CN1212674A - 制备氟化的芳香化合物和氟化的含氮杂芳香化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

相应的含Cl或Br化合物与氟化物、例如KF在反应介质中发生卤素变换反应,生产通式(Ⅰ)的氟化的芳香化合物是已知的。根据本发明,“卤素交换”反应(用氟的卤素交换)在含有其中R16至R24具有在说明书中给出的意义的通式(Ⅲ)、(Ⅳ)和/或(Ⅴ)化合物作为反应介质中实施。这提供了一种特别有利的方法,其中可以使用更温和的条件,同时提供更高的产出和很少的副产物。式(Ⅰ)的氟化的芳香化合物,例如被用作活性剂合成的中间产物。

Description

制备氟化的芳香化合物和氟化的含氮杂芳香化合物的方法
本发明涉及制备式Ⅰ氟化的芳香化合物的方法
Figure A9719277300101
其中W是N或CR3，X是N或CR4，Y是N或CR5，Z是N或CR6，R1,R2,R3,R4,R5和R6相同或不同地是氢，F,Cl,Br,I,NO2,CF3,CN,CHO,COF,SO2F,SO2Cl,OCF3,SCF3,SO2CF3,COOR7,CONR8R9,SO2R10,COR11或OR12，或互相处于邻位的R1至R6中的两个基团一起是-OC-NR13-CO-，R7,R8,R9,R10,R11,R12和R13可以相同或不同，互相独立地是氢，直链或支链C1-C6-烷基，芳基、优选地是苯基，或芳烷基，并且烷基和芳烷基都可以被卤素取代最多三次，它们可优选是CF3和CHalxH3-x，和R1至R13中的两个或多个可以互相连接形成一个或多个环，这些环可具有3至7个环原子，条件是(ⅰ)W,X和Y不能同时是N；(ⅱ)R1至R6中的至少一个必须是氟；和(ⅲ)a)如果式Ⅰ化合物是芳香单核卤代化合物，则R1至R6中剩下的基团中的至少一个是NO2,CF3,CN,CHO,COOH,COCl,COF,SO2F,SO2Cl,SO2CF3,CONR8R9,SO2R10或COR11；和b)如果式Ⅰ化合物是芳香多核卤代化合物，该化合物优选地在芳香核上具有3个卤素取代基，则R1至R6中剩下的基团可以全是氢，该方法是通过使对应于式1、但其中必须是氟的基团R1至R6中的一个表示Cl或Br的相应化合物与式Ⅱ的氟化物在反应介质中反应进行的
                    MeF    (Ⅱ)其中Me是Na,K,Cs,Rb,N(R14)4或P(R15)4,其中四个基团R14可以相同或不同，互相独立地是氢或直链或支链C1-C8-烷基，该烷基又可以被例如芳香基团取代；四个基团R15可以相同或不同，互相独立地具有R14的意义，并且也可以是苯基。
芳香键连接的氢用氟置换的反应对于生物活性物质的合成和这类化合物前体的制备是很重要的。已知氟对于这些化合物的生物活性显示很强并且常常是出人意料的影响。在生物活性分子中氢用氟置换通常产生具有增强或改进的生物活性的同系化合物。
除直接氟化外，通过用氟置换卤素(Cl,Br)制备含氟芳香化合物(所谓“卤交换法”)是极其有价值的反应，这在工业上很重要。
下面列出的是最相近的现有技术的文献：D1=Finger等人，美国化学会志87(1965)430。D2=DE-A2724367，D3=EP-A-0164619，D4=Dmowsli等人，氟化学杂志.，41(2)(1988)241，D5=Banks等人，氟化学杂志，46(1990)529，D6=Clark等人，四面体快报，28(1987),111，D7=Deutsch等人，合成化学，55(1991),335，D8=JP-A-87105097，D9=JP-A-9083364，D10=Pews等人，氟化学杂志，50(1990)365ff.，D11=CA105:60401c，对应于JP6150945，D12=CA104:129611v，对应于JP60 237051，D13=CA115:135672j，对应于JP03077-850A，D14=CA109:92482d，对应于DE3637156和D15=CA113:175049b，对应于JP02111-624。
专利和出版物D1至D5一般性地描述了通过用KF,CsF或(Alk)4N+F-直接置换卤原子而制备含氟芳香化合物的方法。不过，由于CsF或(Alk)4N+F-的高成本，只有KF目前被用于工业上。然而，使用此化合物具有很多严重的缺点。
一般说来，KF在大多数非质子性有机溶剂中的溶解性非常低，为约10-3mol/l或更少。这意味着在溶液中氟离子的浓度低，并因此导致反应时间长，高能耗和高设备成本。也导致必须采用高温，结果经常导致副产物的形成。
Cl→F取代反应在使用活化的芳香化合物的情况下通常在约100至200℃进行，在使用未活化的芳香化合物的情况下通常在约250至400℃进行。在使用未活化或仅仅轻度活化的芳香化合物的情况下需要特别激烈的反应条件(参考D10)，形成大量副产物。反应既可以在溶剂中进行，也可以没有任何溶剂。然而，当非质子、高极性溶剂用作反应介质时得到最好的结果。
乙腈(CH3CN)，二甲基甲酰胺(DMFA)，二甲基乙酰胺(DMAA),N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二甲亚砜(DMSO)，四亚甲基砜(环丁砜或TMS)，六甲基磷酸三酰胺(HMPA)，吡啶基腈(PyrCN)或苄腈(PhCN)已经被用作溶剂。
