CN1203045C - 一种4－氯－3－硝基苯甲醚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种从对氨基苯甲醚工业化合成4-氯-3-硝基苯甲醚的方法，它以对氨基苯甲醚为原料，经氨基乙酰化保护、硝化、氨基脱保护、氯代合成了4-氯-3-硝基苯甲醚。本发明的制备方法可用下述反应式表示：右分子式中Me为甲基。
Description
技术领域
本发明涉及一种从对氨基苯甲醚工业化合成4-氯-3-硝基苯甲醚的方法。
背景技术
4-氯-3-硝基苯甲醚作为天然产物Vindorosine、Vindoline(TetrahedronLetters NO.2，pp 151-154，1978)与COX-II抑制剂Iguratimod(T-614)(该药目前日本正在进行III期临床研究，南非在进行II期临床研究，韩国与中国正在进行临床前研究)合成的主要中间体和起始原料，国外已工业化生产，我国全部依赖进口。文献J.Prakt.Chem.N.F.127，128，pp20报道了4-氯-3-硝基苯乙醚的实验室合成方法，用此法完全可以合成4-氯-3-硝基苯甲醚，但工业化生产较难，而且成本较高。文献Tetrahedron Letters NO.2，pp151-154，1978与Aust.J.Chem.，1983，36，pp1031也报道了4-氯-3-硝基苯甲醚的合成，但化试难以普及，同时该路线皆为实验室合成方法，工业化需解决大量技术问题。
Vindorosine R＝H
Iguratimod(T-614)
Vindoline R＝OMe
发明内容
为了解决4-氯-3-硝基苯甲醚的国产化制备及COX-II抑制剂Iguratimod(T-614)的研究与工业化生产，本发明以对氨基苯甲醚(化合物1)为原料，经氨基乙酰化保护、硝化、氨基脱保护、氯代制备4-氯-3-硝基苯甲醚(化合物I)，该工艺完全适于工业化生产。
本发明的制备方法可用下述反应式表示：
分子式中Me为甲基。
用本发明方法从化合物1合成4-氯-3-硝基苯甲醚，可以分别通过下述步骤实现。
在极性溶剂中，对氨基苯甲醚与醋酐在0-45℃反应1h，反应毕，冷至室温，析出松散固体，过滤，用水重结晶后制得对甲氧基乙酰苯胺(化合物2)。在极性溶剂中，对甲氧基乙酰苯胺、硝酸钠水溶液、发烟硝酸的溶液回流反应1-6h，反应毕，得2-硝基-4-甲氧基乙酰苯胺(化合物3)。将分出的有机层中加入浓硫酸和氨基磺酸在40-185℃反应1-8h，反应毕，过滤，滤饼用水洗涤至中性，滤液用碱调至pH＝5，析出固体，过滤合并固体获得4-氨基-3-硝基苯甲醚(化合物4)。在极性溶剂中，4-氨基-3-硝基苯甲醚、酸、亚硝酸钠、氯化亚铜在0-65℃反应1-8h，反应毕，用氯仿萃取，减压蒸馏，收集160℃以下馏份(2mmHg)，馏份用醇重结晶制得4-氯-3-硝基苯甲醚(化合物I)。
其极性溶剂是一种或一种以上的水、氯仿、二氯甲烷、甲醇或乙醇。该工艺所有原料皆为国产常见化试，操作方便，适于工业化生产，成本大大低于进口价格。
具体实施方式：
1、对甲氧基乙酰苯胺(化合物2)的制备
将醋酐13.1kg加入20L反应釜中，在搅拌下，加入7.38kg化合物1(对氨基苯甲醚)，在250ml反应瓶中，加入对氨基苯甲醚27.0g、水32.4ml，搅拌下，加入乙酐21.6ml，搅拌成溶液后，冷至室温，析出松散固体，过滤有大量油状物至滤液中，水洗，得粗品，用水重结晶，活性炭脱去少量油状物，得无色片状结晶物，干燥得对甲氧基乙酰苯胺20.5g，产率：56.6％，mp：127℃。
2、4-氨基-3-硝基苯甲醚(化合物4)的制备
在50L反应釜中，加入7.8kg对甲氧基乙酰苯胺、55g硝酸钠溶于120ml水的溶液、180g发烟硝酸溶于30kg二氯甲烷溶液，加热回流后，停止加热，滴加3.44kg发烟硝酸溶于7.5kg的二氯甲烷溶液，让反应放热保持小回流，加毕，加热回流45分钟，停止加热，加入6kg水，冷却至30℃左右，分出有机层。将有机层再加入反应釜中，然后慢慢加入20kg水和4.576kg浓硫酸的溶液，加毕，加入227g氨基磺酸，升温将二氯甲烷回收蒸除至尽，再升温至98℃以上，回流反应3.5小时，加入21.18kg水，维持40℃反应1小时，放料，甩干，滤饼在60-70℃真空干燥，得4-氨基-3-硝基苯甲醚的红褐色固体5.5kg，产率：69.2％。
3、4-氯-3-硝基苯甲醚(化合物I)的制备方法
将浓盐酸24.5kg、水24.5kg加入反应釜中，再加入5.5kg4-氨基-3-硝基苯甲醚，搅拌升温至40-50℃，使溶解，然后降温至0-5℃，滴加2.26kg亚硝酸钠溶于8L水的溶液，内温不得高于5℃，滴毕，放料备用得①溶液。
将2.26kg氯化亚铜、6.57kg浓盐酸、8.2kg水，搅拌使之溶解，然后滴加①溶液，控制内温在10℃左右，有大量泡沫产生，滴毕，加热至45℃左右，使气体放尽，然后冷却至30℃以下，用氯仿萃取(10L×3次)，然后将氯仿蒸尽，放料，转移至小的反应釜进行减压蒸馏，收集160℃以下馏份(2mmHg)，将收集的馏份用无水乙醇重结晶得4-氯-3-硝基苯甲醚(化合物I)4.2kg，产率：68.4％，mp：42.5-43.5℃。
Claims (2)
1、一种4-氯-3-硝基苯甲醚的制备方法，4-氯-3-硝基苯甲醚具有
结构式，其特征是它分别通过下述反应制得：
a、在极性溶剂中，对氨基苯甲醚即化合物1与醋酐在0-45℃反应1h制得对甲氧基乙酰苯胺即化合物2；
b、在极性溶剂中，对甲氧基乙酰苯胺、硝酸钠水溶液、发烟硝酸的溶液回流反应1-6h获得2-硝基-4-甲氧基乙酰苯胺即化合物3；
c、在极性溶剂中，2-硝基-4-甲氧基乙酰苯胺、硫酸、氨基磺酸在45-185℃反应1-8h得4-氨基-3-硝基苯甲醚即化合物4；
d、在极性溶剂中，4-氨基-3-硝基苯甲醚、酸、亚硝酸钠、氯化亚铜在0-65℃反应1-8h制得4-氯-3-硝基苯甲醚即化合物I；
反应方程式如下：
分子式中Me为甲基。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征所述的极性溶剂是一种或一种以上的水、氯仿、二氯甲烷、甲醇或乙醇。
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