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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft topische Zusammensetzungen, die eine
Verbindung der Formel (I) gemäß nachstehender
Definition als Wirkstoff für
die topische Behandlung von Hautkrankheiten umfasst, die Verwendung
dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikaments und ein Verfahren
zum Hautpeeling oder zum Weichmachen von Haaren.
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Die
Verbindungen der Klasse beinhalten die der Formel (I):
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Wobei
R4 (CR5R6-CR7R8-X1)n-CR9R10-C(=X2)X3R11; n ist eine
ganze Zahl von 1 bis 18; R1, R2,
R3, R5, R6, R7, R8,
R9, R10 und R11 sind unabhängig voneinander Wasserstoff-
oder Nicht-Wasserstoffsubstituenten, wobei die bevorzugten Nicht-Wasserstoffsubstituenten
Alkyle, Alkenyle, Oxa-Alkyle, Aralkyle und Aryle umfassen; und wobei
X, X1, X2, X3, X3, Y und Z unabhängig voneinander
O, NH oder S sind, wobei bevorzugte Verbindungen jene umfassen,
in denen X, X1, X2,
X3, Y und Z jeweils Sauerstoff und R1, R2, R3,
R5, R5, R7, R8, R9, R10 und R11 jeweils
Wasserstoff sind.
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II. Stand der Technik
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Die
dermale Verwendung von α-Hydroxysäuren mit
einer reinen Kohlenstoff-Hauptkette
ist in U.S.-Patent Nr. 5,091,171 beschrieben. Kosmetische Zusammensetzungen
unter Verwendung von α-Hydroxyalkensäure sind
beispielsweise offenbart in U.S.-Patent Nr. 5,108,751. Solche Verbindungen
müssen
eine unsubstituierte 2-Hydroxygruppe auf einer Kohlenstoff Hauptkette aufweisen
und werden offenbar dazu benützt,
wohltuende Wirkungen auf die Haut zu übertragen. Der Trend geht allerdings
weg von der Verwendung solcher α-Hydroxysäuren, da
diese niedrige operative pH-Bereiche erfordern, die bei den gebräuchlichsten
Formen, also Glykol- und Milchsäuren,
bekanntermaßen
Hautreizungen hervorrufen.
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Topische
Formulierungen, die Dicarbonsäuren
mit geraden Nur-Kohlenstoff-Hauptketten
umfassen, wurden als Ersatz für α-Hydroxysäuren vorgeschlagen.
Beispielsweise ist in den U.S.-Patenten Nr. 4,292,326, 4,386,104
und 5,385,938 die Verwendung von Dicarbonsäuren mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen
für verschiedene
Hautindikationen beschrieben. Gleichermaßen wird in US-Patent Nr. 4,885,282
festgestellt, dass eine Dicarbonsäureverbindung mit 4 bis 18
Kohlenstoffen für
die Behandlung von Hautkrankheiten geeignet ist.
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Das
Problem bei der Verwendung dieser Dicarbonsäuren ist deren inhärente Unlöslichkeit
in wässrigen
Lösungen.
Solche Lösungen
machen den Hauptanteil kosmetischer Abgabesysteme aus. Zudem sind
Dicarbonsäuren
mit reinen Kohlenstoff-Hauptketten bei Raumtemperatur fest, die
Arbeit mit ihnen ist sehr schwierig und wenn eine Lösung erreicht
wird, ist das Ergebnis eine ästhetisch
für die
kosmetische Verwendung unbefriedigende Mischung.
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Es
besteht deshalb Bedarf nach einer Verbindung oder Klasse von Verbindungen,
die als milde, exfoliative Wirkstoffe für die topische Behandlung der
Haut verwendet werden können.
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Es
besteht zudem Bedarf nach einer milden, exfoliativen, topischen
Zusammensetzung, die eine wasserlösliche Verbindung enthält, die
sich zur Herstellung ästhetisch
akzeptabler kosmetischer oder dermatologischer Produkte eignet.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Es
ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, die Verwendung einer wasserlöslichen
Verbindung oder Klasse von Verbindungen aufzuzeigen, die zu ästhetisch
akzeptablen, milden, exfoliativen Verbindungen verarbeitet werden
können.
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Es
ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, topische Zusammensetzungen
mit mehreren Hautpflegenutzanwendungen zu schaffen.
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Es
ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, eine neue, dermatologische
und kosmetische Verwendung für
Oxa-Disäuren
zu schaffen.
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Dieses
und andere Ziele werden aus der folgenden Offenbarung evident.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Die
für diese
Erfindung verwendete Grundverbindung ist eine Verbindung der folgenden
Formel (I):
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Wobei
R4 ist (CR5R6-CR7R8-X1)n-CR9R10-C(=X2)X3R11; n ist eine
Ganzzahl von 1 bis 18, vorzugsweise ist n eine Ganzzahl von 2 bis
12; R1, R2, R3, R5, R6,
R7, R8, R9, R10 und R11 sind unabhängig voneinander Wasserstoff-
oder Nichtwasserstoff-Substituenten.
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X,
X1, X2, X3, Y und Z sind unabhängig voneinander O, NH oder
S. Bevorzugt sind Verbindungen, in denen X, X1,
X2, X3, Y und Z
sämtlich
Sauerstoff oder jeweils Aminogruppen oder jeweils Schwefel sind.
Meistbevorzugt sind Verbindungen, in denen X, X1,
X2, X3, Y und Z
jeweils Sauerstoff sind und R1, R2, R3, R5,
R6, R7, R8, R9, R10 und
R11 jeweils Wasserstoff sind.
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Die
bevorzugten Nichtwasserstoff-Substituenten umfassen Alkyle, Alkenyle,
Oxa-Alkyle, Aralkyle
und Aryle.
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Beispiele
solcher Nichtwasserstoff-Substituenten sind Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Dodecanyl,
Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Cyclohexenyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl,
Hydroxypropyl, Cyclobutyl und Cyclohexanyl.
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Bevorzugte
Verbindungen der Formel (I) umfassen 3,6-Dioxaoctadisäure (HOOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH); 3,6,9-Trioxaundecandisäure (HOOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH); 3,6,9,12-Tetraoxatetradecandisäure(HOOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH); 3,6,9,12,15-Pentaoxaheptadecandisäure (HOOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH); 2-Methyl-3,6,9-trioxaundecandisäure (HOOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH(CH3)-COOH); 2-Ethyl-3,6,9,12-tetraoxatetradecandisäure (HOOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH(C2H5)-COOH); 2-Phenyl-3,6,9-trioxaundecandisäure (HOOC-CH(Ar)-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH); 3,6,9-Trioxaundecandisäurediethylester (H2C2-OOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COO-C2H5); 3,6,9-Triaminoundecandisäure (HOOC-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-COOH); 3,6,9,12-Tetraminotetradecandisäure (HOOC-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-COOH); 3-Amino-6,9-dioxaundecandisäure (HOOC-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH); 3,6-Diamino-9-oxaundecandisäure (HOOC-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH2-COOH); 3,6,9-Trithioundecandisäure (HOOC-CH2-S-CH2-CH2-S-CH2-CH2-S-CH2-COOH); 3,6-Dithio-9,12-dioxatetradecandisäure (HOOC-CH2-S-CH2-CH2-S-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH); 3-Amino-6,9-dioxaundecandisäuremonoamid
(HOOC-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CO-NH2); 3-Amino-6,9-dioxaundecandisäurediamid (H2N-OC-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CONH2);
3,6,9-Trioxaundecandisäuremonoamid (HOOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CONH2) 3,6,9-Trioxaundecandisäurediamid (H2NOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CONH2); 2-10-Dimethyl-3,6,9-trioxaundecandisäure (HOOC- CH-(CH3)-O-CHZ-CH2-O-CH2-CH2-O-CH(CH3)-COOH); und 2,10-Dimethyl-3,9-dithio-6-oxaundecandisäure (HOOC-CH(CH3)-S-CH2-CH2-O-CH2-CH2-S-CH(CH3)-COOH).