由于其低沸点(分别是80℃和150℃)，CH3CN和DMFA仅仅适用于取代高度活化的卤原子的反应。当已知可大量溶解无机盐的DMSO被用作溶剂时，可以达到高产率的含氟产物。然而，DMSO的低热稳定性导致它分解为(CH3)2S和(CH3)2SO2。这些分解产物又会产生不愉快的气味，其强度与分解程度有关，应尽可能避免。
作为规律，当使用相同的底物时，用KF氟化的反应速率按照下列溶剂顺序逐渐增加：乙腈(CH3CN)→N-甲基吡咯烷酮(NMP)→四亚甲基砜(环丁砜)→二甲亚砜(DMSO)(参见D6)。
作为卤交换反应的溶剂，(HMPA)显示了杰出的性质，但由于其毒性而不适合于工业方法。
为了增加KF在反应混合物中的溶解性并相应改进其氟化活性，使用了大量催化剂。这样，D7推荐加入冠醚或聚乙二醇(PEG)，而D8和D9分别建议加入铵盐和磷盐。但是，催化剂的加入一般意味着更高的成本。这样也引起额外的废水污染，并且所加入的催化剂常常不能以令人满意的方式进行催化。
考虑到本文列出并讨论的现有技术的状况，因此本发明的目的是提供一种说明书最开始时定义的方法，它可以以良好的产率和很高的选择性制备限定的目标化合物。该新方法适合于大规模工业应用，引起最小程度的环境污染，同时使用相对简单的手段从而实施时比较经济。该方法也特别地在最大程度上避免目前的现有技术中的上述缺点。
此目的，以及还没有详细说明的其它目的，通过在开始时定义的、并且具有权利要求1特征部分的技术特征的方法实现。
本发明方法更优的改进在从属于权利要求1的从属权利要求中保护。属于本发明的用途是权利要求11和12的主题内容。
本发明通过使氟化反应在下述反应介质中进行，该反应介质中含有式Ⅲ的1-烷基-2,3-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物，式Ⅳ的1-烷基-2,5-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物和/或式Ⅴ的1-烷基-磷杂环戊烷-1-氧化物，
Figure A9719277300141
其中：R16是具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，苯基，苄基，环烷基，OR25或NR26R27，其中R25至R27相同或不同，互相独立地是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，和R17,R18,R19,R20,R21,R21,R23和R24相同或不同，互相独立地是氢，苯基或直链或支链的C1-8-烷基，出人意料地且成功的提供了一种改进方法，该方法的选择性、产率和产物的质量都大大优于已知方法。
已经令人吃惊地发现，由本质上已知的是Ⅲ,Ⅳ和/或Ⅴ化合物用作溶剂可以有力地促进该反应，结果，卤交换反应可以在很低的温度进行，并且与现有技术相比，其条件温和得多。这也导致副产物的形成被降低或完全避免。
具体地，本发明的方法显示如下优点：
式Ⅲ至Ⅴ的化合物是要么无毒要么毒性极低的高沸点、热稳定的液体。
同时，KF的溶解性，例如在式Ⅲ至Ⅴ的反应介质中的溶解性，特别是在升高的温度下，比在TMS、NMP或DMAA中好得多，可以与在DMSO中的溶解度相比，因此，芳香化合物借助于卤素取代的氟化反应不需要任何高度复杂的技术就可以完成，反应时间和能耗降低。
除此之外，式Ⅲ至Ⅴ的化合物的耐热能力比DMSO明显地高，而DMSO是现有技术中经常使用的化合物。当使用其中R17至R24是氢、而R16是甲基的式Ⅴ化合物时，在250℃7天后，最多发现1.4％的碳化分解产物。
因此，式Ⅲ至Ⅴ化合物用于卤交换反应的介质中或用作该介质，总的说来，是对环境无害的。
最后，式Ⅲ至Ⅴ的化合物覆盖了一个宽的沸点范围，根据目标化合物的沸点，特别选择合适的化合物，在几乎所有的情况下反应混合物都可以通过在氟化后分馏而处理。
通过这些手段，可以分离式Ⅲ至Ⅴ的化合物，并且，如果需要，将其循环使用。
在本发明的范围内，当它们存在于卤交换反应的介质中时，式Ⅲ至Ⅴ的化合物已经提供了这些优点，也就是说，此时它们构成了借助于卤素取代的氟化反应常用的其它反应介质的附加。本发明的优点可以以这种方式实现。在本文中，因为即使是少量的加入也能够对卤交换反应产生正面影响，所以式Ⅲ至Ⅴ化合物的含量是可变的。基于对应于式Ⅰ、但其中必须是氟的基团R1至R6中的一个是Cl或Br的相应化合物的量，存在于反应介质中的式Ⅲ至Ⅴ化合物的比例为1.0至100mol％(摩尔％)，特别是5.0至80mol％，特别优选地是10至60mol％。
基于反应介质总重量，大于50％重量(wt/wt)的比例是特别有利的。
但是，在特定的变体方法中，优选的是应用式Ⅰ的1-烷基-2,3-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物，式Ⅳ的1-烷基-2,5-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物和/或式Ⅴ的1-烷基-磷杂环戊烷-1-氧化物作为卤交换反应的介质。这意谓着是反应介质的主要部分是由所说的化合物构成的。这样本发明的优势特别显著。虽然在此情况下次要量的其它溶剂或稀释剂没有被排除，但它们只能以小比例(＜10％重量(wt/wt))加入。
