hz，1H)，5.21(t，J＝10Hz，1H)，4.54(dd，J＝5.9，9.9Hz，1H)，3.88(d，J＝14Hz，1H)；13C NMR(丙酮-d6，90MHz)δ168.0，167.6，166.2，165.4，165.0，146.1，145.9，145.8，145.3，144.5，139.8，139.3，139.1，136.6，126.6，126.0，120.6，120.5，119.9，115.5，110.4，110.2，110.1，108.3，107.9，93.7，73.2，73.1，71.7，70.7，63.1；MS(+FAB)938(M+，56)，937(M-1，95)；CD(MeOH)235nm.+31.7，261nm，-7.5，281.5nm，+7.7；.HRMS C41H29O26计算：937.0947；实测：937.0943。
实施例2
暴露于二聚棓单宁和鞣花单宁后hPBMC′s的TNF-α和IL-1β的产生
agrimoniin和coriariin A的可靠样品由Yoshida教授(OkayamaUniversity，日本)提供。二聚棓单宁(coriariin A的类似物)和β-D-PGG如所述合成。LPS(大肠杆菌(E.coli)055:B5苯酚提取物，MW范围50-100KD)。Ficoll-Histopaque(ρ＝1.077g/mL)、无菌、杂交瘤检测的胎牛血清(FCS)、庆大霉素10mg/Ml、L-谷氨酰胺，200mM.DextranB-512 Leuconostoc平均分子量(Av M.W.)580000和锥虫蓝(TrypanBlue)染液购自Sigma。具有酚红的Hanks缓冲盐溶液1X，mediatech(HBSS)和RPMI 1640 1X，mediatech购自Fisher Scientific。人IL-1β和TNF-α酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒购自R and D System，Minneapolis，MN。新鲜肝素化血得自健康人受试者(20-34岁)。
剂量-反应数据：一般过程。通过报道的过程分离H-PBMC′s(10.18)。计数细胞并提供锥虫蓝排除确定活力(通常，活力超过95％)。将在0.5mL孔中的细胞浓度通过用期望量的RPMI稀释调节为1×106细胞/孔。
将适宜量的在HBSS中的单宁(或LPS)贮备液加入各孔，提供附图中报道的浓度值。每个浓度值测定三次，进行空白测定确保(细菌)污染不使试验复杂化。将培养平板在5％ CO2、37℃的潮湿培养箱中培养所指明的时间。在该时间间隔的终点，从各孔收集450μL培养上清液，在25℃，400g下离心10min，停止后，贮存在-78℃以进行细胞因子的ELISA分析。ELISA测定用标准校正曲线根据生产商的说明书进行，以从观察到的吸光度计算细胞因子浓度。报道的细胞因子值是三次测定的平均值±SE。
结果
本发明的二聚抗肿瘤鞣花单宁coriariin A和agrimoniin、单体棓单宁β-D-五棓酰基葡萄糖(β-D-PGG)和二聚棓单宁在本研究中都得到测定。二聚棓单宁是coriariin A的类似物，它除了在O(4)和O(6)上的棓酰基环未以六羟基二苯酚基(HHDP)键连接外，与母体鞣花单宁相同。h-PBMC′s进行研究的化合物一起培养所指明的时间，并且用可商购的ELISA试剂盒独立地测定存在于培养上清液中的IL-1β和TNF-α的量。在各例中，将LPS用作阳性对照，而未处理的细胞用作阴性对照。
天然产物的初步试验在Miyamoto描述的条件下进行，用28μMagrimoniin处理4小时后，h-PBMC′s分泌高于空白约1ng/mL的1L-1β(图1)，与以前报道的结果类似(在20nM agrimoniin下约1.2ng/mL)。用这些相同的试验条件，以方便与Hokuriku University以前的研究进行比较，coriariin A也显示显著的1L-1β诱导能力，基于摩尔可能是agrimoniin的两倍(图1)。使用定性L929鼠成纤维细胞溶解测定(19，20)，用coriariin A与agrimoniin进行的附加检测试验(scouting experiment)显示，这些二聚鞣花单宁也促进显著量的TNF-α释放。h-PBMC上清液中TNF-α水平的间接测定提供第一证据，其暗示在单宁介导的抗肿瘤活性中的这种细胞因子，促进对agrimoniin和下述相关物种的TNF-α释放能力的定量评价。
agrimoniin介导的h-PBMC′s的IL-1β分泌的时程由Miyamoto描绘。处理4h后这种细胞因子的显著释放明显，在约24h时达到最大分泌。相反，在用β-D-PGG或二聚棓单宁处理后，本研究中所用的h-PBMC′s的IL-1β释放和TNF-α释放的动力学可测定地遵从于不同的图形(图2和3)。在所有情况下，细胞因子流出的最大值在约24h观察到(类似于Miyamoto的系统)，但是在较早的4h时，只检测到痕量的细胞因子。然而，这些数据清楚地证明，二聚棓单宁和β-D-PGG在很大程度上有效刺激h-PBMC′s的IL-1β产生。相比而言，在这些特定浓度值上，二聚体结构似乎比低级类似物在引起TNF-α释放方面更有效。这些令人激动的观察结果提示更详细的多酚结构的剂量-反应图形的研究。不幸的是，天然产物agrimoniin的有限供应防碍了其TNF-α反应的测定。
将来自两个不同受试者的h-PBMC′s用于独立的试验，以获得在24h暴露时，单体物种及其相应的二聚体的1L-1β和TNF-α剂量-反应曲线。图4-7。coriariin A和LPS的数据包括在这些图中，以进行比较。图4和5阐明β-D-五棓酰基葡萄糖在任何受试者中诱导1L-1β分泌的能力与coriariin A相似。另外，这些图显示棓单宁-鞣花单宁杂交物，β-D-PGG的O-1-棓酰基偶联的二聚体也具有相似的性质。总之，这些结果不支持以下主张：这些多酚化合物必须符合严格分子识别标准以引起IL-1β释放。由于Miyamoto的小鼠研究事实上鉴别了单宁抗肿瘤活性所需的良好限定的结构(即，寿命增加：coriariin A(238％)，β-D-PGG(82％)：消退者：coriariin A(3/6)，β-D-PGG(0/6))，因此整个动物抗肿瘤反应中IL-1β的作用值得怀疑。
然而，TNF-α释放数据(图6和7)显示不同的结果。β-D-PGG在浓度相当时在任何受试者中均比二聚体或coriariin A更少促进TNF-α流出。另外，类似物的剂量-反应图形至少在较低浓度范围内与coriariin A的相似。这些数据表明，单体和二聚单宁物种间通过在h-PBMC′s内在TNF-α诱导途径中一些识别元素而存在基于结构的差异。TNF-α引发能力的该区别平行于在小鼠/肉瘤-180系统中的抗肿瘤性质的总趋势。而且在不同物种IL-1β分泌图形的相似性可能刚好是第一次形成的TNF-α的增量调节IL-1β的产生的能力的结果。
总之，与单体化合物β-PGG相比，二聚单宁coriariin A和coriariinA类似物诱导h-PBMC′s的高水平TNF-α分泌的能力得到证明。这一观察结果与早期体内研究一致，其中二聚单宁与单体单宁相比显示更好的抗肿瘤活性。这些试验结果表明，与单宁一起培养的h-PBMC′s产生TNF-α的程度与单宁的抗肿瘤功效相关。二聚棓单宁的活性与相关的鞣花单宁coriariin A的活性不同，为将这种结构简单、容易合成的物种用作基于单宁的化疗药的开发中的先导物提供可能性。