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Verbindungen
der Formel (I) sind in US-Patent Nr. 5,017,675 und 5,319,004, beide
an die Hoechst AG, als Zwischenprodukte beschrieben, die sich gut
für die
Herstellung von Härtungsmitteln
und Härtern
für Epoxydharze
eignen. Im Veröffentlichten
Deutschen Patentantrag Nr. DE-A-29 36 123 wird die Herstellung solcher Epoxydharz-Zwischenverbindungen
beschrieben. Solche Verbindungen sind für kommerzielle Zwecke von der Hoechst
AG lieferbar.
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Verbindungen
der Formel I können
durch gewöhnliche
chemische Reaktionen, die einschlägigen Fachleuten gut bekannt
sind, auch aus handelsüblichen
Polyaminen, Polyolen und Polythiolen zubereitet werden, etwa durch
Amidierung, katalytische Oxidation, Veresterung und andere gut bekannte
synthetische Protokolle der organischen Chemie, wie sie in Lehrbüchern der
organischen Chemie beschrieben sind, etwa in March, Advanced Organic
Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 3rd ed.,
John Wiley Interscience (1985) und Carey et al., Advanced Organic
Chemistry, 3rd ed., Parts A and B, Plenum
Press, New York (1990).
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Die
für die
topischen Zusammensetzungen dieser Erfindung nützlichen Oxa-Verbindungen können auch
in Form von Derivaten vorliegen, die mittels hydrolytischer Enzyme
in der Haut, wie Glykosidasen, Phosphatasen, Esterasen und Amidasen
in eine Säureform
zurück
konvertiert werden. Beispiele geeigneter Derivate umfassen Ester
der Formel-I-Verbindungen mit aliphatischen Alkoholen, Kohlehydraten,
Amiden, Lactonen und Anhydriden.
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Gemäß Definition
in diesem Dokument werden alle Verbindungen der Formel (I) und Derivate
derselben zusammenfassend als "Oxa-Disäuren" und/oder "Oxa-Verbindungen" und/oder "Oxa-Disäureverbindungen" bezeichnet.
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Eine "topische Anwendung" bezieht sich auf
ein Verschmieren oder Auflegen direkt auf die Hautoberfläche. Eine "topische Verbindung" bezieht sich auf
eine Zusammensetzung, die für
das direkte Auflegen auf oder Verschmieren auf der Hautoberfläche vorgesehen
ist. Eine "wirksame
Menge" bezeichnet
eine Menge einer Verbindung oder einer Zusammensetzung, die ausreicht,
eine positive Änderung
(z. B. Normalisierung einer Desquamation) in behandlungsbedürftigen
Hauterscheinungen herbeizuführen,
wie beispielsweise bei jenen, die von einer abnormalen Desquamation
begleitet, verstärkt
oder einer solchen zugeschrieben werden. Ein "physiologisch verträgliches Vehikel" oder ein "geeignetes topisches
Vehikel" bezieht
sich auf Arzneimittel, Kosmetika, Medikamente oder Beistoffe, die
zur Verwendung im direkten Kontakt mit menschlichem Gewebe ohne
unzuträgliche
Toxizität
geeignet sind. Alle Prozentangaben beziehen sich auf Gewichtsprozente
auf Basis des Gesamtgewichts der topischen Zusammensetzung.
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Gemäß der Erfindung
werden Oxa-Verbindungen als Wirkstoffe in topischen Anwendungen
zur Behandlung unterschiedlicher Hauterscheinungen eingesetzt, die
eine abnormale Desquamation begleitet oder verstärkt oder einer solchen zugeschrieben
werden. Zu solchen abnormalen Erscheinungen gehören trockene Haut, Ichthyose,
palmare und plantare Hyperkeratosen, Kopfschuppen, Lichen simplex
chronicus, Dariers-Erkrankung, Keratosen, Lentigines, Altersflecken,
Melasmen, Haut mit Schönheitsfehlern,
Akne, Psoriasis, Ekzeme, Pruritis, entzündliche Dermatosen, Striae
distensae (Dehnungsstreifen), Warzen und Schwielen.
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Die
Verbindungen stellen sich unerwarteter und überraschender Weise als nützliche
Wirkstoffe in topischen Präparaten
für die
Behandlung von Anzeichen einer Hautalterung heraus, und zwar sowohl
was die Lichtalterung wie auch was die intrinsische Alterung betrifft,
einschließlich
Hautfalten, wie beispielsweise die Falten im Augenbereich oder die "Krähenfüße" oder feinen Fältchen im
Mundbereich, unregelmäßige Pigmentierung,
Blässe,
Verlust der Hautgeschmeidigkeit und Elastizität.
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Oxa-Verbindungen
und solche enthaltende topische Verbindungen sind ebenfalls nützlich für die Behandlung
von Störungen
im Zusammenhang mit Nägeln,
Kutikula und Haaren, wie beispielsweise eingewachsene Haare, Follikulitis
und Pseudofollikulitis barbae. Die vorliegenden Verbindungen erweichen
auch das Haar und unterstützen
die Beseitigung von Haareinwachsungen, was die Verbindungen der
Formel (I) für
Rasierzusammensetzungen anwendbar macht.
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Die
Oxa-Verbindungen können
in die Zusammensetzungen als freie Säuren oder als entsprechende Salze
eingefügt
werden, abgeleitet durch Neutralisierung mit organischen oder anorganischen
Basen, wie Triethanolamin, Arginin, Lysin, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid,
Lithiumhydroxid, Ammoniakhydrat.
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Bei
Verwendung in Kombination mit einem physiologisch verträglichen
Vehikel zur Schaffung einer topischen Zusammensetzung kann die wirksame
Menge der Oxa-Verbindung
im Bereich von etwa 0,1% bis etwa 95% sein, vorzugsweise von etwa
1 bis etwa 50 Gewichtsprozent und meistbevorzugt von 5 bis etwa
20 Gewichtsprozent. Zudem wird bevorzugt, dass die topische Zusammensetzung
etwa 1 bis etwa 50 Gewichtsprozent der Verbindung der Formel (I)
umfasst und einen pH-Wert von weniger als 7,0 hat. Neben den etwa
0,1 bis etwa 95 Gewichtsprozent der Verbindung der Formel (I) umfasst
die topische Zusammensetzung vorzugsweise 0,5 bis etwa 50 Gewichtsprozent
eines Erweichungsmittels und etwa 0,1 bis etwa 30 Gewichtsprozent eines
Emulgators.
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In
einem derartigen Fall kann die Verbindung aus einer Gruppe ausgewählt sein,
die aus 3,6-Dioxaoctadisäure,
3,6,9-Trioxaundecandisäure,
3,6,9,12-Tetraoxatetradecandisäure und
3,6,9,12,15-Pentaoxaheptadecandisäure besteht und das Erweichungsmittel
kann aus einer Gruppe ausgewählt
werden, die aus Mineralöl,
Rohvaseline, Paraffin, Ceresin, Ozokerit, mikrokristallinem Wachs,
Polysiloxanen, Silikon-Glykol-Copolymeren, Triglyceridestern, acetylierten
Monoglyceriden, ethoxylierten Glyceriden, Fettsäure-Alkylestern, Fettsäuren und -alkoholen, Lanolin
und Lanolin-Derivaten, mehrwertigen Alkoholestern, Sterolen, Bienenwachsderivaten,
mehrwertigen Alkoholen und Polyethern und Amiden von Fettsäuren besteht,
und der Emulgator kann aus einer Gruppe ausgewählt werden, die aus Sorbitanen,
alkoxylierten Fettalkoholen, Alkylpolyglykosiden, Seifen, Alkylsulfaten,
Monoalkyl- und Dialkylphosphaten, Alkylsulfonaten und Acylisothionaten besteht.
