CN1216460A - 治疗皮肤病症的氧杂二酸及相关化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了式(Ⅰ)化合物作为治疗皮肤病症的活性成分的用途;含这些化合物的组合物;使用这些化合物和组合物治疗皮肤病症的方法。式中R4是(CR5R6－CR7R8－X1)n－CR9R10－C(=X2)X3R11,n是1到18的整数;R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立为氢或非氢取代基;而X、X1、X2、X3、Y和Z独立为O、NH或S。

Description

治疗皮肤病症的氧杂二酸及相关化合物
本申请为申请系列No.08/636,540的部分连续申请，其于1996年4月25日提出申请，审查待决。
本发明涉及一类用作局部治疗皮肤病症的活性成份的新颖化合物，含这些化合物的组合物及使用这些化合物和组合物治疗皮肤病症的方法。此类化合物包括式(Ⅰ)化合物：
Figure A9719403200091
其中R4是(CR5R6-CR7R8-X1)n-CR9R10-C(=X2)X3R11；n是1到18的整数；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立为氢或非氢取代基，优选的非氢取代基包括烷基、烯基、氧杂烷基、芳烷基和芳基；且X、X1、X2、X3、Y和Z独立为O、NH或S，优选的化合物包括那些式中X、X1、X2、X3、Y和Z各为氧，且R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各为氢的化合物。
皮肤应用具有完全碳主链的α-羟基酸已说明于美国专利No.5,091,171。使用2-羟基烯酸的化妆品组合物揭示于例如美国专利No.5,108,751。这些化合物必须在碳主链上具有未取代的α-羟基且专用于提供皮肤有益效果。然而，由于α-羟基酸需要在低的pH范围下操作，已知该范围对最常见形式例如羟乙酸和乳酸而言，会引起皮肤过敏，因此逐渐减少使用α-羟基酸。
包含直链完全碳主链的二羧酸的局部用调配物已被提出作为α-羟基酸的替代品。例如，美国专利No.4,292,326；No.4,386,104和No.5,385,943都说明了有7至13个碳原子的二羧酸在治疗各种皮肤症状中的应用。同样地，美国专利No.4,885,282说明4至18个碳原子的二羧酸化合物适用于治疗皮肤病变。
这些二羧酸的使用问题在于其不溶于水溶液的特性。这些溶液占化妆品传递系统的大部分。同时，具有完全碳主链的二羧酸于环境温度下呈固体，极其难于处理；若要形成溶液，其结果是审美观点上无法接受作为化妆品使用的混合物。
因此，需要一种或一类可用作局部皮肤治疗用的温和、脱落活性物的化合物。
还需要一种温和、具脱落效力的局部用组合物，其含有可制成审美学上可接受的化妆品或皮肤用品的水溶性化合物。
本发明一个目的在于提供一种水溶性化合物或一类该化合物，可制成审美学上可接受的温和、具脱落效力的局部用组合物。
本发明另一目的在于提供具有多重护肤功效的局部用组合物。
本发明另一目的在于为氧杂二酸提供新颖的皮肤科及化妆品用途。
下文说明这些和其他目的。
本发明的基本化合物为下式(Ⅰ)化合物：
Figure A9719403200101
其中R4是(CR5R6-CR7R8-X1)n-CR9R10-C(=X2)X3R11；n是1到18的整数；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立为氢或非氢取代基。
X、X1、X2、X3、Y和Z独立为O、NH或S。优选的是那些式中X、X1、X2、X3、Y和Z全部是氧的化合物。最优选的是那些式中X、X1、X2、X3、Y和Z各为氧，且R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各为氢的化合物。
优选的非氢取代基包括烷基、烯基、氧杂烷基、芳烷基和芳基。非氢取代基实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、己基、庚基、辛基、壬基、十二烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己烯基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、环丁基和环己基。
式(Ⅰ)化合物的实例包括3,6-二氧杂辛烷二酸(HOOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH)、3,6,9-三氧杂十一烷二酸(HOOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH)、3,6,9,12-四氧杂十四烷二酸(HOOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH)、3,6,9,12,15-五氧杂十七烷二酸(HOOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH)、2-甲基-3,6,9-三氧杂十一烷二酸(HOOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH(CH3)-COOH)、2-乙基-3,6,9,12-四氧杂十四烷二酸(HOOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH(C2H5)-COOH)、2-苯基-3,6,9-三氧杂十一烷二酸(HOOC-CH(Ar)-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH)、3,6,9-三氧杂十一烷二酸二乙酯(H2C2-OOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COO-C2H5)、3,6,9-三氨基十一烷二酸(HOOC-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-COOH)、3,6,9,12-四氨基十四烷二酸(HOOC-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-COOH)、3-氨基-6,9-二氧杂十一烷二酸(HOOC-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH)、3,6-二氨基-9-氧杂十一烷二酸(HOOC-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH2-COOH)、3,6,9-三硫杂十一烷二酸(HOOC-CH2-S-CH2-CH2-S-CH2-CH2-S-CH2-COOH)、3,6-二硫杂-9,12-二氧杂十四烷二酸(HOOC-CH2-S-CH2-CH2-S-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH)、3-氨基-6,9-二氧杂十一烷二酸单酰胺(HOOC-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CO-NH2)、3-氨基-6,9-二氧杂十一烷二酸二酰胺(H2N-OC-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CONH2)、3,6,9-三氧杂十一 烷二酸单酰胺(HOOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CONH2)、3,6,9-三氧杂十一烷二酸二酰胺(H2NOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CONH2)、2,10-二甲基-3,6,9-三氧杂十一烷二酸(HOOC-CH(CH3)-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH(CH3)-COOH)；和2,10-二甲基-3,9-二硫杂-6-氧杂十一烷二酸(HOOC-CH(CH3)-S-CH2-CH2-O-CH2-CH2-S-CH(CH3)-COOH)。
美国专利No.5,017,675和5,319,004中说明式(Ⅰ)化合物适用为制造环氧树脂的熟化剂和硬化剂时的中间体，两专利都颁与德国赫兹特公司(Hoechst AG)。德国公开申请No.DE-A-2936123说明了这些环氧树脂中间体化合物的制备方法。这些化合物也可自德国赫兹特公司购得。
式(Ⅰ)化合物也可由市售商品多元胺、多元醇及多元硫醇，按本领域技术人员熟知的常规化学反应，如酰胺化作用、催化氧化作用、酯化作用和其他公知的有机化学合成法制备，这些方法说明于有机化学参考书籍，包括马奇(March)著的高等有机化学：反应、机理和结构，第三版，强威利科际公司(John Wiley Interscience)(1985)和卡瑞(Carey)等著的高等有机化学，第三版， A和B部份，纽约普雷能出版社(Plenum Press)(1990)。
适用于本发明局部用组合物的氧杂化合物也可呈衍生物形式，当受到皮肤的水解酶作用时，可转化回酸性形式。这些酶如：糖苷酶、磷酸酶、酯酶和酰胺酶。合适的衍生物实例包括式Ⅰ化合物与脂族醇形成的酯、碳水化合物、酰胺、内酯和酸酐。
依本文定义的所有式Ⅰ化合物和其衍生物被统称为“氧杂二酸”和/或“氧杂化合物”和/或“氧杂二酸化合物”。
“局部施用”意指在皮肤的表面上直接涂布或涂抹。“局部用组合物”意指用于直接涂抹或涂布在皮肤表面上的组合物。“有效量”是指化合物或组合物足以诱发待治疗的皮肤病症，如因异常脱皮所导致、与其伴随出现或因其而恶化的皮肤病症，出现正向改变(例如，正常脱皮)的剂量。“生理上可接受的载体”或“合适的局部用载体”是指适用于直接接触人体组织且无不当毒性的药物、化妆品、医疗品或惰性成份。所有百分数均指基于局部用组合物总重量的重量百分数。
根据本发明，氧杂化合物用作局部施用的活性成份，用于治疗各种因异常脱皮而造成、与其伴随出现或因其而恶化的皮肤病症。这些病症包括，但不限于：皮肤干燥、鱼鳞病、手足角化过度、皮脂溢性皮炎、慢性单纯性苔藓、毛囊角化病、角化病、着色斑、老年斑、黑斑病、皮肤斑点、痤疮、牛皮癣、湿疹、瘙痒、发炎性皮肤病、腹纹扩张(striae distensae)(如伸展痕)、疣和胼胝。
出乎意料地发现这些化合物适用为局部用制剂中的活性剂，用于治疗皮肤老化体征，既有光引起的老化，也有内在老化，包括皮肤皱纹，如眼睛周围细纹或“鸡爪纹”或嘴边细纹、不规则色素沉着、灰黄、皮肤失去恢复力和弹性。
氧杂化合物和含其的局部用组合物也适用于治疗与指甲、表皮和毛发有关的症状，例如毛发向内生长、毛囊炎和假毛囊炎毛发。本化合物也可软化毛发并加速去除向内生长毛发，使式Ⅰ化合物能用于剃须用组合物中。
氧杂化合物可呈游离酸或经有机或无机碱中和作用所衍生的相应盐类掺入组合物中，这些有机或无机碱如：三乙醇氨、精氨酸、赖氨酸、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铵。
当与生理上可接受的载体组合成局部用组合物时，氧杂化合物的有效量可在约0.1至约95％范围内。有效量和施用频率两者，将取决于所治疗的特定皮肤病症、接受治疗者的年龄和身体状况、病情的严重性、治疗期间、并行疗法的特性、所用的特定化合物或组合物、用于传递化合物或组合物的特定载体和本领域技术人员的知识和技能范围之内的其他类似因素。
已发现，氧杂化合物在治疗皮肤病症中的疗效受组合物pH的影响。据信，组合物的pH须维持在pH小于7的酸性范围内，优选pH小于5，最优选在3.5至4.0pH范围内。组合物的pH可通过添加水溶性盐类来调整，此盐类则由强碱(例如：KOH、NaOH、NHOH)和弱酸(如：磷酸、乙酸、乳酸、碳酸)形成。这些盐类实例包括磷酸氢钾、磷酸钠、乙酸钠、乳酸钠等。其他适用于调整局部用组合物pH的方法是本领域技术人员公知的。
本发明组合物具有优于α-羟基酸调配物的明确优点，包括优良的温和性。当施用至脸部时，含α-羟基酸(如：羟乙酸和乳酸)的调配物会使某些人感觉相当不适而对其他人造成皮肤严重刺激的症状。举例而言，含4.0％羟乙酸，pH3.7的调配物，对20位受试者进行试验时产生的皮肤过敏(PII)分数为0.23。相反地，含10％3,6,9-三氧杂十一烷二酸，pH3.7的调配物PII分数仅0.13(参见以下实施例2)。
PII分数小于或等于0.15的组合物被视为非刺激性，而PII分数在0.15到0.3之间的组合物则被视为中度刺激性；在受试小组中PII分数大于3.0的组合物则视为严重刺激性。该PII分数考虑到一些因素，如受试者中，有刺激性症状的受试者人数相对于全部的受试者人数。
与羟乙酸调配物相比，本发明氧杂二酸组合物除了对皮肤明显地较温和外，还能高度有效地使上角质层的脱皮正常化，此为减轻前述皮肤病症所必须的活性。
