CN1215050C - 三肟衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式(I)的三肟衍生物的制备方法：其中，取代基R1和R2分别是氰基、烷基、卤代烷基或环烷基，R3和R4分别是烷基、卤代烷基、环烷基、烷基羰基和芳基烷基，所述方法无需分离中间体，包括以下反应步骤：A)式(II)的1，3-二酮的亚硝化，得到式(III)的一肟；B)用式(IV)H2N-OR3’的羟胺衍生物将(III)肟化，其中R3’是氢或R3，得到式(V)的双肟；C)用烷基化试剂将(V)烷基化，或用酰基化试剂将(V)酰基化，得到式(VI)的化合物，和D)最后用羟胺将(VI)肟化，得到式(I)的化合物。

Description

三肟衍生物的制备方法
本发明涉及一种式I的三肟衍生物的制备方法，
Figure C0181228700041
其中，取代基R1和R2相同或不同，分别可以是氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C3-C6环烷基，且R3和R4相同或不同，分别可以是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基羰基和芳基-C1-C4-烷基，
所述方法是通过在水中的以下反应步骤进行的，无需分离中间体：
A)式II的1，3-二酮的亚硝化，
Figure C0181228700042
得到式III的一肟，
Figure C0181228700043
B)用式IV的羟胺衍生物或其酸加成盐将III肟化，
                  H2N-OR3’              IV
其中，是R3’是氢或基团R3，得到式V的双肟，
Figure C0181228700044
C)用烷基化试剂将V烷基化，或用酰基化试剂将V酰基化，得到式VI的化合物，和
Figure C0181228700051
D)随后用羟胺将VI肟化，得到式I的化合物。
现有技术公开了合成肟和O-烷基肟醚的各种方法[Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，(有机化学方法)，第4版10/4卷pp.17ff.，55ff.，73ff.，217ff.，Thieme Verlag Stuttgart and New York(1979)]。
用于活化的肟的烷基化方法也已在现有技术中描述。
Gazz Chim.Ital.， 22卷，(1922)，289ff描述了戊烷2，3，4-三肟的合成，及其苄基化得到三苄基肟醚。
在Rev.Acad.Cienc.Exactas，Fis.-Quim.Nat.Zaragoza，31，(1976)91-100公开了在水中使用氯化羟铵，由异亚硝基乙酰丙酮合成戊烷2，3，4-三肟。
Bull.Acad.Sci.USSR，Div.Chem.Sci.(Engl.Transl.)，EN， 28，(1979)，121-128描述了使用重氮烷、烷基卤和硫酸二烷基酯来烷基化肟的反应；特别研究了氧和氮烷基化之间的竞争。描述了在丙酮、乙醇、水或乙醚中以中等收率制备α，α’-双-羰基肟的O-烷基醚。为了促进O-烷基化反应，建议在相当高的温度下进行操作(因为硝酮对温度不稳定)，或使用相当大量的烷基化试剂。
Ind.J.Chem.， 30B，(1991)，749-753描述了式III肟(其中R1和R2是甲基或苯基)的甲基化。该反应在丙酮中在无水K2CO3的存在下采用碘甲烷进行，分别以65％和67％的收率得到O-甲基醚。
本发明的一个目的是提供一种经济和安全的方法，适用于以工业规模制备式I的O-烷基或O-酰基肟醚，能够以高选择性和收率得到终产物，并且不需要改变溶剂或分离中间体。
我们已经发现，该目的可以通过最初定义的方法实现。
本发明的方法可以达到上述目的，因为所有的合成步骤在溶剂水的存在下进行，无需分开、分离或纯化所需中间体。也可以向水中加入少量(最多50体积％，特别是最多10体积％)能与水混溶的惰性有机溶剂，以便在原料、中间体或终产物溶解度较差的情况下促进反应进程。
在本发明方法的优选实施方案中，不加入有机溶剂。
步骤A-D的反应是由文献而本身已知的；它们通常在有机溶剂例如芳族烃、醚或醇中进行。但是，并不知道双肟和三肟和相应的肟醚可以通过该路径在溶剂水中以高选择性制备出来，而无需分离所需的中间体。
在方法的第一步骤(步骤A中)，式II的1，3-二酮被亚硝化。亚硝化反应在酸性条件下使用C1-C4烷基亚硝酸酯(参见Chem.Ber.，20，(1887)，252和656)或碱金属或碱土金属亚硝酸盐(参见J.Chem.Soc.，(1957)，3052)或使用一氧化氮(NO)和大气氧(参见Chem.Ber.， 37，(1904)，1524)进行。优选使用碱金属或碱土金属亚硝酸盐，特别是亚硝酸钾或亚硝酸钠，pH≤5。酸的类型通常并不重要；出于实用考虑，通过加入无机酸例如盐酸或硫酸调节pH。
该反应通常在酸的存在下，于-10℃至+120℃，优选0℃至80℃下进行。原料通常以等摩尔量互相反应。考虑到收率，优选采用基于II过量的亚硝酸盐。