根据本发明适合用作稀释剂或溶剂的大多数式Ⅲ的1-烷基-2,3-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物，式Ⅳ的1-烷基-2,5-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物和/或式Ⅴ的1-烷基-磷杂环戊烷-1-氧化物可以由商业渠道获得，因而是可以得到的。不能购买到的式Ⅲ至Ⅴ化合物可以通过用本专业技术人员熟悉的方法以简单的方式合成。合成的例子在DE-2826621或DE-A3514451中给出。
例如，制备1-甲基-2,5-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物(化合物Ⅳa)特别优选的途径从丁二烯开始，并根据下列反应方案Ⅰ进行：
Figure A9719277300161
其它制备式Ⅲ至Ⅴ化合物的例子性途径从环氧乙烷开始(参见反应方案2)。
Figure A9719277300162
如已经提到的，所说的反应介质可以用作稀释剂或溶剂或作为稀释剂或溶剂的添加剂。这些化合物可以以纯的形式或以多于一种化合物的混合物应用。
包括在式Ⅲ至Ⅴ化合物中的不同化合物具有不同的沸点。根据起始芳香化合物和产物的沸点，并根据所希望的产物的后处理方法，可根据具体情况选择一种特定化合物或几种式Ⅲ至Ⅴ化合物的最佳混合物，作为其它反应介质的添加剂或以纯的形式或混合物形式直接作为反应介质。
优选地用于本发明的化合物特别包括，1-甲基-2,3-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物；1-乙基-2,3-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物；1-正丙基-2,3-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物；1-异丙基-2,3-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物；1-正丁基-2,3-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物；1-异丁基-2,3-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物；1-仲丁基-2,3-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物；1-正戊基-2,3-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物；1-正己基-2,3-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物；1-甲基-2,5-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物；1-乙基-2,5-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物；1-正丙基-2,5-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物；1-异丙基-2,5-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物；1-正丁基-2,5-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物；1-异丁基-2,5-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物；1-仲丁基-2,5-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物；1-正戊基-2,5-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物；1-正己基-2,5-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物；1-甲基磷杂环戊烷-1-氧化物；1-乙基磷杂环戊烷-1-氧化物；1-正丙基磷杂环戊烷-1-氧化物；1-异丙基磷杂环戊烷-1-氧化物；1-正丁基磷杂环戊烷-1-氧化物；1-异丁基磷杂环戊烷-1-氧化物；1-仲丁基磷杂环戊烷-1-氧化物；1-叔丁基磷杂环戊烷-1-氧化物；1-正戊基磷杂环戊烷-1-氧化物；1-新戊基磷杂环戊烷-1-氧化物；1-正己基磷杂环戊烷-1-氧化物；1-正庚基磷杂环戊烷-1-氧化物；1-正辛基磷杂环戊烷-1-氧化物；1-二甲基氨基磷杂环戊烷-1-氧化物；1-二乙基氨基磷杂环戊烷-1-氧化物；和/或1-苯氧基磷杂环戊烷-1-氧化物。