实施例3
单宁酸起作用的生物途径
进行了研究单宁酸是否通过LPS受体系统调节免疫功能的试验。具体地说，单宁酸是否与LBP/CD14和Tlr4相互作用而诱导细胞因子分泌？为了测试该问题，使用在低于100ng/mL的水平下对LPS无反应的小鼠品系C3H/HeJ。这些小鼠在它们的Tlr4蛋白的编码区具有脯氨酸对组氨酸的点突变，据信Tlr4蛋白抑制信号转导。
为了证明C3H/HeJ小鼠对LPS无反应，将来自C3H/HeJ小鼠和对LPS有反应的对照组小鼠(C3H/HeOuJ)的腹膜溢泌物细胞(PEC′s)用低剂量LPS处理，通过标准ELISA测定TNF-α分泌。这些结果证明HeJ小鼠事实上对LPS无反应(未观察到TNF-α分泌)，而OuJ小鼠显示常规LPS剂量反应曲线(图8)。接着测试Coriariin A类似物。已证明该化合物诱导h-PBMC′s的TNF-α分泌，其剂量反应曲线类似于LPS。发现HeJ小鼠也对coriariin A类似物无反应，而OuJ小鼠相对于它们的LPS响应显示低反应(图9)。这些初步结果表明单宁通过与LPS所用的相同的Tlr4-介导的途径起作用。
实施例4
用β-PGG进行的体内研究
本发明者已经发现棓单宁β-PGG能够抑制h-PBMC′s的LPS诱导的TNF-α分泌。与Hershey Medical School的Charles Lang博士合作研究了β-PGG在体内的能力。在该试验中，使用两组大鼠。一组静脉给予1mg/kg LPS和25mgβ-PGG。第二组仅给予1mg/kg LPS。与仅给予LPS的大鼠相比，大多数给予β-PGG的大鼠表现降低的TNF-α分泌水平(图10)。这些初步体内结果令人鼓舞，然而将β-PGG用作抑制剂的几个问题是明显的。需要大量β-PGG以引发抑制，因为β-PGG是小单体棓单宁，它能够与其他血蛋白如大鼠血清白蛋白相互作用。另外，即使用β-PGG处理的大鼠显示低水平TNF-α分泌，但仍观察到低血压形式的败血症性休克。该生理作用可能归因于已证明介导败血症性休克的细胞因子IL-1β的分泌。β-PGG引起h-PBMC′s的高水平IL-1β分泌。
实施例5
二聚棓单宁类似物的合成
下一目的是合成更大的棓单宁，它们在生物相互作用方面比单体棓单宁β-PGG更具选择性。因此，制备了一系列二聚棓单宁类似物，以确定连接两个糖核的连接单元的改变对生物活性的影响。以不同原因选择连接(即更刚性)，但是与活性coriariin A类似物相比，所有连接都改变糖核间的距离。具有连接17、18和19的类似物(如上所述)是比coriariin A类似物中存在的二芳基醚键更刚性的连接。类似物允许更大的柔韧性，21测试芳环苯氧基化的必要性。
这些化合物的合成涉及适宜的双酰氯和醇的直接偶联，接着是苄基醚氢化，获得终产物17c-21c。提供17b、18b和21b的偶联以对β，β′端基异构体的高非对映异构选择性进行。19b的合成需要比其他类似物更高的温度。该类似物以4∶1的β，β′∶α，α′端基异构立体化学的比率获得，该比例由1H NMR确定。与β，β′端基异构体的H(1)(6.02ppm，J＝9.8Hz)相比，α，α′端基异构体的H(1)质子出现在更低磁场(6.88ppm)，并具有更小的偶合常数(J＝3.2Hz)。20b的合成总是导致β，β′、α，α′和α，β′端基异构体的混合物。然而，20a的缓慢加入醇22主要获得β，β′异构体。α端基异构体的H(1)质子出现在6.69ppm，偶合常数为4.15Hz。
酰氯19a和20a不可商购，但容易合成。例如，19a通过用草酰氯和催化DMF将双酸23转化成酰氯而制备(路线8)。化合物21a通过三个步骤制备。二芳基醚酯通过Ullmann偶联制备。水解导致双酸生成，双酸通过草酰氯和催化DMF转化成酰氯。
实施例6
二聚棓单宁类似物的生物活性
四项研究测定类似物17c-21c对h-PBMC′s的细胞因子释放的影响。所有测定都伴随适宜的对照：空白(阴性)和LPS(阳性)。
在第一项研究中，在各化合物17c-21c的存在下测定h-PBMC′的TNF-α分泌的诱导。将h-PBMC′s和各化合物一起培养24小时。通过酶联免疫吸附测定(ELISA)测定细胞培养上清液中的TNF-α水平。各测定的数据点代表三次测定的平均值。只有含二芳基醚的物种21c诱导h-PBMC′s的显著量的TNF-α分泌，这对有效的LPS拮抗剂而言是不期望的特性(参见图11)。
在第二项研究中，化合物17c-20c抑制h-PBMC′s的LPS诱导的TNF-α产生的能力用四项试验进行研究。第一项试验是动力学试验，其中将h-PBMC′s先与固定浓度的LPS(5μg/mL)一起培养45分钟。培养后，加入固定浓度的(10μg/mL)化合物17c-20c。在不同时间间隔收集细胞。动力学分析显示这些化合物能够抑制LPS诱导的TNF-α分泌。最佳时间通过在各时间点比较单独由LPS分泌的TNF-α的量和由LPS和底物分泌的TNF-α的量而确定。发现总抑制在8小时时最大(图12)。
第二项试验确定抑制所需底物的最小量。将LPS(10μg/mL)和h-PBMC′s一起培养45分钟，接着加入不同浓度的17c-20c。8小时后收集细胞培养上清液。使用来自不同受试者的细胞的固有可变性，或者试验日期的可变性使得难以比较抑制剂的总体有效性。因此，为了更易于确定给定化合物的最大抑制发生的浓度，通过计算最大分泌值的百分比(单独基于LPS)将TNF-α分泌归一化(图13)。发现抑制是剂量依赖性的。各底物的抑制最佳浓度不同，但总体剂量反应趋势相同。总的来说，18c和20c的最大抑制为45％，19c为25％。
第三项试验用更低剂量的LPS(5μg/mL)研究17c、18c和20c抑制LPS诱导的TNF-α分泌的能力(图14)。同样，反应是剂量依赖性的。17c和20c的最大抑制是45％，18c是35％。这些结果与图13中所示的结果相似，表明两种LPS剂量可能已经将受体饱和。
在第四项试验中将不同浓度的底物17c-20c和LPS同时加入，以确定加入序列对抑制TNF-α分泌的影响(图15)。加入时间似乎使总剂量反应趋势不同。然而最大抑制与加入LPS后45分钟加入化合物的情况相同(各化合物约40％)。
在第三项研究中，测定化合物17c-20c诱导h-PBMC′s的IL-1β分泌的能力(图16)。如引言中所述，细胞因子IL-1β也在LPS刺激的败血症性休克反应中释放。几乎不或根本不引起IL-1β分泌的化合物将是有效治疗败血症性休克的最佳化合物，因为它们本身很少可能诱导败血症性休克反应。选择用于进一步研究的化合物是19c和20c，因为它们诱导最低量的IL-1β产生。
最后，在最末一项研究中，再次测试类似物19c和20c抑制LPS诱导的TNF-α分泌(图17)。在该试验中，使用更低剂量的LPS，以确定当存在更低剂量的LPS时抑制是否更显著。LPS加入45分钟后加入底物，8小时后收集细胞。当使用更少量的LPS时，底物似乎并不是更好的抑制剂，再次可能反映在该剂量下受体被LPS饱和。
结论