式II的1，3-二酮是可以市场购得的。
在第二步骤(步骤B)中，式III的一肟与式IV的羟胺衍生物反应，得到式V的双肟。
在式IV中，R3’是氢或基团R3。在本方法的一个实施方案中，使用其中R3’是R3的羟胺醚，反应直接得到双肟一醚V。
在方法的另一实施方案中，一肟与式IV的羟胺(R3’＝H)反应，得到双肟V’，并且两个肟基仅在后续步骤C)中烷基化或酰基化。该实施方案仅得到其中R3和R4相同的化合物。
在这两个实施方案中，反应与pH无关。从实际角度考虑，反应通常在与第一步骤相同或相近的pH条件下进行。
在这两个实施方案中，式IV的羟胺衍生物可以以游离碱或以酸加成盐的形式使用。从实际角度考虑，通常使用相应的盐酸盐或硫酸氢盐。
III与IV的反应通常在-10℃至+120℃，优选0℃至120℃下进行。
在第三步骤(步骤C)中，使用烷基化或酰基化试剂，将双肟一醚V或双肟V’转化为双肟二醚VI。
适合的烷基化试剂是C1-C4烷基卤、C1-C4卤代烷基卤、C3-C6环烷基卤、C1-C4烷基羰基卤和芳基-C1-C4烷基卤，或相应的磺酸酯、对甲苯磺酸酯或碳酸二烷基酯、硫酸二烷基酯，特别是硫酸二甲酯。在卤化物中，优选溴化物和氯化物。
适合的酰基化试剂是C1-C4烷基羧酸的卤化物或相应的酐，特别是氯化物。优选使用乙酰氯和乙酸酐。
Figure C0181228700072
在上述反应路线中，“R”是基团R3和/或R4，代表C1-C4烷基羰基，和“X”是离去基团，例如卤素或烷基羰基氧基。
该反应通常在碱的存在下，于-10℃至+120℃，优选0℃至70℃下进行，使得肟基至少部分脱质子化。反应在pH7-14，特别是pH10-14下进行是有利的。
本发明的方法并不限于特定的取代的化合物，前提条件是取代基在反应条件下是惰性的。脂族基团可以是直链或支链的。取代基的链长对于本发明的方法并不重要；但是，从技术角度考虑，通常选择最多4个碳原子的基团。
本方法特别优选用于制备戊烷-2，3，4-三酮-3，4-O-甲基肟。
取代基R1和R2可带有在反应条件下为惰性的其它基团，例如卤素、氰基、SO3H、COOH、COORb、烷基、链烯基、炔基、芳基或杂芳基，Rb是C1-C10烷基。
烷基通常是C1-C10烷基，特别是C1-C4烷基，这也适用于卤代烷基、具有3-6个环原子的环烷基。芳基是例如苯基或萘基。
杂芳基是例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或三嗪基。
卤素是氯、氟、溴或碘。
链烯基和炔基具有2-8个、特别是3-6个碳原子。
通过本发明方法得到的O-烷基肟醚适合作为中间体，用于制备染料或在药物或农作物保护方面的活性化合物。
以下实施例用于详细阐述本发明的方法。
实施例：
步骤A)：合成乙酰基羟基亚氨基丙酮
使用浓度为50重量％的H2SO4，将69.0g(1摩尔)NaNO2在103g水中的溶液调整至pH4.0-4.6。在约15℃，将100.0g(1摩尔)乙酰丙酮和475g水的混合物在恒定pH下，经105分钟计量加入。在反应中，形成了含产物的有机相。
气相色谱分析显示，乙酰丙酮的转化是定量的。
反应溶液无需任何纯化，用于下一步骤。
步骤b)合成戊烷-2，3，4-三酮(3-O-甲基肟)4-肟
在约20-25℃下，将步骤1的反应溶液与306.0g浓度30重量％的甲氧基胺盐酸盐水溶液混合约2小时。通过加入浓度25重量％的NaOH溶液，将pH保持在4.0-4.6。3小时后，对含产物的油状相进行气相色谱分析。在气相色谱中，目标产物的各种异构体占约83面积％。
反应溶液无需任何纯化，用于下一步骤。
步骤C)甲基化，得到戊烷-2，3，4-三酮3，4-双(O-甲基肟)
使用浓度25重量％的NaOH溶液，将步骤2的反应溶液调整至pH10-11。在该pH下，在约20-25℃下，经约90分钟，加入138.7g(1.1摩尔)硫酸二甲酯，并将溶液进一步搅拌90分钟。
反应溶液无需任何纯化，用于下一步骤。
步骤D)合成戊烷-2，3，4-三酮3，4-双(O-甲基肟)2-肟
使用浓度25重量％的NaOH溶液，将步骤3的反应溶液调整至pH13-14，并随后在约20-25℃和恒定的pH下，与106.7g浓度30％的硫酸羟铵水溶液(1.1摩尔)混合约60-75分钟。在进一步搅拌1小时后，将溶液轻微酸化(pH6)，并用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取反应溶液。用水洗涤有机相并干燥，随后除去溶剂。
得到177g标题化合物。
根据HPLC分析，基于所用乙酰丙酮的收率是理论值的62-63％。根据使用内标的HPLC分析，粗产物含有以下异构体(重量％)
Figure C0181228700091
Figure C0181228700092
Figure C0181228700093
E，Z，E异构体           E，E，E异构体        E，Z，Z异构体
17.5％                  35.0％               11.9％

