CN1218048A - 喹唑啉衍生物及养毛剂、皮肤外用剂 - Google Patents
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Abstract
以下面一般式(Ⅰ)为特征的喹唑啉衍生物及其盐。式中的A、B和R4如说明书中所述。该喹唑啉衍生物及其盐具有优良的生毛促进效果、长毛效果,对哺乳动物皮肤,特别对人的头皮脱发的治疗、改善及脱发的预防是非常有效的。
Description
本发明是关于新型的喹唑啉衍生物，特别是关于对养毛效果优良的喹唑啉衍生物。
现在认为秃头和脱毛的原因是由于在毛根皮脂腺等器官的男性激素活化，流往毛囊的血流量降低、皮脂分泌过剩、过氧化物生成等造成的头皮异常。因此，过去一直采用在以促进头发生长，长发，防止脱发为目的的养毛剂(有时也称为长发剂，生发促进剂)。除去上述原因外，一般还配合具有减轻上述原因作用的化合物或组合物。
即，目前作为在养发剂中配合的药剂是具有各种作用的化合物或中药提取物，将这些物质使用于各种制剂中，它们具有促进血运作用、局部刺激作用、毛囊激活作用、抗男性激素作用、抗脂溢作用等。具有促进血运作用的药剂有日本当药浓缩物、维生素E及其衍生物、烟酸苄基酯等，作为有局部刺激作用促进血液循环的药剂有辣椒酊，斑蝥酊、精制樟脑液、壬酸香兰醛酰胺等。作为具有毛囊激活作用的药剂，可以使用日柏醇、胎盘浓缩物、感光素、泛酸及其衍生物等。具有抗男性激素作用的药剂有雌二醇、雌酮。具有抗脂溢作用的药剂有硫磺、チォキソロン、维生素B6等。
此外，为了防止头皮屑发生，可配合具有角质溶解作用、杀菌作用的水杨酸、间苯二酚等；为了防止头皮炎症可配合甘草甜味素酸、薄荷酸等；更进一步，为了往毛囊补给营养、激活酶活性可配合氨基酸、维生素、中药浓缩物。
另一方面，在最近的专利中，例如已公开了作为具有生发效果，长发效果和预防脱毛效果等作用的D(L)-泛解(酸)内酯(日本专利公开平8-26942),2(1H)-吡啶酮衍生物(日本专利公开平8-20521),NG-硝基-L-精氨酸等(日本专利公开平7-316023),3-亚甲基异吲哚满-1-酮衍生物(日本专利公开平7-316022)，吲哚衍生物(日本专利公开7-304736)等。
然而，尽管可以配合这样的药剂，但是以往的养发剂的生发促进效果等不一定十分好。
本发明可以解决上述现有技术中的问题，其目的在于提供对人类头发有生发促进等养发效果的优良的化合物以及将该化合物作为有效成份的养发剂。
为了达到上述目的，本发明者们进行了精心研究，发现了某些喹唑啉衍生物及其盐具有优良的生发促进效果、长发效果，从而完成了本发明。
即，在本发明中的这种喹唑啉衍生物及其盐，其特征在于用以下式(Ⅰ)表示。
(在上式(Ⅰ)中，A、B中任何一个，可以是以R1表示的C10-30的烃基，也可以是以-(CH2)n-NR2R3表示的基团。
R2、R3是氢原子、低级烷基、苯基、苄基、或者R2和R3一起形成3-7元杂环。
R4表示氢原子、卤素原子、低级烷基、低级酰基、硝基、氰基、氨基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、低级烷氧基、低级酰氧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级酰基氨基。
n表示1-5的整数。)
本发明所述养发剂，其特征，是以上述记载的任何喹唑啉衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成份。
另外，在本发明中所述皮肤外用剂，其特征在于配合上述记载的任何喹唑啉衍生物或其药理上可接受的盐。
还有，本发明所述养发方法，其特征是将有效量的上述记载的任何喹唑啉衍生物或其药理上可接受的盐涂覆于哺乳动物的皮肤上，特别是涂覆于人的头皮上。
[图面的简单说明]
图1-4和7-10是表示在本发明中所述喹唑啉衍生物的制造方法的示例。
图5-6和11-13是表示在本发明中所述喹唑啉衍生物的原料化合物制造方法的示例。
[实施本发明的最佳方式]
在本发明化合物中，用R1表示的C10-30烃基是指碳原子数为10-30的直链或支链烷基、碳原子数为10-30直链或支链的链烯基、碳原子数为10-30直链或支链的炔基，在R1中也可以有饱和环或芳香环。
作为上述直链烷基，可列举出例如，癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十四烷基、二十六烷基、二十八烷基等。
作为支链烷烃；可列举出例如，6-甲基癸基、9-甲基癸基、6-乙基壬基、5-丙基辛基、11-甲基十二烷基、12-甲基十三烷基、4-甲基十四烷基、13-甲基十四烷基、14-乙基十六烷基、10-甲基十八烷基、15-乙基十七烷基、10-甲基二十二烷基、2-戊基十八烷基、22-甲基二十三烷基、12-己基十八烷基、6-甲基二十四烷基、24-甲基二十七烷基、2-癸基十六烷基、2-壬基十八烷基、2-十二烷基十八烷基等。
作为碳原子数为10-30的直链或支链的链烯基，碳原子数为10-30直链或支链的炔基，可列举出例如，4-癸烯、7-十二碳烯、9-十八碳烯、3-十二碳炔(3-ドデシニル)等与上述烷基相应的烯基、炔基等。
另外，作为在R1中也可以是具有饱和环或芳香环的烃基，可列举出例如，12-环己基十二烷基、4-丁基苯基、8-苯基辛基、联苯基等。
其中，R1优选为碳原子数为10-30直链或支链烷基，更优选为碳原子数为10-25直链或支链烷基，特别优选为碳原子数为13-21直链烷基。如果R1的碳原子数过于小，养发效果就有降低的倾向。
R2、R3可以相同或不同，可以是氢原子、低级烷基、苯基、苄基；或者R2和R3可一起形成3-7元的杂环。
在R2和R3中，低级烷基是碳原子数为1-6的直链或支链烷基，可列举例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、戊基、1-乙基丙基、异戊基、己基等。优选为甲基、乙基，只要在本发明中没有特殊说明，低级烷基的定义即如上述。
在R2和R3中，也可以用各种卤素原子、低级烷基、低级酰基、硝基、氰基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、低级烷氧基、低级酰氧基取代苯基、苄基。这里所说的各种取代基如下。
卤素原子为氯、溴、碘、氟。
低级烷基的定义如前所述，优选为甲基、乙基。
低级酰基是碳原子数为2-7的直链或支链酰基，可列举例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、三甲基乙酰等，或者苯甲酰基等。
低级烷氧羰基是指其氢原子被低级烷基取代的羧基。
优选低级烷氧羰基是甲氧羰基、乙氧羰基。
低级烷基氨基是指其氢原子被1至2个相同或不同的低级烷基取代的氨基。优选的低级烷胺基是甲氨基、二甲氨基。
低级烷氧基是指其氢原子被低基烷基取代的羟基，优选低级烷氧基是甲氧基、乙氧基。
低级酰氧基是指其氢原子被低级酰基取代的羟基。这里所说的低级酰基如前所述。优选的低级酰氧基是乙酰氧基、丙酰氧基。
在R2和R3中，R2和R3一起形成的3-7元杂环是指含有R2、R3结合的氮原子形成饱和或不饱和的3-7元杂环，除该氮原子以外，在其环中也可以包含其它氮原子，氧原子等杂原子。例如，氮杂环丙烷环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环、1-哌啶环、高哌啶环、哌嗪环、吗啉环、吡咯环、吡唑环、咪唑环等。其中，优选是吡咯烷环、1-哌啶基环、哌嗪环、吗啉环。杂环可被1个或2个相同或不同的取代基取代，该取代基可选自低级烷基、低级烷氧基、低级酰基、硝基。这里所述低级烷基，优选是甲基、乙基。另外，低级烷氧基优选是甲氧基、乙氧基。低级酰基优选是乙酰基、丙酰基、丁酰基。
在这些当中，R2、R3优选是低级烷基或3-7元杂环。
在R4方面，卤素原子、低级烷基、低级酰基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、低级烷氧基和低级酰氧基与在上述R2和R3的定义相同。
在R4中，低级烷基氨基甲酰基是指氨基甲酰上的1个或2个氢原子被低级烷基取代，优选可列举出甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基作为低级烷基氨基甲酰基。
在R4中，低级酰氨基是指氨基上的1个或2个氢原子被低级酰基取代。此处所述的低级酰基如前述。优选可列举出乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基作为低级酰氨基。
R4优选是氢原子。
另外，n为1-5的整数，优选是2或3。
在本发明一般式(Ⅰ)中，A、B中任何一个，一方面可以是R1，另一方面也可以是-(CH2)n-NR2R3，从制造观点出发，A优选是R1。
还有，在用一般式(Ⅰ)表示的本发明化合物中，有时以R1、R2、R3、R4基团中的任何一种基团存在不对称碳。本发明除了可以包括基于这样的不对称碳的各种光学异构体以外，还可包括几何异构体、配位异构体等其他异构体，以及它们的混合物。
在本发明中所提供的化合物(Ⅰ)可用公知反应制造。以下表示具有代表性的合成例。但很明显本发明不被这些限制。在以下制造方法中，只要没有特别说明，R1、R2、R3、R4和n的定义如在上述一般式(Ⅰ)中所述。本发明化合物(Ⅰ-1)(A=R1、B=-(CH2)n-NR2R3)