初步试验提示，鞣花单宁可能通过与LPS相同的生物途径起作用，至少在利用Tlr4受体方面是这样，但是进一步研究得到保证。已证明棓单宁β-PGG抑制大鼠中LPS诱导的TNF-α分泌。然而，要看到抑制作用，需要大量的该化合物，并且在所有情况下都观察到败血症性休克反应。高水平的诱导的IL-1β可能是该观察结果的原因。合成了二聚单宁类似物17c-21c作为有效的LPS拮抗剂。化合物17c-20c几乎不引起或不引起h-PBMC′s的TNF-α分泌，它们能抑制h-PBMC′s中LPS诱导的TNF-α水平。化合物19c-20c是最有希望的拮抗剂，它们几乎不引起细胞因子IL-1β分泌。这些化合物将需要进一步的体内研究，以确定它们是否是脓毒症/败血症性休克治疗药的开发中的备选物质。
合成化学
在300或360MHz(1H)分光计上记录核磁共振谱(1H NMR，13CNMR)。在硝基苄基醇(NBA)基质中获得低分辨快原子轰击质谱(FABMS)。高分辨快原子轰击质谱在Austin的University of Texas中进行。元素分析由Midwest Microlab，Indianapolis，IN进行。闪蒸柱色谱用32-63μm硅胶和所指明的溶剂进行。醚和四氢呋喃通过在氩气氛下从钠/二苯酮蒸馏而纯化。苯、二氯甲烷和甲醇在氩气氛下从CaH2蒸馏。三乙胺从CaH2蒸馏并贮存在4分子筛上。湿度敏感反应在氩气氛下在预干燥的玻璃器皿中进行。
3-苄氧基-4，5-二羟基苯甲酸甲酯。向3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯(10.0g，54.3mmol)和大孔树脂(0.2g)在40mL苯中的溶液中加入原甲酸三甲酯(32mL，270mmol)。将反应混合物在氩气氛下加热回流18h。接着趁热过滤反应混合物，并真空浓缩滤液。向所得油中加入20mL丙酮、苄基溴(38.7mL，326mmol)和碳酸钾(烘干的，22.4g，163mmol)。将反应混合物在氩气氛下加热回流20h。冷却混合物，用三乙胺(37.3mL，272mmol)处理，并用EtOAc萃取。有机层依次用10％ H2SO4、H2O和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂。向剩余的油中加入20mL MeOH和TsOHH2O(100mg，0.5mmol)。将该溶液在室温下在氩气氛下搅拌20h。冷却反应混合物，真空浓缩并用EtOAc萃取。有机层依次用NaHCO3、H2O和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，产物通过闪蒸柱色谱用己烷中的25％EtOAc作为洗脱剂而纯化，获得10g(71％)3-苄氧基-4，5-二羟基苯甲酸甲酯。
3，4，5-三苄氧基苯甲酸甲酯。将苄基溴(10.6mL，89.7mmol)加入3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯(5.0g，27mmol)和碳酸钾(烘干的，12.4g，89.7mmol)在250mL丙酮中的溶液。将该溶液在氩气氛下加热回流24h。冷却反应混合物，用三乙胺(7.6mL，54mmol)处理，并用EtOAc萃取。有机层依次用10％H2SO4、H2O和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，收集到11.8g(96％)3，4，5-三苄氧基苯甲酸甲酯乳白色固体。
5-苄氧基-3，4-二-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯甲酰氯。将5-苄氧基-3，4-二-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯甲酸(1g，2mmol)在46mL苯中的溶液加入NaH(80mg，2mmol)在2mL苯中的溶液。将所得溶液和草酰氯(0.9mL，10mmol)一起在氩气氛下搅拌20h。除去溶剂，获得0.93g(91％)5-苄氧基-3，4-二-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯甲酰氯黄色固体。
1-O-(3-苄氧基-1，2-二氧环己-3，5-二烯-5-苯甲酰基)-2，3，4，6-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷。将邻氯醌(47mg，0.17mmol)在1mL无水乙醚中的溶液(邻氯醌0.17M)冷却到-40℃。在15分钟内向该溶液中滴加1-O-(2-苄氧基-4，5-二羟基苯甲酰基)2，3，4，6-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷(330mg，0.16mmol)在24mL无水乙醚中的溶液(联苯酚0.007M)。将所得红色溶液在-40℃在氩气氛下搅拌2h，接着转移到-20℃冷藏箱中并放置20h。过滤红色沉淀，用冷乙醚洗涤，并真空干燥，获得260mg(79％)1-O-(3-苄氧基-1，2-二氧环己-3，5-二烯-5-苯甲酰基)-2，3，4，6-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰基)-β-D-吡喃葡糖苷。
一般过程A：2，3，4，6-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰基)-D-葡萄糖的二酰化。(α，β端基异构体的混合物)：向2，3，4，6-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰基)-D-葡萄糖(300mg，0.2mmol)在1.5mL无水CH2Cl2中的溶液中加入三乙胺(67μL，0.43mmol)，接着加入适宜的双酰氯(0.1mmol)。将该溶液在氩气氛下搅拌18h。反应混合物用1N HCl处理，并用EtOAc萃取。有机层依次用H2O和盐水洗涤，接着用硫酸钠干燥。过滤并在真空除去溶剂后，产物通过闪蒸柱色谱用3∶5∶12的EtOAc∶苯∶己烷纯化。
一般过程B：氢化。向0.008M适宜的苄基化二聚体在THF中的溶液中加入10％Pd/C(0.6eq)。将反应混合物用H2吹4X，并在室温下在氢气氛下搅拌18h。反应混合物通过C盐过滤，再用丙酮洗涤。浓缩后，将所得灰色固体用己烷和乙醚研磨，并在35℃下真空干燥。
1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基对苯二甲酸酯。通过使用一般过程A，将对苯二甲酰氯偶联于2，3，4，6-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰基)-D-葡萄糖，并通过闪蒸色谱纯化，获得61％ 1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基对苯二甲酸酯。