式Ⅲ至Ⅴ化合物中,在本发明范围内特别优选的那些化合物是1-甲基-2,3-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物(等于化合物Ⅲa),1-甲基-2,5-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物(等于化合物Ⅳa)和/或1-甲基磷杂环戊烷-1-氧化物(等于化合物Ⅴa)，即借助于卤素取代的氟化反应被有利地在一种或多种其中R16是甲基、而R17至R24是氢的式Ⅲ、Ⅳ和/或Ⅴ的化合物中进行。
以特别方便的方式，本发明方法进一步改进，通过卤素取代的氟化反应在式Ⅴ的1-烷基-磷杂环戊烷-1-氧化物中进行，1-甲基-磷杂环戊烷-1-氧化物(等于化合物Ⅴa)是非常优选的。
本发明方法可以用于许多对应于式Ⅰ的化合物，也包括那些包含式Ⅰ结构作为芳香构成单位的更大分子的底物。
在本发明范围内，式Ⅵ化合物
Figure A9719277300181
其中R1’至R5’相同或不同地是氢，F,Cl,Br,I,NO2,CF3,CN,CHO,COF,SO2F,SO2Cl,OCF3,SCF3,SO2CF3,COOR7,CONR8R9,SO2R10,COR11或OR12，或互相处于邻位的R1’至R5’中的两个基团一起是-OC-NR13-CO-,R7至R13如式Ⅰ所定义，其中，如果式Ⅵ化合物是芳香单核卤代化合物，则基团R1’至R5’中的至少一个是NO2,CF3,CN,CHO,COOH,COCl,COF,SO2F,SO2Cl,SO2CF3,CONR8R9,SO2R10或COR11；并且，如果式Ⅵ化合物是芳香多核卤代化合物，该化合物优选在芳香核上具有3个卤素取代基，则R1’至R5’中剩下的基团可以全是氢，可以根据本发明方法从式Ⅶ化合物制备其中Hal是Cl或Br，而R1’至R5’具有在式Ⅵ中给出的意义。
根据本发明，式Ⅷ化合物
Figure A9719277300192
其中R1’至R4’相同或不同地是氢，F,Cl,Br,I,NO2,CF3,CN,CHO,COF,SO2F,SO2Cl,OCF3,SCF3,SO2CF3,COOR7,CONR8R9,SO2R10,COR11或OR12，或互相处于邻位的R1’至R4’中的两个基团一起是-OC-NR13-CO-,R7至R13如式Ⅰ中所定义，其中，如果式Ⅷ化合物是杂芳香单核卤代化合物，则基团R1’至R4’中的至少一个是NO2,CF3,CN,CHO,COOH,COCl,COF,SO2F,SO2Cl,SO2CF3,CONR8R9,SO2R10,或COR11；并且，如果式Ⅷ化合物是杂芳香多核卤代化合物，该化合物优选在芳香核上具有3个卤素取代基，则R1’至R4’中剩下的基团可以全是氢，也可以非常成功地从式Ⅸ的氯化或溴化的化合物制备
Figure A9719277300201
其中R1’至R4’具有如式Ⅷ中的意义，Hal是Cl或Br。
最后，在特别优选的实施方案中，本发明方法也可以用于制备式Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ或ⅩⅢ的化合物
Figure A9719277300202
其中R1’至R3’相同或不同地是氢，F,Cl,Br,I,NO2,CF3,CN,CHO,COF,SO2F,SO2Cl,OCF3,SCF3,SO2CF3,COOR7,CONR8R9,SO2R10,COR11或OR12，或互相处于邻位的R1’至R3’中的两个基团一起是-OC-NR13-CO-,R7至R13如式Ⅰ中所定义，它们从相应的式Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa或ⅩⅢa的氯化或溴化的化合物制备
Figure A9719277300211
其中R1’至R3’具有如式Ⅹ至ⅩⅢ中的意义，Hal是Cl或Br。特别是在含氮杂芳香化合物、如式Ⅷ吡啶衍生物的情况下，毋庸赘言，也可以成功地制备作为构成更大分子的一部分的氟化的芳香化合物，可以由下式Ⅷa表示：
Figure A9719277300221
其中基团R’具有在式Ⅷ中给出的意义。
更优选的是，在本发明方法中，借助卤素取代的氟化反应在室温至反应介质或对应于式Ⅰ化合物的起始化合物的沸点进行，温度上限是上述两个沸点中较低的那个。在本文中，应该特别强调的是，与已知方法相比，温度可以经常保持较低而不损失反应速度。
在有利的实施方案中，本发明卤交换方法的特征在于借助于卤素取代的氟化反应在约40℃至约270℃的温度范围进行。在特别优选的实施方案中，反应温度在约60℃至约220℃的范围内。
根据本发明可以使用的氟化剂原则上包括所有式Ⅱ(MeF)化合物，其中Me是碱金属、铵或鏻或从铵或鏻衍生的烷基铵基团，烷基鏻基团或芳基鏻基团。化合物如氟化钠，氟化钾，氟化铯，氟化四甲基铵和其中烷基是乙基、正丙基或正丁基的其它氟化四烷基铵是有利的。
氟化四苯基磷也是特别有利的。但是，在提供氟并可以成功地用于本发明中的式Ⅱ(MeF)化合物中，氟化钾因为其低成本是特别优选的。
氟化剂以足以实现所需的卤素取代程度的量应用。优选地是，基于对应于式Ⅰ化合物的起始化合物的量，氟化剂以化学计量应用。也优选地是，基于在起始化合物中被置换的卤原子的摩尔数，氟化剂以过量使用，特别优选以1.1至2.0倍的摩尔量使用。