如图1中反应式AA所示，本发明化合物(Ⅰ-1)可将酰胺羧酸(Ⅱ)进行其分子内缩合得到化合物(Ⅲ)，随后使它与胺(Ⅳ)反应，经过化合物(Ⅴ)，使进行分子内缩合的方法合成；
作为第一阶段的反应，例如可列举出经由作为化合物(Ⅱ)羧酸基反应性衍生物的酰卤化合物，混合酸酐等的方法。
在经由酰卤化物时，例如，使用五氯化磷、三氯化磷、氯化亚硫酰等，把酰胺羧酸(Ⅱ)转变成其相应的酰卤化物。作为添加剂，例如可使用三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉等的有机碱等。作为溶剂，例如可使用二氯甲烷，氯仿等卤代烃；苯、甲苯、二甲苯、吡啶等芳香族化合物；二乙醚、四氢呋喃，二噁烷等醚类；N,N-二甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等的酰胺类、二甲基亚砜等的亚砜等，或者它们的混合溶剂。
反应温度、反应时间可根据所使用的原料化合物而变化，通常可在0℃至溶剂回流温度范围内进行。
在经由混合酸酐时，作为活化剂，例如使用氯代碳酸乙酯、氯代碳酸异丁基酯、三甲基乙酰氯、二苯基膦-氯化物(ジフェニルホスフィニツククロリド)、氧氯化磷等；使酰胺羧酸(Ⅱ)转变为相应的混合酸酐。作为添加剂，例如可使用有机碱三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉等。作为溶剂，例如可使用二氯甲烷、氯仿等卤代烃；苯，甲苯，二甲苯，吡啶等芳香族类；四氢肤喃，二噁烷等醚类；N,N’-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类。反应温度、反应时间可以根据所用的原料化合物相应变化，通常可以在-15℃到溶剂回流温度范围内进行。
在反应式AA中的第2阶段中的化合物(Ⅲ)与胺(Ⅳ)的反应，可以在无溶剂或在有溶剂存在下进行，进一步作为第3阶段，可用继续加热化合物(Ⅴ)的方法使此物在分子内缩合。作为溶剂，例如可使用二氯甲烷、氯仿等卤代烃；苯、甲苯、二甲苯、吡啶等芳香族类；四氢呋喃、二噁烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类。可在室温至150℃温度范围内进行反应。优选在无溶剂下室温至100℃时生成化合物(Ⅴ)，更进一步由在100℃至150℃下通过分子内缩合的方法可得到本发明化合物(Ⅰ-1)。
同时，如图2中反应式AB所示，本发明化合物(Ⅰ-1)也可用从化合物(Ⅲ)和胺(Ⅵ)经由化合物(Ⅶ)合成化合物(Ⅷ)，并使其与胺(Ⅸ)反应的方法合成。L1代表容易与氮置换的原子或基团，可列举例如卤原子、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等。L1的定义即使在下文中也是相同的。
反应式AB中的第1和第2阶段可参照反应式AA中的第2和第3阶段中的反应进行。
反应式AB中第3阶段的反应可在碱存在条件下进行。作为碱可使用例如碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱；三乙胺、吡啶等有机碱。作为溶剂，可使用例如甲苯、乙醚、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺等。具体地说，例如使用碳酸钾作为碱，在丙酮、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂中，在室温至溶剂回流温度范围内进行反应可达到目的。
另外，如图3所示的反应式AC，在本发明化合物(Ⅰ-1)中，R2、R3为氢原子的化合物(Ⅰ-1a)，也可用从化合物(Ⅲ)和胺(Ⅹ)经由化合物(Ⅺ)合成化合物(Ⅻ)，再使其经脱保护反应的方法合成。另外，在反应式AC中，L3、L4表示氨基保护基，只要不与本反应式目的相反，可以使用任何保护基。例如，可列举出其中任何一个一方面是叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基等的尿烷型保护基、2-(三甲基甲硅烷基)乙烷磺酰基等的磺酰基型保护基；2,2,2-三氟-1,1-二苯基乙烷亚磺酰基等的亚磺酰型保护基；苄基、三苯甲基、9-苯基芴基等的烷基型保护基等的氨保护基；另一方面是氢原子，或者与L3、L4一起形成酞酰亚胺基型氨保护基。L3、L4的定义在下面是相同的。
反应式AC中的第1、第2阶段可参照上述反应式AA中的第2、第3阶段的反应进行。
反应式AC中的第3阶段的脱保护反应可根据氨保护基L3、L4的种类使用公知的各种方法。具体地说，例如，在L3是叔丁氧羰基，L4是氢原子的时候，在冰醋酸溶剂中，使用氟化氢，在室温至溶剂的回流温度范围内进行反应可达到目的。还有，在L3、L4一起形成的酞酰亚胺基型氨基保护基的时候，使用肼作为脱保护剂，在乙醇中在室温至溶剂回流温度范围内进行反应，可达到目的。
如图4所示的反应式AD，本化合物(Ⅰ-1a)可使其在碱存在下，与约1当量的卤化物(ⅩⅢ)反应，得到本发明化合物(Ⅰ-1b)，进一步地使化合物(Ⅰ-1b)同样地与卤化物(ⅩⅣ)反应，得到本发明化合物(Ⅰ-1)。X表示卤原子，X的定义在下文中是相同的。
本反应在R2、R3为低级烷基、苯基、苄基的时候，作为碱可使用例如碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱；三乙胺、吡啶等有机减。具体地说，使用碳酸钾作为碱，在丙酮、N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在室温至溶剂回流温度范围内进行反应，可以达到目的。
另外，与本反应式AD相同，使本发明化合物(Ⅰ-1a)与约2当量的卤化物(ⅩⅢ)在碱存在下进行反应，得到一般式(Ⅰ-1)中R2和R3相同的本发明化合物。同时，使化合物(Ⅰ-1a)与相应的二卤化物反应，就得到在一般式(Ⅰ-1)中R2和R3一起形成3-7元杂环的本发明化合物。
作为反应式AA中的原料化合物酰胺羧酸(Ⅱ)，如图5中的反应AE那样，将羧酸(ⅩⅤ)按照反应式AA中的第1阶段方法，转变为卤化物和混合酸酐以后，使其与化合物(ⅩⅥ)反应的方法合成。
另外，酰胺羧酸(Ⅱ)，如图6所示的反应式AF那样，也可用胺(ⅩⅦ)与相应的羧酸(ⅩⅤ)作为原料，采用公知的酰胺形成反应的方法合成酰胺(ⅩⅧ)，再将其进行脱保护反应的方法进行合成。L2表示羧基保护基，只要在以后的反应中不引起问题，就可使用甲基、乙基、叔丁基等低级烷基、苯甲酰甲基或者三氯乙基等。L2的定义在下文中是相同。
作为反应式AF中第1阶段的酰胺形成反应，无特殊限制，可以使用混合酸酐法、酰氯法、DCC法、CDI法或叠氮化物法等公知方法。
混合酸酐法、酰氯法可参照上述反应式AA第1阶段中的反应进行。
采用DCC法时，作为缩合剂，例如可使用N,N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(WSCI)等。作为溶剂，例如可使用二氯甲烷、氯仿等卤代烃；苯，甲苯，二甲苯等芳香烃；四氢呋喃，1,4-二噁烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类等。本反应根据需要可以添加1-羟基苯并三唑(HOBt)和N-羟基琥珀酰亚胺基(HOSu)。反应温度、反应时间可根据所使用的原料化合物变化，通常可在0℃至溶剂回流温度范围内进行。
采用CDI法时，使用例如N,N’-羰基二咪唑等作活化剂，使羧羰(ⅩⅤ)转变为相应的N-酰基衍生物，再与胺(ⅩⅦ)反应。作为添加剂，可使用例如有机碱三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉等，无机碱氢氧化钠、氢氧化钾等。作为溶剂可使用二氯甲烷、氯仿等卤代烃；苯、甲苯、二甲苯等芳烃；四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类；N,N-二甲基酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类。反应温度、反应时间可根据所使用的原料化合物变化，通常可在0℃至溶剂回流温度范围内进行。
采用叠氮化物法时，作为活化剂，使用例如二苯基磷酰叠氮化物等，使羧酸(ⅩⅤ)转变为相应的叠氮化物，再与胺(ⅩⅦ)反应。可使用有机碱三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉等作为添加剂。作为溶剂，可使用例如二氯甲烷、氯仿等卤代烃；苯、甲苯、二甲苯等芳烃；四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类等。反应温度、反应时间可根据所使用的原料化合物变化，通常可在0℃至溶剂回流温度范围内进行。
反应式AF第2个阶段的脱保护反应，可用在酸或碱存在下加水分解法进行。可使用盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等作为酸；氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾等作为碱。可使用甲醇、乙醇等醇类，水或者它们的混合溶剂等作为溶剂。反应温度、反应时间可根据所使用的原料化合物变化，通常可在0℃至溶剂回流温度范围内进行。本发明化合物(Ⅰ-2)(A=-(CH2)n-NR2R3、B=R1)