IR(CDCl3)1734(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.02(s，4H，(C＝O)ArH)，δ7.43-7.15(m，136H，ArH)，δ6.25(d，J＝8.3Hz，2H，H(1)，H(1)′)，δ6.05(app.t，J＝9.8Hz，2H，H(3)，H(3)′)，δ5.82(dd，J＝10.2，8.3Hz，2H，H(2)，H(2)′)，δ5.7(app.t，J＝9.8Hz，2H，H(4)，H(4)′)，δ5.11-4.91(m，48H，ArOCH2)，δ4.77(d，J＝9.4Hz，2H，Ha(6)，Ha(6′)，δ4.47-4.42(m，2H，H(5)，H(5)′)，δ4.35-4.29(m，2H，Hb(6)，Hb(6)′)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ165.64，165.51，164.99，164.82，163.67，152.57，152.52，152.43，143.17，143.10，142.56，137.43，137.31，137.23，136.59，136.33，136.24，132.92，130.28，128.51，128.46，128.41，128.24，128.19，128.10，128.01，127.82，127.52，124.40，123.56，123.47，109.28，109.09，109.03，93.17，75.06，73.37，73.25，71.14，71.11，70.98，69.75，63.19；MS(+FAB)3867(MH+16)；C244H202O46计算：C，75.74；H，5.23；实测：C，75.59；H，5.29。
1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三羟基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基对苯二甲酸酯。通过使用一般过程B，将1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基对苯二甲酸酯氢化，获得定量收率的1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三羟基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基对苯二甲酸酯。IR(KBr)3422(OH)1702(C＝O)cm-1；1H NMR((CD3)2CO，300MHz)δ8.5-7.4(m，24H，OH)，δ8.05(s，4H，(C＝O)ArH)，δ7.13-6.94(m，16H，ArH)，δ6.37(d，J＝8.3Hz，2H，H(1)，H(1)′)，δ6.02(app.t，J＝9.5Hz，2H，H(3)，H(3)′)，δ5.68-5.58(m，4H，H(2)，H(2)′，H(4)，H(4)′)，δ4.61-4.54(m，4H，H(5)，H(5)′，Ha(6)，Ha(6)′)，δ4.41-4.35(dd，J＝12.5，4.5Hz，2H，Hb(6)，Hb(6)′)；13C NMR((CD3)2CO，75MHz)δ165.45，164.94，164.88，164.66，163.30，145.13，145.06，144.99，138.54，138.31，138.15，135.93，133.25，130.01，128.36，120.48，119.69，119.61，119.43，109.39，109.23，93.18，73.19，72.07，70.92，68.28，61.82；MS(+FAB)1706(M+6)(MH+7)；HRFABMS C76H58O46计算：1706.219926；实测：1706.223226。
1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰基)-β，β′-D-吡喃葡糖基间苯二价酸酯。通过使用一般过程A，将间苯二甲酰氯偶联于2，3，4，6-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰基)-D-葡萄糖，通过闪蒸色谱纯化，获得48％1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基间苯二甲酸酯。IR(CDCl3)1730(C＝O)cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.76(s，1H，(C＝O)ArH(C＝O))，δ8.19(dd，J＝7.9，1.5Hz，2H，(C＝O)ArH)δ7.42-7.15(m，137H，ArH)，δ6.26(d，J＝8.2Hz，2H，H(1)，H(1)′)，δ6.01(app.t，J＝9.4Hz，2H，H(3)，H(3)′)，δ5.79(dd，J＝9.8，8.3Hz，2H，H(2)，H(2)′)，δ5.74(app.t，J＝9.4Hz，2H，H(4)，H(4)′)，δ5.09-4.90(m，48H，ArOCH2)，δ4.76(d，J＝9.0Hz，2H，Ha(6)，Ha(6)′)，δ4.41-4.30(m，4H，H(5)，H(5)′，Hb(6)，Hb(6)′)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ165.66，165.53，164.95，164.86，163.60，152.58，152.55，152.43，143.18，143.06，142.57，137.48，137.34，137.29，136.64，136.40，136.36，136.29，129.34，128.93，128.85，128.74，128.51，128.43，128.28，128.13，128.04，127.82，127.72，127.55，124.44，123.66，123.60，109.30，109.08，93.12，75.16，75.09，73.33，73.19，71.22，71.15，70.99，69.70，63.13；MS(+FAB)3867(MH+7)；C244H202O46计算：C，75.74；H，5.23；实测：C，75.61；H，5.23。
1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三羟基苯甲酰基)-β，β′-D-吡喃葡糖基间苯二甲酸酯。通过使用一般过程B，将1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基间苯二甲酸酯氢化，获得定量收率的1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三羟基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基间苯二甲酸酯。IR(KBr)3405(OH)1702(C＝O)cm-1；1H NMR((CH3)2CO)，300MHz)δ8.58(s，1H，(C＝O)ArH(C＝O))，δ8.45-7.85(m，24H，OH)，δ8.17(dd，J＝7.5，1.5Hz，2H，(C＝O)ArH)，δ7.61(t，J＝7.9Hz，1H，ArH)δ7.12-6.94(m，16H，ArH)，δ6.40(d，J＝7.9Hz，2H，H(1)，H(1)′)，δ6.00(app.T，J＝9.4Hz，2H，H(3)，H(3)′)，δ5.68-5.59(m，4H，H(2)，H(2)′，H(4)，H(4)′)，δ4.61-4.49(m，4H，H(5)，H(5)′，Ha(6)，Ha(6)′)，4.42-4.36(dd，J＝12.8，4.5Hz，2H，Hb(6)，Hb(6)′)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ166.04，165.51，165.38，165.23，163.81，145.66，145.60，144.53，139.05，138.85，138.71，136.87，135.31，135.19，130.33，130.13，121.05，120.28，120.86，120.28，120.21，120.06，109.96，109.89，109.79，93.68，73.79，72.80，71.50，69.80，62.42；MS(+FAB)1706(M+14)；HRFABMS C36H58O46计算：1706.219926；实测：1706.222124。