Sowohl die wirksame Menge wie die Frequenz der Aufbringung variiert
je nach der behandelten Hautstörung,
dem Alter und dem körperlichen
Zustand der behandelten Person, der Schwere der Störung, der
Behandlungsdauer, der Art gleichzeitiger Behandlungen, der spezifischen
zur Anwendung kommenden Verbindung oder Zusammensetzung, dem benützten Vehikel
zur Abgabe der Verbindung oder Zusammensetzung und anderer ähnlicher
Faktoren im Rahmen der Kenntnisse und Erfahrung einschlägiger Fachpersonen.
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Es
hat sich herausgestellt, dass die Wirksamkeit der Oxa-Verbindungen
für die
Behandlung von Hautstörungen
vom pH-Wert der Zusammensetzung abhängig ist. Es ist davon auszugehen,
dass ein pH-Wert der Zusammensetzung im sauren Bereich pH < 7,0, vorzugsweise
pH < 5,0, meistbevorzugt
im pH-Bereich zwischen 3,5 und 4,0 wünschenswert ist. Der pH-Wert
der Zusammensetzung kann durch Beigabe wasserlöslicher Salze eingestellt werden,
die durch starke Basen (z. B. KOH, NaOH, NHOH) und schwache Säuren (z. B.
Phosphorsäure,
Essigsäure,
Milchsäure,
Kohlensäure)
gebildet werden. Beispiele solcher Salze umfassen Kaliumbiphosphat,
Natriumphosphat, Natriumacetat, Natriumlactat und ähnliche.
Andere Methoden, die sich zur Einstellung des pH-Werts topischer
Zusammensetzungen eignen, sind Fachpersonen bekannt.
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Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung haben eindeutige Vorteile gegenüber α-Hydroxysäure-Formulierungen,
darunter auch die überlegene
Milde. Formulierungen, welche α-Hydroxysäuren enthalten,
wie beispielsweise Glykol- und
Milchsäuren,
können
bei einigen Personen erhebliche Unannehmlichkeiten und bei anderen
Symptome schwerer Hautreizungen nach Gesichtsanwendung auslösen. Beispielsweise
erzeugte eine Formulierung mit 4,0% Glykolsäure mit pH 3,7 beim Test mit
20 Probanden eine Hautreizungszahl (PII) von 0,23. Demgegenüber erzeugte
eine Zusammensetzung mit 10% 3,6,- Trioxaundecandisäure mit pH 3,7 einen PII-Wert
von nur 0,13 (vgl. unten Beispiel 2).
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Zusammensetzungen,
die einen PII-Wert von weniger oder gleich 0,15 aufweisen, werden
als nicht-reizend betrachtet; jene mit PII-Werten zwischen 0,15
und 0,3 werden als moderat reizend betrachtet; und Zusammensetzungen
mit einem PII-Wert
von über
3,0 bei getesteten Probanden werden als ernsthafte Reizstoffe betrachtet.
Der PII-Wert berücksichtigt
Faktoren wie die Anzahl der Probanden, die Reizsymptome aufweisen,
verglichen mit der Gesamtzahl von Probanden im Test.
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Obwohl
sie signifikant sanfter zur Haut als Glykolsäureformulierungen sind, sind
die Oxa-Disäure-Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung hochwirksam in der Normalisierung der
Desquamation des oberen Stratum corneum, einer Wirkung, die für die Besserung
der oben aufgelisteten Hautstörungen
nötig ist.
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Die
topischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung besitzen
auch Vorteile gegenüber
Zusammensetzungen, die Dicarbonsäuren
enthalten, darunter eine bessere Wasserlöslichkeit und überlegene desquamatorische
Wirkung auf das Stratum corneum. Oxa-Disäuren lösen sich leicht in Wasser auf
Konzentrationen von mindestens 30% Gewichtsprozent und ermöglichen
deshalb eine viel größere Bandbreite
in der Zusammensetzungsflexibilität. Dicarbonsäuren mit
moderaten bis großen
Kettenlängen,
die gerade, reine Kohlenstoff-Hauptketten
haben, sind in Wasser und anderen ästhetisch akzeptablen Vehikeln
praktisch unlöslich.
Dies beschränkt
erheblich die Auswahl der Vermittlungsvehikel für die Dicarbonsäuren. Die
desquamatorische Wirkung solcher Dicarbonsäuren ist ebenfalls fraglich.
Beispielsweise erzeugen Formulierungen mit 5% bis 10% Dodecandisäure keine
normalisierende Wirkung auf die Stratum-corneum-Desquamation, die über diejenige ihres Vehikels
alleine hinausgeht.
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Einige
spezifische Beispiele von Vehikeln, die als geeignet für die Verwendung
mit den Oxa-Verbindungen erachtet wurden, umfassen:
- (1)(a) etwa 2 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Glycerin,
(b) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Propylenglykol,
(c) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Hydroxyethylcellulose,
(d) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 1 Gewichtsprozent Imidazolidilyl-Harnstoff
und (e) etwa 0,01 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Dinatrium-EDTE;
- (2)(a) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Glycerin,
(b) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Propylenglykol,
(c) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Octylpalmitat,
(d) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Myristylmyristat,(e)
etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 6 Gewichtsprozent Cetearylalkohol/Ceteareth-20,
(f) etwa 0,5 Gewichtsprozent bis etwa 6 Gewichtsprozent Glycerylmonostearat,
(g) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Hydroxyethylcellulose,
(h) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 1 Gewichtsprozent Imidazolidilyl-Harnstoff,
etwa 0,05 Gewichtsprozent bis etwa 0,5 Gewichtsprozent Methylparaben
und (j) etwa 0,01 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Dinatrium-Harnstoff;
und
- (3)(a) etwa 2 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Glycerin,
(b) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Octylpalmitat,
(c) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Myristylmyristat,(d)
etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 7 Gewichtsprozent Cetearylalkohol/Ceteareth-20,
(e) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Propylenglykol,
(f) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 6 Gewichtsprozent Glycerylmonostearat,
(g) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Hydroxyethylcellulose,
(h) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 1 Gewichtsprozent Imidazolidilyl-Harnstoff,
etwa 0,05 Gewichtsprozent bis etwa 0,5 Gewichtsprozent Methylparaben
und (j) etwa 0,01 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Dinatrium-EDTE.
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Die
topischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können als
Lotionen ausgeführt
sein. Eine erste oder grundlegendere Lotion umfasst etwa 0,1 bis
etwa 90%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50% und meistbevorzugt etwa
5 bis etwa 20% der Oxa-Disäure,
und den Rest Wasser. Eine zweite Lotion hat etwa 0,1 bis etwa 90%,
vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 50% und meistbevorzugt etwa 5 bis
etwa 20% der Oxa-Disäure,
etwa 0,5 bis etwa 50% eines Erweichungsmittels, etwa 0,1 bis etwa
30% eines Emulgators und den Rest Wasser. Die zweite Lotion kann
auch bis etwa 10% eines Konservierungsmittels enthalten, etwa 0,1
bis etwa 3% eines Duftstoffes und bis zu etwa 5% eines Farbstoffes
oder eines Pigments.
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Die
topische Zusammensetzung der Erfindung kann auch als Creme formuliert
sein. Eine erste oder grundlegendere Creme hat etwa 0,1 bis etwa
95%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50% und meistbevorzugt etwa 5
bis etwa 20% der Oxa-Disäure,
etwa 0,5 bis etwa 50% eines Erweichungsmittels, etwa 0,1 bis etwa
6% eines Verdickungsmittels und den Rest Wasser. Eine zweite, bevorzugte
Creme umfasst etwa 0,1 bis etwa 90%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa
50% und meistbevorzugt etwa 5 bis etwa 20% der Oxa-Disäure, etwa
0,5 bis etwa 50% eines Erweichungsmittels, etwa 0,1 bis etwa 30%
eines Emulgators, etwa 0,1 bis etwa 6% eines Verdickungsmittels
und den Rest Wasser.