本发明局部用组合物比含二羧酸的组合物有优势，包括更好的水溶性和更好的角质层的脱皮活性。氧杂二酸容易溶于水中浓度达至少20至30重量％；因此，组合物有更广的弹性范围。具有直链完全碳主链的中长链长度的二羧酸不可溶于水和其他美学上可接受的载体。这严重地限制对二羧酸的传递载体的选择。这些二羧酸的脱皮活性也有问题。例如：含5％和10％十二烷二酸的调配物对角质层脱皮所产生的任何正常化作用并未优于其载体单独本身。
已发现适合与氧杂化合物一起使用的载体的某些特定实例包括：
(1)(a)约2重量百分数至约10重量百分数的甘油；(b)约1重量百分数至约10重量百分数的丙二醇；(c)约0.1重量百分数至约2重量百分数的羟乙基纤维素；(d)约0.1重量百分数至约1重量百分数的咪唑烷基脲(imidazolidilyl urea)；和(e)约0.01重量百分数至约2重量百分数的EDTA二钠。
(2)(a)约1重量百分数至约10重量百分数的甘油；(b)约1重量百分数至约10重量百分数的丙二醇；(c)约1重量百分数至约10重量百分数的棕榈酸辛酯；(d)约1重量百分数至约10重量百分数的肉豆蔻酸肉豆蔻基酯；(e)约1重量百分数至约6重量百分数的鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)/Ceteareth-20；(f)约0.5重量百分数至约6重量百分数的单硬脂酸甘油酯；(g)约0.1重量百分数至约2重量百分数的羟乙基纤维素；(h)约0.1重量百分数至约1重量百分数的咪唑烷基脲；约0.05重量百分数至约0.5重量百分数的羟苯甲酸甲酯和(j)约0.01重量百分数至约2重量百分数的EDTA二钠；和
(3)(a)约2重量百分数至约10重量百分数的甘油；(b)约1重量百分数至约10重量百分数的棕榈酸辛酯；(c)约1重量百分数至约10重量百分数的肉豆蔻酸肉豆蔻基酯；(d)约1重量百分数至约7重量百分数的鲸蜡硬脂醇/Ceteareth-20；(e)约1重量百分数至约10重量百分数的丙二醇；(f)约1重量百分数至约6重量百分数的单硬脂酸甘油酯；(g)约0.1重量百分数至约2重量百分数的羟乙基纤维素；(h)约0.1重量百分数至约1重量百分数的咪唑烷基脲；(i)约0.05重量百分数至约0.5重量百分数的羟苯甲酸甲酯；和(j)约0.01重量百分数至约2重量百分数的EDTA二钠。
本发明局部用组合物可制成洗液。第一种或更为基本的洗液包括约0.1至约90％，优选约1至约50％，最优选约5％至约20％的氧杂二酸，而其余部分为水。第二种洗液包括约0.1至约90％，优选约1至约50％，最优选约5％至约20％的氧杂二酸，约0.5至约50％软化剂，约0.1至约30％乳化剂，其余部份为水。第二种洗液还可包含至高约10％保存剂，约0.1至约3％香料和至高约5％染剂或色素。
本发明局部用组合物也可调配成乳霜。第一种或更为基本的乳霜包含约0.1至约95％，优选约1至约50％，最优选约5％至约20％的氧杂二酸，约0.5至约50％的软化剂，约0.1至约6％的增稠剂，其余部分为水。第二种优选乳霜包含约0.1至约90％，优选约1至约50％，最优选约5％至约20％的氧杂二酸，约0.5至约50％软化剂，约0.1至约30％乳化剂，约0.1至约6％增稠剂，其余部份为水。
氧杂二酸可与大部分常规软化剂组合，包括：矿物油、凡士林、石蜡、纯地蜡、天然地蜡、微晶蜡、全氢角鲨烯，二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、硅氧烷-乙二醇共聚物、三酸甘油酯、乙酰化单酸甘油酯、乙氧化甘油酯、脂肪酸的烷基酯、脂肪酸和醇类、羊毛脂和羊毛脂衍生物、多元醇酯、甾醇、蜂蜡衍生物、多元醇和聚醚类，以及脂肪酸的酰胺。其他适合的软化剂可参见于赛加林(Sagarin)著的化妆品、科学和技术，第二版第一册第32至43页(1972)，其内容已并为本文的参考资料。
乳化剂可以是阳离子性、阴离子性、非离子性、两性或其组合。优选非离子性乳化剂。非离子性乳化剂实例有市售的脱水山梨糖醇、烷氧化脂肪醇和烷基聚糖苷。阴离子性乳化剂可包括：皂、烷基硫酸盐、单烷基和双烷基磷酸盐、烷基磺酸盐和酰基异硫代硫酸盐。其他适合的乳化剂可参见于McCutcheon著的洗涤剂与乳化剂，北美版本，第317至324页(1986)，其内容已并为本文的参考资料。
适合本组合物使用的保存剂包括：烷醇，特别是乙醇和苯甲醇、羟苯甲酸酯、山梨酸酯、脲衍生物和异噻唑啉酮。
这些洗液或乳霜可利用本领域技术人员公知的常规均化方法制备，但也可使用微流化方法，其涉及将乳霜与洗液的水相和油相于高压均化器中混合，大幅地减少乳液粒子大小至未加高压所制备的乳霜和洗液粒子大小的四百分之一。微流化法可制备出含有效量氧杂二酸且无需使用传统乳化剂和表面活性剂的精美且稳定的乳霜和洗液。
本发明局部用组合物也可调配成微乳液。第一种基本微乳液系统包括约0.1至约50％，优选约1至约30％，最优选约5％至约20％的氧杂二酸，约0.5至约20％烃，约0.5至约20％油，其余部份为水。第二种更优选微乳液系统包括约1至约20％氧杂二酸，约0.5至约15％烃，约1％至约15％油，约0.1至约10％脂肪醇，至高30％非离子表面活性剂，其余部份为水。
本发明局部用组合物可调配成水包油或油包水型乳液、凝胶、洗液、软膏、乳条、喷剂、胶布和贴布。本发明组合物也可为多相乳液，如美国专利No.4,254,105中说明的水/油/水型乳液，该专利并为本文的参考资料。本发明组合物也可调配成说明于美国专利No.4,960,764中的油/水/硅氧烷流体型的三重乳液，该专利并为本文的参考资料。
本发明组合物也可制成脂质体调配物，例如，根据美兹(Mezei)述于药物与药理学杂志，第34卷，第473至474页(1982)的方法或其修正方法。这类组合物中，氧杂二酸溶液的滴液可包埋在以磷脂或其他适宜脂质(如皮脂)为脂质体外壳的脂质体囊内。形成局部用组合物时，脂质体可依据美兹述于药物科学主题，布来莫(Breimer)等编辑，第345至358页，艾斯维尔科学出版社(ElsevierScience Publishers BV)，纽约(1985)(并为本文的参考资料)的制备模式，使用方法以及局部用脂质体的组合物，或根据史索卡(Szoka)等述于Proc.Nat Acad.Sciences，第75卷，第4194至4198页(1978)以及狄普洛斯(Diploses)等述于化妆品化学家学会杂志，Vol.43,PP.93-100(1992)的逆相蒸发法(都并为本文的参考资料)，添加到上述任何载体系统中。氧杂二酸溶液也可包埋在聚合囊内，其外壳由合适聚合物质如明胶、交联明胶、聚酰胺、聚丙烯酸酯等等组成，形成囊后再掺入局部用组合物中。