联苯基-4，4′-二碳酰二氯。将联苯基-4，4′-二羧酸(200mg，0.8mmol)在15mL CH2Cl2中的溶液和草酰氯(0.8mL，9mmol)及1滴DMF在氩气氛下搅拌18h。真空除去溶剂，获得211mg(93％)联苯基-4，4′-二碳酰二氯黄色固体。光谱数据与文献光谱数据相符。IR(CH2Cl2)1781(C＝O)cm；1H NMR(CDCl3)，360MHz)δ8.2(d，J＝8.2Hz，4H，(C＝O)ArH)，δ7.7(d，J＝8.7Hz，4H，ArH)；13C NMR(CDCl3，90MHz)δ167.9，145.8，133.2，132.1，127.9。
1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基联苯基-4，4′-二酯。向2，3，4，6-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰基)-D-葡萄糖(440mg，0.24mmol)在3mL无水THF中的溶液中加入三乙胺(67μL，0.48mmol)，接着加入联苯基-4，4′-二碳酰二氯(33mg，0.12mmol)。将所得混合物加热到50℃并在氩气氛下搅拌40h(注：如果混合物加热到回流(65℃)，获得4∶1的β，β′∶α，α′异构体混合物。反应混合物用1N HCl处理并用EtOAc萃取。有机层依次用H2O和盐水洗涤，接着用硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，产物通过闪蒸色谱用3∶5∶12的EtOAc∶苯∶己烷洗脱而纯化，获得1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基联苯基-4，4′-二酯(17％)。IR(CDCl3)1732(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.08(d，J＝8.3Hz，4H，(C＝O)ArH)，δ7.57(d，J＝8.6Hz，4H，ArH)，δ7.47-7.18(m，136H，ArH)，δ6.35(d，2H，J＝8.3Hz，H(1)，H(1)′)，δ6.07(app.T，2H，J＝9.4Hz，H(3)，H(3)′)，δ5.87(dd，J＝9.5，8.3Hz，2H，H(2)，H(2)′)，δ5.76(app.T，J＝9.7Hz，H(4)，H(4)′)，δ5.15-4.80(m，50H，ArCH2O，Hb(6)，Hb(6)′)，δ4.49-4.33(m，4H，H(5)，H(5)′，Ha(6)，Ha(6)′)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ168.59，165.60，165.54，165.03，164.24，152.56，152.50，152.42，144.55，143.00，142.49，137.42，137.30，137.24，136.63，136.31，136.24，133.42，132.57，128.79，128.71，128.66，128.59，128.46，128.39，128.26，128.19，128.10，127.99，127.82，127.58，127.51，123.61，123.52，109.28，109.09，109.00，75.11，75.06，71.18，71.08，70.98，69.27，63.12；C250H206O46计算：C，76.10；H，5.23；实测：C，75.85；H，5.31。
1，1′O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三羟基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基联苯基-4，4′-二酯。通过使用一般过程B，将1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基联苯基-4，4′-二酯氢化，获得1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三羟基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基联苯基-4，4′-二酯(86％)。IR(KBr)3448(OH)1702(C＝O)cm-1；1H NMR((CD3)2CO，300MHz)δ8.28-8.08(m，24H，OH)，δ8.05(d，J＝8.7Hz，4H，(C＝O)ArH)，δ7.79(d，J＝8.3Hz，4H，ArH)δ7.14-6.95(m，16H，ArH)，δ6.40(d，J＝8.3Hz，2H，H(1)，H(1)′)，δ6.02(app.t，J＝9.8Hz，2H，H(3)，H(3)′)，δ5.71-5.61(m，4H，H(2)，H(2)′，H(4)，H(4)′)，δ4.61-4.52(m，4HH(5)，H(5)′，Ha(6)，Ha(6)′)，δ4.41-4.39(dd，J＝12.4，4.9Hz，2H，Hb(6)，Hb(6)′)；13C NMR((CD3)2CO，90MHz)δ167.28，166.77，166.66，166.50，165.68，146.92，146.81，146.54，140.29，140.10，139.93，138.88，132.31，132.25，130.20，129.42，122.37，121.56，121.49，121.38，111.22，111.11，111.05，94.69，74.96，74.03，72.78，71.18，63.66；MS(+FAB)1782(M+)；HRFABMS C82H62O46计算：1782.251226；实测：1782.250700。