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Die
Oxa-Disäure
kann mit den meisten herkömmlichen
Erweichungsmitteln kombiniert werden, einschließlich Mineralöl, Rohvaseline,
Paraffin, Ceresin, Ozokerit, mikrokristallinem Wachs, Perhydrosqualen,
Dimethylpolysiloxanen, Methylphenylpolysiloxanen, Silikon-Glykol-Copolymeren,
Triglyceridestern, acetylierten Monoglyceriden, ethoxylierten Glyceriden,
Fettsäure-Alkylestern,
Fettsäuren
und -alkoholen, Lanolin und Lanolin-Derivaten, mehrwertigen Alkoholestern,
Sterolen, Bienenwachsderivaten, mehrwertigen Alkoholen und Polyethern
und Amiden von Fettsäuren.
Andere geeignete Erweichungsmittel sind erwähnt in Sagarin, Cosmetics.
Science und Technology, 2nd Ed., vol. 1,
pp. 32–43
(1972).
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Die
Emulgatoren können
kationisch, anionisch, nichtionisch oder amphoterisch oder eine
Kombination davon sein. Nichtionische Emulgatoren sind bevorzugt.
Exemplarische nichtionische Emulgatoren sind handelsübliche Sorbitane,
alkoxylierte Fettalkohole und Alkylpolyglykoside. Anionische Emulgatoren
können
Seifen, Alkylsulfate, Monoalkyl- und Dialkylphosphate, Alkylsulfonate
und Acylisothionate umfassen. Andere geeignete Emulgatoren sind
in McCutcheon, Detergents and Emulsifiers, North American Edition,
S. 317–324
erwähnt.
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Die
zur Verwendung mit den gegenwärtigen
Zusammensetzungen geeigneten Konservierungsmittel umfassen Alkanole,
insbesondere Ethanol- und Benzylalkohol, Parabene, Sorbate, Harnstoffderivate
und Isothiazolinone. Zwar können
solche Lotionen oder Cremes unter Einsatz herkömmlicher, Fachpersonen bekannter
Homogenisierungsverfahren hergestellt werden, es ist jedoch auch
möglich,
ein Mikrofluidisierungsverfahren zu benützen, welches das gemeinsame
Mischen der wässrigen
Phase und der Ölphase
solcher Cremes und Lotionen in einem Hochdruck-Homogenisator einschließt, der
die Größe der Emulsionspartikel
dramatisch bis etwa 1/400 der Größe jener
reduziert, wie sie in Lotionen und Cremes vorhanden sind, die ohne
Hochdruckanwendung zubereitet werden. Die Mikrofluidisierung ermöglicht die
Zubereitung eleganter, stabiler Cremes und Lotionen, die wirksame
Mengen einer Oxa-Disäure
enthalten, ohne Verwendung traditioneller Emulgatoren und oberflächenaktiver
Mittel.
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Die
topischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch als Mikroemulsion
formuliert sein. Ein erstes, grundlegendes Mikroemulsionssystem
umfasst etwa 0,1 bis etwa 50%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 30%
und meistbevorzugt etwa 5 bis etwa 20% der Oxa-Disäure, etwa
0,5 bis etwa 20% eines Kohlenwasserstoffs, etwa 0,5 bis etwa 20%
eines Öls
und den Rest Wasser. Ein zweites, bevorzugteres Mikroemulsionssystem
umfasst etwa 1 bis etwa 20% der Oxa-Disäure,
etwa 0,5 bis etwa 15% eines Kohlenwasserstoffs, etwa 1 bis etwa
15% eines Öls,
etwa 0,1 bis etwa 10% eines Fettalkohols, bis zu 30% eines nichtionischen
oberflächenaktiven
Mittels und den Rest Wasser.
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Die
topischen Zusammensetzungen der Erfindung können als Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen,
Gels, Lotionen, Salben, Sticks, Sprays, Bänder oder Pflaster formuliert
sein. Die Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form einer Mehrphasenemulsion
vorliegen, wie etwa als Wasser-in-Öl-artige Emulsion, wie in US-Patent
Nr. 4,254,105 offenbart. Die Zusammensetzungen der Erfindung können auch
als Dreifachemulsionen des Öl-in-Wasser-Silikon-Fluidtyps
formuliert sein, wie in US-Patent Nr. 4,960,764 offenbart.
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Die
Zusammensetzungen der Erfindung können auch als liposomale Formulierung
hergestellt sein, beispielsweise gemäß den Methoden, wie sie in
Mezei, J. Pharmaceut. Pharmacol., Bd. 34, S. 473–474 (1982) beschrieben sind,
oder als Modifikationen hiervon. In solchen Zusammensetzungen können Tröpfchen der Oxa-Disäure-Lösung innerhalb
der liposomalen Bläschen
eingeschlossen sein, wobei die Haut des Liposoms ein Phospholipid
oder anderes geeignete Lipid ist (z. B. Hautlipid). Um eine topische
Zusammensetzung zu schaffen, können
die Liposome dann zu jedem der oben beschriebenen Trägersysteme
hinzugefügt
werden, beispielsweise gemäß den Zubereitungsarten,
Nutzungsweisen und Zusammensetzungen der topischen Liposome, wie
sie in Mezei, Togics in Pharmaceutical Sciences, Breimer et al.
Hrsg., S. 345–358,
Elsevier Science Publishers BV, New York (1985) beschrieben werden,
oder gemäß dem Umkehrphasenverdampfungsverfahren,
wie es in Szoka et al., Proc. Nat. Acad. Sciences, Bd. 75, S. 4194–4198 (1978)
und Diploses et. al., J. Soc. Cosmetic Chemists, Bd. 43, S. 93–100 (1992)
beschrieben ist. Lösungen
der Oxa-Disäuren
können
auch in polymeren Bläschen
eingeschlossen sein, mit einer Haut bestehend aus einem geeigneten
polymeren Material, wie etwa Gelatine, vernetzte Gelatine, Polyamid,
Poylacrylate und Ähnliche
zur Bildung eines Bläschens, das
dann in die topische Zusammensetzung integriert wird.
-
Die
Zusammensetzungen der Erfindung können nur eine Oxa-Verbindung
als Wirkstoff enthalten, oder können
die Oxa-Verbindung in Kombination mit anderen kosmetischen und pharmazeutischen
Wirkstoffen und Trägerstoffen
verwenden. Geeignete andere kosmetische und pharmazeutische Mittel
enthalten, ohne darauf beschränkt
zu sein, Fungizide, Vitamine, Sonnenschutzmittel, Retinoide, antiallergene
Mittel, Depigmentierungsmittel, Entzündungshemmer, Anästhetika,
Oberflächenmittel,
Feuchthaltemittel, Abblätterungsmittel, Stabilisatoren,
Konservierungsmittel, Antiseptika, Verdickungsmittel, Benetzungsmittel, Chelatbildner
und Hautdurchdringungsverstärker
sowie die oben erörterten
Emulgatoren, Erweichungsmittel, Duftstoffe und Farbstoffe.
-
Beispiele
geeigneter Verdickungsmittel sind Xanthan-Gummi, Xanthan-Gummi-Sole-tolerante Hydroxypropylcellulose,
Hydroxyethylcellulose, Carbopol und Gummiarabikum, Seeigel 305 (erhältlich bei
Seppic Co., France), Vee-Gummi oder Magnesium-Aluminiumsilikat.
-
In
topischen Zusammensetzungen sind Oxa-Disäuren auch kompatibel mit Benetzungsmitteln,
wie etwa Harnstoff, PCA, Aminosäuren,
bestimmten Polyolen und anderen Verbindungen mit hygroskopischen
Eigenschaften, und ihre Nützlichkeit
kann mit diesen erhöht
werden.
