CN1326437A - 制备双肟单醚的方法和中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式Ⅰ双肟单醚的方法,其中,各取代基有以下含义:R1是未取代的C1－C4－烷基或被C2－C4－链烯基、C2－C4－炔基或苯基取代的甲基;R2、R4彼此独立地是氢或甲基;R3、R5彼此独立地是氢或C1－C4－烷基、三氟甲基或苯基;以及通过该方法得到的中间体。

Description

制备双肟单醚的方法和中间体
本发明涉及制备式I双肟单醚的方法，
Figure A9981346500041
其中，取代基有以下含义：R1是未取代的C1-C4-烷基或被C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基或苯基取代的
甲基；R2、R4彼此独立地是氢或甲基；R3、R5彼此独立地是氢或C1-C4-烷基、三氟甲基或苯基。
此外，本发明还涉及能够通过该方法得到的式III的单肟和式IV的单肟醚
Figure A9981346500043
式I的双肟单醚和式IV的单肟醚是制备由WO-A95/21153，WO-A95/21164和WO-A 97/03057已知的杀真菌农作物保护剂的有益中间体。
Figure A9981346500051
在先有技术中，链烯基烷基-取代的二酮衍生物I和IV的具体合成方法没有予以描述(参见WO-A95/21153、WO-A95/21164、WO-A96/16030和WO-A97/03057)。这些公开出版物的一般图解仅仅给出了以α-二酮a)或相应的α-双肟b)为起始物的合成线路(见图解1)图解1：
Figure A9981346500053
由于双官能度，预期a)α-二酮成肟作用和b)α-双肟的烷基化作用的产物是混合物。除了所期望的单缩合/取代产物之外，在这类反应中一般还会有未反应物和双重反应产物。
然而，在这种情况下，会产生另一个更为严重的问题，链烯基烷基(相当于图解1中的R′)比甲基(R″)的立体阻碍大得多，可以推测，所形成的单缩合/取代产物具有不应有的区域-和立体化学(参见莱比锡应用化学。(1974)1908-1914)。因此，图解1所示的程序不适于合成式I的双肟单醚。
本发明的目的是提供一种对式I和IV化合物实施目标合成的方法。
我们发现，这一目的可通过开头所提及的方法来实现，该方法包括：a)将式II的乙酰乙酸酯先在碱性条件下与亚硝酸盐处理，随后在酸
性条件下处理，
Figure A9981346500061
和b)将所得的单肟III在碱的存在下烷基化，得到单肟醚IV，
Figure A9981346500063
以及最后c)将单肟醚IV与羟胺或其酸加成盐反应，得到双肟单醚I。
以己-5-烯-2，3-二酮3-(O-甲基肟)2-肟为例，进一步阐明本发明的方法(见图解2)。图解2：
Figure A9981346500073
以下对本发明方法的各个步骤予以更详细的说明。步骤a)：
步骤a)按照US4,707,484所述的方法进行。
醇类如甲醇、尤其是水可作为溶剂。在某些情况下，最好加入稳定剂，例如表面活性剂或乙二醇。
适当的碱特别是氢氧化钠和氢氧化钾，它们的使用量一般为乙酰乙酸酯II的等摩尔量或1至多达10倍摩尔过量。
可以理解，亚硝酸盐是指如碱金属亚硝酸盐，特别是亚硝酸钠，其使用量一般为乙酰乙酸酯II的等摩尔量或过量至30％摩尔。
一般情况下，反应温度不超过40℃，否则会发生不需要的副反应。因此，在水中，反应优选在-20℃至40℃进行，特别优选0至15℃。
经10-48小时的时间后，反应混合物通常变得清亮，然后用酸(如盐酸或硫酸)调整pH为0-5，优选1-3。
按照常规方法进行后处理，例如萃取。提纯时，例如可以用碱将肟转化为相应的盐，并用酸再次沉淀。
反应所用的乙酰乙酸酯II可以按照四面体(Tetrahedron)(1985)4633所述的方法制备(见图解3)。图解3：
Figure A9981346500081
式A链烯基烷基化合物(其中R2-R5如权利要求1所定义，L1是卤素、酰氧基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基)是已知的，或者可以按照已知的文献方法合成(Z.ORG.Khim.(1997)486；日本化学学会通报(1980)2586；美国化学学会会志(1984)2211；美国化学学会会志(1960)1866；DE-A1955666；DE-A3317356；EP-A271212；四面体通讯(1986)6027；四面体通讯(1994)1371和2679；氟化学期刊(1997)67；Helv.Chim.Acta(1951)1514；有机金属化学(1985)395)。步骤b)：
烷基化反应通常在惰性有机溶剂存在下进行，适当的溶剂中包括脂肪烃或芳香烃，例如甲苯、二甲苯、庚烷或环己烷，脂族醚或环醚，例如1，2-二甲氧基乙烷/四氢呋喃或二噁烷。优选使用极性非质子溶剂：酮类如丙酮，腈如乙腈，酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，或脲如四甲基脲。