在适当情况下，用于本发明的本来已具有很高效率的反应介质的效率可以通过加入具有催化作用的化合物进一步改进。一般说来，熟练技术人员已知的可用于此目的所有催化剂都可以使用，例如由开头所引用的文献中已知的。可以使用的催化剂特别包括：(R”)4N+Hal-，其中Hal是Cl或Br,R”是直链或支链的C1-C4-烷基；(R)4P+Hal-，其中Hal是Cl或Br,R是直链或支链的C1-C4-烷基，或芳基、优选苯基；冠醚；聚乙二醇和/或吡啶鎓盐。当使用催化活性量的氯化四甲基铵，氯化四丁基铵，溴化四苯基鏻，18-冠-6,PEG和/或R28R29N-p-吡啶鎓-R30时，本发明方法被证明是特别有利的，其中R28至R30优选地是具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。
如已经指出的，氟化之后反应混合物的处理可以有利地通过分馏反应混合物而进行，使溶剂被分离并循环。对于含水的处理，将混合物倒入过量的水中，产生的产物被过滤或用有机溶剂萃取。
在用有机溶剂萃取时，式Ⅲ至Ⅴ的化合物可以在连续萃取器中，用二氯甲烷或三氯甲烷从反应溶液中连续地简单和完全萃取。
当使用本发明的工艺时，所追求的目标化合物以很高的纯度被得到。这样的话，其中粗产物的纯度＞90％的产物一般可以通过本文所述的工艺获得。一个值得注意的事实是，例如，除了式Ⅲ至Ⅴ的化合物之外，几乎没有任何杂质能被萃取出，因此，溶剂被除去后，所得的粗产物具有＞95％的纯度。
本发明也涉及式Ⅲ的1-烷基-2,3-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物，式Ⅳ的1-烷基-2,5-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物和/或式Ⅴ的1-烷基-磷杂环戊烷-1-氧化物的用途，
Figure A9719277300231
其中R16是具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，苯基，苄基，环烷基，OR25或NR26R27，其中R25至R27相同或不同，互相独立地是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，和R17,R18,R19,R20,R21,R22,R23和R24相同或不同，互相独立地是氢，苯基或直链或支链的C1-8-烷基，该用途是当通过对应于式Ⅰ、但其中必须是氟的基团R1至R6中的一个是Cl或Br的相应化合物与式Ⅱ的氟化物在反应介质中反应
                    MeF    (Ⅱ)其中Me是Na,K,Cs,Rb,N(R14)4或P(R15)4，其中四个基团R14可以相同或不同，互相独立地是氢或直链或支链C1-C8-烷基，烷基例如可以被芳香基团取代；其中四个基团R15可以相同或不同，互相独立地具有R14的意义，并且也可以是苯基，制备式Ⅰ的氟化芳香化合物时作为起始化合物的反应介质、稀释剂或溶剂，或这类介质、稀释剂或溶剂的添加剂，
Figure A9719277300241
其中W是N或CR3，X是N或CR4，Y是N或CR5，Z是N或CR6，R1,R2,R3,R4,R5和R6相同或不同地是氢，F,Cl,Br,I,NO2,CF3,CN,CHO,COF,SO2F,SO2Cl,OCF3,SCF3,SO2CF3,COOR7,CONR8R9,SO2R10,COR11或OR12，或互相处于邻位的R1至R6中的两个基团一起是-OC-NR13-CO-,R7,R8,R9,R10,R11,R12和R13可以相同或不同，互相独立地是氢，直链或支链C1-C6-烷基，芳基、优选地是苯基，或芳烷基，并且烷基和芳烷基都可以被卤素取代最多三次，它们可优选是CF3和CHalxH3-x，和R1至R13中的两个或多个可以互相连接形成一个或多个环，这些环可具有3至7个环原子，条件是(ⅰ)W,X和Y不能同时是N；(ⅱ)R1至R6中的至少一个必须是氟；和(ⅲ)a)如果式Ⅰ化合物是芳香单核卤代化合物，则R1至R6中剩下的基团中的至少一个是NO2,CF3,CN,CHO,COOH,COCl,COF,SO2F,SO2Cl,SO2CF3,CONR8R9,SO2R10或COR11；和b)如果式Ⅰ化合物是芳香多核卤代化合物，该化合物优选地在芳香核上具有3个卤素取代基，则R1至R6中剩下的基团可以全是氢。
这一方面，非常优选的是式Ⅲ至Ⅴ化合物不仅用于反应介质中，而且其本身也作为反应介质，这就是说不需要加入任何其它稀释剂或溶剂。
下列实施例用于举例说明本发明的主题。实施例实施例1至14和对比例1至12a
在用N2排除潮气的同时，将50ml溶剂中的0.1mol有机底物导入配有温度计和鼓泡计数器的三颈烧瓶中，并且加入0.12-0.2mol的氟化钾KF(对于每个氯原子)。将反应混合物在特定的温度加热特定的时间(见表1)。每隔一段时间从反应混合物中取出样品，用于通过气相色谱监测反应进程和转化程度。当不能再检测到起始化合物时，处理反应混合物。
为了进行后处理，将反应混合物倒入过量的水中，滤出固体成分，如果合适，用二氯甲烷萃取以分离液体产物，水洗并干燥。所得的产物混合物可以通过GC,GCMS和19F NMR分析。产物的进一步纯化通过用合适的溶剂重结晶或在常压或减压下分馏而实现。
下表1提供了用于实施例中的底物，用于借助于卤素取代的氟化反应中的反应介质，其它反应条件，转化程度和全部产物的产率的情况。