-
Topische
Zusammensetzungen können
auch so gebildet werden, dass sie etwa 0,1 bis etwa 90%, vorzugsweise
etwa 1 bis etwa 50% und meistbevorzugt etwa 5 bis etwa 20% der Oxa-Disäure enthalten,
in Kombination mit einem keratolytischen Mittel, wie Salicylsäure und
Benzoylperoxid und Hautaufhellungsmitteln, wie Kojisäurebenzochinon,
Lakritzederivate, Ascorbinsäure
und deren Derivate (z. B. Magnesiumascorbylphosphat) und Glycerhetinsäure und
deren Derivate.
-
Etwa
0,1 bis etwa 90%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50% und meistbevorzugt
etwa 5 bis etwa 20% der Oxa-Disäure
können
dazu verwendet werden, eine topische Formulierung in Kombination
mit organischen und anorganischen Sonnenschutzmitteln zu bilden,
wie Titandioxid, Zinkoxid, Benzylidencampher, Anthranilaten, Butylmethoxydibenzoylmethan,
Naphtholsulfonaten und Zimtsäurederivaten.
Von diesen sind Butylmethoxydibenzoylmethan und Zimtsäurederivate
bevorzugt.
-
Topische
Zusammensetzungen der Erfindung können auch etwa 0,1 bis etwa
90%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50% und meistbevorzugt etwa 5
bis etwa 20% der Oxa-Disäuren
enthalten, co-formuliert mit (i) Retinoiden wie Retinol, Retinolsäure, Retinylpalmitat,
Retinylpropionat, Retinylacetat, Isotretinoin sowie synthetischen
Retinoidnachahmern; (ii) hormonalen Verbindungen wie Östriol, Östradiol, Östron oder
konjugierten Östrogenen;
(iii) α-Hydroxysäuren oder
Polyhydroxy-α-Hydroxysäure wie
Glykolsäure,
Milchsäure,
Weinsäure, Gulonsäure und
andere Carbonsäuren
und deren monomere, polymere, zyklische oder azyklische Derivate; (iv)
Alpha-Ketosäuren
wie Pyruvinsäure,
2-Oxopropansäure, 2-Oxobutansäure, 2-Oxopentansäure und Ähnliche.
-
Von
etwa 0,1 bis etwa 90%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50%, und meistbevorzugt
etwa 5 bis etwa 20% der Oxa-Disäuren
können
auch für
zusätzlichen
Nutzen in topischen Formulierungen verwendet werden, die ein oder
mehrere der folgenden Bestandteile enthalten:
- (i)
Vitamine einschließlich
beispielsweise Enzym-Cofaktoren, wie Vitamin B6, Vitamin B12, Vitamin
D3, 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3, Vitamin B1, Vitamin B2, Vitamin K,
die E-Vitamine, Tocotrienole und ihre Derivate, Nikotinsäure und
ihre Ester, Pantothensäure
und ihre Ester, Panthenol, Folsäure
und ihre Derivate, Cholin, Carnitin und Substanzen ohne formellen
Vitaminstatus oder "Pseudovitamine" wie Vitamin F oder Cis,cis-Linolsäure, Vitamin
M oder Pteroylglutaminsäure,
Vitamin B10 und B11, Sesamsamenfaktor, Termitin, Penicin, Insectin,
Hypomycin und Mycoin, Vitamin L oder Anthranilsäure, Vitamin L2 oder Adenylthiomethyl-Pentose,
Myoinositol oder Cis-1,2,3,5-trans-4-6-cyclohexanhexol und dessen Ester, insbesondere Phytinsäure, Lätril- oder
1-Mandelnitril-beta-Glucuronsäure, Amygdalin,
Vitamin B15 oder panmiktische Säure,
Vitamin B13 oder Orotsäure,
Vitamin H3 oder Procainhydrochlorid, Vitamin U oder Methyl-Sulfoniumsalze
von Methionin und Pyrrolochinolinchinon;
- (ii) Fungizide einschließlich
beispielsweise Clotrimazol, Ketoconazol, Miconazol, Naftifin, Tolnaftat,
Amphotericin B, Nystatin, 5-Fluorocytosin, Griseofulvin, Haloprogin,
von denen Tolnaftat, Haloprogin und Miconazol meistbevorzugt sind;
- (iii) Selbstbräunungsmittel,
wie beispielsweise Dihydroxyaceton und Lawson, von denen Dihydroxyaceton meistbevorzugt
ist;
- (iv) Antimykobakterielle Mittel, wie Erythromycin, Tetracyclin
und verwandte Verbindungen, insbesondere Doxycyclin und Methacyclin,
Cephalosporine, Penicilline, Macrolide, Peptidverbindungen, wie
Novobiocin, Vancomycin, Oleandomycin-Paromomycin, Leukomycin, Amphomycin
mit Macrolidmolekülen,
Chinolonderivate und andere Verbindungen, die in die bakterielle
Zellwandsynthese, die Membranfunktion, den RNA-Metabolismus, die
Purin-, Pyrimidin- und Proteinsynthese, Respiration oder Phosphorylierung
eingreifen;
- (v) Topische Analgetika, wie Lidocain, Benzocain, Butacain,
Tetracain, Nelkenöl
und Eugenol, von denen Benzocain und Lidocain am meisten bevorzugt
sind;
- (vi) Lipidverbindungen, die für die Schutzfunktion der Haut
notwendig sind, beispielsweise Ceramide, essenzielle Fettsäuren und
deren Ester, insbesondere Glyceride, ω-Hydroxyfettsäuren und
deren Ester, abgeleitet mit Alkanolen durch Carbonhydroxyl oder
mit anderen Fettsäuren
am Omega-Hydroxyl, wobei der letztere Typ am meisten bevorzugt ist,
mit Phospholipiden, Cholesterol und deren Estern, wie Cholesteryl-Hemisuccinat
und Cholesterylphospat, von denen Cholesterolphospat und essenzielle
Fettsäuren
am meisten bevorzugt sind, Phytosterole, Cholestanol und deren Derivative.
Die Lipidverbindungen können
zu einer topischen Zusammensetzung entweder als singuläre Molekulareinheiten
oder als komplexe Mischungen von Lipiden hinzugefügt werden,
die von synthetischen, tierischen oder pflanzlichen Quellen abgeleitet sind;
- (vii) Antiallergene Mittel und H1 und/oder H2 Antihistamine
wie Diphenylhydramin, Clomisol, Antazolin, Thenaldin, Phenyltoloxamincitrat,
trizyklische antiallergene Mittel wie Ketotifen, Dithiaden und 3-Thienylsulfid
von Thiaden, H2-Rezeptorblocker,
insbesondere Burimamid, Metiamid und Cimetidien, Cromolinsäure und
deren Salze;
- (viii) die Oxa-Disäuren
können
mit topischen, entzündungshemmenden
Mitteln verwendet werden, die die Entzündung reduzieren können. Dies entzündungshemmenden
Mittel werden in Konzentrationen von etwa 0,025% bis 10%, vorzugsweise
0,5–1%
verwendet, wobei die Konzentration des entzündungshemmenden Mittels je
nach Potenz der benützten
Mittel auf- oder abwärts
angepasst werden kann. Beispiele steroider entzündungshemmender Mittel, die
mit Oxa-Disäuren
verwendet werden, umfassen Hydrokortison, Hydroxytriamcilon, Alpha-Methyldexamethason,
Dexamethasonphosphat, Beclamethasondipropionat, Hydrokortisonvalerat,
Hydrokortisoncyclopentylpropionat, Prednisolon und Mischungen davon,
wobei Prednisolon und Hydrokortison am meisten bevorzugt sind; und
- (ix) nichtsteroide entzündungshemmende
Mittel können
ebenfalls verwendet werden, wie bei Rainsford, Antiinflammatory
and Anti-Rheumatic Drugs, Bd. I–III,
CRC Press, Boca Raton, Florida (1985) beschrieben, und spezifische
Beispiele geeigneter NSAIDs einschließlich beispielsweise Oxicame
(z. B. Piroxicam, Isoxicam), Fenaminsäure-Derivate, Meclofenaminsäure-Derivate
(z. B. Natrium-Meclofenamat),
Flufenaminsäure-Derivate,
Mefenaminsäure-Derivate,
Propionsäureester,
wie Ibuprofen, Naproxen, Benoxaprofen, Flubiprofen, Ketoprofen,
Suprofen, von denen Ibuprofen meist bevorzugt ist; Pyrazolidindione,
von denen Phenylbutazon meist bevorzugt ist; Essigsäurederivate,
wie Diclofenac, Fenclofenac, Indomethacin, Sulindac, von denen Indomethacin
meist bevorzugt ist; Salicylsäurederivate,
wie beispielsweise Aspirin, Disalacid, und Benorylat, von denen
Aspirin und Disalacid meist bevorzugt sind.