本发明化合物(Ⅰ-2)，如图7中的反应式BA那样，可从胺(ⅩⅨ)和羧酸(ⅩⅩ)经由化合物(ⅩⅪ)合成。本反应中第1阶段像上述反应AF第1阶段那样，可用公知的酰胺形成反应。第2阶段的反应可参照反应式AA中的第3阶段中的分子内缩合反应进行。
另外，本发明化合物(Ⅰ-2)也可如图8中的反应式BB那样合成。在反应式BB中，首先将酰胺羧酸(ⅩⅫ)转变为其分子内缩合化合物(ⅩⅩⅢ)。随后使其与胺(ⅩⅩⅣ)反应，再使所生成的化合物(ⅩⅩⅤ)进行分子内缩合，得到化合物(ⅩⅩⅥ)。使此化合物(ⅩⅩⅥ)与胺(Ⅸ)反应，就能得到本发明化合物(Ⅰ-2)。
反应式BB中的第1-3阶段的反应可参照反应式AA进行。
反应式BB中第4阶段的反应，可参照反应式AB中第3阶段的反应进行。
另外，在本发明化合物(Ⅰ-2)中，R2、R3为氢原子的化合物(Ⅰ-2a)，如图9所示的反应式BC那样，可从胺(ⅩⅨ)与羧酸(ⅩⅩⅦ)经由化合物(ⅩⅩⅧ)合成化合物(ⅩⅩⅨ)，使其经脱保护反应合成。
反应式BC中的第1阶段，如反应式AF中的第1阶段那样，采用公知的酰胺形成反应进行。
反应式BC中的第2阶段可参照反应式AA中的第3阶段反应进行。
反应式BC中的第3阶段的脱保护反应，可参照反应式AC中的第3阶段反应进行。
如图10所示的反应式BD那样，化合物(Ⅰ-2a)在碱存在下，使和约1当量的卤化物(ⅩⅢ)反应的方法，就能得到本发明化合物(Ⅰ-2b)。更进一步可用化合物(Ⅰ-2b)同样与卤化物(ⅩⅣ)反应的方法，就能得到本发明化合物(Ⅰ-2)。本反应可参照反应式AD进行。
另外，与反应式BD同样，通过使本发明化合物(Ⅰ-2a)与约2当量的卤化物(ⅩⅢ)在碱存在下反应的方法，就能得到在一般式(Ⅰ-2)中R2和R3相同的本发明化合物。通过使化合物(Ⅰ-2a)与相应的二卤化物反应的方法，就能得到在一般式(Ⅰ-2)中R2、R3一起形成3-7元杂环的本发明化合物。
反应式BA、BC中的原料化合物胺(ⅩⅨ)，如图11所示的反应式BE那样，可从羧酸(ⅩⅩⅩ)和胺(ⅩⅩⅣ)合成酰胺(ⅩⅩⅪ)，并使其经脱保护反应就能得到。本反应的第1阶段，可参照反应式AF第1阶段的方法进行，另外第2阶段的脱保护反应可参照反应式AC中的第3阶段方法进行。
反应式BB中的原料化合物为羧酸(ⅩⅫ)，如图12所示反应式BF那样，可从羧酸(ⅩⅩⅫ)和化合物(ⅩⅥ)合成。本反应可参照反应式AE的方法为进行。
另外，羧酸(ⅩⅫ)，如图13所示的反应式BG那样，从羧酸(ⅩⅩⅫ)和化合物(ⅩⅦ)合成化合物(ⅩⅩⅩⅢ)，再使其经脱保护反应合成。本反应可参照反应式AF的方法进行。
在上述各反应式中所用的原料化合物中，前面没有说明的化合物可从市场购买，或者可以容易地用公知方法从相应原料合成。
在本发明中所提供的喹唑啉衍生物(Ⅰ)，根据需要可得到酸加成盐。作为酸加成盐，可举出例如盐酸、溴氢酸、硫酸、磷酸等的无机酸的盐；醋酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、洒石酸、甲磺酸等的有机酸的盐。这些盐可容易地用通常方法制造。
在本发明中这种喹唑衍生物虽然其作用机理不明确，但具有优良的促进生发效果，长发效果。因而，将此物涂覆在头皮上，可以治疗及改善脱发和预防脱发。
本发明的喹唑啉衍生物除了可适用于所谓男性型脱发症和男性激素性脱发和所谓的头发稀疏脱发以外，也适用于圆形脱发症、鳞屑性脱发症、脂溢性脱发症等疾病的脱发症。本发明的喹唑啉衍生物的使用量，应当根据性别、年龄、脱发和头发稀疏等症状的程度适宜决定，通常成人每人每日用量为0.01-20mg/cm2，一次或分数次涂于头皮上。
在将本发明喹唑啉衍生物用于以促进生发、促进长发、预防脱发等的养发效果为目的的医药品，医药以外用品或化妆品的时候，它的剂型可任意选择能发挥本发明效果的剂型，例如可列举养发剂、洗涤剂、乳液、膏状物、软膏、ジェル喷雾剂、奶油冻等。
而且，在这些制剂中除本发明喹唑啉衍生物以外，可以配合能在医药品、医药以外用品、化妆品领域中常用养发剂中所用的成份。例如作为药效成份，作为具有血运促进作用的药剂，可列举出日本当药浓缩物、维生素E及其衍生物、烟酸苄基酯等的烟酸酯类等。还可列举出由于局部刺激作用，作为促进血液循环药剂的辣椒酊、斑蝥酊，精制樟脑液，壬酸香兰醛酰胺等。可列举出作为具有毛囊激活作用的药剂有日柏醇、胎盘浓缩物、感光素、泛酸及其衍生物等。可列举出作为具有抗男性激素作用的药剂有雌二醇、此酮等激素剂等。可列举出具有抗脂溢作用的药剂有硫磺、チォキソロン、维生素B6等。
此外，为了防止头皮发生，可列举出具有角质溶解作用、杀菌作用的水杨酸、间苯二酚等；为了防止头发炎症可列举出甘草甜味素酸及其衍生物、薄荷醇等；更进一步为了对毛囊补给营养、激活酶活性可列举出丝氨酸、蛋氨酸、精氨酸等氨基酸类、维生素H等维生素类，中药浓缩物等。
还有，也可以配合药蜀葵、薏苡仁、薄荷、叶基、辣椒、芦荟、枸杞、艾、水稻、蔓荆子、迷迭香、骨碎补、金雀花、龙胆、丹参、丝瓜、桔梗、松树、苦参、当归、红花、小檗属、槟榔、桉树、夏枯草、木通、牛膝、柴胡、茶叶、干草、蛇麻草、菊花、茅香、芝麻、川芎、何首乌、葛根、玫瑰花、藏红花、迷失香、地黄、锦葵等植物提取物。
另外，也可以配合烷氧羰基吡啶N-氧化物，卡普氯铵，乙酰胆碱衍生物等血管扩张剂；千金藤素等皮肤机能增强剂；六氯酚、苯甲甲基毒人参氯化物，溴化十六烷基吡啶盐酸盐、十一碳烯酸、三氯N,N’-二苯脲，双二氯酚硫醚等抗菌剂；锌及其衍生物；乳酸或其烷基酯；柠檬酸等有机酸类；止血环酸等的蛋白酶抑制剂等。
还可以在不损害本发明效果范围内配合乙醇、异丙醇等醇类；甘油、丙二醇、聚乙烯醇等多元醇类；高级脂肪酸、高级醇、烃油、天然油脂、脂肪油、硅油等油分；表面活性剂；香料；螯合剂；1,3-丁二醇、透明质酸及其衍生物、マルチィ一ル亚油酸胶原、乳酸钠等保湿剂；木瓜粘质物、羧基乙烯基聚合物、占吨胶姆等增粘剂；抗氧化剂；紫外线吸引剂；色素；水；稳定剂等。以及能配合于通常养发料中的成份。
[实施例]
以下具体举例说明本发明，但本发明并不受其限制。
生发试验
1)试验方法
在毛发周期休止期内使用C3H/HeNCrj鼠，采用小川等的方法(ノ一スルアンド アプノ一スルェピダ一スルディフアレンシェ一シヨン,Normal and AbnormalEpidermal Differentation,M.Seiji和I.A.Bemstein编，159-170页，1982年，东大出版)进行生发试验。
即，将10只鼠为一组，用理发推子和电动剃刀在鼠背部剃毛3×4cm，然后每日一次，每次用量为0.1ml的乙醇(阴性对照)和各试验化合物的乙醇溶剂涂覆在该剃毛处。测定鼠背部生毛部分的面积，用生毛部分面积与剃毛部分面积的比作为毛再生面积率％来评价各个被试验化合物的生发效果。
2)结果
下述化合物使用18天后的毛再生面积率由表1所示。
化合物1:3-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氢化喹唑啉-4酮
化合物2:3-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮-盐酸盐
化合物3:3-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮二盐酸盐
化合物4:3-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十三烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮
化合物7:3-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-二十一烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮-盐酸盐
表1
| 化合物 | 化合物浓度(w/v％) | 毛再生面积率(％) |
| 未添加(阴性对照) | - | 0 |
| 化合物1 | 0.1 | 100 |
| 化合物2 | 0.1 | 100 |
| 化合物3 | 0.1 | 55 |
| 化合物4 | 0.1 | 66 |
| 化合物7 | 0.2 | 83 |
正如上述表1中所显示，与本发明有关的喹唑啉及其药理上可接受的盐显示出优越的促进生发长发效果。
以下说明与本发明有关的化合物及其配合剂实施例，但本发明并不受其限制。
实施例1-1
3-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮(化合物1)
1)、2-(十八烷酰基氨基)苯甲酸乙酯
在20ml含2.00g氨茴酸乙酯的二氯甲烷溶液中，加入1.86ml三乙胺和3.67g十八烷酰氯，在室温下搅拌30分钟。用氯仿稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠、水洗净、用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到5.45g无色结晶标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.2-1.45(28H,m),1.42(3H,t,J=7.3Hz),1.75(2H,quintet,J=7.3Hz),2.43(2H,t,J=7.3Hz),4.38(2H,q,J=7.3Hz),7.06(1H,m),7.53(1H,m),8.04(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),8.74(1H,d,J=8.3Hz),11.10(1H,brs)。