本发明组合物可仅包括氧杂化合物作为活性成份，或可应用与其他化妆品和医药活性物和赋形剂相组合的氧杂化合物。合适的其他化妆品和药剂包括，但不局限于：杀真菌剂、维生素、防晒剂、类视黄醇(retinoids)、抗过敏原剂、脱色剂、消炎剂、麻醉剂、表面活性剂、增湿剂、脱落剂、稳定剂、保存剂、防腐剂、增稠剂、润滑剂、湿润剂、螯合剂和皮肤渗透促进剂，以及乳化剂、软化剂、香料和上面曾讨论的着色剂。
合适的增稠剂实例包括：黄原胶、黄原胶盐水耐受剂、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、水溶乙烯基聚合物(carbopol)和阿拉伯树胶，希普胶(Sepigel)305(得自法国希普公司(Seppic Co.))、铝硅酸镁盐或铝硅酸镁。
在局部用组合物中，氧杂二酸还与湿润剂相容并且借助湿润剂提高其利用率，湿润剂例如：尿素，PCA，氨基酸，某些多元醇类和其他具有吸湿性的化合物。
局部用组合物也可制成含约0.1至约90％，优选约1至约50％，最优选约5至约20％的氧杂二酸，并与溶角蛋白剂如水杨酸和过氧化苯甲酰，以及诸如曲酸苯醌、甘草衍生物、抗坏血酸及其衍生物(如抗坏血酰基磷酸镁)和甘油酸(glycerhetinic acid)及其衍生物的皮肤光亮剂相组合。
可使用约0.1至约90％，优选约1至约50％，最优选约5至约20％的氧杂二酸与有机和无机防晒剂如二氧化钛、氧化锌、苯亚甲基樟脑、氨茴酸盐、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、萘酚磺酸盐和肉桂酸衍生物组合形成局部用调配物。其中以丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷和肉桂酸衍生物为优选。
本发明局部用组合物也可包含约0.1至约90％，优选约1至约50％，最优选约5至约20％氧杂二酸，其共配方包括：(ⅰ)类视黄醇，如：视黄醇、视黄酸、棕榈酸视黄基酯、丙酸视黄基酯、乙酸视黄基酯、异视黄酸及合成的类视黄素模拟物；(ⅱ)激素化合物，如：雌三醇、雌二醇、雌酮或缀合的雌激素；(ⅲ)α-羟基酸或聚羟基α-羟基酸，如：羟乙酸、乳酸、酒石酸、古洛糖酸及其他羧酸和其单体、聚合体、环状或无环衍生物；(ⅳ)α-酮酸，如：丙酮酸、2-氧代丙酸、2-氧代丁酸、2-氧代戊酮酸等。
也可把约0.1至约90％，优选约1至约50％，最优选约5至约20％氧杂二酸用来给含有下列一种或多种物质的局部用调配物提供其它优点：
(ⅰ)维生素类，包括例如：酶辅因子，如：维生素B6、维生素B12、维生素D3、1,25-二羟基维生素D3、维生素B1、维生素B2、维生素K、维生素E、生育三烯酚类及其衍生物、烟酸及其酯类、泛酸及其酯类、泛醇、叶酸及其衍生物、胆碱、肉碱以及无正式维生素状态的物质或“假维生素”，如：维生素F或顺，顺-亚油酸、维生素M或蝶酰基谷氨酸、维生素B10及维生素B11、芝麻籽因子、维生素T、6-氨基青霉烷酸、昆虫素(insectine)、海普霉素(hypomycin)和枝霉菌素、维生素L或氨茴酸、维生素L2或腺嘌呤基硫甲基戊糖、肌醇或顺-1,2,3,5-反-4-6-环己烷六醇及其酯类，特别是肌醇六磷酸、扁桃苷制剂、或1-扁桃-腈-β-葡糖醛酸、苦杏仁苷、维生素B15或潘氨酸、维生素B13或乳清酸、维生素H3或盐酸普鲁卡因、维生素U或甲硫氨酸的甲基锍盐，以及吡咯并喹啉醌；
(ⅱ)杀真菌素，包括例如：克霉唑、酮康唑、咪康唑、萘替芳、托萘酯、两性霉素B、制霉菌素、5-氟胞嘧啶、灰黄霉素、卤普罗近，其中托萘酯、卤普罗近和咪康唑是最优选的；
(ⅲ)自鞣剂(self-tanning agents)，包括例如：二羟基丙酮和指甲花醌，其中二羟基丙酮是最优选的；
(ⅳ)抗分枝菌剂，例如红霉素、四环素和相关化合物，特别是多西霉素和美他环素，头孢菌素、青霉素、大环内酯类、肽化合物如新生霉素、万古霉素、竹桃霉素、巴龙霉素、桂晶白霉素、带大环内酯分子的安福霉素、喹诺酮衍生物和其它干扰下列功能的化合物：细菌细胞壁合成、膜功能、RNA代谢、嘌呤、嘧啶和蛋白质合成、呼吸或磷酸化作用；
(ⅴ)局部止痛剂，例如，利多卡因、苯佐卡因、布他卡因、丁卡因、丁香油和丁香酚，其中苯佐卡因和利多卡因是最优选的；
(ⅵ)皮肤屏障功能所必需的脂质化合物，包括例如：神经酰胺类、必需脂肪酸及其酯特别是甘油酯、ω-羟基脂肪酸及其与链烷醇经由羧基的羟基或与其它脂肪酸的ω-羟基反应衍生的酯，后一类型是最优选的，与磷脂、胆甾醇及其酯类，例如胆甾醇半琥珀酸酯和胆甾醇磷酸酯，其中胆甾醇磷酸酯和必需脂肪酸是最优选的，植物甾醇、胆甾烷醇及其衍生物。该脂质化合物可呈单独分子的形式或呈衍生自合成、动物或植物来源的脂质复合混合物的形式添加到局部用组合物中；
(ⅶ)抗过敏原剂和H1和/或H2抗组胺药，例如：二苯基醇胺、克立咪唑(clomisole)、安他唑啉、噻苯哌胺、苄苯醇胺柠檬酸盐、三环抗过敏原剂如酮替芬、二硫庚啶和硫庚啶(thiadene)的3-噻吩基硫化物，H2受体阻滞剂，特别是布立马胺、甲硫米特和西咪替丁(cimetidien)、色甘酸(cromolic acid)及其盐；
(ⅷ)氧杂二酸可与能减轻炎症的消炎剂一起使用。这些消炎剂的使用浓度为约0.025％至10％，优选0.5-1％。根据所采用的消炎剂的效力，可上调或下调消炎剂的浓度。可与氧杂二酸一起使用的甾族消炎剂的实例包括：氢化可的松、羟基曲安西龙(hydroxytriamcilone)、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸氯地米松(beclamethasonedipropionate)、戊酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、泼尼松龙及其混合物，其中最优选泼尼松龙和氢化可的松；以及
(ⅸ)也可使用非甾族消炎剂，例如描述于Rainsford著的消炎和抗风温药物，Ⅰ-Ⅲ卷，CRC出版社，Boca Raton,Florida(1985)，合适的非甾族消炎药的具体例子包括例如：昔康类(oxicams)(例如吡罗昔康、伊索昔康)、灭酸衍生物、甲氯芬那酸衍生物(例如甲氯芬那酸钠)、氟芬那酸衍生物、甲芬那酸衍生物、丙酸酯类(asters)如布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟布洛芬(flubiprofen)、酮洛芬、舒洛芬，其中最优选的是布洛芬；吡唑烷二酮类，其中最优选苯基保泰松；乙酸衍生物，例如，双氯酚酸、芬氯酸、吲哚美辛、舒林酸，其中最优选吲哚美辛；水杨酸衍生物，例如，阿司匹林、双水杨酸(disalacid)和贝诺酯，其中最优选阿司匹林和双水杨酸。