-
Die
Zusammensetzungen der Erfindung können auch sichere entzündungshemmende
Produkte natürlichen
Ursprungs enthalten, die entzündungshemmende
Wirkung gezeigt haben, wie beispielsweise Aloe-Vera-Extrakte, Extrakte
des Genus Rubis (Rubia Cordifolia), Extrakte des Genus Commiphom
(Commiphora Mukul), Weidenrinde, Kamillenblüten, Arnikablüten, Schwarzwurz-Wurzel,
Bockshornkleesamen und ähnliche
in Fachkreisen bekannte Produkte.
-
Topische
Zusammensetzungen der Erfindung können etwa 0,1 bis etwa 90%,
vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50% und meistbevorzugt etwa 5 bis etwa
20% der Oxa-Disäuren
in Kombination mit Antioxidantien mit phenolischen Hydroxyfunktionen
enthalten, wie beispielsweise Gallussäure-Derivate (z. B. Propylgallat),
Bioflavonoide (z. B. Quercetin, Rutin, Daidzein, Genistein), Ferulasäurederivate
(z. B. Ethylferulat, Natriumferulat), 6-Hydroxy-2,5,7,tetra-, Methylchroman-2-Carbonsäure. Die
Zusammensetzungen können
auch wirksame Konzentrationen wasserlöslicher Antioxidantien enthalten,
wie Harnsäure,
Reduktinsäure,
Tannin, Rosmarinsäure
und Catechine.
-
Ebenfalls
vorteilhaft ist eine Coformulierung von etwa 0,1 bis etwa 90%, vorzugsweise
von etwa 1 bis etwa 50% und meistbevorzugt etwa 5 bis etwa 20% der
Oxa-Disäuren
mit Stickoxidsynthasehemmern, welche Hautrötung, Vasodilatation und Entzündungsreaktionen
mindern, insbesondere in Reaktion auf elektromagnetische und ionisierende
Strahlung oder auf die Wirkung chemisch oder biochemisch aggressiver
Verbindungen. Die Stickoxidsynthasehemmer können in Konzentrationen von
etwa 0,05% bis 10%, meistbevorzugt von 1% bis 3% beigefügt werden,
und ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Guanidinderivaten, insbesondere Monoaminoguianidin
und Methylguanidin, L-Argininderivativen,
insbesondere NG-Nitro-L-Arginin und dessen
Estern, NG-Monomethyl-L-Arginin, 2-Iminopipperidinen
und anderen 2-Iminoazaheterozyklen.
-
Andere
mögliche
Antioxidantien, welche die Zusammensetzung enthalten kann, sind
jene mit einer oder mehreren Thiolfunktionen (-SH) in reduzierter
oder nichtreduzierter Form, wie Glutathion, Liponsäure, Thioglykolsäure und
andere Sulfhydryl-Verbindungen. Die Anteile an Sulfhydryl-Antioxidantien
dürfen
für den kosmetischen
Gebrauch der Zusammensetzungen 0,5% nicht übersteigen, können aber
für pharmazeutischen Gebrauch
je nach Wirksamkeitsnotwendigkeiten höher sein. Die Zusammensetzung
kann auch anorganische Antioxidantien enthalten, wie Sulfite, Bisulfite,
Metabisulfit oder andere anorganische Salze und Säuren, die Schwefel
im Oxidationszustand +4 enthalten. Der bevorzugte Anteil anorganischer
schwefelhaltiger Antioxidantien beträgt etwa 0,01% bis etwa 0,5%,
wobei ein Anteil zwischen etwa 0,1 und etwa 0,4 Gewichtsprozent meist
bevorzugt ist.
-
Zusammensetzungen
der Erfindung können
auch von etwa 0,1 bis etwa 90%, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa
50% und meistbevorzugt etwa 5 bis etwa 20% der Oxa-Disäuren enthalten,
coformuliert mit etwa 0,025% bis 5%, bevorzugt mit 0.5%–2% und
meist bevorzugt mit 0,5–1%
von Verbindungen, die als Elektronen-Spin-Traps bekannt sind, wie Nitrone,
N-Tertbutyl-nitron und α-(4-Pyridyl-1-oxid)-N-tertbutylnitron
oder andere Verbindungen, von denen bekannt ist, dass sie freie
Radikale mit Halblebenszeiten von mehr als einer Minute bilden.
-
Von
etwa 0,1 bis etwa 90%, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 50% und
meistbevorzugt von etwa 5 bis etwa 20% der Oxa-Disäuren können auch
in Zusammensetzungen verwendet werden, die Insekten-abschreckende
Mittel enthalten, wie aliphatische, zyklische oder aromatische Amide,
Citronellaöl,
Terpineol, Cieol, Neemöl
und Terephthalsäure
und ihre Ester. Andere geeignete Insekten-abschreckende Mittel finden
sich im Technical Bulletin Nr. 1549 des US-amerikanischen Landwirtschaftsministeriums
oder in dessen Handbüchern
Nr. 69, 340 und 461.
-
Die
Oxa-Disäure-haltigen
topischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch hautkühlende Verbindungen
enthalten, wie beispielsweise Menthol, Menthylglycerol, asymmetrische
Carbonate, Thiocarbonate und Urethane, N-substituierte Carboxamide, Harnstoffe
oder Phosphinoxide, wie in J. Cosmet. Chem., Bd. 29, S. 185 (1978)
beschrieben, Menthyllactat und Menthonglycerinacetal.
-
Die
allgemeine Wirkung und hautschonende Milde der vorliegenden topischen
Zusammensetzungen kann auch durch die Neutralisierung auf pH 3,5
bis 7,0 und meistbevorzugt von pH 3,7 bis 5.6 mit einer oder mehreren
amphoteren und pseudoamphoteren Verbindungen verstärkt werden,
wie beispielsweise Glycin, Alanin, Valin, Serin, Thionin, Methionin,
Leucin, Asparagin, Histidin, Glutaminsäure, Glutamin, Lysin, Cystin, Cystein,
Tryptophan, Serin, Phenylalanin, Citrullin, Kreativ, Prolin, 3-
oder 4-Hydroxyprolin, 5-Hydroxylysin, Ornithin und seine Derivate,
3-Aminopropionsäure
und andere Aminocarbonsäuren,
Canavanin, Canalin, Homoarginin, Taurin, Aminoaldonsäuren und
Aminozucker, Aminouronsäure,
Aminoaldansäure,
deacetylierte Hyaluronsäure,
Hyalobiuronsäure,
Chondrosin, desulfiertes Heparin, Neuramin- oder Sialsäure, Methioninsulfon, Glycylglycin,
Chondroitin, D,L-Sphingosin, Sphingomyelin, Ophidin, Glucagon, Homocarnosin,
Phosphatidylserin, Cocoamphoglycin, Phosphatidylethanolamin, Cysteinesulfinsäure, Glutathion,
amphotere anorganische Oxide, Polyamidoamine, Polyamidoamin-basierte
Dendrimere, Natriumhydroxymethylglycinat und Polyethylenamin.