表1
  实验序号  起始化合物/产物    溶剂    时间[h]   T[℃]  转化率[％]   产率[％]
 对比例1  4-硝基氯苯/4-硝基氟苯    TMS      5   170    6
  对比例1a*  4-硝基氯苯/4-硝基氟苯    TMS      8   235-240    82
  对比例1b*  4-硝基氯苯/4-硝基氟苯    TMS      5   180    85
  对比例2   4-硝基氯苯/4-硝基氟苯    NMP      5   170    19
  对比例3   4-硝基氯苯/4-硝基氟苯    DMSO      5   170    61
  实施例1   4-硝基氯苯/4-硝基氟苯     1*)      5   170    85
  实施例2  4-硝基氯苯/4-硝基氟苯     2*)      4.5   170    86
  实施例3   4-硝基氯苯/4-硝基氟苯     3*)      3.5   165    100    96
  对比例4   2-硝基氯苯/2-硝基氟苯    DMSO      5   170    42
  实施例4   2-硝基氯苯/2-硝基氟苯     3*)      5   170    82
  对比例5  2-硝基氯苯/2-硝基氟苯    DMSO     6.5   170    64
  对比例5a  2-硝基氯苯/2-硝基氟苯   phthal.-dichlor.     10   210    85    87
实施例5   2-硝基氯苯/2-硝基氟苯     3*)     4.5     170    99    79
对比例6   2,4-二硝基氯苯/2,4-二硝基氟苯    DMSO     3     60    72
对比例7   2,4-二硝基氯苯/2,4-二硝基氟苯    CH3CN     3     60     8
实施例6   2,4-二硝基氯苯/2,4-二硝基氟苯     3*)     3     60    76
对比例8   2,4-二硝基氯苯/2,4-二硝基氟苯     DMSO     5     60    95    81
实施例7   2,4-二硝基氯苯/2,4-二硝基氟苯     3*)     5     60    100    87
对比例9   2-氟-3,5-二氯吡啶/2,3-二氟-5-氯吡啶     DMSO     5    160     5
实施例8   2-氟-3,5-二氯吡啶/2,3-二氟-5-氯吡啶     3*)     5    160    45
 对比例10   2-氟-3,5-二氯吡啶/2,3-二氟-5-氯吡啶     DMSO     13    160    24
实施例9   2-氟-3,5-二氯吡啶/2,3-二氟-5-氯吡啶     3*)     8    160    61    55
 对比例11  2,4-二氯硝基苯/2,4-二氟硝基苯   DMSO     1.5  140   69
 对比例11a*  2,4-二氯硝基苯/2,4-二氟硝基苯   吡啶基腈      6   170-180   73
 实施例10  2,4-二氯硝基苯/2,4-二氟硝基苯     3*)     1.5   140   100    86
 实施例11  1,3,5-三氯苯/1,3-二氯-5-氟苯，1,3-二氟氯苯     3*)     8   210    6040    }88
 实施例12  3,4-二氯苯..氟化物/3-氯-4-氟苯氟化物     3*)     14   210    95    78
 对比例12a*  2,4-二氯苯甲醛/2,4-二氟苯甲醛     TMS     15   210-220    68
 实施例13  2,4-二氯苯甲醛/2,4-二氟苯甲醛     3*)     8   190    99    71
 实施例14  2,5-二氯-4-氨基吡啶/2-氟-5-氯-4-氨基吡啶     3*)     6   150   100  76
1*)=1-甲基-2,3-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物=化合物Ⅲa2*)=1-甲基-2,5-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物=化合物Ⅳa3*)=1-甲基磷杂环戊烷-1-氧化物=化合物Ⅴa对比例1a*=根据D11的对比例对比例1b*=根据D15的对比例，加入四苯基鏻作为催化剂对比例5a*=根据D12的对比例对比例11a*=根据D13的对比例，加入四苯基鏻作为催化剂对比例12a*=根据D14的对比例实施例15在1-甲基-2,3-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物存在下，由2,4,6-三氯嘧啶制备2,4,6-三氟嘧啶