2)、2-(十八烷酰基氨基)苯甲酸
在10ml含1.00g2-(十八烷酰氨基)苯甲酸乙酯的乙醇溶液中，加入NaOH为0.14g，水为2ml的氢氧化钠溶液，在室温下搅拌4小时。浓缩反应液，在所得的残渣中加入醋酸乙酯，依次用稀盐酸、水和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后浓缩。残留物用己烷-醋酸乙酯混合液重结晶，得到0.85g无色结晶标题的化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.45(28H,m),1.76(2H,quintet,J=7.3Hz),2.48(2H,t,J=7.3Hz),7.12(1H,m),7.60(1H,m),8.12(1H,m),8.77(1H,d,J=8.3Hz),10.90(1H,brs)。
3)、3-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮
在10ml含0.85g2-(十八烷酰氨基)苯甲酸的二氯甲烷悬浮液中，加入0.44ml三乙胺和0.48ml氯化二苯基膦酸。在0℃下搅拌3小时后，加入0.33mlN,N-二甲基-1,3-丙烷二胺，在室温下搅拌44小时。用氯仿稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠、水洗净，用无水硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶柱色谱法(20g硅胶、氯仿-甲醇)精制残留物，得到0.53g无色结晶的N-[2-(N-(3-(二甲氨基)丙基)氨基甲酰基)苯基]十八烷酰胺和0.37g无色结晶标题化合物。
N(2-[N-3(二甲氨基)丙基]氨基甲酰基)苯基]十八烷酰胺1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.45(28H,m),1.7-1.85(4H,m),2.30(6H,s),2.40(2H,t,J=7.6Hz),2.52(2H,t,J=5.6Hz),3.52(2H,m),7.01(1H,m),7.39-7.44(2H,m),8.64(1H,d,J=8.3Hz),8.91(1H,brs),11.58(1H,brs)。
3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.6Hz),1.2-1.4(26H,m),1.46(2H,m),1.84(2H,m),1.90(2H,m),2.26(6H,s),2.40(2H,t,J=6.8Hz),2.85(2H,t,J=7.8Hz),4.15(2H,t,J=7.8Hz),7.42(1H,m),7.62(1H,d,J=7.8Hz),7.70(1H,m),8.24(1H,d,J=8.3Hz)。
实施例1-2
3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷-3-氢化喹唑啉-4-酮(化合物1)
1)、2-(十八烷酰基氨基)苯甲酸
在8.5ml含853mg硬脂酸的二氯甲烷悬浮液中，加入0.46ml三乙胺，随后用冰冷却，滴入0.32ml氯代碳酸乙酯。在0℃下搅拌1小时后，滴入含411mg氨茴酸和0.42ml三乙胺的2ml二氯甲烷混合液，在45℃下搅拌16小时。用氯仿稀释反应液，依次用水，饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后浓缩。残留物用己烷-醋酸乙酯混合液重结晶，得到1.107g无色结晶的标题化合物。本品根据TLC和1H-NMR的比较，可鉴定同于在实施例1-1的2)中得到的标题化合物。
2)、3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氢化喹唑啉-4酮
在5ml含404mg 2-(十八烷酰氨基)苯甲酸的二氯甲烷悬浊液中加入0.14ml三乙胺，随后用冰冷却，加入0.19ml氯化二苯基膦酸。在0℃时搅拌3小时后，加入N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺0.14ml，在室温下搅拌13小时，然后在50℃下搅拌24小时。用醋酸乙酯稀释反应液，依次用水，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后浓缩。用硅胶柱色谱法(硅胶35g，氯仿-甲醇)精制残留物，得到87mg无色结晶的N-[2-[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰基]苯基]十八烷酰胺和203mg无色结晶的标题化合物。根据TLC和1H-NMR的比较，可分别鉴定与实施例1-1的3)中得到的N-[2-[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰基]苯基]十八烷酰胺和标题化合物相同。
实施例1-3
3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮(化合物1)
在实施例1-1的3)或实施例1-2的2)中得到的N-[2-[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰基]苯基]十八烷酰胺(211mg)中，加入5ml甲苯，在130℃下回流搅拌23小时。用硅胶柱色谱法(硅胶25g，氯仿-甲醇)精制反应液，得到116mg无色结晶标题化合物。本品根据TLC和1H NMR的比较，可鉴定与在实施例1-1的3)中得到的标题化合物相同，同时回收了39mg原料。
实施例1-4
3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮(化合物1)
1)、2-十七烷基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮
在8.5ml含853mg硬脂酸的二氯甲烷悬浊液中加入0.46ml三乙胺，然后用冰冷却，滴入0.32ml氯碳酸乙酯。在0℃时搅拌1小时以后，滴入含411mg氨茴酸和0.42ml三乙胺的2ml氯甲烷混合液，在45℃时搅拌16小时。用冰冷却反应液后，滴入0.46ml三乙胺和0.32ml氯碳酸乙酯，在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1.5小时。浓缩反应液后，在残留物中加入醋酸乙酯，用水洗净。用稀盐酸中和，然后用饱和食盐水洗净。用无水硫酸镁干燥有机层后浓缩，把残留物用硅胶柱色谱法(35g硅胶，氯仿-甲醇)提纯，得到966mg无色结晶标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.45(28H,m),1.83(2H,quintet,J=7.8Hz),2.68(2H,t,J=7.8Hz),7.50(1H,ddd,J=7.8,7.3,1.0Hz),7.56(1H,d,J=8.3Hz),7.79(1H,ddd,J=8.3,7.3,1.5Hz),8.19(1H,dd,J=7.8,1.5Hz)。
2)、3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮
在385mg2-十七烷基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮中加入0.14mlN,N-二甲基-1,3-丙烷二胺，在70℃下搅拌2小时，然后在130℃下搅拌3小时。把反应混合物用硅胶柱色谱法(25g硅胶，氯仿-甲醇)提纯，得到368mg无色结晶标题化合物。本品根据TLC和1H-NMR的比较，可鉴定与在实施例1-1的3)中得到的标题化合物相同。
实施例2
3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮-盐酸盐(化合物2)
在3ml含355mg 3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮的醋酸乙酯溶液中，在冰冷却下，滴入0.19ml4N盐酸-醋酸乙酯溶液。在0℃下搅拌30分钟，吸滤析出的结晶物，用醋酸乙酯洗净，然后干燥得到336mg无色结晶标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(26H,m),1.48(2H,m),1.85(2H,quintet,J=7.8Hz),2.38(2H,m),2.82(6H,s),2.84(2H,t,J=7.8Hz),3.17(2H,t,J=8.1Hz),4.25(2H,t,J=6.8Hz),7.45(1H,m),7.66(1H,d,J=7.8Hz),7.74(1H,m),8.19(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),12.75(1H,brs).