Claims (14)

1.一种式I的三肟衍生物的制备方法，
Figure C018122870002C1
其中，取代基R1和R2相同或不同，分别可以是氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C3-C6环烷基，且R3和R4相同或不同，分别可以是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基羰基和芳基-C1-C4烷基，
所述方法通过在水中的以下反应步骤进行，无需分离中间体：
A)式II的1，3-二酮的亚硝化，
得到式III的一肟，
B)用式IV的羟胺衍生物或其酸加成盐将III肟化，
H2N-OR3’       IV
其中，R3’是氢或基团R3，得到式V的双肟，
C)用烷基化试剂将V烷基化，或用酰基化试剂将V酰基化，得到式Vl的化合物，和
D)随后用羟胺将VI肟化，得到式I的化合物。
2.权利要求1的方法，其中步骤A的亚硝化是在酸性条件下，使用碱金属亚硝酸盐或碱土金属亚硝酸盐进行的。
3.权利要求2的方法，其中所述碱金属亚硝酸盐是亚硝酸钠或亚硝酸钾。
4.权利要求1或2的方法，其中式I的取代基R3和R4是相同的。
5.权利要求4的方法，其中在步骤B中，式IV的R3’不是氢。
6.权利要求4的方法，其中在步骤B中，式III与羟胺反应，得到式V’的双肟
Figure C018122870003C2
7.权利要求1或2的方法，其中式I的取代基R3和R4是不同的。
8.权利要求1-4或7任一项的方法，其中式IV的R3’是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或芳基-C1-C4烷基。
9.权利要求1-8任一项的方法，其中在步骤C中使用烷基化试剂。
10.权利要求9的方法，其中烷基化试剂是硫酸二烷基酯。
11.权利要求10的方法，其中硫酸二烷基酯是硫酸二甲酯。
12.权利要求1-8任一项的方法，其中在步骤C中使用酰基化试剂。
13.权利要求12的方法，其中酰基化试剂是C1-C4烷基羧酸的卤化物或C1-C4烷基羧酸的酐。
14.权利要求1-9任一项的方法，其中式I的取代基R1、R2、R3和R4是C1-C4烷基。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1951700A2 (en) * 2005-10-31 2008-08-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel processes for the preparation of piperazinyl and diazapanyl benzamide derivatives
PL1951699T3 (pl) * 2005-10-31 2013-03-29 Janssen Pharmaceutica Nv Sposoby wytwarzania pochodnych cyklopropyloamidu
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4435421A (en) * 1978-11-03 1984-03-06 Union Carbide Corporation Biocidal sulfur-containing bis-imino carbamate compounds
US4499097A (en) * 1983-03-10 1985-02-12 American Cyanamid Company 2-(Pyridyl)imidazolyl ketones
DE19539324A1 (de) * 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Phenylessigsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel
WO1998016499A1 (fr) * 1996-10-15 1998-04-23 Shionogi & Co., Ltd. Derives d'oxime, derives d'hydrazone, et leur utilisation
PL197555B1 (pl) * 1998-09-30 2008-04-30 Basf Ag Sposób wytwarzania pochodnych bis(eteru oksymu) trionu, ketal, eter ketalo-bisoksymu i 3,4-bis(O-metylooksym) pentano-2,3,4-trionu

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