1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基庚二酸酯。通过使用一般过程A，将庚二酰氯偶联于2，3，4，6-四(3，4，5-三苄基苯甲酰基)-D-葡萄糖，并通过闪蒸色谱纯化，获得45％1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基庚二酸酯(α，α，β，β和α，β端基异构体的混合物)。IR(CDCl3)1730(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43-7.18(m，136H，ArH)，δ6.09(d，J＝7.9Hz，2H，H(1)，H(1)′)，δ5.98(app.t，J＝9.4Hz，2H，H(3)，H(3)′)，δ5.81-5.6(m，2H，H(2)，H(2)′)，δ5.41-5.36(m，2H，H(4)，H(4)′)，δ5.13-4.72(m，50H，ArOCH2，Ha(6)，Ha(6)′)δ4.54-4.27(m，4H，H(5)，H(5)′，Hb(6)，Hb(6)′)；13C NMR(CDCl3，90MHz)δ171.53，165.82，165.63，164.69，152.68，152.57，152.52，152.44，143.25，143.12，143.08，142.99，142.66，142.57，137.48，137.34，136.65，136.48，136.41，136.36，136.21，128.52，125.46，128.39，128.31，128.26，128.21，128.13，128.11，128.02，127.83，127.56，124.48，123.81，123.68，123.64，123.57，109.40，109.23，109.09，92.05，75.12，75.08，73.54，72.98，71.28，71.16，71.09，70.99，69.90，63.05，33.66，28.12，23.93；MS(+FAB)3861(MH+50)。
1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三羟基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基庚二酸酯。通过使用一般过程B，将1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基庚二酸酯氢化，获得定量收率的1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三羟基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基庚二酸酯。IR(KBr)3422(OH)1718(C＝O)cm-1；1HNMR((CD3)2CO，300MHz)δ8.17-7.45(m，24H，OH)，δ7.21-6.82(m，16H，ArH)，δ6.05(d，J＝8.3Hz，2H，H(1)，H(1)′)，δ5.79(app.t，J＝9.4Hz，2H，H(3)，H(3)′)，δ5.48(app.t，J＝9.8Hz，2H，H(2)，H(2)′)，δ5.96(dd，J＝9.8，1.5Hz，2H，H(4)，H(4)′)，δ4.40-4.34(m，4H，H(5)，H(5)′，Ha(6)，Ha(6)′)，δ4.25(dd，J＝12.5，4.5Hz，2H，Hb(6)，Hb(6)′)；13C NMR(CD3)2CO，75MHz)δ171.33，165.83，165.23，164.97，145.47，145.43，145.39，145.26，138.86，138.80，138.58，138.49，128.54，120.79，119.98，119.89，119.80，109.67，109.63，109.54，109.49，92.16，73.30，72.62，71.15，68.57，62.15，33.61，28.15，24.38；MS(+FAB)1701(MH+)；HRFABMS C35H64O46计算：1700.226876；实测：1700.257740。
2，3′-氧-二-苯甲酸。将24(0.12g，0.41mmol)和LiOH·H2O(0.11g，2.5mmol)在3mL MeOH和1mL H2O中混合。反应混合物在氩气氛下加热回流5h。将溶液冷却到室温，用1N HCl酸化，并用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤并真空除去溶剂后，收集到0.1g(93％)白色粉末。1H NMR((CD3)2CO，300MHz)δ9.5(br s，2H，CO2H)，δ8.00(dd，J＝7.9Hz，1.9Hz，1H，H(3))，δ7.75(app.d的t，J＝7.8，1.2，1H，H(4)′)，δ7.64(ddd，J＝8.2，7.5，1.8Hz，1H，H(5))，δ7.53-7.46(m，2H，H(2)′，H(5)′)，δ7.35(app.t的d，J＝7.6，1.1Hz，1H，H(4))，δ7.21(ddd，J＝8.2，2.6，1.0Hz，1H，H(6)′)，δ7.14(dd.J＝8.2，1.0Hz，1H，H(6))；13C NMR((CD3)2CO，75MHz)δ166.6，166.0，158.8，155.6，134.4，132.6，132.5，130.3，125.0，124.7，124.2，122.5，122.3，118.4。
2.3′-氧-二-苯甲酰氯。将草酰氯(0.058μL，0.66mmol)缓慢滴加到25(0.057g，0.22mmol)在2mL无水CH2Cl2和1滴DMF中的悬浮液中。悬浮液逐渐变成澄清黄色溶液。反应混合物在氩气氛下搅拌3h。真空除去溶剂，获得0.063g(97％)黄色油产物。IR(CDCl3)1758(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.19(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H，H(3))，δ7.93-7.90(m，1H，H(4)′)，δ7.68(app.t，J＝2.1Hz，1H，H(2)′)，δ7.66-7.60(m，1H，H(4))，δ7.52(app.t，J＝8.1Hz，1H，H(5)′)，δ7.36-7.31(m，2H，H(5)，H(6)′)，δ7.00(dd，J＝8.3，0.7Hz，1H，H(6))13C NMR(CDCl3 75MHz)δ167.6，163.9，156.9，155.4，136.1，135.0，134.3，130.5，126.8，125.8，125.4，124.5，120.5，120.4。
1.1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基-(2.3′-氧-二-苯甲酸酯)。通过使用一般过程A，将21a偶联于2，3，4，6-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰基)-D-葡萄糖，并通过闪蒸色谱纯化，获得35％1.1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基-(2，3′-氧-二-苯甲酸酯)。IR(CDCl3)1731(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ7.97(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H，ArH(3))，δ7.76-7.73(m，1H，ArH(4)′)，δ7.66-7.65(m，1H，Ar(H2))，δ7.41-7.15(m，138H，ArH，ArH(4)，ArH(5)′)，δ7.13-7.00(m，2H，ArH(5)，ArH(6)′)，δ6.72(d，J＝7.9Hz，1H，H(1))，δ6.26(d，J＝7.9Hz，1H，H(1)′)，δ6.04(app.t，J＝9.8Hz，1H，H(3))，δ5.97(app.t，J＝9.8Hz，1H，H(3)′)，δ5.82-5.68(m，4H，H(2)，H(2)′，H(4)，H(4)′)，δ5.10-4.9(m，48H，ArOCH2)，δ4.93-4.72(m，2H，H(5)，H(5)′)，δ4.37-4.27(m，4H，Ha(6)，Ha(6)′，Hb(6)，Hb(6)′)。