-
Die
Nützlichkeit
und Milde der vorliegenden topischen Zusammensetzungen kann auch
durch bestimmte Chelatbildner verstärkt werden, die in den Zusammensetzungen
in Anteilen von etwa 0,01% bis etwa 25 Gewichtsprozent, vorzugsweise
von etwa 0,5% bis 10% und meistbevorzugt von etwa 1% bis etwa 5%
integriert sind. Geeignete Beispiele für Chelatbildner sind jene mit
hoher Affinität
für Zink-,
Calcium-, Magnesium-, Eisen- und/oder Kupferionen, wie beispielsweise
Ethylen-diamin-tetra-essigsäure,
(Ethylendioxy)-diethylen-dinitrilo-tetra-essigsäure, Salicylaldoxim, Chinolinol,
Diaminocyclohexan-tetra-essigsäure,
Diethylen-triaminopenta-essigsäure,
Dimethylglyoxim, Benzoinoxim, Triethylentetramin, Deferrioxamin
oder Mischungen derselben.
-
Die
vorliegende Erfindung umfasst auch Verfahren, mit denen diese Verbindungen
zur Bekämpfung der
erwähnten
Hautstörungen
verwendet werden können.
Zu solchen Verfahren gehört
die topische Aufbringung einer wirksamen Menge einer oder mehrerer
Verbindungen der Formel (I) auf die betroffenen Hautstellen, normalerweise
ein- oder zweimal täglich.
Zu solchen Verfahren gehört
auch die topische Aufbringung einer wirksamen Menge einer oder mehrerer
Verbindungen der Formel (I) in einem physiologisch verträglichen
Vehikel auf die betroffenen Hautstellen, normalerweise ein- oder
zweimal täglich.
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung umfassen die topische Aufbringung
der Verbindungen der Formel (I) in Konzentrationen von bis zu 100%,
wenn solche Verbindungen eine Flüssigkeit
bei Umgebungstemperatur (z. B. 3,6,9-Trioxaundecan-Dioic-Acid) sind
und wenn die Oxa-Verbindungen beispielsweise für Hautpeelings oder für Haarerweichungen benützt werden.
-
Die
folgenden Beispiele sind für
die vorliegende Erfindung illustrativ.
-
BEISPIELE
-
Die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden allgemein zu
Lotionen, Cremes oder Gels für
die topische Aufbringung verarbeitet.
-
BEISPIEL 1
-
Herstellung der topischen
Oxa-Disäuren-Zusammensetzungen
-
In
einem geeigneten Gefäß werden
Wasser, Glycerin, Propylenglykol Na2EDTE
und Trioxaundecansäure
eingebracht und gemischt. Ammoniakhydrat wird dem Gefäß schrittweise
so zugegeben, dass der pH-Wert in den gewünschten Bereich eingestellt
wird. Diese pH-eingestellte Phase wird dann auf 170–175°F erhitzt.
Als nächstes
wird unter Rühren
Hydroxyethylcellulose beigemengt, bis zum Abschluss der Phase A Gleichförmigkeit
erzielt ist.
-
Für die Lotion
und Creme wird Phase B in ein geeignetes zweites Gefäß gefüllt, kombiniert
und auf 170–175°F erhitzt.
Die Phase B wird sodann unter ausreichender Mischung erneut auf
170–175°F der Phase A
hinzugefügt.
Die Charge wird dann auf 120°F
abgekühlt,
dann wird die Phase C zur Charge hinzugefügt und bis zur Gleichmäßigkeit
gemischt.
-
-
Alle
Zahlen sind als prozentuale Anteile am Gesamtgewicht der Zusammensetzung
ausgedrückt,
ausgenommen pH-Bereich und Q. S. für den Ausgleich mit Wasser.
-
Fachleute
erkennen nach der Lektüre
der Offenbarung andere mögliche
Vehikel als Lotionen, Cremes oder Gels.
-
Die
mikroskopische Normalisierung der Desquamation des Strafum corneum
oder die makroskopische Exfoliation der Epidermis sind Voraussetzungen
für die Milderung
der Hautstörungen,
für die
die vorliegenden Oxa-Disäure-Verbindungen
und Zusammensetzungen vorgesehen sind. Das folgende Beispiel demonstriert
unter anderem die ausgezeichnete desquamatorische Wirkung auf das
Stratum corneum durch die vorliegenden Oxa-Disäure-Zusammensetzungen.
-
BEISPIEL 2
-
Exfoliations-Pflastertest
auf desquamatorische Wirkung
-
Im
allgemeinen ist mit dem Exfoliations-Pflastertest eine 24-Stunden-Okklusivpflasterung
einer Hautstelle verbunden. Hauteinstufungen werden sofort vorgenommen,
24 Stunden später
erfolgt die Abnahme des Pflasters. Der Test richtet sich schwerpunktmäßig auf
die Produktwirkungen auf das Stratum corneum und in erster Linie
auf die Exfoliation.
-
24
Stunden nach Abnahme des Pflasters wird nach einer Sichtbeurteilung
eine Corneocyt-Entfernungswirkprobe ("CRAS")
genommen. Ein CRAS-Wert ist ein quantitatives Maß der Corneocyt-Desquamation;
seine Berechnung fußt
auf der Menge der Corneocyten, die bei jeder Probenahme entfernt
werden.
-
Eine
Reihe von Studien wurden durchgeführt, deren erste zeigte, dass
in einer 1-Tag-Exfoliations-CRAS-Probe
eine Zusammensetzung mit 10 Gewichtsprozent 3,6,9-Trioxaundecan-Dioic-Acid
mit pH 3,7 im Vergleich mit einer Formulierung mit 4 Gewichtsprozent
Glykolsäure
mit pH 3,8 eine überlegene
Exfoliationswirkung zeigte. In dieser Studie wurden die Exfoliationseigenschaften
von 10 Gewichtsprozent Oxa-Disäure
bei niedrigem und hohem pH-Wert untersucht, und von 5 Gewichtsprozent
Oxa-Disäure
bei niedrigem pH-Wert. Die 4 Gewichtsprozent Glykolsäure wurde
als Referenz aufgenommen. Tabelle 1 unten enthält eine vollständige Datenübersicht
und Materialangaben.
-
-
Bei
keiner Probe wurden signifikante Reizungen beobachtet. In allen
unterschiedlichen Vergleichen erwies sich die 10% Oxa-Disäure mit
niedrigem pH-Wert
als durchgehend besser und zeigte bedeutende Exfoliationswirkung.
-
Die
nächste
Studie in der Serie bestätigte,
dass eine Zusammensetzung mit 10 Gewichtsprozent 3,6,9-Trioxaundecan-Dioic-Acid
eine Exfoliationswirkung besitzt, die jener einer Glykolsäureformulierung
mit 4 Gewichtsprozent überlegen
ist. Gleichzeitig war die 3,6,9-Trioxaundecan-Dioic-Acid-Zusammensetzung
auch milder zur Haut als die Glykolsäure. Es ist dabei zu beachten,
dass die Konzentration von "Säure" in einer 10% 3,6,9-Trioxaundecan-Dioic-Acid-Zusammensetzung auf
Molarbasis niedriger ist als jene in einer Formel mit 4% Glykolsäure. In
Verbindung mit den hier vorgelegten klinischen Ergebnissen weist
dies darauf hin, dass die intrinsische Exfoliationswirkung der 3,6,9-Trioxaundecan-Dioic-Acid signifikant
höher ist
als jene der Glykolsäure.