本发明组合物还可包括具有消炎活性的天然来源的安全消炎产品，例如：芦荟提取物、茜草属(Rubis)(茜草，Rubia Cordifolia)提取物、没药属(Commiphom)(穆库尔没药，Commiphora Mukul)提取物、柳皮、母菊花(matricarria flowers)、山金车花、雏菊根、胡芦巴籽以及本领域技术人员公知的那些。
本发明的局部用组合物可含有约0.1至约90％，优选约1至约50％，最优选约5至约20％的氧杂二酸，与具有酚式羟基官能的抗氧化剂相组合。所述抗氧化剂例如有：棓酸衍生物(如棓酸丙酯)、生物-类黄酮(如五羟黄酮、芸香苷、黄豆苷原、染料木黄酮)、阿魏酸衍生物(如阿魏酸乙酯、阿魏酸钠)、6-羟基-2,5,7，四-，甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸。该组合物还可包含有效浓度的水溶性抗氧化剂，例如尿酸、还原酸、单宁酸、迷迭香酸和儿茶素。
下列共同配方也是有利的：约0.1至约90％，优选约1至约50％，最优选约5至约20％的氧杂二酸，以及氧化氮合酶抑制剂，所述抑制剂能减轻皮肤发红、血管舒张和发炎反应，特别是对电磁和电离辐射或者对化学上或生化上攻击性化合物的作用的反应。氧化氮合酶抑制剂可以约0.05％至10％，最优选1％至3％的浓度添加；所述抑制剂选自：胍衍生物，特别是一氨基胍和甲基胍，L-精氨酸衍生物，特别是NG-硝基-L-精氨酸及其酯、NG-单甲基-L-精氨酸，2-亚氨基哌啶和其它2-亚氨基氮杂杂环。
该组合物可包含的其它可能的抗氧化剂是那些具有一个或多个巯基官能团(-SH)的抗氧化剂，其呈还原形式或非还原形式，例如：谷胱甘肽、硫辛酸、巯基乙酸和其它巯基化合物。巯基抗氧化剂的量对组合物的化妆品应用来说应该不超过0.5％，但对药物应用来说考虑到效力问题可以更高。该组合物还可以包含无机抗氧化剂，例如亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐、或者其它含有氧化态(+4)硫的无机盐和酸。无机含硫抗氧化剂的优选量为约0.01％至约0.5％，最优选量为约0.1％至约0.4％(重量)。
本发明的组合物还可包含约0.1至约90％，优选约1至约50％，最优选约5至约20％的氧杂二酸，其与约0.025％至5％，优选0.5％-2％、最优选0.5％-1％的已知为电子自旋阱的化合物共同调配，例如硝酮类，N-叔丁基-硝酮和α-(4-吡啶基-1-氧化物)-N-叔丁基硝酮或者其它已知能形成半衰期超过一分钟的自由基的化合物。
约0.1至约90％，优选约1至约50％，最优选约5至约20％的氧杂二酸也可用于含驱虫剂的组合物中，所述驱虫剂例如有：脂族酰胺、环酰胺或芳族酰胺、香茅油、松油醇、桉树脑(cieole)、印度楝树油和对苯二酸及其酯。其它适合的驱虫剂可见于美国农业部技术公报No.1549或者其农业手册Nos.69,340和461。
本发明的含有氧杂二酸的组合物还可包含皮肤冷却化合物，例如：薄荷醇、基甘油、不对称碳酸盐、硫代碳酸盐和尿烷、N-取代的羧酰胺、脲或氧化膦类(例如描述于J.Cosmet.Chem.第29卷，185页(1978))、乳酸酯以及薄荷酮缩甘油。
还可以用一种或多种两性和假两性化合物中和至pH 3.5至7.0，最优选pH3.7至5.6来增强本发明局部用组合物对皮肤的一般活性和温和性，所述化合物例如有：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、丝氨酸、硫堇、蛋氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、色氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、瓜氨酸、肌酸、脯氨酸、3-或4-羟脯氨酸、5-羟赖氨酸、鸟氨酸及其衍生物、3-氨基丙酸和其它氨基羧酸、刀豆氨酸、副刀豆氨酸、高精氨酸、牛磺酸、氨基醛糖酸和氨基糖、氨基糖醛酸、氨基醛糖二酸、脱乙酰透明质酸、玻璃二糖醛酸(hyalobiuronic acid)、软骨胶素、脱硫肝素、神经氨酸或唾液酸、蛋氨酸砜、甘氨酰甘氨酸、软骨素、D,L-鞘氨醇、鞘磷脂、蛇肉肽、胰高血糖素、高肌肽、磷脂酰丝氨酸、可可基两性甘氨酸(cocoamphoglycine)、磷脂酰乙醇胺、半胱亚磺酸、谷胱甘肽、两性无机氧化物、聚酰氨基胺、基于聚酰氨基胺的树枝状物、羟甲基甘氨酸钠和聚乙烯胺。
还可以通过某些螯合剂来增强本发明局部用组合物的效用和温和性，所述螯合剂以约0.01％至约25％(重量)，更优选约0.5％至10％，最优选约1％至约5％的量掺入该组合物中。螯合剂的合适例子包括那些对锌、钙、镁、铁和/或铜离子有高亲和性的螯合剂，例如：乙二胺四乙酸、(亚乙二氧基)-二亚乙基-二次氮基-四乙酸、水杨醛肟、羟基喹啉、二氨基环己烷四乙酸、二亚乙基三氨基五乙酸、丁二酮肟、苯偶姻肟、三亚乙基四胺、去铁胺或其混合物。
本发明还包括由这些化合物治疗前述皮肤病症的方法。这类方法包括对皮肤患部局部施用有效量的一种或多种式(Ⅰ)化合物，通常每天一或两次。这类方法还包括对皮肤患部局部施用一种在生理上可接受的载体中包含有效量的一种或多种式(Ⅰ)化合物的组合物，通常每天一或两次。当这类化合物在环境温度下为液体时(例如3,6,9-三氧杂十一烷二酸)，且当这类氧杂化合物用于例如脱皮或软化毛发时，本发明的这类方法包括局部施用浓度高达100％的式(Ⅰ)化合物。
以下实施例用于说明本发明但不用于限定本发明。
实施例
本发明组合物一般制成局部施用的洗液、乳霜或凝胶。
实施例1
氧杂二酸局部用化合物的制备方法
于适当容器中，添加水、甘油、丙二醇、Na2EDTA和三氧杂十一烷酸并一起混合。递增地添加氢氧化铵至该容器内以调节pH至理想范围内。然后该经pH调节的相加热至170至175°F。添加羟乙基纤维素并搅拌至均匀，完成A相。
对于洗液和乳霜，添加B相至适当的第二个容器中，混合并加热至170至175°F。然后，将B相在充分混合、仍然是170至175°F下添加到A相中。然后将该批物料冷却至120°F。将C相加至该批物料中并且混合至均匀。相                    凝胶       洗液       乳霜(A) 水            Q.S.          Q.S.               Q.S.