实施例3
3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮二盐酸(化合物3)
在3ml含282mg3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮的醋酸乙酯溶液中，在冰冷却下，滴入0.32ml4N盐酸-醋酸乙酯溶液。在0℃下搅拌30分钟后，吸滤析出的结晶物，用醋酸乙酯洗净，然后干燥得到306mg无色结晶标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.7Hz),1.2-1.4(26H,m),1.50(2H,m),1.85(2H,m),2.56(2H,m),2.87(3H,s),2.89(3H,s),3.28(4H,m),4.39(2H,t,J=6.7Hz),7.59(1H,m),7.83(1H,m),8.10(1H,brd),8.24(1H,d,J=8.2Hz).
实施例4
3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十三烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮(化合物4)
1)、2-十三烷基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮
在20ml含823mg氨茴酸的二氯甲烷悬浊液中加入1.76ml三乙胺，用冰冷却后，滴入1.63ml十四烷酰氯。在室温下搅拌反应液2.5小时，用冰冷却，顺次滴入0.92ml三乙按和0.63ml氯碳酸乙酯。在0℃时搅拌1小时，然后在室温下搅拌1.5小时，浓缩反应液。在残留物中加入醋酸乙酯，用水洗净，用稀盐酸中和，然后用饱和食盐水洗净。用无水硫酸镁干燥有机层后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(硅胶60g，氯仿-己烷)提纯，得到1.633g无色结晶标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.45(20H,m),1.83(2H,quintet,J=7.8Hz),2.68(2H,t,J=7.8Hz),7.50(1H,m),7.56(1H,d,J=8.3Hz),7.79(1H,m),8.19(1H,dd,J=8.3,1.5Hz)。
2)、3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十三烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮
在817mg2-十三烷基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮中加入0.34mlN,N-二甲基-1,3-丙烷二胺，在70℃下搅拌2小时，然后在140℃下搅拌21小时。反应混合物用硅胶柱色谱法(硅胶35g，氯仿-甲醇)提纯，得到746mg无包固体标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(18H,m),1.46(2H,m),1.84(2H,m),1.90(2H,m),2.25(6H,s),2.39(2H,t,J=6.8Hz),2.85(2H,t,J=8.1Hz),4.15(2H,t,J=7.8Hz),7.42(1H,m),7.62(1H,d,J=8.3Hz),7.70(1H,m),8.24(1H,dd,J=8.3,1.5Hz)。
实施例5
2-十七烷基-3-(3-吗啉基丙基)-3-氢化喹唑啉-4-酮(化合物5)
在1.500g 2-十七烷基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮中加入0.63mlN-(3-氨基丙基)吗啉，在70℃下搅拌2小时，然后在130℃下搅拌21小时。把反应混合物用硅胶色谱法(50g硅胶，氯仿-醋酸乙酯)提纯，得到1.137g无色固体的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(26H,m),1.47(2H,m),1.83(2H,m),1.93(2H,m),2.45(6H,m),2.85(2H,t,J=7.8Hz),3.69(4H,m),4.17(2H,t,J=7.6Hz),7.42(1H,m),7.62(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.71(1H,m),8.23(1H,dd,J=8.1,1.0Hz)。
实施例6
3-[3-[二甲氨基]丙基]-2-二十一烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮(化合物6)
1)、2-二十一烷基-4H-3,1苯并噁嗪-4-酮
在35ml含3.51g二十二碳烷酸的二氯甲烷悬浊液中加入1.58ml三乙胺，然后用冰冷却，滴入1.08ml氯碳酸乙酯。在0℃下搅拌1.5小时后，滴入含1.42g氨茴酸和1.44ml三乙胺的7ml二氯甲烷混合液，在0℃下搅拌3小时后，在室温下搅拌15小时。用冰冷却反应液后，滴入1.58ml三乙胺和1.08ml氯碳酸乙酯，在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2.5小时。浓缩反应液后，在残留物中加入氯仿，依次用水，饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层后浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(100g硅胶，己烷-氯仿)提纯，得到3.39g无色固体标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.1-1.4(34H,m),1.41(2H,m),1.83(2H,quintet,J=7.8Hz),2.68(2H,t,J=7.8Hz),7.50(1H,ddd,J=7.8,7.3,1.0Hz),7.56(1H,d,J=8.3Hz),7.79(1H,ddd,J=8.3,7.3,1.5Hz),8.19(1H,dd,J=7.8,1.5Hz).
2)、3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-二十一烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮
在1.38g2-二十一烷基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮中加入0.44mlN,N-二甲基-1,3-丙烷二胺，在70℃下搅拌2.5小时，然后在130℃下搅拌20小时。往反应混合物中加入醋酸乙酯，用饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层后，浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(50g硅胶，氯仿-甲醇)提纯,得到1.23g淡黄色固体标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.1-1.4(34H,m),1.46(2H,m),1.84(2H,quintet,J=7.8Hz),1.90(2H,dd,J=7,8,6.8Hz),2.25(6H,s),2.39(2H,t,J=6.8Hz),2.86(2H,t,J=7.8Hz),4.15(2H,t,J=7.8Hz),7.42(1H,m),7.62(1H,d,J=7.8Hz),7.70(1H,m),8.24(1H,d,J=7.8Hz)。
实施例7
3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-二十一烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮-盐酸盐(化合物7)
在11ml含1.10g3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-二十一烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮的醋酸乙酯溶液中，在冰冷却下，滴入0.57ml 4N盐酸-醋酸乙酯溶液。在0℃下搅拌20分钟后，浓缩。用乙醇-醋酸乙酯混合液重结晶残留物，得到1.03g无色结晶标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.1-1.4(34H,m),1.48(2H,m),1.85(2H,quintet,J=7.8Hz),2.38(2H,dd,J=8.3,7.3Hz),2.83(8H,m),3.18(2H,t,J=8.3Hz),4.25(2H,t,J=7.3Hz),7.45(1H,m),7.66(1H,d,J=7.8Hz),7.74(1H,m),8.19(1H,m),12.78(1H,brs).
实施例8
2-十七烷基-8-甲氧基3-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-氢化喹唑啉-4-酮(化合物8)
1)、2-十七烷基-8-甲氧基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮
在30ml含3.00g 2-氨基-3-甲氧基苯甲酸的二氯甲烷悬浊液中加入5.30ml三乙胺，用冰冷却后，滴入5.44g硬脂酰氯。在室温下搅拌反应液2.5小时以后，用冰冷却，依次滴入2.80ml三乙胺和1.88ml氯碳酸乙酯。在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时后，浓缩反应液。在残留物中加入氯仿，依次用水、饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(150g硅胶，氯仿-己烷)提纯，得到3.73g无色固体标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.5(28H,m),1.83(2H,quintet,J=7.8Hz),2.74(2H,t,J=7.8Hz),4.01(3H,s),7.27(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.43(1H,t,J=8.3Hz),7.78(1H,dd,J=8.3,1.5Hz).