将183g(1mol)2,4,6-三氯嘧啶，228g(4mol)KF和20g(0.17mol)1-甲基-2,3-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物和400ml环丁砜先加入1.5L装有温度计，搅拌器和配有鼓泡计数器的回流冷凝管的四颈烧瓶中。然后在搅拌下将混合物在100℃加热3小时。反应达到终点后，减压下将产物(2,4,6-三氟嘧啶)蒸馏到接收烧瓶中，并随后通过蒸馏纯化。转化率100％，产量127g，理论值的95％。对比实施例13在环丁砜溶液中由2,4,6-三氯嘧啶与KF反应制备2,4,6-三氟嘧啶。
使用183g(1mol)2,4,6-三氯嘧啶，228g(4mol)KF和400ml环丁砜，反应如在实施例15中所述的进行。转化率(基于2,4,6-三氟嘧啶)为42％(产率35％)。
本发明的其它优点和实施方案可参见下面的权利要求书。

Claims (12)

1．制备式Ⅰ氟化的芳香化合物的方法
Figure A9719277300021
其中
W是N或CR3，
X是N或CR4，
Y是N或CR5，
Z是N或CR6，
R1,R2,R3,R4,R5和R6相同或不同地是氢，F,Cl,Br,I,NO2,CF3,CN,CHO,COF,SO2F,SO2Cl,OCF3,SCF3,SO2CF3,COOR7,CONR8R9,SO2R10,COR11或OR12,或互相处于邻位的R1至R6中的两个基团一起是-OC-NR13-CO-，
R7,R8,R9,R10,R11,R12和R13可以相同或不同，互相独立地是氢，直链或支链C1-C6-烷基，芳基、优选地是苯基，或芳烷基，并且烷基和芳烷基都可以被卤素取代最多三次，它们可优选是CF3和CHalxH3-x和
R1至R13中的两个或多个可以互相连接形成一个或多个环，这些环可具有3至7个环原子，
条件是
(ⅰ)W,X和Y不能同时是N；
(ⅱ)R1至R6中的至少一个必须是氟；和
(ⅲ)a)如果式Ⅰ化合物是芳香单核卤代化合物，则R1至R6中剩下的基团中的至少一个是NO2,CF3,CN,CHO,COOH,COCl,COF,SO2F,SO2Cl,SO2CF3,CONR8R9,SO2R10或COR11；和
b)如果式Ⅰ化合物是芳香多核卤代化合物，该化合物优选地在芳香核上具有3个卤素取代基，则R1至R6中剩下的基团可以全是氢，
该方法是通过使对应于式Ⅰ、但其中必须是氟的基团R1至R6中的一个是Cl或Br的相应化合物与式Ⅱ的氟化物在反应介质中反应进行的
                  MeF    (Ⅱ)
其中
Me是Na,K,Cs,Rb,N(R14)4或P(R15)4，
其中四个基团R14可以相同或不同，互相独立地是氢或直链或支链C1-C8-烷基，该烷基又可以被例如芳香基团取代；其中四个基团R15可以相同或不同，互相独立地具有R14的意义，并且也可以是苯基；
该方法包括将该借助于卤素取代的氟化反应在反应介质中进行，该反应介质中包含式Ⅲ的1-烷基-2,3-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物、式Ⅳ的1-烷基-2,5-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物和/或式Ⅴ的1-烷基-磷杂环戊烷-1-氧化物，
其中
R16是具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，苯基，苄基，环烷基，OR25或NR26R27，其中R25至R27相同或不同，互相独立地是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，和
R17,R18,R19,R20,R21,R22,R23和R24相同或不同，互相独立地是氢，苯基或直链或支链的C1-8-烷基。
2．如权利要求1的方法，其中该借助于卤素取代的氟化反应在作为反应介质的式Ⅲ的1-烷基-2,3-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物、式Ⅳ的1-烷基-2,5-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物和/或式Ⅴ的1-烷基-磷杂环戊烷-1-氧化物中进行。
3．如权利要求1或2的方法，其中该借助于卤素取代的氟化反应在式Ⅴ的1-烷基-磷杂环戊烷-1-氧化物中进行。
4．如前面权利要求中一项或多项的方法，其中该借助于卤素取代的氟化反应在式Ⅲ、Ⅳ和/或Ⅴ的一种或多种化合物中进行，其中R16是甲基，而R17至R24是氢。
5．如前面权利要求中一项或多项的方法，其中，从相应的氯化或溴化化合物制备式Ⅵ化合物
Figure A9719277300041
其中
R1’至R5’相同或不同地是氢，F,Cl,Br,I,NO2,CF3,CN,CHO,COF,SO2F,SO2Cl,OCF3,SCF3,SO2CF3,COOR7,CONR8R9,SO2R10,COR11或OR12，或互相处于邻位的R1’至R5’中的两个基团一起是-OC-NR13-CO-,R7至R13如式Ⅰ中所定义，其中，如果式Ⅵ化合物是芳香单核卤代化合物，则基团R1’至R5’中的至少一个是NO2,CF3,CN,CHO,COOH,COCl,COF,SO2F,SO2Cl,SO2CF3,CONR8R9,SO2R10，或COR11；并且，如果式Ⅵ化合物是芳香多核卤代化合物，该化合物优选在芳香核上具有3个卤素取代基，则R1’至R5’中剩下的基团可以全是氢。