甘油          5.00          3.00               5.00
丙二醇        3.00          3.00               3.00
EDTA钠        0.10          0.10               0.10
3,6,9-三氧   10.00         10.00              10.00
杂十一烷二酸
羟乙基纤维素  0.50          0.30               0.50
氢氧化铵(30％)至pH          至pH               至pH相               3.7-3.9      3.7-3.9             3.7-3.9(B)棕榈酸辛酯      -            3.00               5.00肉豆蔻酸肉豆蔻基酯 -            3.00               5.00单硬脂酸甘油酯     -            1.50               3.00鲸蜡硬脂醇&        -            3.00               5.00Ceteareth-20羟苯甲酸甲酯       -            0.20               0.20(C)咪唑烷基脲      0.30         0.30               0.30
所有的数字都以占组合物总重量百分数表示，pH范围和加水补充的Q.S.除外。
在说明本发明所有的优点后，本领域技术人员很容易理会除了洗液、乳霜或凝胶以外的其他可能载体。
微观下角质层脱皮的正常化或宏观下表皮脱落是设计本发明氧杂二酸化合物和组合物以缓和皮肤病症的先决效用。下列实施例特别说明本发明氧杂二酸组合物所提供优越的角质层脱皮活性。
实施例2
脱皮活性的脱落贴布试验
一般而言，脱落贴布试验法涉及24小时贴住皮肤部位。立即为皮肤分级，24小时后除去贴布。该测试主要集中在产品对角质层的效果且主要在于脱落作用。
除去贴布后24小时进行目视评估后，进行角质细胞去除活性取样(“CRAS”)。CRAS分数为角质细胞脱落的定量量度，而其计算方法是根据每次取样去除的角质细胞量。
进行一系列的研究，第一个研究显示，在一天脱落CRAS测定中pH3.7的10重量％3,6,9-三氧杂十一烷二酸组合物的脱落活性比pH3.8的含4重量％羟乙酸的调配物更优越。本研究探查10重量％的氧杂二酸在低的和高的pH下以及5重量％的氧杂二酸于低pH下的脱落特性。该4wt％羟乙酸用作参照。下表1为完整数据资料及材料说明。
表1
                pH    CRAS5重量％氧杂二酸    3.7    2.5810重量％氧杂二酸   3.7    2.9310重量％氧杂二酸   5.4    2.684重量％羟乙酸      3.8    2.80
任何样本都未观察到明显的刺激反应。在所有各种不同比较中，低pH的10％氧杂二酸样品始终比较好并表现有意义的脱落活性。
该系列的下一个研究再度确认，含10重量％3,6,9-三氧杂十一烷二酸的组合物具有优于4重量％羟乙酸调配物的脱落活性。同时，该3,6,9-三氧杂十一烷二酸组合物与羟乙酸相比对皮肤较温和。须注意的是，10％3,6,9-三氧杂十一烷二酸组合物的“酸”浓度(以摩尔计算)低于4％羟乙酸调配物的“酸”浓度。配合本文给出的临床结果，显示3,6,9-三氧杂十一烷二酸的脱落活性明显高于羟乙酸。
第二个研究是为了确认10％氧杂二酸组合物在pH3.7下所观察到的结果。下表2为第二个研究的数据综合资料及材料说明。
表2
             pH     PII     CRAS先前的CRAS10重量％氧杂二酸3.7    0.13    3.23  2.9310重量％氧杂二酸3.74   0.18    3.33  --4重量％羟乙酸   3.7    0.23    3.05  2.80
所有参与测试的样本都未观察到明显的刺激反应，但是，氧杂二酸的使用与羟乙酸和载体相比，确实提供较低刺激指数(PII)。该结果证实在实施例2的脱落测定法中所观察到的结果。
实施例3
高色素斑用的乳霜
本实施例说明制备且用于减少手部皮肤上出现高色素斑用的乳霜。
                       W/W％肉豆蔻酸异丙酯              3.0聚单硬脂酸乙二醇酯(1000)    5.0棕榈酸                      10.03,6,9,12-氧杂十四烷二酸     10.0甘油                        3.0聚单硬脂酸乙二醇酯(300)     5.0羟苯甲酸甲酯                0.2抗坏血酰基磷酸镁            2.0水                          60.0香料和色素                  至100.0三乙醇胺                    至pH4.0
所有的数字都以占组合物总重量的百分数表示，pH除外。
实施例4
皮肤干燥、鱼鳞病和角化过度用的乳霜
本实施例说明根据本发明制备且用于治疗皮肤干燥、鱼鳞病和角化过度的硅氧烷乳霜。A相                            W/W％
月桂基甲基硅酮共多元醇      2.0
(laurylmethicone copolyol)
矿物油                      1.0
羊毛脂                      1.5
向日葵油或豆油              10.0
环甲基硅酮(cyclomethicone)  6.0
油溶性迷迭香提取物          2.0B相
碘化钠                      2.0
3,6,9-三氧杂十一烷二酸      9.0
3,6,9,12,15-五氧杂十七烷二酸1.0
羟甲基甘氨酸钠              0.5
软化水                      至100.0
羟甲基甘氨酸钠              至pH3.8
所有的数字都以占组合物总重量的百分数表示，pH除外。
实施例5
硅胶
本实施例说明硅胶包水组合物。A相                             W/W％
二甲基硅酮醇(dimethiconol)  10.0
二甲基硅酮共多元醇          10.0
(dimethicone copolyol)
环甲基硅酮                  5.0B相
3,6,9-三氧杂十一烷二酸      8.0