-
Die
zweite Studie wurde durchgeführt,
um die Ergebnisse mit den 10 Gewichtsprozent Oxa-Disäure-Zusammensetzungen
mit pH 3,7 zu bestätigen.
Tabelle 2 unten enthält
eine Datenübersicht
und Materialangaben für
die zweite Studie.
-
-
Bei
keinem Probanden wurden signifikante Reizungen festgestellt, doch
erbrachte die Verwendung der Oxa-Disäuren niedrigere Reizungsindexwerte
(PII) im Vergleich mit der Glykolsäure und dem Vehikel. Die Ergebnisse
bestätigten
die Beobachtungen in den Exfoliationsproben des Beispiels 2.
-
BEISPIEL 3
-
Creme für hyperpigmentierte
Flecken
-
In
diesem Beispiel wird eine Creme dargestellt, die präpariert
und dazu verwendet werden kann, das Erscheinen von Hyperpigmentierungsflecken
auf der Haut der Hand zu verringern.
| | Gew.-% |
| Isopropylmyristat | 3,0 |
| Polyethylenglykol
(1000) Monostearat | 5,0 |
| Palmitinsäure | 10,0 |
| 3,6,9,12-Tetraoxatetradecan-Dioic-Acid | 10,0 |
| Glycerin | 3,0 |
| Polyethylenglykol
(300) Monostearat | 5,0 |
| Methylparaben | 0,2 |
| Magnesiumascorbylphosphat | 2,0 |
| Wasser | 60,0 |
| Parfum & Farbstoff | bis
100,0 |
| Triethanolamin | bis
pH 4,0 |
-
Alle
Zahlen sind als Prozentanteile des Gesamtgewichts der Zusammensetzungen
angegeben, ausgenommen die pH-Werte.
-
BEISPIEL 4
-
Creme für trockene
Haut, Ichthyose und Hyperkeratose
-
In
diesem Beispiel wird eine Silikon-Creme dargestellt, die präpariert
und dazu verwendet werden kann, trockene Haut, Ichthyosis und Hyperkeratose
gemäß der vorliegenden
Erfindung zu behandeln.
| | Gew.-% |
| Phase
A | |
| Laurylmethicon-Copolyol | 2,0 |
| Mineralöl | 1,0 |
| Lanolin | 1,5 |
| Sonneblumen-
oder Sojabohnenöl | 10,0 |
| Cyklomethicon | 6,0 |
| Öllösliches
Rosmarinextrakt | 2,0 |
| | Gew.-% |
| Phase
B | |
| Natriumiodid | 2,0 |
| 3,6,9-Trioxaundecan-Dioic-Acid | 9,0 |
| 3,6,9,12,-Pentaoxaheptadecan-Dioic-Acid | 1,0 |
| Natriumhydroxymethylglycinat | 0,5 |
| Entmineralisiertes
Wasser | bis
100,0 |
| Natriumhydroxymethylglycinat | bis
pH 3,8 |
-
Alle
Zahlen sind als Prozentanteile des Gesamtgewichts der Zusammensetzung
angegeben, ausgenommen die pH-Werte.
-
BEISPIEL 5
-
Silikon-Gel
-
In
diesem Beispiel wird eine Wasser-in-Silikon-Gel-Zusammensetzung
dargestellt.
| | Gew.-% |
| Phase
A | |
| Dimethiconol | 10,0 |
| Dimethicon-Copolyol | 10,0 |
| Cyclomethicon | 5,0 |
| Phase
B | |
| 3,6,9-Trioxaundecan-Dioic-Acid | 8,0 |
| Glycerin | 20,0 |
| Entmineralisiertes
Wasser | bis
100,0 |
| Triethanolamin | bis
pH 4,0 |
-
Alle
Zahlen sind als Prozentanteile des Gesamtgewichts der Zusammensetzung
angegeben, ausgenommen die pH-Werte.
-
BEISPIEL 6
-
Creme für Akne,
Schönheitsfehler
und Altersflecken
-
In
diesem Beispiel ist eine Gesichtscreme dargestellt, die zur Behandlung
von Akne, Schönheitsfehlern
und Altersflecken verwendet werden kann.
| | Gew.-% |
| Phase
A | |
| Ölsäure | 1,0 |
| Stearinsäure | 17,0 |
| Polyoxyethylen
(20 Propylenglykolmonostearat) | 10,0 |
| Retinol | 0,1 |
| Phase
B | |
| Glycerin | 5,0 |
| 2-Pyrollidon-Carbonsäure | 5,0 |
| 3,6,9-Trioxaundecan-Dioic-Acid | 7,5 |
| 3,6,9,12,-Tetraoxatetradecan-Dioic-Acid | 2,5 |
| Milchsäure | 3,0 |
| Entmineralisiertes
Wasser | bis
100,0 |
| Ammoniakhydrat | bis
pH 4,2 |
-
Alle
Zahlen sind als Prozentanteile des Gesamtgewichts der Zusammensetzung
angegeben, ausgenommen die pH-Werte.
-
Auf
der Grundlage dieser Offenbarung können an der vorliegenden Erfindung
unterschiedliche Modifikationen und Änderungen erwogen werden.
-
Für die Erfindung
sind folgende Modifikationen bevorzugt:
-
Ein
topisches Vehikel mit einer Ingredienz, die ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Ammoniakhydrat, Cetearylalkohol/Ceteareth-20,
EDTE, Glycerin, Glycerylmonostearat, Hydroxyethylcellulose, Imidazolidilylharnstoff,
Methylparaben, Myristylmyristat, Octylpalmitat und Propylenglykol
und Mischungen derselben;
-
Oder
ein topisches Vehikel, das etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 20
Gewichtsprozent 3,6,9-Trioxaundecansäure und ein Vehikel enthält. Oder
ein topisches Vehikel, das Folgendes enthält:
- (a)
etwa 2 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Glycerin;
- (b) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Propylenglykol;
- (c) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Hydroxyethylcellulose;
- (d) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 1 Gewichtsprozent Imidazolidilylharnstoff;
- (e) etwa 0,01 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Dinatrium-EDTE;
die Zusammensetzung hat einen pH-Wert von etwa 7,0 oder weniger.
-
Oder
ein topisches Vehikel, das Folgendes enthält:
- (a)
etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Glycerin;
- (b) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Propylenglykol;
- (c) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Octylpalmitat;
- (d) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Myristylmyristat;
- (e) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 6 Gewichtsprozent Cetearylalkohol/;
Ceteareth-20;
- (f) etwa 0,5 Gewichtsprozent bis etwa 6 Gewichtsprozent Glycerylmonostearat;
- (g) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Hydroxyethylcellulose;
- (h) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 1 Gewichtsprozent Imidazolidilylharnstoff;
- (i) etwa 0,05 Gewichtsprozent bis etwa 0,5 Gewichtsprozent Methylparaben;
- (j) etwa 0,01 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Dinatrium-EDTE;
die Zusammensetzung hat einen pH-Wert von etwa 7,0 oder weniger.
-
Oder
ein topisches Vehikel, das Folgendes enthält:
- (a)
etwa 2 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Glycerin;
- (b) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Octylpalmitat;
- (c) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Myristylmyristat;
- (d) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 7 Gewichtsprozent Cetearylalkohol/Ceteareth-20;
- (e) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent Propylenglykol;
- (f) etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 6 Gewichtsprozent Glycerylmonostearat;
- (g) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Hydroxyethylcellulose;
- (h) etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 1 Gewichtsprozent Imidazolidilylharnstoff;
- (i) etwa 0,05 Gewichtsprozent bis etwa 0,5 Gewichtsprozent Methylparaben;
- (j) etwa 0,01 Gewichtsprozent bis etwa 2 Gewichtsprozent Dinatrium-EDTE;
die Zusammensetzung hat einen pH-Wert von etwa 7,0 oder weniger.