所用的烷基化试剂通常是卤化物，优选氯化物或溴化物；硫酸酯，优选硫酸二甲酯；磺酸酯，优选甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
碱或烷基化试剂的用量优选是化合物III的1-2倍摩尔当量。
通常情况下，反应在无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾、或者在碱金属烷氧化物如甲醇钠或叔丁醇钾的存在下进行。
反应温度一般是0℃-50℃，优选0℃-40℃，特别优选在室温下。
后处理可以通过如萃取来进行。
为了除去残留的烷基化试剂，最好用例如氨溶液洗涤每一批反应产物。步骤c)：
羟胺既可以以酸加成盐的形式使用，也可以游离碱形式使用。可以加入强碱，从盐中释放出后者。
优选使用羟胺的酸加成盐，所有常见的酸均适宜制备酸加成盐，以下举例列出的仅仅是其中的几个：羧酸如乙酸或丙酸，二羧酸如草酸或琥珀酸，无机酸如磷酸或碳酸，尤其是盐酸或硫酸。
如果使用羟胺的酸加成盐，通常最好加入碱，以结合反应中所释放的酸。在许多情况下发现，pH为3-7、尤其是为4-6时，对成肟反应是有利的，在该pH范围之外可能会发生副反应，如闭环反应。
通常加入1-2.5摩尔当量的碱。具体而言，适当的碱是吡啶、三烷基胺、氢氧化钠、乙酸钠和甲醇钠。如果使用乙酸钠，通常加入冰乙酸。
反过来讲，当然也可以使用羟胺作为游离碱，并且使用上述酸形成上述的pH范围。
可以使用的溶剂是例如那些在上一步骤中所述的溶剂，其它适当的溶剂是羧酸如乙酸，或者水/吡啶混合物；醇类如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，以及这些醇与水和/或吡啶的混合物是特别适合的。
反应温度一般是-20至100℃，优选0-40℃，特别优选20-25℃。
优选通过萃取对反应混合物进行后处理，如上一步骤所述，为了彻底除去碱，最好将粗产物先用稀的含水酸洗涤，然后用水洗涤。
特别地，本发明方法可以制备式III的单肟，
Figure A9981346500111
式IV的单肟醚
Figure A9981346500112
和式I的双肟单醚
Figure A9981346500113
其中，取代基有下列含义：R1是未取代的C1-C4-烷基或被C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基或苯基取代的
甲基；R2、R4彼此独立地是氢或甲基；R3、R5彼此独立地是氢或C1-C4-烷基、三氟甲基或苯基。
如图解4所示，上式还可以表示为不同的构象。图解4：化合物I的可能构象
Figure A9981346500114
在上述的化合物I、II、III、IV和A的定义中，对R1-R5使用了集合术语，这表示各个基团的分别列举。烷基、链烯基或炔基可以是直链或支链的。
其它定义的例子是：-卤素：氟、氯、溴或碘；-C1-C4烷基：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基；-C2-C4链烯基：乙烯基、丙-1-烯-1-基、丙-2-烯-1-基、1-甲基乙烯基、丁-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、1-甲基-丙-1-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、1-甲基-丙-2-烯-1-基和2-甲基-丙-2-烯-1-基；-C2-C4炔基：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基。
在它们用作制备WO-A 95/21153、WO-A 95/21164和WO-A97/03057所公开的农作物保护剂的中间体情况下，考虑到其适宜性，特别优选具有以下取代基的式I、III和IV化合物，所述优选是指各个取代基本身或它们的组合：R1是甲基、乙基、苄基、或炔丙基，并特别优选甲基或乙基；R2、R4彼此独立地是氢或甲基；R3、R5彼此独立地是氢、甲基或三氟甲基。
特别优选以下制备实施例所述的化合物。制备实施例单肟III的制备(步骤(a))
实施例15-甲基-己-5-烯-2，3-二酮-3-肟
在10℃下，在2000ml 10％浓度的氢氧化钾水溶液中将200 g 2-乙酰基-4-甲基-戊-4-烯酸甲基酯(制备：参见四面体(1985)4633)与85g亚硝酸钠混合，并将混合物在23℃搅拌18小时，随后在冰冷却下，逐滴加入1000ml 10％的硫酸，使内部温度保持在10℃以下，然后在10℃搅拌混合物。直至CO2停止放出，进行后处理时，将混合物用甲基叔丁基醚萃取，合并的有机相用3N氢氧化钠水溶液萃取，并将碱溶液相用20％的硫酸调节至pH为1，然后再用二氯甲烷萃取，萃取液用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到142g黄色油状的标题化合物，放置后结晶。1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ＝4.8(1H)；4.6(1H)；3.3(2H)；2.4(3H)；1.8(3H)单肟醚IV的制备(步骤(b))