2)、2-十七烷基-8-甲氧基-3-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-氢化喹唑啉-4-酮
在2.62g 2-十七烷基-8-甲氧基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮中加入0.88ml1-(2-氨基乙基)吡咯烷，在130℃下搅拌3小时。在将醋酸乙酯加入反应混合物，依次用水，饱和食盐水洗净。用无水硫醚钠干燥有机层后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(75g硅胶，氯仿-甲醇)提纯，得到2.92g无色固体标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(26H,m),1.45(2H,m),1.7-1.9(6H,m),2.63(4H,m),2.78(2H,t,J=7.8Hz),2.92(2H,t,J=7.8Hz),4.00(3H,s),4.27(2H,t,J=7.8Hz),7.15(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.35(1H,t,J=7.8Hz),7.83(1H,dd,J=7.8,1.0Hz)。
实施例9
2-十七烷基-8-甲氧基3-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-氢化喹唑啉-4-酮-盐酸盐(化合物9)
在25ml含2.51g 2-十七烷基-8-甲氧基-3-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-氢化喹唑啉-4-酮的醋酸乙酯溶液中，在冰冷却下，滴入1.36ml 4N盐酸-醋酸乙酯溶液。在0℃下搅拌20分钟后浓缩。用乙醇-醋酸乙酯混合液重结晶残留物，得到2.18g无色结晶标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.1-1.4(26H,m),1.56(2H,quintet,J=7.8Hz),1.84(2H,quintet,J=7.8Hz),2.12(2H,m),2.23(2H,m),2.98(2H,m),3.07(2H,t,J=7.8Hz),3.33(2H,m),3.86(2H,m),4.01(3H,s),4.73(2H,t,J=7.8Hz),7.20(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.39(1H,t,J=7.8Hz),7.76(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),13.24(1H,brs).
实施例10
3-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-十七烷基7-硝基-3-氢化喹唑啉-4-酮(化合物10)
1)、2-十七烷基-7-硝基-4H-3,1苯并噁嗪-4-酮
在30ml含3.00g 4-硝基氨茴酸的二氯甲烷悬浊液中加入4.85ml三乙胺，用冰冷却后，滴入4.99g硬脂酰氯。在室温下搅拌反应液3.25小时后，用冰冷却，依次滴入2.55ml三乙胺和1.74ml氯碳酸乙酯。在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时后，浓缩反应液。往残留物中加入氯仿，依次用水，饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(200g硅胶，氯仿-己烷)提纯，得到3.62g无色固体标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.5(28H,m),1.84(2H,quintet,J=7.6Hz),2.73(2H,t,J=7.6Hz),8.27(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.37(1H,d,J=8.8Hz),8.40(1H,d,J=2.0Hz).
2)、3-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-十七烷基-7-硝基-3-氢化喹唑啉-4-酮
在2.60g2-十七烷基-7-硝基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮中加入1.61mlN,N-二异丙基亚乙基二胺，在130℃搅拌18小时。往反应混合物中加入醋酸乙酯，依次用水，饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(100g硅胶，氯仿-甲醇)提纯，得到2.96g黄色固体标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.00(12H,d,J=6.4Hz),1.2-1.4(26H,m),1.47(2H,m),1.85(2H,quintet,J=7.8Hz),2.76(2H,t,J=6.8Hz),2.95(2H,t,J=7.8Hz),3.04(2H,septet,J=6.4Hz),4.08(2H,t,J=6.8Hz),8.17(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),8.39(1H,d,J=8.3Hz),8.48(1H,d,J=2.0Hz).
实施例11
3-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-十七烷基-7-硝基-3-氢化喹唑啉-4-酮-盐酸盐(化合物11)
在25ml含2.44g 3-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-十七烷基7-硝基-3-氢化喹唑啉-4-酮的醋酸乙酯溶液中，在冰冷却下，滴入1.20ml 4N盐酸-醋酸乙酯溶液。在室温下搅拌30分钟后浓缩。用乙醇醋酸乙酯混合液重结晶残留物，得到2.09g淡黄色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(26H,m),1.4-1.6(8H,m),1.65(6H,d,J=6.8Hz),1.90(2H,quintet,J=7.6Hz),3.03(2H,t,J=7.6Hz),3.23(2H,m),3.77(2H,m),,4.91(2H,m),8.20(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.36(1H,d,J=8.8Hz),8.49(1H,d,J=2.5Hz),12.32(1H,brs).
实施例12
7-氢基-3-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-十七烷基]-3-氢化喹唑啉-4-酮(化合物12)
在5ml含500mg 3-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-十七烷基-7-硝基-3-氢化喹唑啉-4-酮的醋酸乙酯溶液中，加入105mg10％钯-碳，在氢气氛下室温下搅拌2.5小时。通过ャラィト(商品名)过滤反应混合物，浓缩滤液，得到467mg橙色固体标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.03(12H,d,J=6.8Hz),1.2-1.4(26H,m),1.44(2H,m),1.63(2H,quintet,J=7.8Hz),2.71(2H,t,J=7.3Hz),2.85(2H,t,J=7.8Hz),3.04(2H,septet,J=6.8Hz),4.01(2H,t,J=7.3Hz),4.13(2H,s),6.72(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.73(1H,d,J=2.0Hz),8.03(1H,d,J=8.3Hz)。
实施例13
7-氨基-3-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-十七烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮-盐酸盐(化合物13)
在5ml含455mg7-氨基-3-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-十七烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮的醋酸乙酯溶液中，在冰冷却下，滴入0.23ml4N盐酸-醋酸乙酯溶液。在0℃下搅拌20分钟后浓缩。用乙醇-醋酸乙酯混合液重结晶残留物，得到363mg无色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(26H,m),1.4-1.6(8H,m),1.63(2H,d,J=6.3Hz),1 85(2H,quintet,J=7.8Hz),2.91(2H,t,J=7.8Hz),3.20(2H,m),3.74(2H,m),4.27(2H,s),4.79(2H,m),6.75(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.77(1H,d,J=2.0Hz),7.97(1H,d,J=8.3 Hz),12.10(1H,brs).
实施例14
3-癸基-2-[3-(二丁基氨基)丙基]-3-氢化喹唑啉-4-酮(化合物14)
1)、2-(3-氯丙基)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮
在35ml含3.52g氨茴酸的二氯甲烷悬浊液中加入7.60ml三乙胺，用冰冷却后，滴入3.62g4-氯丁酰氯。在室温下搅拌反应液3小时后，用冰冷却，依次滴入4,00ml三乙胺和2.70ml氯碳酸乙酯。在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。往反应液中加入氯仿，依次用水，饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层后浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(125g硅胶，氯仿-己烷)提纯，得到4.00g黄色固体的标题化合物。贴P31数据1
2)、2-[(4-氯丁酰基)氨基]-N-癸基苯甲酰胺
在0.50g2-(3-氯丙基)-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮中加入0.45ml正癸胺，在40℃下搅拌45分钟。反应混合物用硅胶柱色谱法(50g硅胶，氯仿)提纯，得到0.59g淡黄色固体的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.5(14H,m),1.63(2H,m),2.20(2H,dt,J=7.3,6.3Hz),2.60(2H,t,J=7.3Hz),3.43(2H,q,J=6.6Hz),3.65(2H,t,J=6.3Hz),6.22(1H,m),7.07(1H,td,J=7.8,1.0Hz),7.4-7.5(2H,m),8.58(1H,d,J=8.3Hz),11.15(1H,brs).
3)、3-癸基-2-[3-(二丁基氨基)丙基]-3-氢化喹唑啉-4-酮
在0.29g 2-[(4-氯丁酰基)氨基]-N-癸基苯甲酰胺中加入0.26ml二正丁基胺，在50℃下搅拌1.5小时，然后在70℃下搅拌90小时，再在130℃下搅拌22小时。往反应混合物中加入醋酸乙酯，依次用饱和碳酸钠水溶液，饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层后浓缩。残留物用硅胶色谱法(20g硅胶，氯仿-甲醇)提纯，得到33mg含标题化合物的褐色油。表示标题的化合物具有代表性的物理性质。1H-NMR(CDCl3)δ:2.87(2H,t,J=7.3Hz),4.09(2H,t,J=7.8Hz),7.60(1H,d,J=7.8Hz),7.70(1H,m),8.24(1H,d,J=7.8Hz).