甘油                        20.0
软化水                      至100.0
三乙醇胺                    至pH4.0
所有数字都以占组合物总重量的百分数表示，pH除外。
实施例6
痤疮、皮肤斑点、老年斑用的乳霜
本实施例说明用于治疗痤疮、皮肤斑点、老年斑用的面霜。A相                  W/W％
油酸             1.0
硬脂酸                        17.0
聚氧乙烯(20丙二醇单硬脂酸酯)  10.0
视黄醇                         0.1B相
甘油                           5.0
2-吡咯烷酮(pyrollidone)-5-羧酸 5.0
3,6,9-三氧杂十一烷二酸         7.5
3,6,9,12-四氧杂十四烷二酸      2.5
乳酸                           3.0
软化水                         至100.0
氢氧化铵                       至pH4.2
所有的数字都以占组合物总重量的百分数表示，pH除外。
可根据本公开的概述，进行本发明的各种修正和改变。这些改变和添加在后续的权利要求书所定义的本发明范围和精神内。

Claims (45)

1．一种局部用组合物，其包含适当的局部用载体和式(Ⅰ)化合物：
Figure A9719403200021
其中R4是(CR5R6-CR7R8-X1)n-CR9R10-C(=X2)X3R11,n是1到18的整数；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立为氢或非氢取代基；而X、X1、X2、X3、Y和Z独立为O、NH或S。
2．如权利要求1的组合物，其中该式(Ⅰ)化合物占该组合物约0.1至约95重量百分数。
3．如权利要求2的组合物，其中该式(Ⅰ)化合物占该组合物约1至约50重量百分数。
4．如权利要求3的组合物，其中该式(Ⅰ)化合物占该组合物约5至约20重量百分数。
5．如权利要求1的组合物，其中n是2到12的整数。
6．如权利要求1的组合物，其进一步包括含至少两种不同的式(Ⅰ)化合物的混合物。
7．如权利要求1的组合物，其中该化合物的非氢取代基选自：烷基，烯基，氧杂-烷基，芳烷基和芳基。
8．如权利要求7的组合物，其中该非氢取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、己基、庚基、辛基、壬基、十二烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己烯基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、环丁基和环己基。
9．如权利要求1的组合物，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各为氢。
10．如权利要求1的组合物，其中X、X1、X2、X3、Y和Z各为氧。
11．如权利要求1的组合物，其中X、X1、X2、X3、Y和Z各为氨基。
12．如权利要求1的组合物，其中X、X1、X2、X3、Y和Z各为硫。
13．如权利要求1的组合物，其中该化合物选自：3,6-二氧杂辛烷二酸、3,6,9-三氧杂十一烷二酸、3,6,9,12-四氧杂十四烷二酸、3,6,9,12,15-五氧杂十七烷二酸、2-甲基-3,6,9-三氧杂十一烷二酸、2-乙基-3,6,9,12-四氧杂十四烷二酸、2-苯基-3,6,9-三氧杂十一烷二酸、3,6,9-三氧杂十一烷二酸二乙酯、3,6,9-三氨基十一烷二酸、3,6,9,12-四氨基十四烷二酸、3-氨基-6,9-二氧杂-十一烷二酸、3,6-二氨基-9-氧杂十一烷二酸、3,6,9-三硫杂十一烷二酸、3,6-二硫杂-9,12-二氧杂十四烷二酸、3-氨基-6,9-二氧杂十一烷二酸单酰胺、3-氨基-6,9-二氧杂十一烷二酸二酰胺、3,6,9-三氧杂十一烷二酸单酰胺、3,6,9-三氧杂十一烷二酸二酰胺、2,10-二甲基-3,6,9-三氧杂十一烷二酸、2,10-二甲基-3,9-二硫杂-6-氧杂十一烷二酸及其混合物。
14．如权利要求1的组合物，其中该载体选自：洗液、乳霜和凝胶。
15．如权利要求1的组合物，其进一步包括至少一种选自下列的活性物：杀真菌剂、维生素、防晒剂、类视黄醇、抗过敏原剂、脱色剂、消炎剂、麻醉剂、表面活性剂、增湿剂、脱落剂、乳化剂、稳定剂、保存剂、防腐剂、软化剂、增稠剂、润滑剂、润湿剂、螯合剂、香料、着色剂和皮肤渗透促进剂。
16．如权利要求1的组合物，其中该组合物的pH小于7.0。
17．如权利要求16的组合物，其中该pH为约3.5至约7.0。
18．如权利要求17的组合物，其中该pH为约3.5至约4.0。
19．如权利要求2的组合物，其中该组合物包括约1至约50重量百分数的该式(Ⅰ)化合物且pH小于7.0。
20．如权利要求16的组合物，其中该局部用载体包括0.1至约95重量百分数的该式(Ⅰ)化合物；0.5至约50重量百分数的软化剂和约0.1至约30重量百分数的乳化剂。
21．如权利要求20的组合物，其中该化合物选自：3,6-二氧杂辛烷二酸、3,6,9-三氧杂十一烷二酸、3,6,9,12-四氧杂十四烷二酸和3,6,9,12,15-五氧杂十七烷二酸；且其中
该软化剂选自：矿物油、凡士林、石蜡、纯地蜡、天然地蜡、微晶蜡、全氢角鲨烯、二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、硅氧烷-乙二醇共聚物、三酸甘油酯、乙酰化单酸甘油酯、乙氧化甘油酯、脂肪酸的烷基酯、脂肪酸及醇类、羊毛脂及羊毛脂衍生物、多元醇酯、甾醇、蜂蜡衍生物、多元醇和聚醚类及脂肪酸的酰胺类；且其中
该乳化剂选自：脱水山梨糖醇、烷氧化脂肪醇、烷基聚糖苷、皂、烷基硫酸盐、单烷基和二烷基磷酸盐、烷基磺酸盐和酰基异硫代硫酸盐。
22．如权利要求2的组合物，其中该组合物呈选自下列的形式：水包油型乳液、油包水型乳液、水/油/水型乳液和油/水/硅氧烷流体乳液。
23．如权利要求14的组合物，其中该局部用载体包含选自下列的成份：氢氧化铵、鲸蜡硬脂醇/Ceteareth-20、EDTA、甘油、单硬脂酸甘油酯、羟乙基纤维素、咪唑烷基脲、羟苯甲酸甲酯、肉豆蔻酸肉豆蔻基酯、棕榈酸辛酯和丙二醇及其混合物。
24．如权利要求14的组合物，其包括约0.1至约20重量百分数的3,6,9-三氧杂十一烷二酸以及载体。
25．如权利要求22的组合物，其中该载体包括：
(a)约2重量百分数至约10重量百分数的甘油；