13C NMR(CDCl3，90MHz)δ165.5，165.4，165.0，164.9，164.8，164.8，164.0，162.8，162.8，162.4，157.3，156.7，152.5，152.5，152.4，152.4，143.1，143.1，143.0，143.0，143.0，142.5，142.5，137.5，137.5，137.4，137.3，137.3，136.7，136.6，136.4，136.4，136.3，136.3，134.9，132.6，130.2，130.2，128.5，128.4，128.3，128.3，128.2，128.1，128.0，127.9，127.8，127.5，124.8，124.5，124.5，123.7，123.7，123.6，120.6，120.3，119.5，109.3，109.1，109.1，92.9，92.5，75.1，75.1，73.6，73.4，73.1，71.2，71.1，71.1，71.0，69.8，69.7，67.5，63.2，62.9。
1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三羟基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基-(2.3′-氧-二-苯甲酸酯)。通过使用一般过程B，将1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三苄氧基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基-(2.3′-氧-二-苯甲酸酯)氢化，获得定量收率的1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三羟基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基-(2.3′-氧-二-苯甲酸酯)。1H NMR(CDCl3，360MHz)δ8.18(m，24H，ArOH)，δ7.91(m，1H，ArH(3))，δ7.71(d，J＝7.8Hz，1H，ArH(4)′)，δ7.60-7.53(m，2H)，δ7.4-6.94(m，20H，ArH)，δ6.39(d，J＝8.2Hz，1H，H(1))，δ6.35(d，J＝8.2Hz，1H，H(1)′)，δ6.04(app.T，J＝9.8Hz，1H，H(3))，δ5.97(app.T，J＝9.6Hz，1H，H(3)′)，δ5.71-5.56(m，4H，H(2)，H(2)′，H(4)，H(4)′)，δ4.61-4.40(m，6H，H(5)，H(5)′，Ha(6)，Ha(6)′，Hb(6)，Hb(6)′)；13C NMR((CD3)2CO，90MHz)δ166.0，165.4，165.2，165.1，165.1，164.1，164.1，162.6，157.9，156.6，145.6，145.5，145.4，138.9，138.7，138.6，135.5，132.3，130.8，130.7，124.9，124.6，124.2，121.8，121.3，121.3，120.9，119.6，109.8，109.8，109.7，93.4，93.0，73.6，73.5，72.8，72.6，71.3，71.2，68.8，68.7，62.3，62.2，62.2；MS(+MALDI)1822(MNa+)。
材料
化合物在实验室中合成。LPS(大肠杆菌(E.coli)055:B5苯酚提取物)。Ficoll-Histopaque(ρ＝1.077g/mL)、无菌、杂交瘤检测的胎牛血清(FCS)、庆大霉素10mg/Ml、L-谷氨酰胺、Dextran B-512Leuconostoc平均分子量(Av M.W.)580000和锥虫蓝(Trypan Blue)染液购自Sigma。具有酚红的Hanks缓冲盐溶液1X，mediatech(HBSS)和RPMI 1640 1X，mediatech购自Fisher Scientific。人、大鼠和小鼠IL-1β和TNF-αELISA试剂盒购自R and D System，Minneapolis，MN。新鲜肝素化人血得自健康人受试者。C3H/HeJ和C3H/HeOuJ小鼠得自Jackson Labs，Bay City，ME。
表1
被LPS刺激的PEC′s的TNF-α分泌(表格中所有SD＝标准偏差)
| LPS的浓度ng/mL | C3H/HeOuJ分泌的TNF-αpg/mL±SD | C3H/HeJ分泌的TNF-αpg/mL±SD |
| 00.515102030 | 10.3±1.9529.8±4.8662.2±36.7675.2±0626.1±16.1590.3±27.0602.9±25.1 | 10.3±2.87.6±2.17.9±1.69.7±2.46.7±2.19.4±1.910.9±1.4 |
表2
用16刺激的小鼠PEC′s的TNF-α分泌
| 16的浓度μM | C3H/HeOuJ分泌的TNF-αpg/mL±SD | C3H/HeJ分泌的TNF-αpg/mL±SD |
| 00.31.32.75.38.010.6 | 18.9±2.317.5±5.149.8±7.5111.2±10.930.5±15.625.4±5.038.0±8.1 | 20.2±21.126.4±29.027.0±29.026.4±24.632.9±32.938.7±40.637.7±39.7 |
表3
用LPS+1和仅用LPS治疗的大鼠的TNF-α分泌
| 大鼠 | 从90min分泌的TNF-αpg/mL±SD | 180min后分泌的TNF-αpg/mL±SD |
| 1(LPS+1)2(LPS+1)3(LPS+1)4(LPS+1)5(仅LPS)6(仅LPS)7(仅LPS)8(仅LPS)9(仅LPS) | 8060.7±918.21928.4±331.56919.4±823.24509.4±583.312582.0±597.714451.9±910.35536.4±1635.313397.3±1014.28636.1±1723.3 | 1347.5±150.4129.9±105.5733.9±28.3291.7±68.0533.8±116.8863.8±393.9593.7±193.3694.8±28.2202.8±74.7 |
表4
用17c-21c刺激的h-PBMC′s的TNF-α分泌
| 17c-21c的浓度μM | 17c存在下分泌的TNF-αpg/mL±SD | 18c的存在下分泌的TNF-αpg/mL±SD | 19c的存在下分泌的TNF-αpg/mL±SD | 20c的存在下分泌的TNF-αpg/mL±SD | 21c的存在下分泌的TNF-αpg/mL±SD |