实施例25-甲基-己-5-烯-2，3-二酮-3-(O-甲基肟)
将141g实施例1得到的5-甲基-已-5-烯-2，3-二酮-3-肟溶解于750ml丙酮，并与165.6g碳酸钾混合，然后滴加入溶于100ml丙酮的145g硫酸二甲酯，混合物在23℃搅拌4小时，随后减压除去溶剂，将残留物用甲基叔丁基醚/水移出，水相用甲基叔丁基醚重复萃取，合并的有机相用15％浓度的氨溶液和水洗涤，并用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到141g黄色油状的标题化合物。1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ＝4.77(1H)；4.57(1H)；4.0(3H)；3.2(2H)。实施例35-甲基-己-5-烯-2，3-二酮-3-(O-乙基肟)
将285.7g实施例1得到的5-甲基-己-5-烯-2，3-二酮-3-肟溶解于750ml丙酮，并与335.8g碳酸钾混合，然后滴加入溶于300ml丙酮的362g硫酸二甲酯，混合物在23℃搅拌2小时，随后减压除去溶剂，将残留物用甲基叔丁基醚/水移出，水相再次用甲基叔丁基醚萃取，合并的有机相用15％浓度的氨溶液和水洗涤，并用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到355.4g黄色油状的标题化合物。1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ＝4.8(1H)；4.6(1H)；4.3(2H)；3.2(2H)；2.4(3H)；1.7(3H)；1.3(3H)。双肟单醚I的制备步骤(c))
实施例45-甲基-己-5-烯-2，3-二酮-3-(O-甲基肟)-2-肟
将283.4g溶于800ml甲醇的5-甲基-己-5-烯-2，3-二酮-3-(O-甲基肟)滴加到140.6g盐酸羟胺于400ml水和216.7g吡啶的溶液中，混合物在23℃搅拌3小时，然后减压除去溶剂，将残留物倒入冰水中，随后用20％的硫酸调整pH为1，抽滤所析出的产物，吸收至甲基叔丁基醚中并用水洗涤，然后将有机相用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到266g无色固体状的标题化合物。1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ＝9.3(1H)；4.8(1H)；4.6(1H)；4.0(3H)；3.3(2H)。实施例55-甲基-己-5-烯-2，3-二酮-3-(O-乙基肟)-2-肟
按照实施例4的方法，将211.3g溶于400ml水和240g吡啶的盐酸羟胺与342.4g溶于800ml甲醇的5-甲基-己-5-烯-2，3-二酮-3-(O-乙基肟)反应，得到305g浅黄色固体状的标题化合物。1H-NMR(CDCl3，ppm)；δ＝9.4(1H)；4.8(1H)；4.6(1H)；4.2(2H)；3.3(2H)；2.1(3H)；1.8(3H)；1.3(3H)。

Claims (4)

1.  制备式I双肟单醚的方法，其中，各取代基有以下含义：R1是未取代的C1-C4-烷基或被C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基或苯基取代的甲基；R2、R4彼此独立地是氢或甲基；R3、R5彼此独立地是氢或C1-C4-烷基、三氟甲基或苯基；其特征在于，a)将式II的乙酰乙酸酯先在碱性条件下与亚硝酸盐处理，随后在酸性条件下处理，
Figure A9981346500022
和b)在碱的存在下，将所得的单肟III烷基化，
Figure A9981346500023
得到单肟醚IV，以及最后c)将单肟醚IV与羟胺或其酸加成盐进行反应，得到双肟单醚I。
2.  权利要求1的方法，其特征在于，在步骤c)中，pH调整到5-7。
3.  式IV的单肟醚，
Figure A9981346500031
其中，各取代基有以下含义：R1是未取代的C1-C4-烷基或被C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基或苯基取代的甲基；R2、R4彼此独立地是氢或甲基；R3、R5彼此独立地是氢或C1-C4-烷基、三氟甲基或苯基。
4.  式III的单肟，其中取代基R2-R5有如权利要求3中的定义。
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