制剂例1长发养发剂喹唑啉衍生物(化合物4) 0.5重量％二辛酸维生素B6 0.1泛酰乙酯醚 0.2日柏醇 0.05聚氧化乙烯(12)聚氧化丙烯(6)癸基十四烷基醚 1.01-薄荷醇 0.1杀菌剂 适量1,3-丁二醇 3.0乙醇 70.0精制水 余量
<调制方法>
在常温下边搅拌边往乙醇中加入乙醇可溶成份，使溶解，水溶性成份在精制水中溶解，将水溶液加入乙醇溶液中，混均后进行过滤。
制剂例2促进生发用液剂喹唑啉衍生物(化合物1) 0.2重量％卡普氯铵 1.0泛酰乙醚 0.5盐酸苯海拉明 0.1日柏醇 0.1醋酸dl-α-生育酚 0.1水杨酸 0.21-薄荷醇 0.2甘草亭酸 0.1dl-吡咯烷酮羧酸钠液 1.0乙醇 70.0精制水 余量
<调制方法>
在常温下，边搅拌边将乙醇可溶成份加入到乙醇中使溶解，使水溶性成份溶解在精制水中，把水溶液加入到乙醇溶液中，混合均匀后过滤。
制剂例3 生发药水喹唑啉衍生物(化合物2) 0.1重量％芍药提取物(1,3-丁二醇提取液) 0.01日柏醇 1.0维生素B6 0.2维生素E醋酸酯 0.02薄荷醇 0.2胡黄连浓缩物 1.0水杨酸 0.1玫瑰花提取物(乙醇提取液) 0.5丙二醇 2.0透明质酸钠 0.01聚氧乙烯(10摩尔)单硬脂酸酯 2.075％乙醇 余量
<调制方法>
将各种成份依次加入到75％乙醇中，搅拌溶解，得生发药水。
制剂例4生发药水牡丹皮提取物(乙醇提取液) 5.0重量％喹唑啉衍生物(化合物2) 0.05喹唑啉衍生物(化合物7) 0.05日柏醇 1.0维生素B6 0.2维生素E醋酸酯 0.02薄荷醇 0.2水杨酸 0.1葛根提取物(乙醇提取液) 0.5丙二醇 2.0透明质酸钠 0.01聚氧乙烯(10摩尔)单硬脂酸酯 2.075％乙醇 余量
<调制方法>
将各种成份依次加入到75％乙醇中，搅拌溶解，得到生发药水。
制剂例5生发药水喹唑啉衍生物(化合物1) 0.05重量％95％乙醇 50.0甘草亭酸铵 0.05牡丹皮提取物(乙醇提取液) 0.05芍药提取物(1,3-丁二醇溶液) 0.02藏红花提取物(乙醇提取液) 0.02迷迭香提取物(乙醇提取液) 0.02薄荷提取物(乙醇提取液) 0.02当归提取物(乙醇提取液) 0.02药蜀葵提取物(乙醇提取液) 0.02地黄提取物(乙醇提取液) 0.02薏苡仁提取物(乙醇提取液) 0.02月桂基硫酸钠 0.1N,N-二甲基-2-葵基十四癸基铵氧化物 0.5硬化蓖麻油环氧乙烷(40摩尔)加成物 0.5琥珀酸 适量香料和色素 适量精制水 余量
<调制方法>
按照制剂例1调制生发药水。
制剂例6洗发剂95％乙醇 90.0重量％维生素E醋酸酯 0.05喹唑啉衍生物(化合物2) 0.01月桂基硫酸钠 0.06丙二醇 0.1硬化蓖麻油环氧乙烷(40摩尔)加成物 0.5乳酸 适量乳酸钠 适量香料和色素 适量精制水 余量
<调制方法>
使硬化蓖麻油环氧乙烷(40摩尔)加成物和香料溶解在95％乙醇中，在其中加入精制水以后，添加其他成份，搅拌溶解，得到透明液状洗发剂。
制剂例7生发药水喹唑啉衍生物(化合物7) 0.1重量％日柏醇 1.0维生素B6 0.2维生素E醋酸酯 0.02薄荷醇 0.2胡黄连浓缩物 1.0水杨酸 0.1丙二醇 2.0聚氧乙烯(10摩尔)单硬脂酸酯 2.075％乙醇 余量
<调制方法>
在75％乙醇中，依次加入各种成份，搅拌溶解，得到生发药水。
制剂例8生发药水喹唑啉衍生物(化合物2) 0.5重量％喹唑啉衍生物(化合物7) 0.1日柏醇 1.0维生素B6 0.2维生素E 0.02薄荷醇 0.2水杨酸 0.1丙二醇 2.0透明质酸钠 0.01聚氧乙烯(10摩尔)单硬脂酸酯 2.070％乙醇 余量
<调制方法>
在70％乙醇中依次加入各种成份，搅拌溶解制得生发药水。
制剂例9 O/W型乳液
(A相)聚氧乙烯(60摩尔)加固化蓖麻油 2.0重量％甘油 10.0一缩丙二醇 10.01,3-丁二醇 4.0喹唑啉衍生物(化合物1) 0.1聚乙二醇1500 5.0
(B相)
辛烷酸异十六烷基酯 10.0
三十碳烷 5.0
凡士林 2.0
丙基对羟基苯甲酸 2.0
(C相)
羧基乙烯基聚合物1％水溶液 30.0
六偏磷酸钠 0.03
离子交换水 8.35
(D相)
离子交换水 4.5
(E相)
氢氧化钾 0.12
离子交换水 余量
<调制方法>
将A相和B相分别在60℃下加热溶解，混合，用高速搅拌机处理，调制成凝胶。往此凝胶中缓慢加入D相，用高速搅拌机使基分散。然后在此凝胶分散物中加入预先已溶解的C相，进一步加入预先已溶解了的E相，用高速搅拌机乳化，得到O/W型乳液。
制剂例10膏霜
(A相)N,N-二甲基-2-十四癸基铵氧化物 2.5重量％液体石蜡 5.0十八醇十六醇混合物 5.5甘油基单硬脂酸酯 3.0聚氧乙烯(20摩尔)2-辛基月桂基醚 3.0丙基对羟基苯甲酸 0.3香料 0.1
(B相)喹唑啉衍生物(化合物2) 1.0甘油 8.0一缩丙二醇 20.0聚乙二醇4000 5.0六偏磷酸钠 0.005离子交换水 余量
<调制方法>
分别加热溶解A相和B相，然后混合，用高速搅拌机乳化得膏霜。
制剂例11喷雾剂
(原液处方)95％乙醇 50.0重量％甘草亭酸 0.1喹唑啉衍生物(化合物7) 0.5胡黄连浓缩物 0.1十二烷基硫酸钠 0.1硬化蓖麻油环氧乙烷(40摩尔)加成物 0.5乳酸 适量乳酸钠 适量香料 适量离子交换水 余量
(充填处方)
原液 50.0
液化石油气 50.0
<调制方法>
将原液成份溶解，调制原液。把原液充填到罐中，装上阀门后，充填气体，就得到喷雾剂。
制剂例12香波(1)ユユィル甲基氨基乙磺酸钠 2.0重量％(2)聚氧乙烯(8摩尔)油醇醚 2.0(3)十二烷酸二羟乙基酰胺 4.0(4)乙二醇脂肪酸酯 1.0(5)甘油 0.2(6)薄荷醇 0.1(7)喹唑啉衍生物(化合物1) 0.1(8)依地酸二钠 0.1(9)香料 适量(10)精制水 余量
<调制方法>
加热成份(10)到70℃，往(10)中依次加入(1)-(9)成份，搅拌混合溶解后，冷却就制得香波。
制剂例13染发液(1)硬脂酰三甲基氯化铵 1.5重量％(2)二甲基聚硅氧烷(20cs) 3.0(3)聚氧化乙烯(10摩尔)油醇醚 1.0(4)甘油 5.0(5)喹唑啉衍生物(化合物2 0.5(6)4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷 适量(7)紫外线吸引剂 适量(8)精制水 余量
<调制方法>
在(8)中加入(1)、(3)和(4)，加热到70℃，成为水相。加热溶解其他成份，然后加热到70℃，成为油相。把油相加入到水相中，用乳化机搅拌混合后，冷却，制得染发液。
制剂例14 头皮治疗液
(原液处方)(1)液体石蜡 27.0重量％(2)硬脂酸 5.0(3)十六烷醇 5.0(4)山梨聚糖单油酸酯 2.0(5)聚氧化乙烯山梨糖醇酐单油酸酯 3.0(6)喹唑啉衍生物(化合物7) 0.1(7)1,3-丁二醇 5.0(8)防腐剂 适量(9)精制水 余量
(充填处方)
原液 50.0
液化石油气 50.0
<调制方法>
将成份(5)-(6)溶解在成份(1)-(4)中，加热到80℃均匀溶解后，冷却到30℃。将此调制物加入到处于30℃温度的成份(7)-(9)的混合液中，搅拌混合，调制原液。将此原液与喷射剂一起充填到罐内，制得头皮治疗液。
制剂例15 头皮治疗液
(原液处方)(1)日柏醇 0.1重量％(2)胡黄连浓缩物 1.0(3)维生素B6 0.1(4)维生素E 0.01(5)薄荷醇 0.1(6)水杨酸 0.001(7)喹唑啉衍生物(化合物2) 0.1(8)聚氧化乙烯山梨糖醇酐单油酸酯 0.1(9)丙二醇 2.0(10)75％乙醇 余量
(充填处方)
原液 50.0
二甲醚 50.0
<调制方法>
与制剂例14的制法相同，制得头皮治疗液。
下面，举例说明本发明化合物及其制造方法。
化合物15
3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-十七烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮
用N,N-二甲基乙二胺代替在实施例1-4的2)中所用的N,N-二甲基-1,3-丙二胺，制得标题化合物。
化合物16
2-十七烷基-3-(3-哌啶基丙基)-3-氢化喹唑啉-4-酮
用3-哌啶基丙胺代替在实施例1-4的2)中所使用的N,N-二甲基-1,3-丙二胺，制得标题的化合物。
化合物17
3-[3-(二乙氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮
用N,N-二乙基-1,3-丙二胺代替在实施例1-4的2)中所使用的N,N-二甲基-1,3-丙二胺，制得标题化合物。
化合物18
3-[3-(氨基丙基)-2-十七烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮二盐酸