| 00.62.82.95.65.911.211.816.817.622.323.527.929.4 | 00000.26±0.3700.26±0.372.5±3.5 | 17.8±8.88.9±5.611.9±5.26.7±2.99.5±7.211.4±9.23.3±2.68.5±3.5 | 105.2±49.373.4±58.350.9±28.08.0±8.09.5±6.524.5±10.767.6±21.0117.8±44.0 | 00000000 | 279.6±80.0140.7±50.180.3±38.161.9±11.796.2±8.9379.3±156.6618.0±182.0899.0±368.4 |
表5
用LPS和17c-20c刺激的h-PBMC′s的TNF-α随时间分泌
| 时间h | LPS的存在下分泌的TNF-αpg/mL±SD | LPS和17c的存在下分泌的TNF-αpg/mL±SD | LPS和18c的存在下分泌的TNF-αpg/mL±SD | LPS和19c的存在下分泌的TNF-αpg/mL±SD | LPS和20c的存在下分泌的TNF-αpg/mL±SD |
| 148121624 | 582.9±49.23237.4±758.14352.9±422.52684.6±696.92751.0±175.22559.1±8.7 | 511.2±288.31896.3±140.92477.0±148.22574.4±459.91811.6±352.92266.1±353.3 | 594.6±93.21523.3±472.82829.3±52.62448.1±43.63956.3±524.52002.1±95.1 | 328.2±61.51880.0±20.11921.5±399.82229.3±353.12561.2±718.82146.9±69.3 | 243.6±52.82370.1±95.72889.8±383.22313.2±339.12628.4±571.02356.4±400.3 |
表6
18c-20c对h-PBMC′s的LPS诱导的TNF-α分泌的抑制
在LPS加入45分钟后加入底物
| 18c-20c的浓度μM | LPS和18c的存在下分泌的TNF-α％最大响应±SD | LPS和19c的存在下分泌的TNF-α％最大响应±SD | LPS和20c的存在下分泌的TNF-α％最大响应±SD |
| 0.62.82.95.65.911.211.722.423.5 | 69.0±4.971.9±15.259.5±9.554.4±15.460.6±9.9 | 114.3±11.983.5±26.179.4±15.192.4±21.473.0±12.6 | 89.8±9.265.6±8.367.1±8.963.3±4.763.9±13.9 |
表7
从由17c-20c刺激的h-PBMC′s中分泌IL＝1β
| 17c-20c的浓度μM | 17c的存在下分泌的IL-1βpg/mL±SD | 18c的存在下分泌的IL-1βpg/mL±SD | 19c的存在下分泌的IL-1βpg/mL±SD | 20c的存在下分泌的IL-1βpg/mL±SD |
| 00.62.82.95.65.911.211.816.817.622.523.528.129.4 | 83.5±51.8003.2±3.6329.7±443.0140.5±195.6630.6±283.1690.1±101.0 | 83.5±51.804.7±8.13.2±5.534.1±48.21266.0±78.3631.2±94.42113.4±393.0 | 83.5±51.854.2±57.560.9±58.614.5±25.29.4±7.041.3±14.823.2±18.041.3±6.0 | 83.5±51.8000184.1±260.3230.0±191.00204.2±165.4 |
表8
19c和20c对h-PBMC′s的LPS诱导的TNF-α分泌的抑制
在LPS加入45分钟后加入底物
| 19c和20c的浓度μM | LPS和19c的存在下分泌的TNF-α％最大响应±SD | LPS和20c的存在下分泌的TNF-α％最大响应±SD |
| 00.61.71.83.43.55.65.911.211.8 | 100±3.585.1±10.378.3±9.181.8±15.957.5±14.157.4±7.3 | 100±3.5109.1±14.9110.6±1.362.4±10.269.5±27.998.4±12.1 |
应该理解，本发明的棓单宁和鞣花单宁组合物可以含有上述分子式范围内的棓单宁和鞣花单宁、这些化合物的光学异构体或前药或类似物，或D或L形式的外消旋混合物。同样，可以进行对该组合物的剂量和配方和本文表述的范围的微小改变，它们仍在本发明的范围和实质内。
尽管已参照特定组合物、有效性理论等对本发明进行了描述，但对于本领域技术人员，存在这并不意味着本发明只限于这样的说明性实施方案或机理，在不背离如所附权利要求中限定的本发明的范围或实质的前提下，可以对其进行改变。所有这些明显的改变和变化均包括在如所附权利要求中限定的本发明的范围内。除非特别指明，权利要求覆盖任何对预期目的有效的任何顺序的成分和步骤。
本文中引用和列于以下的所有文章均引入本文作参考。
参考文献
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Claims (10)
1.用于抑制细胞因子的释放或用于预防或治疗脓毒症或败血症性休克的药物组合物，所述组合物包含：二聚棓单宁，以及药学可接受的载体，其中连接二聚棓单宁的糖核的连接单元选自以下基团：
2.根据权利要求1的药物组合物，其中连接单元是
或
3.1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三羟基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基对苯二甲酸酯。
4.1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三羟基苯甲酰基)-β，β′-D-吡喃葡糖基间苯二甲酸酯。
5.1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三羟基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基联苯基-4，4′-二酯。
6.1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三羟基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基庚二酸酯。
7.1，1′-O-2，2′，3，3′，4，4′，6，6′-四(3，4，5-三羟基苯甲酰基)-β，β′-D，D′-吡喃葡糖基-(2，3′-氧-二-苯甲酸酯)。
8.二聚棓单宁在生产用于抑制细胞因子的药物中的用途，其中连接二聚棓单宁的糖核的连接单元选自以下基团：
9.根据权利要求8的用途，其中连接单元是：
10.用于抑制细胞因子的分泌的棓单宁的制备方法，所述方法包括：将具有以下分子式的双酰氯：
其中L是选自以下的连接分子：
和具有以下分子式的醇偶联：
接着苄基醚氢化，以形成具有以下分子式的化合物：
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