6．如权利要求1至4中的一项或多项的方法，其中，从相应的氯化或溴化化合物制备式Ⅷ化合物
Figure A9719277300051
其中
R1’至R4’相同或不同地是氢，F,Cl,Br,I,NO2,CF3,CN,CHO,COF,SO2F,SO2Cl,OCF3,SCF3,SO2CF3,COOR7,CONR8R9,SO2R10,COR11或OR12，或互相处于邻位的R1’至R4’中的两个基团一起是-OC-NR13-CO-,R7至R13如式Ⅰ中所定义，其中，如果式Ⅷ化合物是杂芳香单核卤代化合物，则基团R1’至R4’中的至少一个是NO2,CF3,CN,CHO,COOH，COCl,COF,SO2F,SO2Cl,SO2CF3,CONR8R9,SO2R10，或COR11；并且，如果式Ⅷ化合物是杂芳香多核卤代化合物，该化合物优选在芳香核上具有3个卤素取代基，则R1’至R4’中剩下的基团可以全是氢。
7．如权利要求1至4中的一项或多项的方法，其中，从相应的氯化或溴化的化合物制备式Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ或ⅩⅢ的化合物
Figure A9719277300061
其中
R1’至R3’相同或不同地是氢，F,Cl,Br,I,NO2,CF3,CN,CHO,COF,SO2F,SO2Cl,OCF3,SCF3,SO2CF3,COOR7,CONR8R9,SO2R10,COR11或OR12，或互相处于邻位的R1’至R3’中的两个基团一起是-OC-NR13-CO-,R7至R13如式Ⅰ中所定义。
8．如前面权利要求中的一项或多项的方法，其中，该借助于卤素取代的氟化反应在约室温至反应介质或对应于式Ⅰ化合物的相应起始化合物的沸点的温度范围进行，温度范围的上限是所述两个沸点中较低的那个。
9．如权利要求8的方法，其中，该借助卤素取代的氟化反应在约40℃至约270℃的温度范围进行。
10．如权利要求1的方法，其中反应介质包含至少一种式Ⅲ至Ⅴ的化合物，基于对应于式Ⅰ、但其中必须是氟的基团R1至R6中的一个是Cl或Br的相应化合物，其用量为1.0至100mol％。
11．式Ⅲ的1-烷基-2,3-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物，式Ⅳ的1-烷基-2,5-二氢-1H-磷杂环戊二烯-1-氧化物和/或式Ⅴ的1-烷基-磷杂环戊烷-1-氧化物在下述反应中作为起始化合物的反应介质、稀释剂或溶剂，或者这些介质、稀释剂或溶剂的添加剂的用途，
Figure A9719277300071
其中
R16是具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，苯基，苄基，环烷基，OR25或NR26R27，其中R25至R27相同或不同，互相独立地是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，和
R17,R18,R19,R20,R21,R22,R23和R24相同或不同，互相独立地是氢，苯基或直链或支链的C1-8-烷基，
所述反应是用对应于式Ⅰ、但其中必须是氟的基团R1至R6中的一个是Cl或Br的相应化合物与式Ⅱ的氟化物在反应介质中反应
                    MeF    (Ⅱ)
其中
Me是Na,K,Cs,Rb,N(R14)4或P(R15)4，
其中四个基团R14可以相同或不同，互相独立地是氢或直链或支链C1-C8-烷基，该烷基可以被例如芳香基团取代；其中四个基团R15可以相同或不同，互相独立地具有R14的意义，并且也可以是苯基，制备式Ⅰ的氟化芳香化合物，
其中
W是N或CR3，
X是N或CR4，
Y是N或CR5，
Z是N或CR6，
R1,R2,R3,R4,R5和R6相同或不同地是氢，F,Cl,Br,I,NO2,CF3,CN,CHO,COF,SO2F,SO2Cl,OCF3,SCF3,SO2CF3,COOR7,CONR8R9,SO2R10,COR11或OR12，或互相处于邻位的R1至R6中的两个基团一起是-OC-NR13-CO-，
R7,R8,R9,R10,R11,R12和R13可以相同或不同，互相独立地是氢，直链或支链C1-C6-烷基，芳基、优选地是苯基，或芳烷基，并且烷基和芳烷基都可以被卤素取代最多三次，它们可优选是CF3和CHalxH3-x，和
R1至R13中的两个或多个可以互相连接形成一个或多个环，这些环可具有3至7个环原子，
条件是
(ⅰ)W,X和Y不能同时是N；
(ⅱ)R1至R6中的至少一个必须是氟；和
(ⅲ)a)如果式Ⅰ化合物是芳香单核卤代化合物，则R1至R6中剩下的基团中的至少一个是NO2,CF3,CN,CHO,COOH,COCl,COF,SO2F,SO2Cl,SO2CF3,CONR8R9,SO2R10或COR11；和
b)如果式Ⅰ化合物是芳香多核卤代化合物，该化合物优选地在芳香核上具有3个卤素取代基，则R1至R6中剩下的基团可以全是氢。
12．如权利要求11的用途，其中式Ⅲ至Ⅴ的化合物被用作反应介质。
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