用N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯代替在实施例1-4的2)中所使用的N,N-二甲基-1,3-丙二胺，制得3-{3-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]丙基]}-2-十七烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮。
将上述化合物放入醋酸乙酯中，使用氯化氢-醋酸乙酯溶液，在室温下进行脱保护反应，制得标题化合物。
化合物19
3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷基-8-甲基-3-氢化喹唑啉-4-酮
用2-氨基-3-甲基苯甲酸代替实施例1-4的1)中所使用的氨茴酸，制得2-十七烷基-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮。
用和实施例1-4中的2)相同的方法，从2-十七烷基-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮和N,N-二甲基-1,3-丙二胺得到标题化合物。
化合物20
7-氯-3-[3-(二甲氨基)丙基]-2-十七烷基-3-氢化喹咐啉-4-酮
用2-氨基-4-氯苯甲酸代替在实施例1-4的1)中所使用的氨茴酸，制得7-氯-2-十七烷基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮。
用与实施例1-4的2)相同的方法，从7-氯-2-十七烷基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮和N,N-二甲基-1,3-丙二胺，制得标题化合物。
化合物21
3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-十三烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮
用N,N-二甲基乙二胺代替实施例42)中使用的N,N-二甲基-1,3-丙二胺，制得标题化合物。
化合物22
3-(3-哌啶基丙基)-2-十三烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮
用3-哌啶基丙基胺代替在实施例4的2)中所使用的N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺，制得标的化合物。
化合物23
3-(3-氨基丙基)-2-十三烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮二盐酸盐
用N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯代替在实施例4的2)中使用的N,N-二甲基-1,3-丙二胺，制得3-{3-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-2-十三烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮。
将上述本化合物放入醋酸乙酯中，用氯化氢-醋酸乙酯溶液在室温下进行脱保护反应的方法，制得标题化合物。
化合物24
2-[3-(二甲氨基)丙基]-3-十八烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮
用1-十八烷基胺代替在实施例14的2)中所使用的正癸胺，制得2-[(4-氯丁酰)氨基]-N-十八烷基苯甲酰胺。
采用与实施例14中3)相同的方法，从2-[(4-氯丁酰)氨基]-N-十八烷基苯甲酰胺和二甲胺，制得标题的化合物。
化合物25
3-十八烷基-2-(3-哌啶基丙基)-3-氢化喹唑啉-4-酮
采用与实施例14中3)相同的方法，从2-[4-氯丁酰]氨基]-N-十八烷基苯甲酰胺和哌啶，制得标题化合物。
化合物26
2-(3-吗啉代丙基)-3-十八烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮
采用与实施例14中3)相同的方法，从2-[(4-氯丁酰)氯基]-N-十八烷基苯甲酰胺和吗啉，制得标题化合物。
化合物27
2-[3-(二乙氨基)丙基]-3-十八烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮
采用与实施例14中3)相同的方法，从2-[(4-氯丁酰)氨基]-N-十八烷基苯甲酰胺和二乙胺，制得标题化合物。
化合物28
2-(3-氨基丙基)-3-十八烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮
使2-[(4-氯丁酰)氨基]-N-十八烷基苯甲酰胺和邻苯二甲酰亚胺钾在DMF中，在80℃下反应，制得2-{[4-(邻苯二甲酰亚氨基)丁酰基]氨基}-N-十八烷基苯甲酰胺。
采用与实施1-3相同的方法，从2-{[4-(邻苯二甲酰亚氨基)氨基]-N-十八烷基苯甲酰胺，制得3-十八烷基-2-[3-(邻苯二甲酰亚氨基)丙基]-3-氢化喹唑啉-4-酮。
使3-十八烷基-2[3-(邻苯二甲酰亚氨基)丙基]-3-氢化喹唑啉-4-酮在乙醇中，在回流温度下，与肼反应的方法，制得标题化合物。
化合物29
2-[3-(二甲氨基)丙基-3-十四烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮
用1-十四烷胺代替在实施例14的2)中所使用的正癸胺，制得2-[(4-氯丁酰基)氨基]-N-十四烷基苯甲酰胺。
采用与实施例14中3)相同的方法，从2-[(4-氯丁酰基)氨基]-N-十四烷基苯甲酰胺和二甲胺盐酸盐，制得标题化合物。
化合物30
2-[3-(二乙氨基)丙基]-3-十四烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮
采用与实施例14中3)相同的方法，从2-[(4-氯丁酰基)氨基]-N-十四烷基苯甲酰胺和二乙胺，制得标题化合物。
化合物31
2-(3-氨基丙基)-3-十四烷基-3-氢化喹唑啉-4-酮
使2-[(4-氯丁酰基)氨基]-N-十四烷基苯甲酰胺和邻苯二甲酰亚胺钾在DMF中，在80℃下反应，制得2-{[4-(邻苯二甲酰亚氨基)丁酰基]氨基}-N-十四烷基苯甲酰胺。
采用与实施例1-3相同的方法，从2-{[4-(邻苯二甲酰亚氨基)丁酰基]氨基}-N-十四烷基苯甲酰胺，制得3-十四烷基-2-[3-(邻苯二甲酰亚氨基)丙基]-3-氢化喹唑啉-4-酮。
使3-十四烷基-2-[3-(邻苯二甲酰亚氨基)丙基]-3-氢化喹唑啉-4-酮在乙醇中，在回流温度下与肼反应的方法，制得标题化合物。
另外，以下化合物等也包含在本发明范围内。
Claims (9)
1．用下面一般式(Ⅰ)表示的喹唑啉衍生物及其盐。
在上面一般式(Ⅰ)中，A、B中的任一个可以是用R1表示的C10-30烃基，也可以是用-(CH2)n-NR2R3表示的基团。
R2、R3是氢原子、低级烷基、苯基、苄基，或者R2或R3一起形成3-7元杂环。
R4是氢原子、卤素原子、低级烷基、低级酰基、硝基、氰基，氨基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、低级烷氧基、低级酰氧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级酰基氨基。
n表示1-5的整数。
2．按权利要求1的喹唑衍生物及其盐，其特征在于在所述化合物中，A为用R1表示的基团，B为用-(CH2)n-NR2R3表示的基团。
3．按权利要求1或2的喹唑啉衍生物及其盐，其特征在于在所述化合物中R1为C10-30烷基。
4．按权利要求1至3中任一项的喹唑啉衍生物及其盐，其特征在于在所述的化合物中n为2或3。
5．按权利要求1中的喹唑啉衍生物及其盐，其特征在于在所述化合物中A是以-(CH2)n-NR2R3表示的基团，B是以R1表示的基团。
6．将权利要求1-5中任一项的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成份的养毛剂。
7．含有权利要求1-5中任一项中的喹唑啉衍生物或其在药学上可接受盐的皮肤外用剂。
8．一种养毛方法，其特征在于将有效量的权利要求1-5中任一项中的喹唑啉衍生物或其在药学上可接受盐涂覆于哺乳动物的皮肤上。
9．按权利要求8的养毛方法，其特征在于所述哺乳动物的皮肤是人的头皮。
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