(b)约1重量百分数至约10重量百分数的丙二醇；
(c)约0.1重量百分数至约2重量百分数的羟乙基纤维素；
(d)约0.1重量百分数至约1重量百分数的咪唑烷基脲；
(e)约0.01重量百分数至约2重量百分数的EDTA二钠；且该组合物的pH约为7.0或更小。
26．如权利要求24的组合物，其中该载体包括：
(a)约1重量百分数至约10重量百分数的甘油；
(b)约1重量百分数至约10重量百分数的丙二醇；
(c)约1重量百分数至约10重量百分数的棕榈酸辛酯；
(d)约1重量百分数至约10重量百分数的肉豆蔻酸肉豆蔻基酯；
(e)约1重量百分数至约6重量百分数的鲸蜡硬脂醇/Ceteareth-20；
(f)约0.5重量百分数至约6重量百分数的单硬脂酸甘油酯；
(g)约0.1重量百分数至约2重量百分数的羟乙基纤维素；
(h)约0.1重量百分数至约1重量百分数的咪唑烷基脲；约0.05重量百分数至约0.5重量百分数的羟苯甲酸甲酯；
(j)约0.01重量百分数至约2重量百分数的EDTA二钠；且该组合物的pH约为7.0或更小。
27．如权利要求24的组合物，其中该载体包括：
(a)约2重量百分数至约10重量百分数的甘油；
(b)约1重量百分数至约10重量百分数的棕榈酸辛酯；
(c)约1重量百分数至约10重量百分数的肉豆蔻酸肉豆蔻基酯；
(d)约1重量百分数至约7重量百分数的鲸蜡硬脂醇/Ceteareth-20；
(e)约1重量百分数至约10重量百分数的丙二醇；
(f)约1重量百分数至约6重量百分数的单硬脂酸甘油酯；
(g)约0.1重量百分数至约2重量百分数的羟乙基纤维素；
(h)约0.1重量百分数至约1重量百分数的咪唑烷基脲；
(i)约0.05重量百分数至约0.5重量百分数的羟苯甲酸甲酯；
(j)约0.01重量百分数至约2重量百分数的EDTA二钠；且该组合物的pH约为7.0或更小。
28．一种治疗因异常脱皮所导致、与其伴随出现或因其而恶化的皮肤病症的方法，其包括在该皮肤上施用有效量的式(Ⅰ)化合物：
其中R4是(CR5R6-CR7R8-X1)n-CR9R10-C(=X2)X3R11,n是1到18的整数；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立为氢或非氢取代基；而X、X1、X2、X3、Y和Z独立为O、NH或S。
29．如权利要求28的方法，其中该化合物与适当的局部用载体在局部用组合物中组合。
30．如权利要求28的方法，其进一步包括在该皮肤上施用有效量的含两种或多种不同的式(Ⅰ)化合物的混合物。
31．如权利要求29的方法，其中该式(Ⅰ)化合物占该组合物约0.1至约95重量百分数。
32．如权利要求31的方法，其中该式(Ⅰ)化合物占该组合物约1至约50重量百分数。
33．如权利要求31的方法，该n是2到12的整数。
34．如权利要求28的方法，其中该化合物的非氢取代基选自：烷基、烯基、氧杂-烷基、芳烷基和芳基。
35．如权利要求34的方法，其中该化合物的该非氢取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、己基、庚基、辛基、壬基、十二烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己烯基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、环丁基和环己基。
36．如权利要求28的方法，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各为氢。
37．如权利要求28的方法，其中X、X1、X2、X3、Y和Z各为氧。
38．如权利要求28的方法，其中X、X1、X2、X3、Y和Z各为氨基。
39．如权利要求28的方法，其中X、X1、X2、X3、Y和Z各为硫。
40．如权利要求28的方法，其中该化合物选自：3,6-二氧杂辛烷二酸、3,6,9-三氧杂十一烷二酸、3,6,9,12-四氧杂十四烷二酸、3,6,9,12,15-五氧杂十七烷二酸、2-甲基-3,6,9-三氧杂十一烷二酸、2-乙基-3,6,9,12-四氧杂十四烷二酸、2-苯基-3,6,9-三氧杂十一烷二酸、3,6,9-三氧杂十一烷二酸二乙酯、3,6,9-三氨基十一烷二酸、3,6,9,12-四氨基十四烷二酸、3-氨基-6,9-二氧杂-十一烷二酸、3,6-二氨基-9-氧杂十一烷二酸、3,6,9-三硫杂十一烷二酸、3,6-二硫杂-9,12-二氧杂十四烷二酸、3-氨基-6,9-二氧杂十一烷二酸单酰胺、3-氨基-6,9-二氧杂十一烷二酸二酰胺、3,6,9-三氧杂十一烷二酸单酰胺、3,6,9-三氧杂十一烷二酸二酰胺、2,10-二甲基-3,6,9-三氧杂十一烷二酸、2,10-二甲基-3,9-二硫杂-6-氧杂十一烷二酸及其混合物。
41．如权利要求40的方法，其中该化合物是3,6,9-三氧杂十一烷二酸。
42．如权利要求29的方法，其中该组合物进一步包含至少一种选自下列的活性物：杀真菌剂、维生素、防晒剂、类视黄醇、抗过敏原剂、脱色剂、消炎剂、麻醉剂、表面活性剂、增湿剂、脱落剂、乳化剂、稳定剂、保存剂、防腐剂、软化剂、增稠剂、润滑剂、润湿剂、螯合剂、香料、着色剂和皮肤渗透促进剂。
43．如权利要求28的方法，其中该皮肤病症选自：皮肤干燥、鱼鳞病、手足角化过度、皮脂溢性皮炎、慢性单纯性苔藓、毛囊角化病、角化病、着色斑、老年斑、黑斑病、皮肤斑点、痤疮、牛皮癣、湿疹、瘙痒、发炎性皮肤病、腹纹扩张、疣、胼胝、皮肤老化的体征、皮肤皱纹、嘴边细纹、不规则色素沉着、灰黄、皮肤失去恢复力和弹性及与指甲、表皮和毛发有关的病症。
44．一种使皮肤脱落的方法，其包括在该皮肤上施用式(Ⅰ)化合物：
Figure A9719403200081
其中R4是(CR5R6-CR7R8-X1)n-CR9R10-C(=X2)X3R11,n是1到18的整数；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立为氢或非氢取代基；而X、X1、X2、X3、Y和Z独立为O、NH或S。
45．一种软化毛发的方法，其包括在该毛发上施用式(Ⅰ)化合物：
Figure A9719403200082
其中R4是(CR5R6-CR7R8-X1)n-CR9R10-C(=X2)X3R11,n是1到18的整数；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立为氢或非氢取代基；而X、X1、X2、X3、Y和Z独立为O、NH或S。
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